WELIREG 40 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - WELIREG 40 mg
Rak ledvičnih celic (RCC – renal cell carcinoma)
Zdravilo WELIREG je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z
napredovalim svetloceličnim rakom ledvičnih celic, ki je napredoval po dveh ali več linijah
zdravljenja, ki so vključevale uporabo zaviralca PD-(L)1 in vsaj dve tarčni zdravljenji proti vaskularnemu endotelijskemu rastnemu faktorju (VEGF – vascular endothelial growth factor).
Tumorji, povezani z von Hippel-Lindauovo (VHL – von Hippel-Lindau) boleznijo
Zdravilo WELIREG je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z von Hippel-Lindauovo boleznijo, ki potrebujejo zdravljenje zaradi povezanega omejenega raka
ledvičnih celic (RCC), hemangioblastomov osrednjega živčnega sistema (OŽS) ali nevroendokrinih
tumorjev trebušne slinavke (pNET – pancreatic neuroendocrine tumours), in pri katerih lokalizirani posegi niso primerni.
Zdravljenje morajo uvesti in nadzorovati zdravniki specialisti z izkušnjami pri zdravljenju raka.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila WELIREG je 120 mg belzutifana (tri 40 mg tablete) enkrat na dan, vsak
dan ob istem času.
Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Izpuščeni odmerek
V primeru izpuščenega odmerka zdravila WELIREG lahko bolnik odmerek vzame čim prej isti dan.
Redni dnevni odmerek je treba vzeti naslednji dan. Dodatnih tablet se ne sme vzeti, da bi nadomestili
izpuščeni odmerek.
V primeru bruhanja kadar koli po jemanju zdravila WELIREG, naj bolnik ne vzame dodatnega odmerka. Naslednji odmerek mora vzeti naslednji dan.
Prilagoditve odmerka
Prilagoditve odmerka zdravila WELIREG zaradi neželenih učinkov so povzete v preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočene prilagoditve odmerka| neželeni učinki | izrazitost* | prilagoditev odmerka |
| anemija(glejte poglavje 4.4) | 3. stopnja (hemoglobin< 8 g/dl,< 4,9 mmol/l,< 80 g/l, indicirana transfuzija) | na ≤ 2. stopnjouporabljati v enakemali manjšem odmerku (zmanjšajte za 40 mg); razmislite o ukinitvi,odvisno od izrazitosti in perzistentnosti anemije |
| 4. stopnja (življenjskoogrožujočeposledice ali indicirano nujno ukrepanje) | na ≤ 2. stopnjo40 mg) ali trajnoukinite po ponovitvi4. stopnje | |
| hipoksija(glejte poglavje 4.4) | asimptomatska3. stopnje(zmanjšana nasičenost krvi skisikom v mirovanju (npr. pulzni oksimeter< 88 % aliPaO2 ≤ 55 mmHg)) | ne zmanjša na≤ 2. stopnjo40 mg) ali ukinite, odvisno od izrazitosti in perzistentnostihipoksije |
| simptomatska3. stopnje(zmanjšana nasičenost krvi skisikom v mirovanju (npr. pulznioksimeter < 88 % aliPaO2 ≤ 55 mmHg)) | na ≤ 2. stopnjoali ukinite, odvisno od izrazitosti in perzistentnosti hipoksije | |
| 4. stopnja (življenjsko ogrožujoča okvaradihalnih poti, potrebno je nujno ukrepanje (npr. traheotomija aliintubacija)) |
-
zadržite do zmanjšanja
-
znova začnite
-
zadržite do zmanjšanja
-
znova začnite uporabljati v manjšem odmerku (zmanjšajte za
-
možnost nadaljevanja ali zadržanja, dokler se
-
znova začnite uporabljati v manjšem odmerku (zmanjšajte za
-
zadržite do zmanjšanja
-
znova začnite z manjšim odmerkom (zmanjšajte za 40 mg)
-
trajno ukinite
| neželeni učinki | izrazitost* | prilagoditev odmerka |
| drugi neželeni učinki(glejte poglavje 4.8) | 3. stopnja | zmanjšanjana ≤ 2. stopnjo40 mg), odvisno od izrazitosti in perzistentnostitrajno ukinite |
| 4. stopnja |
-
zadržite odmerjanje do
-
razmislite o ponovni uporabi v manjšem odmerku (zmanjšajte za
-
po ponovitvi 3. stopnje
-
trajno ukinite
*Na podlagi Terminološko poenotenih meril neželenih učinkov Nacionalnega onkološkega inštituta ( NCI CTCAE - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 5.0.
Posebne populacije bolnikov
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic, vključno s končno odpovedjo ledvic, odmerka ni treba prilagoditi (glejte
poglavje 5.2).
Okvara jeter
Odmerka ni treba prilagoditi pri bolnikih z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin ≤ zgornji meji normalnih vrednosti (ZMN) in aspartat-aminotransferaza (AST) > ZMN ali celokupni bilirubin > 1- do 1,5-kratna ZMN in kakršna koli AST) ali z zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin v razponu
od > 1,5-kratne ZMN in ≤ 3-kratne ZMN in kakršna koli AST ali Child-Pugh B). Pri bolnikih s hudo
okvaro jeter belzutifana niso raziskali (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1). Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo WELIREG je namenjeno za peroralno uporabo.
Tablete je treba pogoltniti cele in lahko se jih vzame s hrano ali brez nje. Tablet se ne sme deliti, drobiti ali žvečiti, saj ni znano, ali to vpliva na absorpcijo belzutifana.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Nosečnost pri bolnicah s tumorji, povezanimi z VHL boleznijo (glejte poglavje 4.6).
Anemija
Pri bolnikih, ki so prejemali belzutifan v kliničnih študijah, so poročali o anemiji (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede anemije pred uvedbo belzutifana in periodično med zdravljenjem z njim. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi anemija 3. stopnje, je treba uporabo belzutifana zadržati, bolnike pa zdraviti v skladu s standardno medicinsko prakso, vključno z uvedbo zdravil za stimulacijo
eritropoeze (ESA – erythropoiesis-stimulating agent), dokler se anemija ne zmanjša na ≤ 2. stopnjo (za več informacij glejte navodila za predpisovanje ESA). V primeru ponavljajoče se anemije 3. stopnje je treba zdravljenje z belzutifanom ukiniti. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi anemija 4. stopnje, je treba
uporabo belzutifana zadržati, v primeru ponovitve anemije 4. stopnje pa je treba belzutifan trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Hipoksija
Pri bolnikih, ki so prejemali belzutifan v kliničnih študijah, so poročali o hipoksiji (glejte
poglavje 4.8).
Pri bolnikih je treba spremljati nasičenost krvi s kisikom s pulzno oksimetrijo pred uvedbo belzutifana in periodično med zdravljenjem z njim. Pri asimptomatski hipoksiji 3. stopnje je treba razmisliti o uvedbi dodatnega kisika ter pretehtati o nadaljevanju ali zadržanju zdravljenja. Če je bila uporaba belzutifana zadržana, ga je treba znova uvesti v manjšem odmerku. Pri bolnikih s simptomatsko hipoksijo 3. stopnje je treba uporabo belzutifana zadržati, hipoksijo pa je treba zdraviti in belzutifan znova uvesti v manjšem odmerku. Če se simptomatska hipoksija še ponavlja, je treba zdravljenje
ukiniti. V primeru hipoksije 4. stopnje je treba zdravljenje trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Embrio-fetalna toksičnost: ženske v rodni dobi
Belzutifan lahko pri ljudeh povzroči embrio-fetalne poškodbe, vključno z izgubo ploda (glejte
poglavji 4.6 in 5.3).
Pri ženskah v rodni dobi je treba pred začetkom zdravljenja z belzutifanom preveriti nosečnost.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z belzutifanom in vsaj še 1 teden po njegovem zadnjem odmerku uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo zaradi možnega tveganja za plod (glejte
Krvavitev v osrednjem živčnem sistemu pri bolnikih s hemangioblastomi v osrednjem živčnem
sistemu, povezanimi z VHL boleznijo
Pri bolnikih s hemangioblastomi v osrednjem živčnem sistemu, povezanimi z VHL boleznijo, so opazili krvavitev v osrednjem živčnem sistemu, vključno s krvavitvijo s smrtnim izidom. Zdravniki morajo biti previdni glede simptomov ali znakov krvavitve v osrednjem živčnem sistemu pri bolnikih
s hemangioblastomi v osrednjem živčnem sistemu, povezanimi z VHL boleznijo, ki se zdravijo z belzutifanom.
Informacije o pomožnih snoveh
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ''brez natrija''.
Študije in vitro in farmakogenomske študije kažejo, da se belzutifan presnavlja z UGT2B17 in CYP2C19 ter da belzutifan inducira CYP3A4 na način, ki je odvisen od koncentracije.
Učinki belzutifana na druga zdravila
Sočasna uporaba belzutifana s substrati CYP3A4, vključno s hormonskimi kontraceptivi, zmanjša
koncentracijo substratov CYP3A4, kar pa lahko zmanjša učinkovitost teh substratov. Obseg tega zmanjšanja je lahko izrazitejši pri bolnikih, ki so dvojno, z UGT2B17 in CYP2C19, slabi presnavljalci (glejte poglavje 5.2). Izogibati se je treba sočasni uporabi belzutifana z občutljivimi substrati CYP3A4, pri katerih lahko že minimalno zmanjšanje koncentracije povzroči terapevtsko odpoved substrata. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, povečajte odmerek občutljivega substrata CYP3A4 skladno z njegovim povzetkom glavnih značilnosti zdravila.
Sočasna uporaba belzutifana s hormonskimi kontraceptivi lahko povzroči neučinkovitost kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.6) ali poveča vmesne krvavitve. Bolnicam, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, je treba svetovati, da naj uporabljajo alternativno, nehormonsko kontracepcijo ali naj
njihov moški partner med zdravljenjem z belzutifanom uporablja kondom.
V klinični študiji se je med ponavljajočo uporabo 120 mg belzutifana na dan površina pod krivuljo (AUC – area under the curve) midazolama zmanjšala za 40 %. Ta učinek ustreza šibkemu induktorju CYP3A4. Uporaba belzutifana lahko povzroči zmerno indukcijo CYP3A4 pri bolnikih, ki imajo večjo
izpostavljenost belzutifanu v plazmi (glejte poglavje 5.2).
Na podlagi podatkov in vitro se pri klinično pomembnih izpostavljenostih belzutifanu pričakuje, da ta zavira MATE2-K, zaviranja MATE1 pa ni mogoče izključiti.
Belzutifan je induktor CYP2B6 in CYP2C8 in vitro. Raziskave in vivo niso bile izvedene. Sočasna uporaba z belzutifanom lahko povzroči klinično pomembno zmanjšanje koncentracije občutljivih
substratov CYP2B6 in/ali CYP2C8 v plazmi.
Učinki drugih zdravil na belzutifan
Sočasna uporaba belzutifana z zaviralci UGT2B17 ali CYP2C19 poveča izpostavljenosti belzutifana v plazmi, kar lahko poveča pojavnost in resnost neželenih učinkov belzutifana. Bolnike je treba spremljati glede anemije in hipoksije ter odmerek belzutifana zmanjšati, kot je priporočeno.
Učinki močnih induktorjev CYP2C19 na izpostavljenost belzutifanu še niso raziskani.
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Pri ženskah v rodni dobi je treba pred začetkom zdravljenja z belzutifanom preveriti nosečnost.
Belzutifan lahko povzroči embrio-fetalne poškodbe, vključno z izgubo ploda, če ga uporabimo pri nosečnici (glejte poglavji 4.4 in 5.3). Ženske v rodni dobi je treba seznaniti z možnim tveganjem za
plod.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z belzutifanom in vsaj še 1 teden po njegovem zadnjem odmerku uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo. Uporaba belzutifana lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Bolnicam, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, je treba svetovati, da
naj uporabljajo alternativno, nehormonsko kontracepcijo, ali naj njihov moški partner med
zdravljenjem z belzutifanom uporablja kondom (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost
Podatkov o uporabi belzutifana pri nosečnicah ni, oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Rakledvičnih celic
Belzutifana se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje bolnice zahteva zdravljenje z njim.
Tumorji, povezani z von Hippel-Lindauovo (VHL) boleznijo
Belzutifan je kontraindiciran med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Če se nosečnost pojavi med zdravljenjem z belzutifanom, je treba zdravljenje ukiniti.
Dojenje
Ni podatkov o prisotnosti belzutifana ali njegovih metabolitov v materinem mleku, njihovih učinkih na
dojenega otroka ali na nastajanje mleka. Zaradi možnosti za resne neželene učinke pri dojenih otrocih je treba ženskam svetovati, naj med zdravljenjem z belzutifanom in še vsaj 1 teden po zadnjem odmerku ne dojijo.
Plodnost
Na podlagi ugotovitev pri živalih lahko belzutifan vpliva na plodnost moških in žensk v rodni dobi (glejte poglavje 5.3). Bolnike je treba seznaniti s tem možnim tveganjem. Reverzibilnost učinka na plodnost ni znana.
Belzutifan ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po uporabi belzutifana se lahko pojavita omotica in utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Bolnikom je treba svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev, dokler niso res prepričani, da
zdravljenje z belzutifanom nanje ne vpliva neugodno.
Povzetek varnostnega profila
Varnost belzutifana so v kliničnih študijah ocenili pri 576 bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji in z omejenimi tumorji, povezanimi z VHL boleznijo, ki so bili zdravljeni s 120 mg belzutifana enkrat na dan. Mediano trajanje izpostavljenosti belzutifanu je bilo 9,2 meseca (v razponu od 0,1 do
55,4 meseca).
Najpogostejši neželeni učinki med zdravljenjem z belzutifanom so bili anemija (84,2 %), utrujenost (42,7 %), navzea (24,1 %), dispneja (21,4 %), omotica (17,9 %) in hipoksija (16,3 %).
Najpogostejša neželena učinka 3. ali 4. stopnje sta bila anemija (28,8 %) in hipoksija (12,2 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki so bili hipoksija (7,1 %), anemija (4,7 %) in dispneja (1,2 %).
Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba prekiniti uporabo belzutifana, so bili anemija (7,1 %), hipoksija (5,4 %), utrujenost (2,6 %), navzea (2,4 %), dispneja (1,7 %) in omotica (1,6 %).
Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je bilo treba zmanjšati odmerek belzutifana, so bili
hipoksija (6,3 %), anemija (3,8 %) in utrujenost (1,7 %). Najpogostejši neželeni učinek, zaradi
katerega je bilo treba prenehati zdravljenje z belzutifanom, je bila hipoksija (1,4 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, o katerih so poročali v združenem naboru podatkov o bolnikih, zdravljenih z
belzutifanom (n = 576), ali o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg, so navedeni v
preglednici 2. Ti učinki so prikazani po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene
kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1000 do < 1/100), redki (od
≥ 1/10 000 do < 1/1000) in zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z belzutifanom*| organski sistemi | vse stopnje | 3.-4. stopnja |
| bolezni krvi in limfatičnegasistema | ||
| anemija† | zelo pogosti | zelo pogosti |
| bolezni živčevja | ||
| omotica | zelo pogosti | - |
| žilne bolezni | ||
| krvavitev‡# | zelo pogosti | pogosti |
| bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | ||
| dispneja | zelo pogosti | pogosti |
| hipoksija | zelo pogosti | zelo pogosti |
| bolezni prebavil | ||
| navzea | zelo pogosti | občasni |
| splošne težave in spremembena mestu aplikacije | ||
| utrujenost | zelo pogosti | pogosti |
| preiskave | ||
| povečanje telesne mase | pogosti | pogosti |
*K pogostnosti neželenih učinkov, ki so navedene v preglednici 2, je lahko prispevala osnovna bolezen.
†Anemija vključuje anemijo in znižanje hemoglobina.
‡ Vključuje različne krvavitve iz različnih mest, ki niso navedene posamezno.
Izrazi za krvavitev, ki so se pojavili pri 5 ali več bolnikih, zdravljenih z belzutifanom, so bili: hematurija, hemoptiza,
kontuzija in epistaksa (katere koli stopnje) ter hematurija (3.-4. stopnje).
#Vključuje krvavitev v osrednjem živčnem sistemu (opazili so smrtni primer) (glejte poglavje 4.4).
Opis izbranih neželenih učinkov
Anemija (glejte poglavje 4.4)
Anemija se je pojavila pri 83 % bolnikov z napredovalim rakom ledvičnih celic, ki so prejemali belzutifan, 32 % je imelo anemijo 3. stopnje in 0,5 % anemijo 4. stopnje. Mediani čas do pojava anemije je bil 29 dni (v razponu od 1 dneva do 27 mesecev). Od bolnikov z anemijo jih je 22 %
prejelo samo transfuzijo, 20 % bolnikov je prejelo samo zdravila za stimulacijo eritropoeze (ESA), 14 % pa jih je prejelo transfuzijo in ESA. Mediano število odmerkov ESA, ki so jih prejeli bolniki, je bilo 6,5 (v razponu od 1 do 87). Bolniki so prejeli ESA na podlagi koncentracije hemoglobina in
zdravnikove presoje (glejte poglavje 5.1).
Anemija se je pojavila pri 90,2 % bolnikov s tumorji, povezanimi z VHL boleznijo, ki so prejemali belzutifan, 11,5 % bolnikov je imelo anemijo 3. stopnje. Mediani čas do pojava primerov anemije vseh stopenj je bil 30 dni (v razponu od 1 dneva do 8 mesecev). Od bolnikov z anemijo jih je 1,8 % prejelo samo transfuzijo, 16,4 % samo ESA, 9,1 % bolnikov pa je prejelo transfuzijo in ESA. Mediano število
odmerkov ESA, uporabljenih pri bolnikih, je bilo 5 (v razponu od 1 do 35). Bolniki so prejeli ESA na podlagi koncentracije hemoglobina in zdravnikove presoje (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih z izhodiščnimi koncentracijami hemoglobina < 12 g/dl se je pojavnost anemije 3. stopnje
povečala z večjo izpostavljenostjo belzutifanu (glejte poglavje 4.4).
Hipoksija (glejte poglavje 4.4)
Hipoksija se je pojavila pri 15 % bolnikov z napredovalim rakom ledvičnih celic, ki so prejemali belzutifan, 10 % bolnikov je imelo hipoksijo 3. stopnje in 0,3 % bolnikov je imelo hipoksijo
4. stopnje. Od bolnikov s hipoksijo je bilo 70 % zdravljenih s kisikom. Mediani čas do pojava
hipoksije je bil 31 dni (v razponu od 1 dneva do 21 mesecev).
O hipoksiji (3. stopnje) so poročali pri 1,6 % bolnikov s tumorji, povezanimi z VHL boleznijo, ki so
prejemali belzutifan. Čas do pojava hipoksije je bil 56 dni.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet z zdravilom je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za preveliko odmerjanje belzutifana ni specifičnega zdravljenja. V primerih suma na preveliko odmerjanje, če je potrebno, zadržite uporabo belzutifana in uvedite podporno zdravljenje. Največji
klinično raziskani odmerek belzutifana je celokupen dnevni odmerek 240 mg (120 mg dvakrat na dan ali 240 mg enkrat na dan). Med uporabo 120 mg dvakrat na dan se je pojavila hipoksija 3. stopnje in med uporabo 240 mg enkrat na dan se je pojavila trombocitopenija 4. stopnje.
Farmakološke lastnosti - WELIREG 40 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki). Oznaka ATC: L01XX74
Mehanizem delovanja
Belzutifan je zaviralec transkripcijskega faktorja, imenovanega ob hipoksiji inducirani faktor 2 alfa (HIF-2α). Pri normalnih vrednostih kisika je HIF-2α tarča razgradnje z beljakovino VHL. Okvara delovanja beljakovine VHL povzroči kopičenje HIF-2α. Posledično se HIF-2α prenese v jedro in uravnava izražanje genov, povezanih s celično proliferacijo, angiogenezo in rastjo tumorjev.
Belzutifan se veže na HIF-2α in pri pogojih hipoksije ali oslabljenega delovanja beljakovine VHL blokira interakcijo HIF-2α-HIF-1β, kar vodi v zmanjšanje transkripcije in izražanja tarčnih genov HIF-2α.
Farmakodinamični učinki
Koncentracijo krožečega eritropoetina (EPO) v plazmi so pri bolnikih spremljali kot farmakodinamični označevalec zaviranja HIF-2α. Ugotovili so, da se EPO zniža v odvisnosti od odmerka/izpostavljenosti in da pri izpostavljenostih, doseženih z odmerki nad 120 mg enkrat na dan, ta učinek doseže plato. Največja supresija EPO je bila dosežena po 2 tednih zaporednega odmerjanja belzutifana (povprečni odstotek zmanjšanja glede na izhodiščno vrednost je bil približno 60 %).
Povprečna koncentracija EPO se je po 12 tednih zdravljenja postopoma vrnila na izhodiščno vrednost.
Pri priporočenem odmerku belzutifana (120 mg enkrat na dan) ni bilo klinično pomembnih učinkov na
interval QTc.
Klinična učinkovitost
Klinična študija pri odraslih bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic (RCC)
Učinkovitost belzutifana so ocenili v študiji LITESPARK-005, to je odprta, randomizirana, z učinkovino nadzorovana klinična študija 3. faze. V tej študiji so belzutifan primerjali z everolimusom pri 746 bolnikih z neoperabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim svetloceličnim rakom
ledvičnih celic, ki je napredoval po uporabi zaviralcev kontrolnih točk PD-1/L1 in tarčnih zdravljenj proti receptorju VEGF, bodisi zaporedoma bodisi v kombinaciji. Bolniki so lahko prejeli do
3 predhodne sheme zdravljenja in so morali imeti merljivo bolezen po RECIST v1.1. V študijo niso
bili vključeni bolniki s hipoksijo, aktivnimi metastazami v osrednjem živčnem sistemu in bolniki s klinično pomembno srčno boleznijo. Bolnike so randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje 120 mg belzutifana ali 10 mg everolimusa peroralno enkrat na dan. Randomizacija je bila stratificirana po kategorijah tveganja mednarodnega konzorcija baze podatkov o metastatskem raku ledvičnih celic
(IMDC – International Metastatic RCC Database Consortium) (ugodna kategorija v primerjavi s
srednjo in v primerjavi s slabo) ter po številu predhodnih tarčnih zdravljenj proti receptorju VEGF (1 v primerjavi z 2-3).
Bolnike so radiološko ocenili v 9. tednu od datuma randomizacije, nato na 8 tednov do 49. tedna in nato na 12 tednov.
Med 746 bolniki v študiji LITESPARK-005 je 369 bolnikov prejemalo dve ali več linij zdravljenja, ki so vključevale uporabo zaviralca PD-(L)1 in vsaj dve tarčni zdravljenji proti VEGF. Izhodiščne značilnosti teh bolnikov so bile: mediana starost 63 let (v razponu od 33 do 82 let), 40 % starih 65 let ali več, 11 % starih 75 let ali več, 79 % moških, 78 % belcev, 12 % Azijcev, 1 % črncev ali
Afroameričanov, 42 % je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 0 in 56 % je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 1. Predhodne linije zdravljenja: 17 % bolnikov je imelo 2 predhodni liniji zdravljenja, 81 % je imelo 3 predhodne linije zdravljenja in 2 % je imelo 4 predhodne linije zdravljenja. Porazdelitev bolnikov po kategorijah tveganja IMDC je bila 22 % v ugodni kategoriji, 66 % v srednji in 12 % v slabi.
Primarni merili izida učinkovitosti sta bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – blinded independent central review) na podlagi meril RECIST v1.1 in celokupno preživetje (OS – overall survival).
Sekundarna merila izida učinkovitosti so vključevala objektivni delež odgovora (ORR – objective response rate) in trajanje odgovora (DOR – duration of response), ocenjeno z BICR na podlagi meril RECIST v1.1.
V vnaprej določeni vmesni analizi (mediani čas spremljanja 13,5 meseca [v razponu od 0,2 do
31,8 meseca]) je študija pri celotni populaciji pokazala statistično značilno izboljšanje PFS (HR: 0,75 [95 % IZ 0,63; 0,90], vrednost p 0,00077) in ORR (21,9 % v primerjavi s 3,5 %, vrednost p< 0,00001) pri bolnikih, randomiziranih na belzutifan, v primerjavi bolniki, randomiziranimi na everolimus.
Preglednica 3 povzema ključna merila učinkovitosti pri podskupini bolnikov, ki so prejeli dve ali več linij zdravljenja, v katere je bil vključen zaviralec PD-(L)1 in vsaj dve tarčni zdravljenji proti VEGF v študiji LITESPARK-005. Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupnega preživetja (OS) sta prikazani na slikah 1 in 2.
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti v študiji LITESPARK-005 pri bolnikih, ki so prejeli dve ali več linij zdravljenja, ki so vključevale zaviralec PD-(L)1 in vsaj dve tarčni zdravljenji proti VEGF| opazovani dogodek | belzutifann = 187 | everolimusn = 182 | |
| preživetje brez napredovanjabolezni (PFS)* | |||
| število dogodkov, n (%) | 127 (67,9 %) | 130 (71,4 %) | |
| mediana† PFS v mesecih(95 % IZ) | 4,6 (3,5; 7,3) | 5,4 (3,8; 6,5) | |
| razmerje ogroženosti‡(95 % IZ) | 0,73 (0,57; 0,94) | ||
| celokupno preživetje (OS)¶ | |||
| število dogodkov, n (%) | 128 (68,1 %) | 125 (68,7 %) | |
| mediana† OS v mesecih (95 % IZ) | 21,8 (17,4; 25,8) | 18,1 (14,2; 23,9) | |
| razmerje ogroženosti‡(95 % IZ) | 0,94 (0,74; 1,21) | ||
| objektivni delež odgovora (ORR)* % (95 % IZ) | 24,1 % (18,1; 30,8) | 3,3 % (1,2; 7,0) | |
| popolni odgovor, n (%) | 5 (2,7 %) | 0 (0 %) | |
| delni odgovor, n (%) | 40 (21,4 %) | 6 (3,3 %) | |
| trajanje odgovora* | |||
| mediana v mesecih (razpon) | ND (1,9+; 23,1+) | 17,2 (3,8; 17,2) | |
* Na podlagi prve vnaprej določene vmesne analize (mediani čas spremljanja 13,2 meseca), ocenjeno z BICR
† Po Kaplan-Meierjevi ("product-limit") metodi za cenzurirane podatke
‡ Na podlagi Coxovega regresijskega modela
¶ Na podlagi končne analize (mediani čas spremljanja 18,9 meseca)
+ Označuje odgovor, ki še traja ND = ni doseženo
Mediani čas do odgovora (TTR – time to response) je bil v skupini z belzutifanom 3,7 meseca (v razponu od 1,7 do 16,6) in v skupini z everolimusom 3,0 meseca (v razponu od 1,8 do 5,4) (mediani čas spremljanja 13,5 meseca) v podskupini bolnikov, ki so prejeli eno ali več linij zdravljenja, ki so
vključevale zaviralec PD-L(1) in vsaj dve tarčni zdravljenji proti VEGF v študiji LITESPARK-005.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni glede na zdravljeno skupino v študiji LITESPARK-005 pri bolnikih, ki so prejeli dve ali več linij zdravljenja, ki so vključevale zaviralec PD-(L)1 in vsaj dve tarčni zdravljenji proti VEGF*zdravljena skupina delež PFS po 6 mes. delež PFS po 12 mes. HR (95 % IZ) belzutifan 44 % 33 % 0,73 (0,57; 0,94)
everolimus 43 % 15 %
preživetje brez napredovanja bolezni (%)
število izpostavljenih tveganjubelzutifan everolimus
čas v mesecih
* Mediani čas spremljanja 13,2 meseca
Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja glede na zdravljeno skupino v študiji LITESPARK-005 pri bolnikih, ki so prejeli dve ali več linij zdravljenja, ki so vključevale zaviralec PD-(L)1 in vsaj dve tarčni zdravljenji proti VEGF*celokupno preživetje (%)
zdravljena skupina delež OS po 12 mes. delež OS po 24 mes. HR (95 % IZ)
| belzutifan | 67 % | 46 % | 0,94 (0,74; 1,21) |
| everolimus | 64 % | 43 % |
belzutifan everolimus
* Mediani čas spremljanja 18,9 meseca
čas v mesecih
Klinična študija pri odraslih bolnikih s tumorji, povezanimi z von Hippel-Lindauovo (VHL) boleznijo Učinkovitost belzutifana so raziskali v študiji LITESPARK-004, to je odprta klinična študija 2. faze pri 61 bolnikih z VHL boleznijo, ki so imeli vsaj en merljiv solidni tumor (na podlagi meril
RECIST v1.1), lokaliziran v ledvici, in niso potrebovali takojšnje operacije. Bolniki so lahko imeli tudi druge tumorje, povezane z VHL boleznijo, kot so hemangioblastomi osrednjega živčnega sistema in nevroendokrini tumorji trebušne slinavke. Bolniki so prejemali belzutifan v odmerku 120 mg enkrat na dan. Bolnike so radiološko ocenili približno 12 tednov po uvedbi zdravljenja in nato na 12 tednov. Zdravljenje se je nadaljevalo do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Bolniki so morali imeti oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 0 ali 1. V študijo niso bili vključeni bolniki, ki so imeli kakršne koli dokaze o metastatski bolezni, bodisi raku ledvičnih celic ali drugih tumorjih, povezanih z VHL boleznijo, bolniki, ki so za zdravljenje tumorja potrebovali takojšnje kirurško ukrepanje, bolniki, pri katerih je bil v 4 tednih pred vključitvijo v študijo izveden kakršen koli večji kirurški poseg, bolniki, ki so imeli kakršen koli večji srčno-žilni dogodek v 6 mesecih pred
uporabo raziskovanega zdravila, ali bolniki, ki so predhodno prejemali sistemska zdravljenja zaradi
raka ledvičnih celic, povezanega z VHL boleznijo.
Med 61 bolniki, vključenimi v študijo LITESPARK-004, so bile populacijske značilnosti: mediana starost 41 let, 3,3 % starih 65 let ali več, 52,5 % moških, 90,2 % belcev, 82,0 % je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 0 in 16,4 % je imelo oceno zmogljivosti po ECOG lestvici 1.
Sedeminsedemdeset odstotkov bolnikov je imelo predhodne kirurške posege, povezane z rakom
ledvičnih celic. Drugi tumorji pri bolnikih, povezani z VHL boleznijo, so vključevali lezije trebušne slinavke (100,0 %), od teh je bilo 36,1 % nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke, hemangioblastome osrednjega živčnega sistema (82,0 %) in angiome mrežnice (19,7 %).
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti za zdravljenje raka ledvičnih celic, povezanega z VHL boleznijo, je bil objektivni delež odgovora (ORR), merjen z radiološko oceno na podlagi RECIST v1.1, kot ga je ocenil centralni neodvisen odbor za pregled (IRC – independent review
committee). Dodatna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila trajanje odgovora (DOR) in čas do
odgovora (TTR). ORR in DOR pri drugih tumorjih, povezanih z VHL boleznijo, sta bila ocenjena kot
sekundarna opazovana dogodka učinkovitosti.
Preglednica 4 povzema rezultate učinkovitosti pri tumorjih raka ledvičnih celic, povezanih z VHL
boleznijo, v študiji LITESPARK-004 na podlagi vmesne analize z medianim časom spremljanja
49,7 meseca.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti pri tumorjih raka ledvičnih celic, povezanih z VHLboleznijo, v študiji LITESPARK-004
| opazovani dogodek | belzutifan n = 61 |
| objektivni delež odgovora(ORR)*% (95 % IZ) | 67,2 % (54,0; 78,7) |
| popolni odgovor | 11,5 % |
| delni odgovor | 55,7 % |
| trajanje odgovora† | |
| mediana v mesecih (razpon) | ND (8,6+; 44,4+) |
| % s trajanjem ≥ 12 mesecev | 100,0 % |
| čas do odgovora | |
| mediana v mesecih (razpon) | 11,1 (2,7; 41,2) |
Podatki o učinkovitosti z medianim časom spremljanja 49,7 meseca (datum zamejitve podatkov: 3. april 2023)
* Odgovor: najboljši objektivni odgovor, potrjen kot popolni odgovor ali delni odgovor
† Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen
+ Označuje odgovor, ki še traja ND = ni doseženo
Opazovani dogodki učinkovitosti za zdravljenje drugih tumorjev, povezanih z VHL boleznijo, so vključevali ORR in DOR po oceni IRC z uporabo meril RECIST v1.1. Rezultati so prikazani v preglednici 5.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti belzutifana pri drugih tumorjih, povezanih z VHL boleznijo| belzutifan n = 61 | ||
| opazovani dogodek | bolniki z ocenljivimi hemangioblastomicentralnega živčnegasistema n = 50 | bolniki z ocenljivimi nevroendokrinimitumorji trebušneslinavke n = 22 |
| objektivni delež odgovora(ORR)* % (95 % IZ) | 48 % (33,7; 62,6) | 90,9 % (70,8; 98,9) |
| popolni odgovor | 8,0 % | 50,0 % |
| delni odgovor | 40,0 % | 40,9 % |
| trajanje odgovora† | ||
| mediana v mesecih (razpon) | ND (0,0+; 47,5+) | ND (11,0+; 48,3+) |
| % s trajanjem ≥ 12 mesecev | 95,5 % | 100,0 % |
Podatki o učinkovitosti z medianim časom spremljanja 49,7 meseca (datum zamejitve podatkov: 3. april 2023)
* Odgovor: najboljši objektivni odgovor kot potrjen popolni ali delni odgovor
† Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen
+ Označuje odgovor, ki še traja
ND = ni doseženo
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom WELIREG za vse podskupine pediatrične populacije pri ledvičnih novotvorbah in pri VHL bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Pogojno dovoljenje za promet
Zdravilo je pridobilo tako imenovano ''pogojno dovoljenje za promet''. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Farmakokinetika belzutifana je pri zdravih preiskovancih in bolnikih s solidnimi tumorji, vključno z napredovalim rakom ledvičnih celic, podobna. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je pri bolnikih, zdravljenih s 120 mg belzutifana, v stanju dinamičnega ravnovesja (KV %) simulirana
geometrična sredina Cmax 1,5 µg/ml (46 %) in AUC0-24h 20,8 µg•hr/ml (64 %). Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po približno 3 dneh.
Absorpcija
Po enkratnem peroralnem odmerku 120 mg belzutifana je bila največja koncentracija belzutifana v plazmi (mediana Tmax) doseženapri 1 do 2 urah po odmerku.
Vpliv hrane
Zelo masten, visokokaloričen obrok je podaljšal čas do največje koncentracije belzutifana za približno 2 uri, vendar ni vplival na izpostavljenost (AUC). Po zaužitju zelo mastnega, visokokaloričnega obroka se je Cmax zmerno zmanjšala za 24%, vendar to nibilo klinično pomembno. Zato se belzutifan
lahko jemlje ne glede na hrano. Porazdelitev
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je povprečni (KV%) volumen porazdelitve 120 l (28,2 %). Vezava belzutifana na beljakovine v plazmi je 45 %. Razmerje med koncentracijo belzutifana v krvi in plazmi je 0,88.
Biotransformacija
Belzutifan se presnovi predvsem z UGT2B17 in CYP2C19 ter v manjši meri s CYP3A4. Tako
UGT2B17 kot CYP2C19 kažeta genetske polimorfizme (glejte "Posebne populacije
bolnikov – Dvojno, z UGT2B17 in CYP2C19, slabi presnavljalci'').
Ocena medsebojnega delovanja zdravil in vitro
Belzutifan je substrat UGT2B17, CYP2C19 in CYP3A4. Aktivni transport ni pomembna determinanta odstranjevanja belzutifana. Belzutifan ne zavira encimov CYP, encimov UGT ali prenašalcev, z izjemo MATE2-K in morda MATE1. Belzutifan ne inducira CYP1A2, inducira pa CYP2B6, CYP2C8 in CYP3A4 na način, odvisen od koncentracije (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je povprečni (KV %) očistek 5,89 l/uro (60,6 %) in
povprečni eliminacijski razpolovni čas približno 14 ur.
Po peroralni uporabi radioaktivno označenega belzutifana pri zdravih preiskovancih se je približno
49,6 % odmerka izločilo v urinu in 51,7 % v blatu (predvsem kot neaktivni presnovki). Približno 6 % odmerka se je pojavilo v urinu v obliki izvorne učinkovine.
Linearnost
Plazemska Cmax in AUC sta se v razponu odmerkov od 40 mg do 120 mg povečevali sorazmerno.
Posebne populacije bolnikov
Okvara ledvic
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize belzutifana pri zdravih preiskovancih in bolnikih z
rakom niso ugotovili klinično pomembnih razlik v povprečni izpostavljenosti belzutifanu med
preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic in tistimi z blago ali zmerno okvaro ledvic (ocenjeno z oceno hitrosti glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate)). V namenski
farmakokinetični študiji se je izpostavljenost belzutifanu (AUC0-INF) pri bolnikih s končno odpovedjo
ledvic pred hemodializo zmanjšala za 6 % in po hemodializi povečala za 14 % (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize belzutifana pri zdravih preiskovancih in bolnikih z rakom niso ugotovili klinično pomembnih razlik v povprečni izpostavljenosti belzutifanu med preiskovanci z normalnim delovanjem jeter (celokupni bilirubin in AST ≤ ZMN) in tistimi z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN ali celokupni bilirubin > 1- do 1,5-kratna ZMN in kakršna koli AST). V namenski farmakokinetični študiji se je izpostavljenost belzutifanu (AUC0-INF) pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-PughB) povečala za 52%. Bolnikov s hudo okvaro jeter niso proučevali (glejte poglavje 4.2).
Dvojno, z UGT2B17 in CYP2C19, slabi presnavljalci
Bolniki, ki so dvojno, z UGT2B17 in CYP2C19, slabi presnavljalci, imajo večjo izpostavljenost belzutifanu, kar lahko poveča pojavnost in izrazitost neželenih učinkov belzutifana, zato jih je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Belzutifan se presnovi predvsem z UGT2B17 in CYP2C19. Aktivnost teh encimov se med nosilci različnih genetskih različic razlikuje, kar lahko vpliva na koncentracije belzutifana. Slabi presnavljalci so posamezniki, za katere se smatra, da imajo zmanjšano ali odsotno encimsko aktivnost. Pri bolnikih, ki so dvojno, z UGT2B17 in CYP2C19, slabi presnavljalci, je CYP3A4 lahko glavna pot izločanja.
Približno 15 % belcev, 11 % Latinoameričanov, 6 % Afroameričanov, 38 % Južnoazijcev in 69 % Vzhodnoazijcev je slabih presnavljalcev z UGT2B17. Približno 2 % belcev, 1 % Latinoameričanov,
5 % Afroameričanov, 8 % Južnoazijcev in 13 % Vzhodnoazijcev je slabih presnavljalcev s CYP2C19. Približno 0,4 % belcev, 0,1 % Latinoameričanov, 0,3 % Afroameričanov, 3 % Južnoazijcev in 9 % Vzhodnoazijcev je dvojno slabih presnavljalcev z UGT2B17 in CYP2C19. V japonski populaciji je
približna pričakovana pogostnost slabih presnavljalcev z UGT2B17 77 %, s CYP2C19 19 % in dvojnih z UGT2B17 in CYP2C19 15 %. V populaciji Združenih držav je približna pričakovana
pogostnost slabih presnavljalcev z UGT2B17 16 %, s CYP2C19 3 % in dvojnih z UGT2B17 in CYP2C19 0,5 %. Ocena temelji na podlagi poročanega deleža prebivalstva ZDA, ki ga predstavljajo glavne rasne/etnične skupine.
Vpliv slabih presnavljalcev s CYP2C19 in UGT2B17 na izpostavljenost belzutifanu so ocenili v populacijski farmakokinetični analizi. Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela imajo ob priporočenem odmerku bolniki, ki so slabi presnavljalci s CYP2C19 predvideno 1,3-kratno
izpostavljenost, bolniki, ki so slabi presnavljalci z UGT2B17 predvideno 2,7-kratno izpostavljenost, in bolniki, ki so dvojno, z UGT2B17 in CYP2C19, slabi presnavljalci, predvideno 3,3-kratno
izpostavljenost (stanje dinamičnega ravnovesja AUC0-24hr), v primerjavi s tipičnim referenčnim bolnikom (izrazit presnavljalec z UGT2B17, izrazit/srednji presnavljalec s CYP2C19). Na podlagi analiz izpostavljenost-odgovor za učinkovitost in varnost ter profil koristi in tveganja prilagoditev odmerka ni potrebna.
Vpliv starosti, spola, etnične skupine, rase in telesne mase
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost (v razponu od 19 do 90 let), spol, etnična
skupina, rasa in telesna masa (v razponu od 42,1 do 166 kg) nimajo klinično pomembnega učinka na
farmakokinetiko belzutifana. Možne so razlike v izpostavljenosti med rasami zaradi različnih
pogostnosti presnovnih encimov (glejte "Posebne populacije bolnikov – Dvojno, z UGT2B17 in CYP2C19, slabi presnavljalci'').
Farmacevtski podatki - WELIREG 40 mg
jedro tablete
hipromeloza acetat sukcinat mikrokristalna celuloza (E460)
manitol (E421)
premreženi natrijev karmelozat (E468) silicijev dioksid, koloidni brezvodni (E551) magnezijev stearat (E470b)
filmska obloga
polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol (E1521) smukec (E553b) indigotin (E132)
aluminij/aluminij pretisni omoti
Pakiranje po 90 (3 škatle po 30 tablet) filmsko obloženih tablet.