Letrozol Accord 2,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Letrozol 2,5 mg
-
Adjuvantno zdravljenje žensk v pomenopavzi z zgodnjim invazivnim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje.
-
Podaljšano adjuvantno zdravljenje invazivnega, hormonsko odvisnega raka dojke pri ženskah v pomenopavzi, ki so 5 let prejemale predhodno standardno adjuvantno zdravljenje s tamoksifenom.
-
Zdravljenje prve izbire pri ženskah v pomenopavzi s hormonsko odvisnim napredovalim rakom dojke.
-
Napredovali rak dojke po recidivu ali napredovanju bolezni pri ženskah z naravnim ali umetno povzročenim postmenopavznim endokrinim statusom, ki so se prej zdravile z antiestrogeni.
-
Neoadjuvantno zdravljenje žensk v pomenopavzi, ki imajo HER-2 negativen rak dojke, pozitiven na hormonske receptorje, in pri katerih zdravljenje s kemoterapijo ni primerno, takojšen kirurški poseg pa ni indiciran.
Pri bolnicah z rakom dojke, negativnim na hormonske receptorje, učinkovitost ni bila dokazana.
Odmerjanje
Odrasle in starejše bolnice
Priporočeni odmerek zdravila Letrozol Accord je 2,5 mg enkrat na dan. Pri starejših bolnicah ni potrebno prilagajanje odmerka.
Pri bolnicah z napredovalim ali razsejanim rakom dojke je zdravljenje z zdravilom Letrozol Accord smiselno nadaljevati, dokler ne gre za očitno napredovanje tumorja.
V okviru adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja je z uporabo zdravila Letrozol Accord smiselno nadaljevati 5 let oziroma dokler ne pride do recidiva tumorja, kar od navedenega se zgodi prej.
V okviru adjuvantnega zdravljenja je mogoče razmišljati tudi o sekvenčnem razporedu zdravljenja (2 leti z letrozolom in nato 3 leta s tamoksifenom) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
V okviru neoadjuvantnega zdravljenja je mogoče zdravljenje z zdravilom Letrozol Accord nadaljevati 4 do 8 mesecev, da bi s tem dosegli kar največje zmanjšanje tumorja. Če odziv ni zadosten, je treba zdravljenje z zdravilom Letrozol Accord prekiniti in se z bolnico dogovoriti za kirurški poseg in/ali druge možnosti zdravljenja.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih uporaba zdravila Letrozol Accord ni priporočena. Varnost in učinkovitost zdravila Letrozol Accord pri otrocih in mladostnikih, starih največ 17 let, nista bili dokazani. Na voljo je le malo podatkov in priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Okvara ledvic
Pri bolnicah s poslabšanim delovanjem ledvic z očistkom kreatinina ≥10 ml/min prilagajanje odmerkov zdravila Letrozol Accord ni potrebno. Za primere s poslabšanim delovanjem ledvic, pri kateri je očistek kreatinina manjši od 10 ml/min, ni na voljo dovolj podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnicah z blago do zmerno poslabšanim delovanjem jeter (Child-Pugh razreda A ali B) ni potrebno prilagajanje odmerkov zdravila Letrozol Accord. Za bolnice s hudo okvaro jeter ni na voljo dovolj podatkov. Bolnice s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) potrebujejo skrben zdravniški nadzor (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Letrozol Accord je treba jemati peroralno, mogoče ga je jemati s hrano ali brez nje.
Menopavzni status
Pri bolnicah z nejasnim menopavznim statusom je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Letrozol Accord izmeriti koncentracije luteinizirajočega hormona (LH), folikel stimulirajočega hormona (FSH) in/ali estradiola. Zdravilo Letrozol Accord smejo prejemati samo ženske s postmenopavznim endokrinim statusom.
Okvara ledvic
Zdravila Letrozol Accord niso raziskali pri zadostnem številu bolnic z očistkom kreatinina manj kot
10 ml/min. Pri takih bolnicah je treba pred uvedbo zdravila Letrozol Accord skrbno pretehtati razmerje med možnimi tveganji in koristmi zdravljenja.
Okvara jeter
Pri bolnicah s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je bila sistemska izpostavljenost zdravilu približno dvakrat večja, končni razpolovni čas pa je bil približno dvakrat daljši kot pri zdravih prostovoljkah. Pri takšnih bolnicah je zato potreben skrben zdravniški nadzor (glejte poglavje 5.2).
Vpliv na kosti
Zdravilo Letrozol Accord močno znižuje koncentracijo estrogenov. Ženskam z anamnezo osteoporoze in/ali zlomov kosti ali s povečanim tveganjem za osteoporozo je treba pred začetkom adjuvantnega ali podaljšanega adjuvantnega zdravljenja formalno izmeriti mineralno gostoto kosti in jo nato spremljati
v času jemanja letrozola in po zaključku zdravljenja z njim. Po potrebi je treba pri bolnici uvesti zdravljenje osteoporoze ali preventivne ukrepe proti osteoporozi in stanje skrbno spremljati. Glede na varnostne lastnosti zdravila pri posamezni bolnici je mogoče v okviru adjuvantnega zdravljenja razmišljati tudi o sekvenčnem razporedu zdravljenja (2 leti z letrozolom in nato 3 leta s tamoksifenom) (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1).
Druga opozorila
Sočasni uporabi zdravila Letrozol Accord s tamoksifenom, z drugimi antiestrogeni ali z zdravili, ki vsebujejo estrogen, se je treba izogibati, saj navedena zdravila lahko zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola (glejte poglavje 4.5).
Tablete zdravila Letrozol Accord vsebujejo laktozo, zato njihova uporaba ni priporočena za bolnike z redko dedno intoleranco za galaktozo, s hudo obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali z malabsorpcijo glukoze/galaktoze.
Metabolizem letrozola se deloma odvija s pomočjo encimov CYP2A6 in CYP3A4. Cimetidin, ki je šibek in nespecifičen zaviralec encima CYP450, ni vplival na koncentracijo letrozola v plazmi. Vpliv močnih zaviralcev encima CYP450 ni znan.
Doslej nimamo kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Letrozol Accordv kombinaciji z estrogeni ali z drugimi zdravili proti raku, razen s tamoksifenom. Tamoksifen, drugi antiestrogeni ali zdravila, ki vsebujejo estrogene, lahko zmanjšajo farmakološko delovanje letrozola. Poleg tega so dokazali, da sočasna uporaba tamoksifena in letrozola bistveno zniža koncentracijo letrozola v plazmi. Sočasni uporabi letrozola s tamoksifenom, z drugimi antiestrogeni ali z estrogeni se je treba izogibati.
Letrozol in vitro zavira izoencima citokroma P450, in sicer izoencim 2A6 in zmerno tudi izoencim 2C19, vendar klinični pomen tega pojava ni znan. Zaradi navedenega je potrebna previdnost pri sočasni uporabi letrozola in zdravil, ki se izločajo večinoma s pomočjo navedenih dveh izoencimov in imajo hkrati nizek terapevtski indeks (na primer fenitoina in klopidrogela).
Ženske s perimenopavznim statusom ali v rodni dobi
Zdravilo Letrozol Accord smejo uporabljati samo ženske z jasno ugotovljenim postmenopavznim statusom (glejte poglavje 4.4). Obstajajo poročila o ženskah, pri katerih se je v času zdravljenja z zdravilom Letrozol Accord ponovno vzpostavilo delovanje jajčnikov kljub jasnemu postmenopavznemu statusu na začetku zdravljenja, zato se mora zdravnik z bolnico pogovoriti o ustrezni kontracepciji, kadar je to potrebno.
Nosečnost
Na podlagi izkušenj pri ljudeh, ki vključujejo tudi posamezne primere prirojenih okvar (zraščene male sramne ustnice, neopredeljene genitalije glede spola), lahko zdravilo Letrozol Accord povzroča kongenitalne malformacije, če ga jemljejo nosečnice. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Letrozol Accord je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavji 4.3 in 5.3). Dojenje
Ni znano, ali se letrozol in njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Zdravilo Letrozol Accord je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Letrozol farmakološko deluje tako, da z zaviranjem aromataze zmanjšuje nastajanje estrogenov. Pri ženskah pred menopavzo zaviranje sinteze estrogenov povzroči povratno zvišanje koncentracije gonadotropinov (LH, FSH). Zvišana koncentracija FSH pa nato spet stimulira rast foliklov in lahko sproži ovulacijo.
Zdravilo Letrozol Accord ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Ker so pri uporabi zdravila Letrozol Accord opažali utrujenost in omotičnost, občasno pa so poročali tudi o somnolenci, je pri vožnji in upravljanju s stroji priporočena previdnost.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Pogostnosti neželenih učinkov zdravila Letrozol Accord večinoma temeljijo na podatkih, ki so jih pridobili v kliničnih preskušanjih.
Do neželenih učinkov je prišlo pri približno eni tretjini bolnic, ki so prejemale zdravilo Letrozol Accord za zdravljenje razsejanega raka, in pri približno 80 % bolnic v okviru adjuvantnega in podaljšanega adjuvantnega zdravljenja. Do večine neželenih učinkov je prišlo v prvih nekaj tednih zdravljenja.
Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih študijah najbolj pogosto poročali, so bili vročinski oblivi, hiperholesterolemija, artralgija, utrujenost, povečano znojenje in navzea.
Drugi pomembni neželeni učinki, do katerih lahko pride pri uporabi zdravila Letrozol Accord, so: skeletni dogodki, kot so osteoporoza in/ali zlomi kosti, ter kardiovaskularni dogodki (vključno s cerebrovaskularnimi in trombemboličnimi dogodki). Kategorije pogostnosti za te neželene učinke so navedene v preglednici 1.
Tabelaričen prikaz neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov zdravila Letrozol Accord večinoma temeljijo na podatkih, ki so jih pridobili v kliničnih preskušanjih.
O neželenih učinkih zdravila, ki so našteti v preglednici 1, so poročali v kliničnih študijah in na podlagi izkušenj z zdravilom Letrozol Accord po njegovem prihodu na trg.
Preglednica 1
Neželeni učinki so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najpogostejši najprej, pri čemer je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti ≥10%, pogosti ≥1% do <10%, občasni ≥0,1% do <1%, redki ≥0,01% do <0,1%, zelo redki <0,01%, neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| občasni: | okužba sečil |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| občasni: | tumorska bolečina1 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| občasni: | levkopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| pogostnost : | anafilaktična reakcija |
| neznana: | |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| zelo pogosti: | hiperholesterolemija |
| pogosti: | anoreksija, povečan apetit |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti: | depresija |
| občasni: | tesnoba (vključno z nervoznostjo), razdražljivost |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti: | glavobol, omotičnost |
| občasni: | somnolenca, nespečnost, motnje spomina, dizestezija (vključno s parestezijami in hipestezijo), motnje okušanja, cerebrovaskularni zaplet |
| Očesne bolezni | |
| občasni: | katarakta, vnetje očesa, zamegljen vid |
| Srčne bolezni | |
| občasni: | palpitacije1, tahikardija, ishemični srčni dogodki (vključno z razvojem nove ali s poslabšanjem obstoječe angine pektoris, z angino pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg, z miokardnim infarktom in z ishemijo miokarda) |
| Žilne bolezni | |
| zelo pogosti: | vročinski oblivi |
| pogosti: | hipertenzija |
| občasni: | tromboflebitis (vključno s površinskim in globokim tromboflebitisom) |
| redki: | pljučna embolija, arterijska tromboza, cerebrovaskularni infarkt |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni: | dispneja, kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti: | navzea, dispepsija1, obstipacija, bolečine v trebuhu, diareja, bruhanje |
| občasni: | suha usta, stomatitis1 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| občasni: | zvišana vrednost jetrnih encimov |
| pogosti: | hepatitis |
| neznana: | |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti: | povečano znojenje |
| pogosti: | alopecija, izpuščaj (vključno z eritematoznim, makulopapularnim, psoriaziformnim in vezikularnim izpuščajem), suha koža |
| občasni: | srbenje, urtikarija |
| pogostnost: | angioedem, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem |
| neznana: | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| zelo pogosti: | artralgija |
| pogosti: | mialgija, bolečine v kosteh1, osteoporoza, zlomi kosti |
| občasni: | artritis |
| Bolezni sečil | |
| občasni: | povečana pogostnost uriniranja |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| pogosti: | krvavitev iz nožnice |
| občasni: | izcedek iz nožnice, suhost nožnice, bolečine v dojkah |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| zelo pogosti: | utrujenost (vključno z astenijo in splošnim slabim počutjem) |
| pogosti: | periferni edemi |
| občasni: | generalizirani edemi, suhost sluznic, žeja, zvišana telesna temperatura |
| Preiskave | |
| pogosti: | povečanje telesne mase |
| občasni: | zmanjšanje telesne mase |
1
neželeni učinki, o katerih so poročali samo v okviru zdravljenja razsejanega raka
O nekaterih neželenih učinkih so v okviru adjuvantnega zdravljenja poročali z bistveno drugačno pogostnostjo. V naslednjih preglednicah so navedeni podatki o pomembnih razlikah pri zdravljenju z zdravilom Letrozol Accord v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom ter s sekvenčnim zdravljenjem z zdravilom Letrozol Accord in tamoksifenom:
Preglednica 2 Adjuvantno zdravljenje z monoterapijo z zdravilom Letrozol Accord
v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom – neželeni dogodki, katerih pogostnost se pomembno razlikuje
| Letrozol Accord, pogostnost | tamoksifen, pogostnost | |
| zlom kosti | 10,1% (13,8%9 | 7,1% (10,5%) |
| osteoporoza | 5,1% (5,1%) | 2,7% (2,7%) |
| trombembolični dogodki | 2,1% (2,9%) | 3,6% (4,5%) |
| miokardni infarkt | 1,0% (1,5%) | 0,5% (1,0%) |
| hiperplazija endometrija / rakendometrija | 0,2% (0,4%) | 2,3% (2,9%) |
| Opomba: mediana vrednost trajanja zdravljenja je bila 60 mesecev. Obdobje poročanja neželenih učinkov vključuje obdobje zdravljenja in 30 dni po zaključku zdravljenja.Odstotki v oklepaju opisujejo pogostnost dogodkov kadarkoli po randomizaciji, kar vključuje tudi čas zdravljenja po zaključku študije. Mediano trajanje spremljanja bolnic po zaključku študije je bilo73 mesecev. | ||
Preglednica 3 Sekvenčno zdravljenje v primerjavi z monoterapijo z zdravilom Letrozol Accord– neželeni dogodki, katerih pogostnost se pomembno razlikuje
| Letrozol Accord monoterapija | Letrozol Accord->tamoksifen | tamoksifen ->Letrozol Accord | |
| zlomi kosti | 9,9% | 7,6%* | 9,6% |
| proliferativne spremembeendometrija | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| hiperholesterolemija | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| vročinski oblivi | 37,7% | 41,7%** | 43,9%** |
| krvavitev iz nožnice | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
| * bistveno manj pogosto kot pri monoterapiji z zdravilom Letrozol Accord** bistveno bolj pogosto kot pri monoterapiji z zdravilom Letrozol AccordOpomba: Obdobje poročanja vključuje obdobje zdravljenja in 30 dni po zaključku zdravljenja. | |||
Opis izbranih neželenih učinkov
Srčni neželeni dogodki
V okviru adjuvantnega zdravljenja so poleg podatkov, ki so prikazani v preglednici 2, poročali še o naslednjih neželenih dogodkih zdravila Letrozol Accord oziroma tamoksifena (v obdobju medianega trajanja zdravljenja 60 mesecev in dodatnih 30 dni): angina pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg (1,0 % v primerjavi z 1,0 %); srčno popuščanje (1,1 % v primerjavi z 0,6 %); hipertenzija
(5,6 % v primerjavi s 5,7 %); cerebrovaskularni zaplet/tranzitorna ishemična ataka (2,1 % v primerjavi z 1,9 %).
V okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja z zdravilom Letrozol Accord (z mediano vrednostjo trajanja zdravljenja 5 let) oziroma s placebom (z mediano vrednostjo trajanja zdravljenja 3 leta) so poročali o naslednjih dogodkih: angina pektoris, pri kateri je potreben kirurški poseg (0,8 % v primerjavi z 0,6 %); razvoj nove ali poslabšanje obstoječe angine pektoris (1,4 % v primerjavi z
1,0 %); miokardni infarkt (1,0 % v primerjavi z 0,7 %); trombembolični dogodek* (0,9 % v primerjavi z 0,3 %); možganska kap/tranzitorna ishemična ataka* (1,5 % v primerjavi z 0,8 %).
Pri dogodkih, označenih z *, je bila statistično značilna razlika med zdravljenima skupinama,.
Skeletni neželeni učinki
Za podatke o varnosti zdravila glede skeleta v okviru adjuvantnega zdravljenja glejte preglednico 2.
V okviru podaljšanega adjuvantnega zdravljenja je prišlo do zlomov kosti ali do osteoporoze pri bistveno več bolnicah, ki so jemale zdravilo Letrozol Accord, (zlomi kosti pri 10,4 % in osteoporoza pri 12,2 %) v primerjavi z bolnicami iz skupine s placebom (5,8 % oziroma 6,4 %). Mediana vrednost trajanja zdravljenja je bila pri zdravilu Letrozol Accord 5 let v primerjavi s 3 leti pri placebu.
Farmakološke lastnosti - Letrozol 2,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: Endokrino zdravljenje. Hormonski antagonisti in sorodne učinkovine: zaviralec aromataze, oznaka ATC: L02BG04.
Farmakodinamični učinki
V primerih, v katerih je rast tumorskega tkiva odvisna od prisotnosti estrogenov in se uporablja endokrino zdravljenje, je ukinitev spodbujanja rasti, ki ga posredujejo estrogeni, predpogoj za odziv tumorja. Pri ženskah v pomenopavzi nastajajo estrogeni predvsem z delovanjem encima aromataze, ki pretvori androgene hormone iz nadledvične žleze, predvsem androstendion in testosteron, v estron in estradiol. Zaviranje biosinteze estrogenov v perifernih tkivih in v rakastem tkivu samem je torej mogoče doseči s specifičnim zaviranjem encima aromataze.
Letrozol je nesteroidni zaviralec aromataze. Aromatazo zavira tako, da se kompetitivno veže na hem encimske podenote citokroma P450, kar ima za posledico zmanjšanje biosinteze estrogenov v vseh tkivih, v katerih sicer poteka.
Pri zdravih ženskah v pomenopavzi posamezni odmerki 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg letrozola znižajo koncentracije estrona in estradiola v serumu za 75 %, 78 % in 78 % od izhodiščne vrednosti. Najvišjo raven zaviranja doseže zdravilo v 48-78 urah.
Pri bolnicah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke so dnevni odmerki 0,1 do 5 mg pri vseh zdravljenih bolnicah znižali koncentracije estradiola, estrona in estron sulfata za 75-95% od izhodiščne vrednosti. Pri odmerkih 0,5 mg ali več so bile vrednosti estrona in estron sulfata pri testiranjih pogosto pod mejo merljivosti, kar kaže, da je s takimi odmerki mogoče doseči močnejšo supresijo estrogenov. Supresija estrogenov je bila pri vseh teh bolnicah ohranjena ves čas zdravljenja.
Letrozol zelo specifično zavira aktivnost aromataze. Motenj nastajanja steroidov v nadledvičnih žlezah niso opažali. Pri bolnicah v pomenopavzi, ki so jih zdravili z dnevnim odmerkom 0,1 do 5 mg letrozola, niso opažali klinično pomembnih sprememb v koncentracijah kortizola, aldosterona,
11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona in ACTH v plazmi ali sprememb aktivnosti renina v plazmi. Rezultati testa stimulacije z ACTH, ki so ga izvajali po 6 in 12 tednih zdravljenja z dnevnimi odmerki 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ali 5 mg, niso pokazali, da bi bilo nastajanja aldosterona ali kortizola kakorkoli zmanjšano. Dodajanje glukokortikoidov in mineralokortikoidov zato ni potrebno.
Pri zdravih ženskah v pomenopavzi, ki so prejele enkratne odmerke 0,1 mg, 0,5 mg in 2,5 mg letrozola, niso opažali nobenih sprememb v koncentracijah androgenov (androstendiona in testosterona) v plazmi, pa tudi pri postmenopavznih bolnicah, ki so prejemale dnevne odmerke od 0,1 mg do 5 mg, niso opažali sprememb v koncentraciji androstendiona v plazmi. To kaže, da preprečevanje biosinteze estrogenov ne povzroča kopičenja prekurzorjev androgenih hormonov.
Letrozol pri bolnicah ne vpliva niti na ravni LH in FSH v plazmi niti na delovanje ščitnice, ocenjeno z meritvijo vrednosti TSH in T4 ter testom privzema T3
Adjuvantno zdravljenje
Študija BIG 1-98
Študija BIG-98 je bila multicentrična, dvojno slepa študija, v kateri so več kot 8.000 žensk v pomenopavzi z zgodnjim rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje, randomizirali tako, da so prejemale eno od naslednjih shem zdravljenja: A. tamoksifen 5 let; B. zdravilo Letrozol Accord 5 let;
C. 2 leti tamoksifen, nato 3 leta zdravilo Letrozol Accord; D. 2 leti zdravilo Letrozol Accord, nato 3 leta tamoksifen.
Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (disease free survival -DFS), sekundarni cilji opazovanja pa so bili čas do pojava oddaljenih metastaz (time to distant metastasis - TDM), preživetje brez oddaljene ponovitve bolezni (distant disease free survival -DDFS), celokupno preživetje, preživetje brez generalizacije bolezni (systemic disease-free survival - SDFS), invazivni rak kontralateralne dojke in čas do ponovitve raka dojke.
Rezultati glede učinkovitosti po medianem trajanju spremljanja 26 in 60 mesecev
Podatki v preglednici 4 kažejo rezultate primarne osrednje analize podatkov iz skupin bolnic, ki so prejemale monoterapijo (skupin A in B), in skupin bolnic, ki so prejemale eno zdravilo za drugim (skupin C in D) po medianem trajanju zdravljenja 24 mesecev in medianem trajanju spremljanja bolnic 26 mesecev oziroma po medianem trajanju zdravljenja 32 mesecev in medianem trajanju spremljanja bolnic 60 mesecev.
Delež bolnic s 5-letnim preživetjem brez ponovitve bolezni je bil v skupini z zdravilom Letrozol Accord 84 % , v skupini s tamoksifenom pa 81,4 %.
Preglednica 4 Primarna osrednja analiza: preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje po medianem trajanju spremljanja 26 mesecev oziroma 60 mesecev (populacija z namenom zdravljenja – intention to treat (ITT))
| Primarna osnovna analiza | ||||||
| mediano trajanje spremljanja 26 mesecev | mediano trajanje spremljanja 60 mesecev | |||||
| Letrozol Accord N=4.003 | tamoksifenN=4.007 | 1HR(95 % IZ)P | Letrozol Accord N=4.003 | tamoksifenN=4.007 | 1HR(95 % IZ)P | |
| preživetje brez ponovitve bolezni (primarni cilj opazovanja) - dogodki (opredeljeni2v protokolu ) | 351 | 428 | 0,81(0,70, 0,93)0,003 | 585 | 664 | 0,86(0,77, 0,96)0,008 |
| celokupno preživetje (sekundarni ciljopazovanja) | 166 | 192 | 0,86(0,70, 1,06) | 330 | 374 | 0,87(0,75, 1,01) |
HR = razmerje ogroženosti, hazard ratio; IZ = interval zaupanja
1
test log rank, s stratifikacijo na izbor pri randomizaciji in uporabo kemoterapije (možnosti da/ne)
2
dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni: lokalen recidiv, oddaljene metastaze,
invazivni rak kontralateralne dojke, pojav drugega primarnega raka (izven področja dojk), smrt iz kateregakoli vzroka brez predhodnega dogodka, ki bi bil povezan z rakom
Rezultati po medianem trajanju spremljanja 73 mesecev (samo za skupine z monoterapijo)
V preglednici 5 so prikazani dodatni dolgoročni rezultati učinkovitosti monoterapije z zdravilom Letrozol Accord v primerjavi z monoterapijo s tamoksifenom (po medianem trajanju adjuvantnega zdravljenja 5 let) na osnovi analize podatkov bolnic iz skupin z monoterapijo.
Preglednica 5 Analiza podatkov bolnic iz skupin z monoterapijo: preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje po medianem trajanju spremljanja 73 mesecev (populacija ITT)
| Letrozol Accord | tamoksifen N=2459 | razmerje1ogroženosti | vrednost P | |
| dogodki za preživ. brez pon.bol. (prim.2cilj op.) | 509 | 565 | 0,88 (0,78 0,99) | 0,03 |
| čas do pojava oddaljenih metastaz(sek. cilj op.) | 257 | 298 | 0,85 (0,72, 1,00) | 0,045 |
| celokupno preživetje (sek. cilj op.) -umrli | 303 | 343 | 0,87 (0,75, 1,02) | 0,08 |
| analiza cenz. podatkov preživ. brez3pon. bol. | 509 | 543 | 0,85 (0,75, 0,96) | |
| analiza cenz. podatkov celokupnega3preživetja | 303 | 338 | 0,82 (0,70, 0,96) |
1
test log rank, s stratifikacijo na izbor pri randomizaciji in uporabo kemoterapije (možnosti da/ne)
2
dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni: lokalen recidiv, oddaljene metastaze,
invazivni rak kontralateralne dojke, pojav drugega primarnega raka (izven področja dojk), smrt iz kateregakoli vzroka brez predhodnega dogodka, ki bi bil povezan z rakom.
3
podatki v skupini s tamoksifenom so cenzurirani na dan selektivnega prehoda na letrozol
Analize sekvenčnega zdravljenja (sequential treatmens analysis -STA)
Analiza sekvenčnega zdravljenja se nanaša na drugo glavno vprašanje v študiji BIG 1-98, in sicer ali je sekvenčno zdravljenje s tamoksifenom in letrozolom boljše od monoterapije. Podatki o preživetju brez ponovitve bolezni, celokupnem preživetju, preživetju brez generalizacije bolezni in preživetju brez oddaljene ponovitve bolezni se med skupinama z zamenjavo zdravil in skupinama z monoterapijo niso značilno razlikovali (preglednica 6).
Preglednica 6 Analiza sekvenčnega zdravljenja: podatki o preživetju brez ponovitve bolezni pri uporabi letrozola kot prvega hormonskega zdravila (populacija s sekvenčno zamenjavo zdravil)
| N | število1dogodkov | razmerje2ogroženosti | (97,5 % interval zaupanja) | Coxovmodel vrednost P | |
| [letrozol →] tamoskifen | 1.460 | 160 | 0,92 | (0,72, 1,17) | 0,42 |
| letrozol | 1.463 | 178 |
1
po opredelitvi v protokolu, vključno z drugim primarnim rakom izven področja dojk, po zamenjavi
zdravila / po več kot 2 letih
2
prilagojeno na uporabo kemoterap
Pri parni primerjavi podatkov o preživetju brez ponovitve bolezni, celokupnem preživetju, preživetju brez generalizacije bolezni in preživetju brez oddaljene ponovitve bolezni se ti med bolnicami, ki so bile randomizirane v skupini z zamenjavo zdravil, niso značilno razlikovali (preglednica 7).
Preglednica 7 Analiza sekvenčnega zdravljenja pri bolnicah, ki so bile randomizirane v tovrstne skupine (skupine STA-R): preživetje brez ponovitve bolezni (populacija ITT STA-R)
| letrozol → tamoksifen | letrozol | |
| število bolnic | 1.540 | 1.546 |
| število bolnic z dogodki za določanje preživetja | 236 | 248 |
| brez | ||
| ponovitve bolezni (po opredelitvi v protokolu) | ||
| 1razmerje ogroženosti (99 % IZ) | 0,96 (0,76, 1,21) | |
| letrozol → tamoksifen | tamoksifen2 | |
| število bolnic | 1.540 | 1.548 |
| število bolnic z dogodki za določanje preživetjabrez | 236 | 269 |
| znakov bolezni (po opredelitvi v protokolu) | ||
| 1razmerje ogroženosti (99 % IZ) | 0,87 (0,69, 1,09) | |
1
prilagojeno na uporabo kemoterapije (možnosti da/ne)
2
624 (40%) bolnic iz skupine s tamoksifenom je selektivno prešlo na uporabo letrozola, ko so leta
2005 razkrili slepo zdravljenje
Študija D2407
Študija D2407 je odprta, randomizirana, multicentrična študija varnosti zdravila po njegovi odobritvi, namenjena primerjavi vpliva adjuvantnega zdravljenja z letrozolom in tamoksifenom na mineralno gostoto kosti in na profil lipidov v serumu. Skupno so 262 bolnic randomizirali tako, da so bodisi 5 let prejemale letrozol ali pa 2 leti tamoksifen in nato 3 leta letrozol.
Po 24 mesecih je prišlo do statistično značilne razlike pri primarnem cilju opazovanja: mineralna gostota ledvenega dela hrbtenice (L2-L4) se je mediano zmanjšala za 4,1 % v skupini z letrozolom v primerjavi z medianim povečanjem za 0,3 % v skupini s tamoksifenom.
Pri nobeni bolnici z normalno mineralno gostoto kosti ob izhodišču po 2 letih ni prišlo do osteoporoze, (po oceni centralnega pregledovalca) v času zdravljenja pa je prišlo samo pri 1 bolnici, ki je imela ob izhodišču osteopenijo (vrednost T -1,9).
Rezultati pri celokupni mineralni gostoti kolka so bili podobni kot pri mineralni gostoti ledvenega dela hrbtenice, le manj izraziti.
Pogostnost zlomov se med obema načinoma zdravljenja ni značilno razlikovala - v skupini z letrozolom je bila pogostnost 15 %, v skupini s tamoksifenom pa 17 %.
V skupini s tamoksifenom se je mediana koncentracija celokupnega holesterola po 6 mesecih znižala za 16 % v primerjavi z izhodiščno vrednostjo. To znižanje se je do 24 mesecev ohranilo tudi pri naslednjih obiskih. V skupini z letrozolom je bila koncentracija celokupnega holesterola sorazmerno stabilna, tako da je bila razlika med obema skupinama bolnic ob vsakem času opazovanja statistično značilna v korist tamoksifena.
Podaljšano adjuvantno zdravljenje (študija MA-17)
V multicentrični, dvojno slepi, randomizirani, s placebom kontrolirani študiji (MA-17) so več kot
5.100 bolnic v pomenopavzi s primarnim rakom dojke s pozitivnim ali neznanim receptorskim statusom po zaključenem adjuvantnem zdravljenju s tamoksifenom (4,5 do 6 let) randomizirali bodisi v skupino z zdravilom Letrozol Accord ali v skupino s placebom za 5 let..
Primarni cilj opazovanja je bilo preživetje brez ponovitve bolezni, ki je bilo opredeljeno kot interval med randomizacijo in prvim pojavom lokalnega recidiva bolezni, oddaljenih metastaz ali raka na kontralateralni dojki.
Prva načrtovana vmesna analiza po medianem trajanju spremljanja približno 28 mesecev (25 % bolnic so spremljali najmanj 38 mesecev) je pokazala, da je zdravilo Letrozol Accordv primerjavi s placebom značilno zmanjšalo tveganje recidiva raka dojke za 42 % (razmerje ogroženosti 0,58;
95-odstotni IZ 0,45, 0,76 P=0,00003). Korist v prid letrozolu so ugotavljali ne glede na status
bezgavk. Pri celokupnem preživetju ni prišlo do značilne razlike: v skupini z zdravilom Letrozol Accord je umrlo 51 bolnic, v skupini s placebom pa 62; razmerje ogroženosti 0,82; 95-odstotni IZ 0,56, 1,19).
Kasneje so po prvi vmesni analizi razkrili do tedaj slepo zdravljenje in bolnicam iz skupine s placebom dovolili prehod na uporabo zdravila Letrozol Accord za največ 5 let. Več kot 60 % bolnic, ki so bile primerne za zamenjavo zdravila (če v času razkritja niso imele ponovitve bolezni), se je odločilo za prehod na zdravilo Letrozol Accord. V končno analizo je bilo vključenih 1.551 žensk, ki so z uporabe placeba prešle na uporabo zdravila Letrozol Accord po mediano 31 mesecih (od 12 do 106 mesecev) od zaključenega adjuvantnega zdravljenja s tamoksifenom. Z zdravilom Letrozol Accord so se po zamenjavi zdravila mediano zdravile 40 mesecev.
Rezultati končne analize po medianem trajanju spremljanja 62 mesecev so potrdili značilno zmanjšanje tveganja za ponovitev raka dojke pri uporabi zdravila Letrozol Accord.
Preglednica 8 Preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje (modificirana populacija ITT)
| mediano trajanje spremljanja 28 mesecev | mediano trajanje spremljanja 62 mesecev | |||||
| letrozol | placebo | HR (95 % IZ)2 | letrozol | placebo | HR (95 % IZ)2 | |
| N = 2582 | N = 2586 | vrednost P | N = 2582 | N = 2586 | vrednost P | |
| Preživetje brez bolezni (definicija po protokolu)3 | ||||||
| dogodki | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58(0,45, 0,76)0,00003 | 209 (8,1%) | 286 (11,1%) | 0,75(0,63, 0,89) |
| 4-letno preživ. brez pon. bol. | 94,4 % | 89,8 % | 94,4 % | 91,4 % | ||
| 3Preživetje brez ponovitve bolezni, z upoštevanjem smrti iz kateregakoli vzroka | ||||||
| dogodki | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62(0,49, 0,78) | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89(0,77, 1,03) |
| 5-letno preživ. brez pon. bol | 90,5 % | 80,8 % | 88,8 % | 86,7 % | ||
| Celokupno preživetje | ||||||
| umrli | 51 (2,0%) | 62 (2,4%) | 0,82(0,56, 1,19) | 236 (9,1%) | 232 (9,0%) | 1,13(0,95, 1,36) |
| umrli4 | -- | -- | -- | 2365 (9,1%) | 1706 (6,6%) | 0,78(0,64, 0,96) |
| HR = razmerje ogroženosti, hazard ratio; IZ = interval zaupanja | ||||||
1Ko so leta 2003 razkrili rezultate slepe študije, je 1.551 bolnic, ki so bile randomizirane v skupino s placebom, (60 % tistih, ki so bile primerne za zamenjavo zdravila, kar pomeni, da niso imele ponovitve bolezni), prešlo na zdravljenje z letrozolom po mediano 31 mesecih po randomizaciji.
Prikazni so rezultati analize, v kateri niso upoštevali te selektivne zamenjave zdravil.
2 s stratifikacijo na receptorski status, status bezgavk in predhodno adjuvantno kemoterapijo.
3
dogodki za določanje preživetja brez ponovitve bolezni po protokolu: lokalni recidiv, oddaljene
metastaze ali pojav raka na kontralateralni dojki.
4
eksploratorna analiza s cenzuriranjem časa spremljanja bolnic iz skupine s placebom na datum
zamenjave zdravila (če je do nje prišlo).
5
mediano trajanje spremljanja 62 mesecev
6
mediano trajanje spremljanja do zamenjave zdravila (če je do nje prišlo) 37 mesecev
V podštudiji dogodkov na kosteh v okviru študije MA-17 so bolnicam sočasno dajali še kalcij in vitamin D. Pri tem je pri uporabi zdravila Letrozol Accord prišlo do večjega zmanjšanja mineralne gostote kosti od izhodiščne vrednosti kot pri uporabi placeba. Do edine statistično značilne razlike je prišlo po 2 letih, in sicer pri celokupni mineralni gostoti kolka (pri uporabi letrozola je prišlo do medianega zmanjšanja za 3,8 % v primerjavi z medianim zmanjšanjem za 2,0 % pri uporabi placeba).
V podštudiji lipidov v okviru študije MA-17 ni prišlo do nobene značilne razlike med letrozolom in placebom kar zadeva koncentracijo celotnega holesterola ali koncentracije lipidnih frakcij.
V dopolnjeni podštudiji kakovosti življenja ni prišlo do nobene značilne razlike med obema načinoma zdravljenja niti pri skupni oceni telesne komponente niti pri skupni oceni duševne komponente ali pri kateri od ocen po področjih na lestvici SF-36. Pri vprašalniku o kakovosti življenja, ki je specifičen za obdobje po menopavzi (Menopause-specific quality life questionnaire, MENQOL) se je pokazalo, da so bistveno več žensk iz skupine z zdravilom Letrozol Accord (večinoma v prvem letu zdravljenja) zelo motili simptomi, ki jih povzroča estrogenska deprivacija – vročinski oblivi in suhost nožnice.
Simptomi, ki so motili večino bolnic v obeh zdravljenih skupinah, so bile bolečine v mišicah, in sicer s statistično značilno razliko v prid placebu.
Neoadjuvantno zdravljenje
Dvojno slepo preskušanje (P024) so izvajali pri 337 bolnicah v pomenopavzi z rakom dojke, ki so jih naključno razporedili bodisi v skupino, v kateri so bolnice 4 mesece prejemale zdravilo Letrozol Accord v odmerku 2,5 mg, ali pa v skupino, v kateri so 4 mesece prejemale tamoksifen. Ob izhodišču so imele vse bolnice tumorski stadij T2-T4c, N0-2, M0, in ER in/ali PgR pozitiven receptorski status, nobena od bolnic pa ni bila primerna za konzervirajoče kirurško zdravljenje dojke. Na podlagi klinične ocene je pri 55 % bolnic iz skupine z zdravilom Letrozol Accord prišlo do objektivnega odziva na zdravilo v primerjavi s 36 % bolnic iz skupine s tamoksifenom (P<0.001). Tak rezultat so skladno potrdili tudi pri preiskavi z ultrazvokom (pri 35 % bolnic iz skupine z zdravilom Letrozol Accord in pri 25 % bolnic s tamoksifenom, P=0,04) ter pri mamografiji (pri 34 % bolnic iz skupine z zdravilom Letrozol Accordin pri 16 % bolnic s tamoksifenom, P<0,001). Pri skupno 45 % bolnic iz skupine z zdravilom Letrozol Accord so lahko izvedli konzervirajoče zdravljenje dojke v primerjavi s 35 % bolnic iz skupine s tamoksifenom (P=0,02). V obdobju 4 mesecev predoperativnega zdravljenja so pri kliničnem pregledu ugotovili napredovanje bolezni pri 12 % bolnic, ki so prejemale zdravilo Letrozol Accord in pri 17 % bolnic, ki so prejemale tamoksifen.
Zdravilo prvega izbora
V kontroliranem dvojno slepem preskušanju so primerjali primernost zdravila Letrozol Accord(letrozol) v odmerku 2,5 mg s primernostjo tamoksifena v odmerku 20 mg za začetek zdravljenja pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke. Pri 907 ženskah je bil letrozol boljši od tamoksifena glede časa do napredovanja (kar je bil primarni cilj opazovanja) in celotnega objektivnega odziva, časa do prenehanja učinkovitosti zdravljenja in kliničnih koristi.
Rezultati so povzeti v preglednici 9:
Preglednica 9 Rezultati po medianem trajanju spremljanja 32 mesecev
| spremenljivka | statistična mera | Letrozol Accord N=453 | tamoksifen N=454 |
| čas do napredovanja | mediana | 9,4 meseca | 6,0 meseca |
| (95 % IZ za mediano) | (8,9, 11,6 meseca) | (5,4, 6,3 meseca) | |
| razmerje ogroženost(HR) | 0,72 | ||
| (95 % IZ za HR) | (0,62, 0,83) | ||
| P | <0,0001 | ||
| delež bolnic z objektivnim odzivom | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95 % IZ za delež) | (28, 36 %) | (17, 25 %) | |
| razmerje obetov | 1,78 | ||
| (95 % IZ za razmerje obetov) | (1,32, 2,40) | ||
| P | 0,0002 | ||
V skupini z letrozolom je bil čas do napredovanja značilno daljši, delež bolnic z odzivom pa značilno večji ne glede na to, ali je bolnica prejemala adjuvantno antiestrogensko zdravljenje ali ne. V skupini z letrozolom je bil čas do napredovanja bolezni statistično značilno daljši ne glede na dominantno mesto zasevanja. Pri bolnicah z zasevki v mehkih tkivih je bil mediani čas do napredovanja bolezni pri uporabi zdravila Letrozol Accord 12,1 meseca, pri uporabi tamoksifena pa 6,4 meseca, pri bolnicah z visceralnimi zasevki pa je bil mediani čas do napredovanja bolezni pri uporabi zdravila Letrozol Accord 8,3 meseca, pri uporabi tamoksifena pa 4,6 meseca.
Zasnova študije je dovoljevala, da so bolnice po napredovanju bolezni lahko zamenjale zdravilo ali prekinile sodelovanje v študiji. Približno 50 % bolnic je prešlo na uporabo drugega zdravila, prehod iz ene zdravljene skupine v drugo pa je bil do konca 36. tedna praktično zaključen. Mediani čas do zamenjave zdravila je bil 17 mesecev za prehod z uporabe zdravila Letrozol Accord na uporabo tamoksifena oziroma 13 mesecev za prehod z uporabe tamoksifena na uporabo zdravila Letrozol Accord.
Pri bolnicah, ki so prejemale zdravilo Letrozol Accord kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje napredovalega raka dojke, je mediano celokupno preživetje trajalo 34 mesecev v primerjavi s 30 meseci pri bolnicah, ki so začele zdravljenje s tamoksifenom (vrednost P za test logrank ni
značilna, P=0,53). Dejstvo, da uporaba zdravila Letrozol Accord ni pomenila prednosti za celokupno preživetje, je mogoče razložiti z navzkrižno zasnovo študije.
Zdravilo drugega izbora
Izvedli so dva dobro kontrolirana klinična preskušanja, v katerih so pri ženskah v pomenopavzi z napredovalim rakom dojke, ki so že prejemale antiestrogene, primerjali dva odmerka letrozola (0,5 mg in 2,5 mg) z uporabo megestrol acetata oziroma aminoglutetimida.
Čas do napredovanja bolezni se med skupinama bolnic (skupino z letrozolom 2,5 mg in skupino z megestrol acetatom) ni značilno razlikoval (P=0,07). Statistično značilno razliko v prid letrozolu 2,5 mg v primerjavi z megestrol acetatom pa so opažali pri deležu bolnic z objektivnim celokupnim odzivom tumorja (24 % v primerjavi s 16 %, P=0,04) in pri času do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (P=0,04). Celokupno preživetje se med obema skupinama bolnic ni statistično značilno razlikovalo (P=0,2).
V drugi študiji se delež bolnic z odzivom ni značilno razlikoval med skupino z letrozolom 2,5 mg in skupino z aminoglutetimidom (P=0,06). Letrozol v odmerku 2,5 mg je bil statistično boljši od aminoglutetimida glede časa do napredovanja bolezni (P=0,008), časa do prenehanja učinkovitosti zdravljenja (P=0,003) in celokupnega preživetja (P=0,002).
Rak dojke pri moških
Uporabe zdravila Letrozol Accord pri moških z rakom dojke niso proučevali.
Absorpcija
Letrozol se hitro in popolnoma absorbira iz prebavil (povprečna absolutna biološka uporabnost: 99,9%). Hrana rahlo zmanjša hitrost absorpcije (mediana vrednost tmaxna tešče je 1 ura v primerjavi z 2 urama pri zaužitju po obroku; povprečna Cmax na tešče je 129 ± 20,3 nmol/l v primerjavi z 98,7 ± 18,6 nmol/l po obroku), vendar se obseg absorpcije (AUC) ne spremeni. Manjši vpliv na hitrost absorpcije verjetno nima kliničnega pomena, zato lahko bolnice jemljejo letrozol ne glede na čas obrokov.
Porazdelitev
Letrozol se v približno 60 % veže na beljakovine v plazmi, predvsem na albumine (v 55 %). Koncentracija letrozola v eritrocitih je približno 80 % koncentracije v plazmi. Po dajanju 2,5 mg
14
letrozola, označenega s C, je približno 82 % radioaktivnosti v plazmi pripadalo nespremenjeni
spojini. Sistemska izpostavljenost presnovkom je zato majhna. Letrozol se hitro in obsežno porazdeli po tkivih. Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno
1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformacija
Poglavitna pot odstranjevanja letrozola iz telesa je presnova v farmakološko neaktiven karbinolni presnovek (s presnovnim očistkom Cl = 2,1 l/h), kar poteka razmeroma počasi v primerjavi s
m
pretokom krvi skozi jetra (okrog 90 l/h). Ugotovili so, da letrozol v navedeni presnovek lahko presnovita izoencima citokroma P450 3A4 in 2A6. Nastajanje manj pomembnih neidentificiranih presnovkov in neposredno izločanje skozi ledvice in z blatom sta pri celokupnem odstranjevanju
14
letrozola iz telesa manj pomembna. V 2 tednih po odmerjanju 2,5 mg letrozola, označenega s C,
zdravim prostovoljkam v pomenopavzi so 88,2 ± 7,6 % radioaktivnosti prestregli iz urina, 3,8± 0,9 % pa iz blata. Najmanj 75 % radioaktivnosti, ki so jo prestregli iz urina največ 216 ur po odmerjanju (84,7 ± 7,8 % odmerka), so pripisali glukuronidu karbinolnega presnovka, približno 9 % dvema neidentificiranima presnovkoma, 6 % pa nespremenjenemu letrozolu.
Navidezni končni razpolovni čas v plazmi je približno 2 dni. Po odmerjanju 2,5 mg dnevno pride do stanja dinamičnega ravnovesja v 2 do 6 tednih. V stanju dinamičnega ravnovesja je koncentracija v plazmi približno 7-krat višja od koncentracije po enkratnem odmerku 2,5 mg in 1,5- do 2-krat višja od koncentracije, ki bi jo za stanje dinamičnega ravnovesja napovedali glede na koncentracijo, izmerjeno po enkratnem odmerku, kar kaže na blago nelinearnost v farmakokinetiki letrozola pri odmerjanju
2,5 mg dnevno. Ker se koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja s časom ohranjajo, je mogoče sklepati, da ne prihaja do stalnega kopičenja letrozola.
Posebne skupine bolnikov
Starejše osebe
Starost ni vplivala na farmakokinetiko letrozola.
Okvara ledvic
V študiji, ki je zajela 19 prostovoljk z različnimi stopnjami delovanja ledvic (24-urni očistek kreatinina 9-116 ml/min), po enkratnem odmerku 2,5 mg niso opažali nobenega vpliva na farmakokinetiko letrozola.
Okvara jeter
V podobni študiji z osebami z različnimi stopnjami delovanja jeter so bile pri prostovoljkah z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda B) povprečne vrednosti AUC za 37 % večje kot pri zdravih osebah, a še vedno v okviru meja, ki veljajo za osebe brez okvarjenega delovanja jeter. V študiji, v kateri so primerjali farmakokinetiko letrozola po enem samem peroralnem odmerku pri osmih osebah moškega spola s cirozo jeter in hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) s farmakokinetiko pri zdravih prostovoljkah (N = 8), je bila AUC večja za 95 %, t pa daljši za 187 %. Zato je treba zdravilo
1/2
Letrozol Accord pri bolnicah s hudo okvaro jeter uporabljati previdno in prej pretehtati razmerje med tveganji in koristmi za posamezno bolnico.
Farmacevtski podatki - Letrozol 2,5 mg
Jedro tablete:
laktoza monohidrat koruzni škrob hipromeloza (vrsta 2910) mikrokristalna celuloza
natrijev karboksimetilškrob (vrsta A) koloidni brezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga (Opadry 03B82927 rumeno):
hipromeloza 6 cp (E464) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) makrogol 400
smukec (E553b)
Pretisni omot iz 250 µ polivinil klorida (PVC), filmsko obloženega z 90 gsm poliviniliden kloridom (PVdC) in običajne 25 µ aluminijeve folije.
Velikost pakiranja: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 in 100 tablet. Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.