Betmiga 25 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Betmiga 25 mg
Prekomerno aktiven sečni mehur pri odraslih
Betmiga tablete s podaljšanim sproščanjem so indicirane za simptomatsko zdravljenje urgentne mikcije, večje pogostnosti mikcij in/ali urgentne inkontinence, ki se lahko pojavijo pri odraslih bolnikih s sindromom prekomerno aktivnega sečnega mehurja (PASM).
Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja pri pediatrični populaciji
Betmiga tablete s podaljšanim sproščanjem so indicirane za zdravljenje nevrogene prekomerne aktivnosti
detruzorja (NDO - Neurogenic Detrusor Activity) pri pediatričnih bolnikih, starih od 3 do 18 let.
Odmerjanje
Prekomerno aktiven sečni mehur
Odrasli (vključno s starejšimi bolniki)
Priporočeni odmerek je 50 mg enkrat na dan.
Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja pri pediatrični populaciji
Pediatrični bolniki, stari od 3 do 18 let, z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja lahko prejmejo Betmiga tablete s podaljšanim sproščanjem ali Betmiga zrnca za peroralno suspenzijo s podaljšanim sproščanjem, odvisno od njihove telesne teže. Tablete s podaljšanim sproščanjem se lahko dajo bolnikom s telesno maso 35 kg ali več, zrnca za peroralno suspenzijo s podaljšanim sproščanjem pa se priporočajo za bolnike s telesno maso manj kot 35 kg. Bolniki, ki prejemajo odmerek 6 ml peroralne suspenzije, lahko preidejo na odmerek 25 mg tablete. Bolniki, ki prejemajo odmerek 10 ml peroralne suspenzije, lahko preidejo na odmerek 50 mg tablete.
Priporočeni začetni odmerek Betmiga tablet s podaljšanim sproščanjem je 25 mg enkrat na dan s hrano. Po 4 do 8 tednih je odmerek po potrebi mogoče povečati na največji odmerek 50 mg enkrat na dan s hrano. V primeru dolgotrajne terapije je treba bolnike periodično spremljati ter presoditi potrebo po nadaljnjem zdravljenju oziroma prilagoditvi odmerka vsaj enkrat letno oziroma pogosteje, če je indicirano.
Pozabljeni odmerek
Bolnikom je treba naročiti, da vzamejo morebitne pozabljene odmerke, razen če je od pozabljenega odmerka minilo več kot 12 ur. Če je minilo več kot 12 ur, se lahko pozabljeni odmerek preskoči, naslednji odmerek pa se mora vzeti ob običajnem času.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic in jeter
Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (ocena glomerulne filtracije (oGF) < 15 ml/min/1,73 m2), bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, ali bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) zdravilo Betmiga ni raziskano, zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Spodnja tabela prikazuje priporočene dnevne odmerke za odrasle bolnike s PASM z okvaro ledvic ali jeter (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).
Preglednica 1: Priporočeni dnevni odmerki za odrasle bolnike s PASM z okvaro ledvic ali jeter
|
Parameter |
Razvrščanje |
Odmerek (mg) |
| okvara ledvic(1) |
blaga/zmerna* |
50 |
|
huda** |
25 |
|
|
končna odpoved ledvic |
uporaba ni priporočljiva |
|
| okvara jeter(2) |
blaga* |
50 |
|
zmerna** |
25 |
|
|
huda |
uporaba ni priporočljiva |
1. Blaga/zmerna: oGF od 30 do 89 ml/min/1,73 m2; huda: oGF od 15 do 29 ml/min/1,73 m2; končna odpoved ledvic: oGF < 15 ml/min/1,73 m2.
2. Blaga: Child-Pugh A; zmerna: Child-Pugh B; huda: Child-Pugh C.
* Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ali blago okvaro jeter, ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A, je priporočeni odmerek največ 25 mg.
** Zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali zmerno okvaro jeter, ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A.
Spodnja preglednica prikazuje priporočene dnevne odmerke za pediatrične bolnike, stare od 3 do 18 let, z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja, ki imajo okvaro ledvic ali jeter, s telesno maso 35 kg ali več (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Preglednica 2: Priporočeni dnevni odmerki za pediatrične bolnike, stare od 3 do 18 let, z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja, ki imajo okvaro ledvic ali jeter, s telesno maso 35 kg ali več
|
Parameter |
Razvrščanje |
Začetni odmerek (mg) |
Največji odmerek (mg) |
| okvara ledvic(1) |
blaga/zmerna* |
25 |
50 |
|
huda** |
25 |
25 |
|
|
končna odpovedledvic |
uporaba ni priporočljiva |
||
| okvara jeter(2) |
blaga* |
25 |
50 |
|
zmerna** |
25 |
25 |
|
|
huda |
uporaba ni priporočljiva |
||
1. Blaga/zmerna: oGF od 30 do 89 ml/min/1,73 m2; huda: oGF od 15 do 29 ml/min/1,73 m2; končna odpoved ledvic: oGF < 15 ml/min/1,73 m2. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno.
2. Blaga: Child-Pugh A; zmerna: Child-Pugh B; huda: Child-Pugh C.
* Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ali blago okvaro jeter, ki sočasno prejemajo močne
zaviralce CYP3A, je priporočeni odmerek lahko le začetni odmerek.
** Zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali zmerno okvaro jeter, ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A.
Spol
Prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.
Pediatrična populacija
Prekomerno aktiven sečni mehur
Varnost in učinkovitost mirabegrona pri otrocih s PASM, mlajših od 18 let, nista bili dokazani.
Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja
Varnost in učinkovitost mirabegrona pri otrocih, mlajših od 3 let, še nista bili dokazani.
Način uporabe
Prekomerno aktiven sečni mehur pri odraslih
Tableto je treba vzeti s tekočino, jo celo pogoltniti in se je ne sme zgristi, prelomiti ali zdrobiti. Vzame se jo lahko s hrano ali brez nje.
Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja pri pediatrični populaciji
Tableto je treba vzeti s tekočino, jo celo pogoltniti in se ne sme zgristi, prelomiti ali zdrobiti. Treba jo je vzeti s hrano.
-
Preobčutljivost na učinkovino/e ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Huda neobvladana hipertenzija (sistolični krvni tlak ≥ 180 mmHg in/ali diastolični krvni tlak
≥ 110 mmHg).
Okvara ledvic
Zdravilo Betmiga ni raziskano pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (oGF < 15 ml/min/1,73 m2) in bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (oGF od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) so na voljo omejeni podatki; na podlagi farmakokinetične študije (glejte poglavje 5.2) je pri tej populaciji bolnikov priporočen odmerek 25 mg enkrat na dan. Zdravila ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (oGF od
15 do 29 ml/min/1,73 m2), ki sočasno prejemajo močan zaviralec CYP3A (glejte poglavje 4.5).
Okvara jeter
Zdravilo Betmiga ni raziskano pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C), zato ga v tej populaciji bolnikov ni priporočljivo uporabljati. Zdravilo ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B), ki sočasno prejemajo močan zaviralec CYP3A (glejte poglavje 4.5).
Hipertenzija
Prekomerno aktiven sečni mehur pri odraslih
Mirabegron lahko povzroči povišanje krvnega tlaka. Krvni tlak je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem z mirabegronom, zlasti pri bolnikih s hipertenzijo. Podatkov pri bolnikih s stopnjo hipertenzije 2 (sistolični krvni tlak ≥ 160 mmHg in/ali diastolični krvni tlak ≥ 100 mmHg) je malo.
Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja pri pediatrični populaciji
Mirabegron lahko pri pediatričnih bolnikih povzroči povišanje krvnega tlaka. Povišanja krvnega tlaka so lahko višja pri otrocih (od 3 do 12 let) kot pri mladostnikih (od 12 do 18 let). Krvni tlak je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem z mirabegronom.
Bolniki s prirojenim ali pridobljenim podaljšanjem intervala QT
V kliničnih študijah s terapevtskimi odmerki zdravilo Betmiga ni pokazalo klinično značilnega ustreznega podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 5.1). Ker bolniki z anamnezo podaljšanja intervala QT ali bolniki, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QT, niso bili vključeni v te študije, učinek mirabegrona pri teh bolnikih ni znan. Pri uporabi mirabegrona pri teh bolnikih je potrebna previdnost.
Bolniki z obstrukcijo sečnega mehurja in bolniki, ki jemljejo antimuskarinike za zdravljenje PASM
V obdobju trženja so pri bolnikih z zaporo izhoda iz sečnega mehurja (BOO – Bladder Outlet Obstruction), ki so jemali mirabegron, in pri bolnikih, ki so sočasno z antimuskariniki za zdravljenje PASM jemali mirabegron, poročali o zastoju urina. V kontrolirani klinični študiji pri bolnikih z BOO, zdravljenih z zdravilom Betmiga, ni bilo dokazanega povečanega zadrževanja urina; vendar pa je
potrebna previdnost pri uporabi zdravila Betmiga pri bolnikih s klinično pomembnim BOO in pri bolnikih, ki jemljejo antimuskarinska zdravila za zdravljenje PASM.
Podatki in vitro
Transport in presnova mirabegrona potekata po več poteh. Mirabegron je substrat citokroma P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilholinesteraze, uridin-difosfo-glukuronoziltransferaz (UGT), iztočnega transporterja P-glikoproteina (P-gp) in vtočnih transporterjev organskih kationov (OCT) OCT1, OCT2 in OCT3.
Študije mirabegrona s človeškimi jetrnimi mikrosomi in rekombinantnimi človeškimi encimi CYP so pokazale, da mirabegron zmerno in od časa odvisno zavira CYP2D6 in da šibko zavira CYP3A. V velikih koncentracijah je zavrl transport zdravil s P-gp.
Podatki in vivo
Medsebojno delovanje zdravil
Vpliv sočasne uporabe zdravil na farmakokinetiko mirabegrona in vpliv mirabegrona na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil so raziskali v študijah enkratnega in večkratnih odmerkov. Večino medsebojnih delovanj med zdravili so raziskali z odmerkom 100 mg mirabegrona v peroralnih tabletah s sistemom nadzorovane absorpcije (OCAS - Oral Controlled Absorption System). Za študije medsebojnega delovanja mirabegrona z metoprololom in metforminom so uporabili odmerek 160 mg mirabegrona v tabletah s takojšnjim sproščanjem.
Med mirabegronom in zdravili, ki zavirajo, inducirajo ali so substrati enega od izoencimov CYP ali transporterjev, ni pričakovati drugih klinično pomembnih medsebojnih delovanj razen zaviralnega učinka mirabegrona na presnovo substratov CYP2D6.
Vpliv zaviralcev encimov
Pri zdravih prostovoljcih se je izpostavljenost mirabegronu (AUC) v prisotnosti močnega zaviralca CYP3A/P-gp ketokonazola povečala za 1,8-krat. V primeru uporabe zdravila Betmiga skupaj z zaviralci CYP3A in/ali P-gp odmerka ni treba prilagoditi. A za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic (oGF od 30 do 89 ml/min/1,73 m2) ali blago okvaro jeter (Child-Pugh A), ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A, npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir ali klaritromicin, je priporočeni odmerek 25 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.2). Zdravilo Betmiga ni priporočljivo za bolnike s hudo okvaro ledvic (oGF od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) in bolnike z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B), ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Vpliv induktorjev encimov
Snovi, ki inducirajo CYP3A ali P-gp, zmanjšajo koncentracijo mirabegrona v plazmi. Med uporabo mirabegrona s terapevtskimi odmerki rifampicina ali drugih induktorjev CYP3A ali P-gp odmerka mirabegrona ni treba prilagoditi.
Polimorfizem CYP2D6
Genetski polimorfizem CYP2D6 ima minimalni vpliv na povprečno plazemsko izpostavljenost mirabegronu (glejte poglavje 5.2). Medsebojnega delovanja mirabegrona z znanim zaviralcem CYP2D6 ni pričakovati in ni bilo raziskano. Med uporabo mirabegrona z zaviralci CYP2D6 ali pri bolnikih, ki so slabi metabolizatorji s CYP2D6, odmerka mirabegrona ni treba prilagoditi.
Vpliv mirabegrona na substrate CYP2D6
Pri zdravih prostovoljcih je zaviralna moč mirabegrona na CYP2D6 zmerna; aktivnost CYP2D6 se obnovi v 15 dneh po prenehanju uporabe mirabegrona. Večkratno odmerjanje mirabegrona v tabletah s takojšnjim sproščanjem enkrat na dan je povzročilo 90 % povečanje Cmax in 229 % povečanje AUC enega samega odmerka metoprolola. Večkratno odmerjanje mirabegrona enkrat na dan je povzročilo 79 % povečanje Cmax in 241 % povečanje AUC enega samega odmerka dezipramina.
Previdnost je potrebna, če je mirabegron uporabljen sočasno z zdravili, ki imajo ozek terapevtski indeks in se v pomembni meri presnavljajo s CYP2D6, npr. s tioridazinom, antiaritmiki skupine 1C (npr. s flekainidom, propafenonom) ali tricikličnimi antidepresivi (npr. z imipraminom, dezipraminom).
Previdnost je potrebna tudi, če je mirabegron uporabljen sočasno s substrati CYP2D6, katerih odmerek je
individualno titriran.
Vpliv mirabegrona na transporterje
Mirabegron je šibek zaviralec P-gp. Pri zdravih prostovoljcih je za 29 % povečal Cmax in za 27 % AUC digoksina, ki je substrat P-gp. Bolnikom, ki začenjajo s sočasno uporabo mirabegrona in digoksina, je uvodoma potrebno predpisati najmanjši odmerek digoksina. Koncentracijo digoksina v serumu je potrebno spremljati in uporabiti za titriranje odmerka digoksina, da bi dosegli želeni klinični učinek. Če je zdravilo Betmiga uporabljeno v kombinaciji z občutljivimi substrati P-gp, npr. z dabigatranom, je potrebno upoštevati možnost zavrtja P-gp z mirabegronom.
Druga medsebojna delovanja
Med sočasno uporabo mirabegrona s terapevtskimi odmerki solifenacina, tamsulozina, varfarina, metformina ali kombiniranih peroralnih kontraceptivov z etinilestradiolom in levonorgestrelom niso opazili klinično pomembnih medsebojnih delovanj. Prilagoditev odmerka ni priporočljiva.
Večja izpostavljenost mirabegronu, nastala zaradi medsebojnega delovanja zdravil, je lahko povezana s
povišanim srčnim utripom. Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi
Zdravila Betmiga ni priporočljivo uporabljati pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite
kontracepcije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi mirabegrona pri nosečnicah je malo oziroma jih ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zdravila Betmiga ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo.
Dojenje
Mirabegron se pri glodalcih izloča v mleku, zato je mogoče predvidevati, da je v materinem mleku prisoten tudi pri človeku (glejte poglavje 5.3). Študij za oceno vpliva mirabegrona na nastajanje mleka pri človeku, njegove prisotnosti v materinem mleku pri človeku in njegovih vplivov na dojenega otroka niso izvedli.
Zdravila Betmiga se med dojenjem ne sme uporabljati. Plodnost
Pri živalih niso ugotovili z zdravljenjem povezanih vplivov mirabegrona na plodnost (glejte poglavje 5.3). Vpliv mirabegrona na plodnost pri človeku ni ugotovljen.
Zdravilo Betmiga nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Varnost zdravila Betmiga so ocenili pri 8433 odraslih bolnikih s prekomerno aktivnim sečnim mehurjem.
Od teh jih je 5648 prejelo vsaj en odmerek mirabegrona v fazi kliničnega programa 2./3. faze,
622 bolnikov pa je zdravilo Betmiga prejemalo vsaj 1 leto (365 dni). V treh 12-tedenskih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze je 88 % bolnikov dokončalo zdravljenje s tem zdravilom; 4 % bolnikov so zdravljenje prekinili zaradi neželenih učinkov. Večina neželenih učinkov je bila blagih do zmernih.
Najpogostejša neželena učinka pri odraslih bolnikih, poročana med uporabo 50 mg zdravila Betmiga v treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze, sta bila tahikardija in okužbe sečil. Pri bolnikih, ki so prejemali 50 mg zdravila Betmiga, je bila pogostnost tahikardije 1,2 %.
Tahikardija je povzročila prekinitev zdravljenja pri 0,1 % bolnikov, zdravljenih s 50 mg zdravila Betmiga. Pri bolnikih, ki so prejemali 50 mg zdravila Betmiga, je bila pogostnost okužb sečil 2,9 %. Okužbe sečil niso povzročile prekinitve zdravljenja pri nobenem od bolnikov, zdravljenih s 50 mg zdravila Betmiga. Resni neželeni učinek je bila atrijska fibrilacija (0,2 %).
Neželeni učinki, opaženi med 1-letno (dolgoročno) študijo, kontrolirano z zdravilno učinkovino (antimuskarinik), so bili podobne vrste in podobno izraziti kot neželeni učinki, opaženi v treh 12- tedenskih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze.
Tabelarični povzetek neželenih učinkov
Spodnja preglednica prikazuje neželene učinke, opažene z mirabegronom pri odraslih s PASM v treh
12-tedenskih dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze.
Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem po MedDRA | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivihpodatkov) |
| Infekcijske in parazitskebolezni | okužba sečil | okužba nožnicecistitis | |||
| Psihiatričnemotnje | nespečnost*stanje zmedenosti* | ||||
| Bolezniživčevja | glavobol*vrtoglavica* | ||||
| Očesne bolezni | edem vek | ||||
| Srčne bolezni | tahikardija | palpitacijeatrijska fibrilacija | |||
| Žilne bolezni | hipertenzivnakriza* | ||||
| Bolezni prebavil | navzea*zaprtje* driska* | dispepsija gastritis | edem ustnic | ||
| Hepatobiliarne motnje | zvišanje GGT zvišanje ASTzvišanje ALT | ||||
| Bolezni kože in podkožja | urtikarija izpuščaj makularen izpuščaj papulozen izpuščajsrbenje | levkocitoklastični vaskulitis purpura angioedem* | |||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnegatkiva | oteklost sklepov | ||||
| Bolezni sečil | zastajanje urina* | ||||
| Motnjereprodukcije in dojk | vulvovaginalni pruritus |
| Preiskave | zvišan krvnitlak |
*opazili so jih v obdobju trženja zdravila Pediatrična populacija
Varnost tablet in peroralne suspenzije z mirabegronom so ocenili pri 86 pediatričnih bolnikih z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja, starih od 3 do 18 let, v okviru 52-tedenske odprte, izhodiščno nadzorovane, multicentrične študije titracije odmerkov. Najpogosteje poročani neželeni učinki, opaženi pri pediatrični populaciji, so bili okužba sečil, zaprtje in navzea.
Pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja niso poročali o resnih neželenih učinkih.
Varnost tablet in peroralne suspenzije z mirabegronom so ocenili pri 26 pediatričnih bolnikih s prekomerno aktivnim sečnim mehurjem, starih od 5 do manj kot 18 let, v okviru 12-tedenske, dvojno slepe, randomizirane, multicentrične, s placebom kontrolirane študije titracije zaporednih odmerkov z vzporedno skupino. Najpogosteje poročani neželeni učinki, opaženi pri pediatrični populaciji, so bili nazofaringitis, utrujenost in nihanje razpoloženja.
Varnostni profil pri otrocih in mladostnikih je bil na splošno podoben tistemu, opaženemu pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdravim odraslim prostovoljcem so mirabegron dajali v enkratnih odmerkih do 400 mg. Pri tem odmerku so zabeleženi neželeni učinki obsegali palpitacije (1 od 6 preiskovancev) in povečanje srčne frekvence nad 100 utripov na minuto (3 od 6 preiskovancev). Večkratni odmerki mirabegrona do 300 mg na dan
10 dni so pri zdravih odraslih prostovoljcih povzročili povečanje srčne frekvence in zvišanje sistoličnega
krvnega tlaka.
Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora biti simptomatsko in podporno. V primeru prevelikega
odmerjanja je priporočljivo kontrolirati srčno frekvenco, krvni tlak in EKG.
Farmakološke lastnosti - Betmiga 25 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, zdravila za zdravljenje povečane pogostnosti
uriniranja in inkontinence, oznaka ATC: G04BD12. Mehanizem delovanja
Mirabegron je močan in selektiven agonist adrenergičnih receptorjev beta 3. Mirabegron sprosti gladke mišice sečnega mehurja v izoliranem podganjem in človeškem tkivu, poveča koncentracijo cikličnega
adenozin monofosfata (cAMP) v tkivu podganjega sečnega mehurja in sprosti mehur v funkcijskih modelih podganjega sečnega mehurja. Mirabegron v podganjih modelih prekomerne aktivnosti sečnega mehurja poveča povprečno izpraznjeno količino urina na mikcijo in zmanjša pogostnost nemikcijskih kontrakcij, ne da bi vplival na tlak med praznjenjem ali količino rezidualnega urina. V opičjem modelu je mirabegron zmanjšal pogostnost praznjenja. Ti rezultati kažejo, da mirabegron s stimulacijo adrenergičnih receptorjev beta 3 v sečnem mehurju izboljša shranjevanje urina.
Med fazo shranjevanja urina, ko se urin nabira v mehurju, prevladuje simpatična živčna stimulacija. Iz živčnih končičev se sprošča noradrenalin. To povzroči predvsem aktiviranje adrenergičnih receptorjev beta v mišičju mehurja in s tem sprostitev gladkih mišic mehurja. Med fazo praznjenja urina je mehur pretežno pod nadzorom parasimpatičnega živčevja. Acetilholin, ki se sprošča iz medeničnih živčnih končičev, spodbuja holinergične receptorje M2 in M3 in tako izzove krčenje mehurja. Aktivacija poti M2 zavre tudi zvišanje cAMP, izzvano preko adrenergičnih receptorjev beta 3. Zato stimulacija adrenergičnih receptorjev beta 3 ne bi smela motiti praznjenja. To so potrdili pri podganah z delno zaporo sečnice, kjer je mirabegron zmanjšal pogostnost nemikcijskih kontrakcij, ne da bi vplival na količino izpraznjenega urina na mikcijo, na tlak med praznjenjem ali na rezidualno količino urina.
Farmakodinamični učinki
Urodinamika
Med 12-tedensko uporabo odmerkov 50 mg in 100 mg na dan pri moških s simptomi spodnjih sečil (LUTS – lower urinary tract symptoms) in zaporo izhoda iz mehurja (BOO) zdravilo Betmiga ni vplivalo na cistometrične parametre. Izkazalo se je za varnega in bolniki so ga dobro prenašali. Učinke mirabegrona na največji pretok in na tlak detruzorja med največjim pretokom so ocenili v tej urodinamski študiji 200 moških s simptomi LUTS in BOO. Uporaba 50 mg oz. 100 mg mirabegrona na dan 12 tednov ni neugodno vplivala na največji pretok ali na tlak detruzorja med največjim pretokom. V tej študiji pri moških bolnikih z LUTS/BOO, je bila prilagojena povprečna sprememba (SE) volumna (ml) po praznjenju urina od začetka do konca zdravljenja 0,55 (10,702) za placebo, 17,89 (10,190) za mirabegron 50 mg in 30,77 (10,598) za mirabegron 100 mg.
Vpliv na interval QT
Zdravilo Betmiga v odmerkih 50 mg ali 100 mg ni vplivalo na interval QT, individualno korigiran za
srčno frekvenco (interval QTcI), ovrednoten bodisi po spolu bodisi po celotni skupini.
Podrobna študija QT (TQT – Thorough QT Study) je zajela 164 zdravih prostovoljcev in 153 zdravih prostovoljk, povprečno starih 33 let. Ocenila je vpliv večkratne peroralne uporabe mirabegrona v indiciranem odmerku (50 mg enkrat na dan) in v dveh supraterapevtskih odmerkih (100 mg in 200 mg enkrat na dan) na interval QTcI. Izpostavljenost med uporabo supraterapevtskih odmerkov je bila približno 2,6-krat oz. 6,5-krat večja kot med uporabo terapevtskega odmerka. Kot pozitivna kontrola je bil uporabljen en 400-mg odmerek moksifloksacina. Vsako raven odmerka mirabegrona in moksifloksacina so ocenili v ločenem terapevtskem kraku; vsak krak je vključeval kontrolo s placebom (vzporedni navzkrižni načrt študije). Ne pri moških ne pri ženskah, ki so prejeli 50 mg in 100 mg mirabegrona, zgornja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja za interval QTcI ni ob nobenem času presegla
10 milisekund za največjo časovno usklajeno povprečno razliko v primerjavi s placebom. Pri ženskah, ki so prejele odmerek 50 mg mirabegrona, je bila povprečna razlika intervala QTcI v primerjavi s placebom po 5 urah 3,67 milisekund (zgornja meja enostranskega 95 % IZ 5,72 milisekunde). Pri moških je bila razlika 2,89 ms (zgornja meja enostranskega 95 % IZ 4,90 milisekunde). Z odmerkom 200 mg mirabegrona interval QTcI pri moških ni ob nobenem času presegel 10 milisekund, pri ženskah pa je zgornja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja presegla 10 milisekund v obdobju od 0,5 do 6 ur; največjo razliko v primerjavi s placebom so zabeležili po 5 urah, ko je bil povprečni učinek
10,42 milisekund (zgornja meja enostranskega 95 % IZ 13,44 milisekunde). Rezultati za QTcF in QTcIf so se skladali z rezultati za QTcI.
V tej študiji TQT je mirabegron v raziskanem razponu odmerkov od 50 mg do 200 mg povečal srčno frekvenco na EKG odvisno od odmerka. Največja povprečna razlika srčne frekvence v primerjavi s placebom je pri zdravih preiskovancih segala od 6,7 utripov na minuto s 50 mg mirabegrona do
17,3 utripov na minuto z 200 mg mirabegrona.
Vpliv na srčno frekvenco in krvni tlak pri odraslih bolnikih s prekomerno aktivnim sečnim mehurjem
(PASM)
Pri bolnikih s PASM (povprečna starost 59 let) ki so v treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze prejemali 50 mg zdravila Betmiga enkrat na dan, so v primerjavi s placebom ugotovili povečanje povprečne razlike srčne frekvence za približno 1 utrip na minuto in sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka za približno 1 mmHg ali manj. Spremembe srčne frekvence in krvnega tlaka so po prenehanju zdravljenja reverzibilne.
Vpliv na krvni tlak pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja
Mirabegron lahko pri pediatričnih bolnikih povzroči povišanje krvnega tlaka. Povišanja krvnega tlaka so lahko višja pri otrocih (od 3 do 12 let) kot pri mladostnikih (od 12 do 18 let). Krvni tlak je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem z mirabegronom.
Vpliv na očesni tlak
Mirabegron v odmerku 100 mg enkrat na dan pri zdravih odraslih osebah po 56 dneh uporabe ni zvišal očesnega tlaka. V študiji 1. faze so pri 310 zdravih preiskovancih ocenili vpliv zdravila Betmiga na očesni tlak z Goldmanovo aplanacijsko tonometrijo. Odmerek 100 mg mirabegrona je bil neinferioren placebu, kar zadeva primarni opazovani dogodek terapevtske razlike, tj. povprečno spremembo posameznikovega povprečnega očesnega tlaka od izhodišča do 56. dneva. Zgornja meja dvostranskega 95 % IZ za terapevtsko razliko med 100 mg mirabegrona in placebom je bila 0,3 mmHg.
Klinična učinkovitost in varnost
Prekomerno aktiven sečni mehur pri odraslih bolnikih
Učinkovitost mirabegrona so ocenili v treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah
3. faze za zdravljenje prekomerno aktivnega sečnega mehurja s simptomi urgentne mikcije in pogostnosti, z inkontinenco ali brez nje. Študije so zajele bolnice (72 %) in bolnike (28 %) s povprečno starostjo 59 let (razpon: od 18 do 95 let). Študijska populacija je obsegala približno 48 % oseb, ki predhodno niso prejemale antimuskarinskih zdravil, in približno 52 % oseb, predhodno že zdravljenih z antimuskarinskimi zdravili. V eni študiji je 495 bolnikov prejemalo kontrolno zdravilno učinkovino (tolterodin v obliki s podaljšanim sproščanjem).
Soprimarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila (1) sprememba povprečnega števila epizod inkontinence na 24 ur od izhodišča do konca zdravljenja in (2) spremembe povprečnega števila mikcij na 24 ur (na podlagi 3-dnevnega dnevnika mikcij) od izhodišča do konca zdravljenja. Mirabegron je oba soprimarna opazovana dogodka in sekundarne opazovane dogodke izboljšal statistično značilno bolj kot placebo (glejte preglednici 3 in 4).
Preglednica 3: Soprimarna opazovana dogodka in izbrani sekundarni končni dogodki učinkovitosti na koncu zdravljenja zbranih študij pri odraslih
| Parameter | Študije kumulativno(046, 047, 074) | |
| Placebo | Mirabegron50 mg | |
| Povprečno število epizod inkontinence na 24 ur (FAS-I) (soprimarni) | ||
| n | 878 | 862 |
| Povprečna izhodiščna vrednost | 2,73 | 2,71 |
| Povprečna sprememba od izhodišča* | -1,10 | -1,49 |
| Povprečna razlika od placeba* (95-% IZ) | -- | -0,40 (-0,58, -0,21) |
| Vrednost p | -- | < 0,001‡ |
| Povprečno število mikcij na 24 ur (FAS) (soprimarni) | ||
| n | 1328 | 1324 |
| Povprečna izhodiščna vrednost | 11,58 | 11,70 |
| Povprečna sprememba od izhodišča* | -1,20 | -1,75 |
| Povprečna razlika od placeba* (95-% IZ) | -- | -0,55 (-0,75, -0,36) |
| Vrednost p | -- | < 0,001‡ |
| Povprečna količina urina na mikcijo (ml) (FAS) (sekundarni) | ||
| n | 1328 | 1322 |
| Povprečna izhodiščna vrednost | 159,2 | 159,0 |
| Povprečna sprememba od izhodišča* | 9,4 | 21,4 |
| Povprečna razlika od placeba* (95-% IZ) | -- | 11,9 (8,3, 15,5) |
| Vrednost p | -- | < 0,001‡ |
| Povprečna raven urgentnih mikcij (FAS) (sekundarni) | ||
| n | 1325 | 1323 |
| Povprečna izhodiščna vrednost | 2,39 | 2,42 |
| Povprečna sprememba od izhodišča* | -0,15 | -0,26 |
| Povprečna razlika od placeba* (95-% IZ) | -- | -0,11 (-0,16, -0,07) |
| Vrednost p | -- | < 0,001‡ |
| Povprečno število epizod urgentne inkontinence na 24 ur (FAS-I) (sekundarni) | ||
| n | 858 | 834 |
| Povprečna izhodiščna vrednost | 2,42 | 2,42 |
| Povprečna sprememba od izhodišča* | -0,98 | -1,38 |
| Povprečna razlika od placeba* (95-% IZ) | -- | -0,40 (-0,57, -0,23) |
| Vrednost p | -- | < 0,001‡ |
| Parameter | Študije kumulativno(046, 047, 074) | |
| Placebo | Mirabegron50 mg | |
| Povprečno število epizod urgentne mikcije 3. ali 4. stopnje na 24 ur (FAS) (sekundarni) | ||
| n | 1324 | 1320 |
| Povprečna izhodiščna vrednost | 5,61 | 5,80 |
| Povprečna sprememba od izhodišča* | -1,29 | -1,93 |
| Povprečna razlika od placeba* (95-% IZ) | -- | -0,64 (-0,89, -0,39) |
| Vrednost p | -- | < 0,001‡ |
| Zadovoljstvo z zdravljenjem – vizualna analogna skala (FAS) (sekundarni) | ||
| n | 1195 | 1189 |
| Povprečna izhodiščna vrednost | 4,87 | 4,82 |
| Povprečna sprememba od izhodišča* | 1,25 | 2,01 |
| Povprečna razlika od placeba* (95-% IZ) | -- | 0,76 (0,52, 1,01) |
| Vrednost p | -- | < 0,001† |
Kumulativno prikazane študije obsegajo študijo 046 (EU/Avstralija), 047 (Severna Amerika [SA]) in 074 (EU/SA).
* Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol in študijo.
† Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in brez korekcije za večkratne
primerjave.
‡ Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne
primerjave.
FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.
FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj 1
epizodo inkontinence.
IZ: interval zaupanja
Preglednica 4: Soprimarna opazovana dogodka in izbrani sekundarni končni dogodki učinkovitosti na koncu zdravljenja za študije 046, 047 in 074 pri odraslih
| Parameter | Študija 046 | Študija 047 | Študija 074 | ||||
| Placebo | Mirabegron50 mg | TolterodinER 4 mg | Placebo | Mirabegron50 mg | Placebo | Mirabegron50 mg | |
| Povprečno število epizod inkontinence na 24 ur (FAS-I) (soprimarni) | |||||||
| n | 291 | 293 | 300 | 325 | 312 | 262 | 257 |
| Povprečnaizhodiščna vrednost | 2,67 | 2,83 | 2,63 | 3,03 | 2,77 | 2,43 | 2,51 |
| Povprečna sprememba odizhodišča* | -1,17 | -1,57 | -1,27 | -1,13 | -1,47 | -0,96 | -1,38 |
| Povprečna razlika odplaceba* | -- | -0,41 | -0,10 | -- | -0,34 | -- | -0,42 |
| 95-% intervalzaupanja | -- | (-0,72,-0,09) | (-0,42,0,21) | -- | (-0,66,-0,03) | -- | (-0,76,-0,08) |
| Vrednost p | -- | 0,003‡ | 0,11 | -- | 0,026‡ | -- | 0,001‡ |
| Povprečno število mikcij na 24 ur (FAS) (soprimarni) | |||||||
| n | 480 | 473 | 475 | 433 | 425 | 415 | 426 |
| Povprečna izhodiščnavrednost | 11,71 | 11,65 | 11,55 | 11,51 | 11,80 | 11,48 | 11,66 |
| Povprečnasprememba od izhodišča* | -1,34 | -1,93 | -1,59 | -1,05 | -1,66 | -1,18 | -1,60 |
| Povprečna razlika odplaceba* | -- | -0,60 | -0,25 | -- | -0,61 | -- | -0,42 |
| 95-% intervalzaupanja | -- | (-0,90,-0,29) | (-0,55,0,06) | -- | (-0,98,-0,24) | -- | (-0,76,-0,08) |
| Vrednost p | -- | < 0,001‡ | 0,11 | -- | 0,001‡ | -- | 0,015‡ |
| Povprečna količina urina na mikcijo (ml) (FAS) (sekundarni) | |||||||
| n | 480 | 472 | 475 | 433 | 424 | 415 | 426 |
| Povprečnaizhodiščna vrednost | 156,7 | 161,1 | 158,6 | 157,5 | 156,3 | 164,0 | 159,3 |
| Povprečna sprememba odizhodišča* | 12,3 | 24,2 | 25,0 | 7,0 | 18,2 | 8,3 | 20,7 |
| Povprečna razlika odplaceba* | -- | 11,9 | 12,6 | -- | 11,1 | -- | 12,4 |
| Parameter | Študija 046 | Študija 047 | Študija 074 | ||||
| Placebo | Mirabegron50 mg | TolterodinER 4 mg | Placebo | Mirabegron50 mg | Placebo | Mirabegron50 mg | |
| 95-% intervalzaupanja | -- | (6,3, 17,4) | (7,1, 18,2) | -- | (4,4, 17,9) | -- | (6,3, 18,6) |
| Vrednost p | -- | < 0,001‡ | < 0,001† | -- | 0,001‡ | -- | < 0,001‡ |
| Povprečna raven urgentnih mikcij (FAS) (sekundarni) | |||||||
| n | 480 | 472 | 473 | 432 | 425 | 413 | 426 |
| Povprečnaizhodiščna vrednost | 2,37 | 2,40 | 2,41 | 2,45 | 2,45 | 2,36 | 2,41 |
| Povprečnasprememba od izhodišča* | -0,22 | -0,31 | -0,29 | -0,08 | -0,19 | -0,15 | -0,29 |
| Povprečnarazlika od placeba* | -- | -0,09 | -0,07 | -- | -0,11 | -- | -0,14 |
| 95-% intervalzaupanja | -- | (-0,17,-0,02) | (-0,15,0,01) | -- | (-0,18,-0,04) | -- | (-0,22,-0,06) |
| Vrednost p | -- | 0,018† | 0,085 | -- | 0,004† | -- | < 0,001§ |
| Povprečno število epizod urgentne inkontinence na 24 ur (FAS-I) (sekundarni) | |||||||
| n | 283 | 286 | 289 | 319 | 297 | 256 | 251 |
| Povprečna izhodiščnavrednost | 2,43 | 2,52 | 2,37 | 2,56 | 2,42 | 2,24 | 2,33 |
| Povprečna sprememba odizhodišča* | -1,11 | -1,46 | -1,18 | -0,89 | -1,32 | -0,95 | -1,33 |
| Povprečnarazlika od placeba* | -- | -0,35 | -0,07 | -- | -0,43 | -- | -0,39 |
| 95-% intervalzaupanja | -- | (-0,65,-0,05) | (-0,38,0,23) | -- | (-0,72,-0,15) | -- | (-0,69,-0,08) |
| Vrednost p | -- | 0,003† | 0,26 | -- | 0,005† | -- | 0,002§ |
| Povprečno število epizod urgentne mikcije 3. ali 4. stopnje na 24 ur (FAS) (sekundarni) | |||||||
| n | 479 | 470 | 472 | 432 | 424 | 413 | 426 |
| Povprečnaizhodiščna vrednost | 5,78 | 5,72 | 5,79 | 5,61 | 5,90 | 5,42 | 5,80 |
| Povprečnasprememba od izhodišča* | -1,65 | -2,25 | -2,07 | -0,82 | -1,57 | -1,35 | -1,94 |
| Parameter | Študija 046 | Študija 047 | Študija 074 | ||||
| Placebo | Mirabegron50 mg | TolterodinER 4 mg | Placebo | Mirabegron50 mg | Placebo | Mirabegron50 mg | |
| Povprečnarazlika od placeba* | -- | -0,60 | -0,42 | -- | -0,75 | -- | -0,59 |
| 95-% intervalzaupanja | -- | (-1,02,-0,18) | (-0,84,-0,00) | -- | (-1,20,-0,30) | -- | (-1,01,-0,16) |
| Vrednost p | -- | 0,005† | 0,050† | -- | 0,001† | -- | 0,007§ |
| Zadovoljstvo z zdravljenjem – vizualna analogna skala (FAS) (sekundarni) | |||||||
| n | 428 | 414 | 425 | 390 | 387 | 377 | 388 |
| Povprečna izhodiščnavrednost | 4,11 | 3,95 | 3,87 | 5,5 | 5,4 | 5,13 | 5,13 |
| Povprečna sprememba odizhodišča* | 1,89 | 2,55 | 2,44 | 0,7 | 1,5 | 1,05 | 1,88 |
| Povprečnarazlika od placeba* | -- | 0,66 | 0,55 | -- | 0,8 | -- | 0,83 |
| 95-% intervalzaupanja | -- | (0,25, 1,07) | (0,14, 0,95) | -- | (0,4, 1,3) | -- | (0,41, 1,25) |
| Vrednost p | -- | 0,001† | 0,008† | -- | < 0,001† | -- | < 0,001† |
-
Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol in geografsko
regijo.
† Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in brez korekcije za večkratne
primerjave.
‡ Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne
primerjave.
§ Ni statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne
primerjave.
FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.
FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj 1
epizodo inkontinence.
Zdravilo Betmiga 50 mg enkrat na dan je bilo učinkovito ob prvem času merjenja 4. teden in je ostalo učinkovito med celotnim 12-tedenskim obdobjem zdravljenja. Randomizirana dolgoročna študija, kontrolirana z zdravilno učinkovino, je pokazala, da se je učinkovitost ohranila med 1-letnim obdobjem zdravljenja.
Subjektivno izboljšanje mer zdravstvene kakovosti življenja
V treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah 3. faze je zdravljenje simptomov PASM z mirabegronom enkrat na dan v primerjavi s placebom statistično značilno izboljšalo zadovoljstvo z zdravljenjem in moteči vpliv simptomov (meri zdravstvene kakovosti življenja).
Učinkovitost pri bolnikih s predhodnim antimuskarinskim zdravljenjem PASM ali brez njega Učinkovitost je bila dokazana tako pri bolnikih s PASM, ki so predhodno prejemali antimuskarinsko zdravljenje, kot pri tistih, ki ga niso. Poleg tega se je mirabegron izkazal za učinkovitega pri bolnikih, ki so predhodno antimuskarinsko zdravljenje PASM končali zaradi nezadostne učinkovitosti (glejte preglednico 5).
Preglednica 5: Soprimarni opazovani dogodki učinkovitosti pri odraslih bolnikih, ki so zaradi
PASM predhodno prejemali antimuskarinsko zdravljenje
Parameter Študije kumulativno(046, 047, 074) Študija 046 Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg TolterodinER 4 mg Bolniki s predhodnim antimuskarinskim zdravljenjem PASM Povprečno število epizod inkontinence na 24 ur (FAS-I) n 518 506 167 164 160 Povprečna izhodiščna vrednost 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Povprečna sprememba odizhodišča* -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Povprečna razlika od placeba* -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95-% interval zaupanja -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) Povprečno število mikcij na 24 ur (FAS) n 704 688 238 240 231 Povprečna izhodiščna vrednost 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Povprečna sprememba odizhodišča* -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Povprečna razlika od placeba* -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95-% interval zaupanja -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Bolniki s predhodnim antimuskarinskim zdravljenjem PASM, ki so to zdravljenje končali zaradi nezadostne učinkovitosti Povprečno število pojavov inkontinence na 24 ur (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Povprečna izhodiščna vrednost 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Povprečna sprememba odizhodišča* -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Povprečna razlika od placeba* -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95-% interval zaupanja -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Povprečno število mikcij na 24 ur (FAS) n 466 464 159 160 155 Povprečna izhodiščna vrednost 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Povprečna sprememba odizhodišča* -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Povprečna razlika od placeba* -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95-% interval zaupanja -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47) Kumulativno prikazane študije obsegajo študijo 046 (Evropa/Avstralija), 047 (Severna Amerika) in 074
(Evropa/Severna Amerika).
-
Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol, študijo, podskupino, in podskupino za študije kumulativno ter povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol, geografsko regijo, podskupino in podskupino interakcij zdravljenja za študijo 046.
FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.
FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj 1
epizodo inkontinence.
Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja pri pediatričnih bolnikih
Učinkovitost tablet in peroralne suspenzije mirabegrona so ocenili v 52-tedenski odprti, izhodiščno nadzorovani, multicentrični študiji titracije odmerkov za zdravljenje nevrogene prekomerne aktivnosti detruzorja pri pediatričnih bolnikih. Bolniki so imeli diagnozo nevrogene prekomerne aktivnosti detruzorja z nehotenimi kontrakcijami detruzorja s povišanjem tlaka detruzorja, višjim od 15 cm H2O. Pri bolnikih je bila izvedena čista intermitentna kateterizacija (CIC - Clean Intermittent Catheterization).
Bolniki s telesno maso 35 kg ali več so prejeli tablete, bolniki s telesno maso manj kot 35 kg (oziroma
35 kg ali več, ki niso mogli prenašati tablet) pa so prejeli peroralno suspenzijo. Vsi bolniki so mirabegron prejeli peroralno enkrat na dan s hrano. Začetni odmerek je bil 25-mg tableta ali 3–6 ml peroralne suspenzije (glede na telesno maso bolnika). Ta odmerek je bil postopoma povečan na 50-mg tableto ali 6– 11 ml peroralne suspenzije (glede na telesno maso). Obdobje titriranja odmerka je bilo največ 8-tedensko, sledilo pa mu je najmanj 52-tedensko obdobje vzdrževanja odmerka.
Mirabegron je prejelo skupno 86 bolnikov, starih od 3 do 18 let. 71 od teh bolnikov je bilo zdravljenih 24 tednov, 70 pa jih je zaključilo 52-tedensko zdravljenje. Skupno 68 bolnikov je imelo veljavne urodinamske meritve za ocenjevanje učinkovitosti. Študijska populacija je vključevala 39 (45,3 %) moških in 47 (54,7 %) žensk. Optimizirani vzdrževalni odmerek v študijski populaciji je vključeval 94 % bolnikov, ki so se zdravili z največjim odmerkom, in 6 % bolnikov, ki so se zdravili z začetnim odmerkom.
Najpogostejša (pri več kot 10 % vseh bolnikov) osnovna zdravstvena stanja, povezana z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja, pri otrocih in mladostnikih, ki so bili vključeni v študijo, so bila prirojena anomalija osrednjega živčnega sistema (54,5 % pri otrocih in 48,4 % pri mladostnikih), meningomielokela (27,3 % pri otrocih in 19,4 % pri mladostnikih) in spina bifida (10,9 % pri otrocih in 12,9 % pri mladostnikih). 12,9 % mladostnikov je imelo poškodbo hrbtenjače.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba od izhodišča pri največji cistometrični
kapaciteti (MCC - Maximum Cystometric Capacity) po 24 tednih zdravljenja z mirabegronom. Izboljšanja največje cistometrične kapacitete so bila opažena v vseh skupinah bolnikov (glejte preglednico 6).
Preglednica 6: Primarni opazovani dogodek učinkovitosti pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno
prekomerno aktivnostjo detruzorja
Parameter Otroci,stari od 3 do < 12 let (N = 43)*Povprečje (SD) Mladostniki, stari od 12 do < 18 let(N = 25)*Povprečje (SD) Največja cistometrična kapaciteta (ml) Izhodiščna vrednost 158,6 (94,5) 238,9 (99,1) 24. teden 230,7 (129,1) 352,1 (125,2) Sprememba od izhodišča 72,0 (87,0) 113,2 (82,9) 95-% interval zaupanja (45,2, 98,8) (78,9, 147,4) -
N je število bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek in imeli veljavne vrednosti največje cistometrične kapacitete v izhodišču in 24. tednu.
Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili sprememba od izhodišča pri skladnosti sečnega mehurja, število kontrakcij prekomerno aktivnega detruzorja, tlak detruzorja ob koncu polnjenja sečnega mehurja, volumen sečnega mehurja pred prvo kontrakcijo detruzorja, največja kateterizirana količina urina na dan in število epizod uhajanja na dan po 24 tednih zdravljenja z mirabegronom (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno
prekomerno aktivnostjo detruzorja
Parameter Otroci,stari od 3 do 12 let (N = 43)*Povprečje (SD) Mladostniki, stari od 12 do 18 let(N = 25)*Povprečje (SD) Stabilnost sečnega mehurja (ml/cm H2O)† Izhodiščna vrednost 14,5 (50,7) 11,0 (10,0) 24. teden 29,6 (52,8) 23,8 (15,3) Sprememba od izhodišča 14,6 (42,0) 13,5 (15,0) 95-% interval zaupanja (–0,3, 29,5) (6,7, 20,4) Število kontrakcij prekomerno aktivnega detruzorja (> 15 cm H2O)† Izhodiščna vrednost 3,0 (3,8) 2,0 (2,9) 24. teden 1,0 (2,2) 1,4 (2,3) Sprememba od izhodišča –1,8 (4,1) –0,7 (3,8) 95-% interval zaupanja (–3,2, –0,4) (–2,4, 0,9) Tlak detruzorja (cm H2O) ob koncu polnjenja sečnega mehurja† Izhodiščna vrednost 42,2 (26,2) 38,6 (17,9) 24. teden 25,6 (21,2) 27,8 (27,8) Sprememba od izhodišča –18,1 (19,9) –13,1 (19,9) 95-% interval zaupanja (–24,8, –11,3) (–22,0, –4,3) Volumen sečnega mehurja pred prvo kontrakcijo detruzorja (> 15 cm H2O)† Izhodiščna vrednost 115,8 (87,0) 185,2 (121,2) 24. teden 207,9 (97,8) 298,7 (144,4) Sprememba od izhodišča 93,1 (88,1) 121,3 (159,8) 95-% interval zaupanja (64,1, 122,1) (53,8, 188,8) Največja kateterizirana količina urina na dan (ml)† Izhodiščna vrednost 300,1 (105,7) 367,5 (119,0) 24. teden 345,9 (84,6) 449,9 (146,6) Sprememba od izhodišča 44,2 (98,3) 81,3 (117,7) 95-% interval zaupanja (13,2, 75,2) (30,4, 132,3) Število epizod uhajanja na dan† Izhodiščna vrednost 3,2 (3,7) 1,8 (1,7) 24. teden 0,7 (1,2) 0,9 (1,2) Sprememba od izhodišča –2,0 (3,2) –1,0 (1,1) 95-% interval zaupanja (–3,2, –0,7) (–1,5, –0,5) -
N je število bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek in imeli veljavne vrednosti največje cistometrične
kapacitete v izhodišču in 24. tednu.
† Število bolnikov (otroci/mladostniki) z razpoložljivimi podatki za izhodišče in 24. teden; skladnost mehurja: n = 33/21; število kontrakcij prekomerno aktivnega detruzorja: n = 36/22; tlak detruzorja ob koncu polnjenja sečnega mehurja: n = 36/22; volumen sečnega mehurja pred prvo kontrakcijo detruzorja: n = 38/24; največja kateterizirana količina urina na dan: n = 41/23; število epizod uhajanja na dan: n = 26/21.
Opazovani dogodki, o katerih so v vprašalnikih poročali bolniki ali klinični zdravniki, so vključevali sprejemljivost, spremembo od izhodišča glede na vprašalnik o pediatrični inkontinenci (PIN-Q - Pediatric Incontinence Questionnaire), spremembo od izhodišča glede na lestvico bolnikovega splošnega vtisa oresnosti simptomov (PGI-S - Patient Global Impression of Severity Scale ) in globalni klinični vtis sprememb (CGI-C - Clinician Global Impression of Change) (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Opazovani dogodki pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno prekomerno aktivnostjo
detruzorja, o katerih so v vprašalnikih poročali bolniki ali klinični zdravniki
Parameter Otroci,stari od 3 do < 12 let (N = 43)*Povprečje (SD) Mladostniki, stari od 12 do < 18 let(N = 25)*Povprečje (SD) Rezultat po vprašalniku o pediatrični inkontinenci (PIN-Q) Izhodiščna vrednost 30,8 (15,7) 29,4 (14,6) 24. teden 30,6 (15,2) 25,2 (15,5) Sprememba od izhodišča 2,0 (10,5) –4,9 (14,1) 95-% interval zaupanja (–2,4, 6,4) (–11,3, 1,5) Skupni rezultat po lestvici bolnikovega splošnega vtisa glede resnosti simptomov (PGI-S)† Izhodiščna vrednost 2,2 (0,8) 2,3 (0,9) 24. teden 2,6 (0,8) 3,0 (0,7) Sprememba od izhodišča 0,3 (1,2) 0,6 (1,0) 95-% interval zaupanja (–0,1, 0,8) (0,1, 1,0) Skupni globalni klinični vtis sprememb(CGI-C) v 24. tednu, N (%)† Zelo veliko izboljšanje 6 (14,6 %) 10 (41,7 %) Veliko izboljšanje 24 (58,5 %) 7 (29,2 %) Majhno izboljšanje 6 (14,6 %) 5 (20,8 %) Brez sprememb 4 (9,8 %) 1 (4,2 %) Majhno poslabšanje 1 (2,4 %) 1 (4,2 %) Veliko poslabšanje 0 0 Zelo veliko poslabšanje 0 0 -
N je število bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek in imeli veljavne vrednosti največje cistometrične
kapacitete v izhodišču in 24. tednu.
† Število bolnikov (otroci/mladostniki) z razpoložljivimi podatki za izhodišče in 24. teden. Rezultat po vprašalniku PIN-Q: n = 24/21, skupni rezultat po lestvici PGI-S: n = 25/22; skupni CGI-C v 24. tednu: n = 41/24.
Pediatrična populacija
Prekomerno aktiven sečni mehur
Učinkovitost tablet in peroralne suspenzije mirabegrona so ocenili v 12-tedenski, dvojno slepi, randomizirani, multicentrični, s placebom kontrolirani študiji titracije zaporednih odmerkov za zdravljenje PASM pri pediatričnih bolnikih (starih od 5 do manj kot 18 let). Bolniki s telesno maso 35 kg ali več so prejemali tablete, bolniki s telesno maso manj kot 35 kg (oziroma 35 kg ali več, ki niso mogli pogoltniti tablet) pa so prejemali peroralno suspenzijo. Vsi bolniki so mirabegron prejemali peroralno enkrat na dan s hrano. Začetni odmerek je bil 25-mg tableta ali 3–6 ml peroralne suspenzije (glede na telesno maso bolnika). Ta odmerek je bil postopoma titriran na 50-mg tableto ali 6–11 ml peroralne suspenzije (glede na
telesno maso bolnika). Titracija odmerka na večji odmerek se je izvedla po 4 tednih zdravljenja, razen če
se je raziskovalec odločil drugače.
Študijsko zdravilo je prejemalo skupno 23 otrok (starih od 5 do manj kot 12 let) in 3 mladostniki (stari od 12 do manj kot 18 let): 13 preiskovancev je prejemalo placebo, 13 pa jih je prejemalo mirabegron. Deset od 12 preiskovancev v skupini s placebom in 9 od 11 preiskovancev v skupini z mirabegronom je zaključilo študijo po 12 tednih zdravljenja.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba povprečnega števila mikcij na 24 ur od izhodišča po 12 tednih zdravljenja, kar se je ocenjevalo samo pri otrocih (starih od 5 do manj kot 12 let). Zaradi majhnega števila preiskovancev opazovanih dogodkov učinkovitosti ni bilo mogoče ustrezno oceniti, ugotovljeni rezultati pa so bili premalo prepričljivi.
Korigirana povprečna sprememba pogostnosti dogodkov mikcije na 24 ur od izhodišča do
12. tedna/konca zdravljenja po metodi najmanjših kvadratov (SEM) je pri otrocih, ki so prejemali placebo, znašala –3,84 (0,89), pri otrocih, ki so prejemali mirabegron, pa –1,62 (0,89). Povprečna razlika po metodi najmanjših kvadratov (SEM) med skupinama zdravljenja (placebo minus mirabegron) ni bila statistično značilna: 2,22 (1,34) (90-% IZ: –0,15; 4,59; P = 0,121).
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Betmiga za vse podskupine pediatrične populacije pri "Zdravljenju idiopatskega prekomerno aktivnega sečnega mehurja" (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Odrasli
Po peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih se je mirabegron absorbiral tako, da je bila največja koncentracija v plazmi (Cmax) dosežena v 3 do 4 urah. Absolutna biološka uporabnost se je povečala z 29 % pri odmerku 25 mg na 35 % pri odmerku 50 mg. Povprečna Cmax in AUC sta se v razponu
odmerkov povečali več kot sorazmerno odmerku. V celotni odrasli populaciji moških in žensk je 2-kratno povečanje odmerka s 50 mg na 100 mg mirabegrona povečalo Cmax za približno 2,9-krat in AUCtau za približno 2,6-krat, 4-kratno povečanje odmerka s 50 mg na 200 mg mirabegrona pa je povečalo Cmax za približno 8,4-krat in AUCtau za približno 6,5-krat. Koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena v 7 dneh uporabe mirabegrona enkrat na dan. Po uporabi enkrat na dan je plazemska izpostavljenost mirabegronu v stanju dinamičnega ravnovesja približno dvakrat tolikšna kot po enkratnem odmerku.
Pediatrična populacija
Mediana vrednost Tmax mirabegrona po peroralni uporabi enega odmerka tablet ali peroralne suspenzije mirabegrona pri bolnikih po obroku je znašala 4–5 ur. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je mediana vrednost Tmax tablet ali peroralne suspenzije mirabegrona v stanju dinamičnega ravnovesja znašala 3–4 ure.
Biološka uporabnost zdravila v obliki peroralne suspenzije je manjša kot biološka uporabnost zdravila v obliki tablete. Razmerje srednje izpostavljenosti populacije (AUCtau) peroralne suspenzije v primerjavi s tableto je znašalo približno 45 %.
Vpliv hrane na absorpcijo
Odrasli
Sočasna uporaba 50-mg tablete z zelo mastnim obrokom je zmanjšala Cmax mirabegrona za 45 % in njegovo AUC za 17 %. Malo masten obrok je zmanjšal Cmax mirabegrona za 75 % in njegovo AUC za 51 %. V študijah 3. faze je bil mirabegron uporabljen tako s hrano kot brez nje in dokazali so, da je varen in učinkovit. Zato se lahko mirabegron v priporočenem odmerku uporabi s hrano ali brez nje.
Pediatrična populacija
Model populacijske farmakokinetike je predvideval, da bodo bolniki, ki mirabegron prejmejo po obroku, imeli 44,7-% razmerje AUCtau v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi z enakim odmerkom, prejetim na tešče. Ta vrednost je skladna z rezultati vrednosti AUCinf študije vpliva hrane z enkratnim odmerkom za mirabegron. V pediatrični študiji 3. faze se je mirabegron dajal s hrano, pri čemer sta bili dokazani varnost in učinkovitost. Priporočeni odmerki temeljijo na izpostavljenosti, ki se pričakuje po obroku. Zato morajo pediatrični bolniki priporočeni odmerek mirabegrona jemati s hrano.
Porazdelitev
Odrasli
Mirabegron se izdatno porazdeli. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je približno 1670 l. Mirabegron je (približno 71 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi in ima zmerno afiniteto za albumin in alfa-1-kisli glikoprotein. Mirabegron se porazdeli v eritrocite. In vitro je bila koncentracija 14C-mirabegrona v eritrocitih približno 2-krat večja kot v plazmi.
Pediatrična populacija
Volumen porazdelitve mirabegrona je bil relativno velik in se je povečeval z višjo telesno maso v skladu z načeli alometrije na podlagi analize populacijske farmakokinetike. Starost, spol in populacija bolnikov niso imeli vpliva na volumen porazdelitve po upoštevanju morebitnih razlik v telesni masi.
Biotransformacija
Mirabegron se presnovi po več poteh, ki vključujejo dealkilacijo, oksidacijo, (neposredno) glukuronidacijo in amidno hidrolizo. Mirabegron je po enem odmerku 14C-mirabegrona glavna snov v obtoku. V plazmi odraslega človeka so ugotovili dva presnovka; oba sta glukuronida 2. faze in predstavljata 16 % in 11 % celotne izpostavljenosti. Ta presnovka nista farmakološko aktivna.
Na podlagi in vitro študij ni verjetno, da bi mirabegron zaviral presnovo sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavljajo encimi citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2E1. Mirabegron namreč v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviral aktivnosti teh encimov. Prav tako ni induciral CYP1A2 ali CYP3A. Transporta zdravil z OCT mirabegron predvidoma ne zavre klinično pomembno.
Študije in vitro sicer kažejo vlogo CYP2D6 in CYP3A4 v oksidativni presnovi mirabegrona, toda
rezultati in vivo kažejo, da imata ta izoencima v celotnem odstranjevanju majhno vlogo. Študije in vitro in
ex vivo so pokazale, da so v presnovo mirabegrona poleg CYP3A4 in CYP2D6 vključene še
butirilholinesteraza, UGT in morda alkoholna dehidrogenaza (ADH).
Polimorfizem CYP2D6
Mirabegron so preučili pri zdravih odraslih osebah, ki so genotipsko slabi metabolizatorji substratov CYP2D6 (to je nadomestni kazalnik zavrtja CYP2D6). Po enkratnem odmerku 160 mg mirabegrona s takojšnjim sproščanjem je bila povprečna Cmax pri teh preiskovancih za 14 % večja, AUCinf pa za 19 % večja kot pri dobrih metabolizatorjih. To kaže, da genetski polimorfizem CYP2D6 le malo vpliva na povprečno plazemsko izpostavljenost mirabegronu. Medsebojnega delovanja mirabegrona z znanim zaviralcem CYP2D6 ni pričakovati in ni bilo raziskano. Med uporabo mirabegrona z zaviralci CYP2D6 ali pri odraslih bolnikih, ki so slabi metabolizatorji s CYP2D6, njegovega odmerka ni treba prilagoditi.
Izločanje
Odrasli
Celotni telesni očistek (CLtot) iz plazme je približno 57 l/h. Terminalni eliminacijski razpolovni čas (t1/2) je približno 50 ur. Ledvični očistek (CLR) je približno 13 l/h in pomeni skoraj 25 % CLtot. Izločanje mirabegrona skozi ledvice poteka predvsem z aktivno tubularno sekrecijo, obenem z glomerularno filtracijo. Izločanje nespremenjenega mirabegrona v urinu je odvisno od odmerka in sega od približno 6,0 % po dnevnem odmerku 25 mg do 12,2 % po dnevnem odmerku 100 mg. Po uporabi 160 mg 14C- mirabegrona pri zdravih prostovoljcih se je približno 55 % radioaktivnosti pojavilo v urinu in 34 % v blatu. Na račun nespremenjenega mirabegrona je šlo 45 % radioaktivnosti v urinu; to kaže na prisotnost presnovkov. Večina radioaktivnosti v blatu je šla na račun nespremenjenega mirabegrona.
Pediatrična populacija
Predvidevalo se je, da se bo očistek mirabegrona povečeval pri bolnikih z naraščajočo telesnomaso v skladu z načeli alometrije na podlagi analize populacijske farmakokinetike. Na parameter navideznega očistka so znatno vplivali odmerek, farmacevtska oblika in vpliv hrane na relativno biološko uporabnost. Vrednosti navideznega očistka so bile zaradi teh učinkov na biološko uporabnost zelo spremenljive, vendar na splošno podobne pri otrocih in odraslih, kljub razlikam v telesni masi.
Starost
Odrasli
Cmax in AUC mirabegrona in njegovih presnovkov sta bili po večkratnih peroralnih odmerkih pri starejših prostovoljcih (≥ 65 let) podobni kot pri mlajših (18-45 let).
Pediatrična populacija
Pri bolnikih, starih od 3 do 18 let, se ni predvidevalo, da bi starost imela kakršen koli vpliv na ključne farmakokinetične parametre mirabegrona po upoštevanju razlik v telesni masi. Modeli, ki so vključevali starost, niso privedli do znatnih izboljšanj farmakokinetičnega modela pediatrične populacije, kar kaže, da je bila vključitev telesne mase zadostna za obravnavo razlik pri farmakokinetiki mirabegrona zaradi starosti.
Spol
Odrasli
Cmax in AUC sta približno 40 % do 50 % večja pri ženskah kot pri moških. Razlike Cmax in AUC med
spoloma so posledica razlik v telesni masi in biološki uporabnosti.
Pediatrična populacija
Spol ni imel pomembnega vpliva na farmakokinetiko mirabegrona pri pediatrični populaciji v starosti od
3 do 18 let. Rasa
Rasa ne vpliva na farmakokinetiko mirabegrona pri odraslih. Okvara ledvic
Pri odraslih prostovoljcih z blago okvaro ledvic (oGF-MDRD od 60 do 89 ml/min/1,73 m2 po) sta bili povprečna Cmax in AUC zdravila Betmiga po enkratnem odmerku 100 mg za 6 % (Cmax) oz. 31 % (AUC) večji kot pri odraslih prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic. Pri odraslih prostovoljcih z zmerno okvaro ledvic (oGF-MDRD od 30 do 59 ml/min/1,73 m2) je bila Cmax za 23 % večja in AUC za 66 % večja. Pri odraslih prostovoljcih s hudo okvaro ledvic (oGF-MDRD od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) je bila povprečna Cmax za 92 % večja in AUC za 118 % večja. Mirabegron ni raziskan pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (oGF < 15 ml/min/1,73 m2) in bolnikih, ki potrebujejo hemodializo.
Okvara jeter
Pri odraslih prostovoljcih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) sta bili povprečna Cmax in AUC zdravila Betmiga po enkratnem odmerku 100 mg mirabegrona za 9 % (Cmax) oz. 19 % (AUC) večji kot pri odraslih prostovoljcih z normalnim delovanjem jeter. Pri odraslih prostovoljcih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je bila povprečna Cmax 175 % večja in povprečna AUC 65 % večja. Mirabegron ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C).
Farmacevtski podatki - Betmiga 25 mg
Jedro tablete
makrogol 8000 in 2 000 000 hidroksipropilceluloza butilhidroksitoluen magnezijev stearat
Filmska obloga
Betmiga 25 mg tablete s podaljšanim sproščanjem:
hipromeloza 2910,6 mPa.s
makrogol 8000
rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
Betmiga 50 mg tablete s podaljšanim sproščanjem:
hipromeloza 2910,6 mPa.s
makrogol 8000
rumeni železov oksid (E172)
Alu-Alu pretisni omoti v škatlah, ki vsebujejo 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 ali 200 tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.