Winrevair 45 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: antihipertenzivi, antihipertenzivi za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije, oznaka ATC: C02KX06

Mehanizem delovanja

Sotatercept je zaviralec aktivinske signalizacije z visoko selektivnostjo za aktivin A, ki je dimeren glikoprotein iz naddružine ligandov transformirajočega rastnega faktorja-β (TGF-β). Aktivin A se veže na aktivinski receptor tipa IIA (ActRIIA), ki uravnava ključno signalizacijo za vnetje, proliferacijo celic, apoptozo in tkivno homeostazo.

Bolniki s PAH imajo zvišano koncentracijo aktivina A. Vezava aktivina na ActRIIA spodbuja proliferacijsko signalizacijo ob zmanjšanju antiproliferacijske signalizacije receptorja kostnega morfogenetskega proteina tipa II (BMPRII). Neravnovesje v signalizaciji ActRIIA-BMPRII, ki je osnova PAH, izzove hiperproliferacijo žilnih celic, to pa povzroči patološko remodeliranje stene pljučnih arterij, zožitev arterijske svetline, povečanje pljučne žilne upornosti ter vodi v zvišanje pljučnega arterijskega tlaka in moteno delovanje desnega prekata.

Sotatercept je fuzijska beljakovina z rekombinantnim homodimernim aktivinskim receptorjem

tipa IIA-Fc (ActRIIA-Fc). Deluje kot past za ligande in odstranjuje odvečni aktivin A in druge ligande ActRIIA ter tako zavira signalizacijo aktivina. Zaradi tega sotatercept obnovi ravnovesje med proproliferacijsko (z ActRIIA/Smad2/3 posredovano) in antiproliferacijsko (z

BMPRII/Smad1/5/8 posredovano) signalizacijo ter tako modulira žilno proliferacijo. Farmakodinamični učinki

Klinična študija 2. faze (PULSAR) je ocenila pljučno žilno upornost (PVR – pulmonary vascular resistance) pri bolnikih s PAH po 24 tednih zdravljenja s sotaterceptom. Znižanje PVR od izhodišča je bilo značilno večje v skupinah z 0,7 mg/kg in 0,3 mg/kg sotatercepta v primerjavi s skupino s placebom. Za placebo prilagojena povprečna razlika po metodi najmanjših kvadratov od izhodišča je bila v skupini z 0,7 mg/kg sotatercepta -269,4 dyn*s/cm⁵ (95 % IZ: -365,8; -173,0) in v skupini z

0,3 mg/kg sotatercepta -151,1 dyn*s/cm⁵ (95 % IZ: -249,6; -52,6).

V modelih PAH pri podganah je analog sotatercepta zmanjšal izraženost proinflamatornih označevalcev v steni pljučnih arterij, zmanjšal nabiranje levkocitov, zavrl proliferacijo endotelijskih in gladkih mišičnih celic ter spodbujal apoptozo v obolelem žilju. Te celične spremembe so bile povezane s tanjšimi žilnimi stenami, nazadovanjem remodeliranja arterij in desnega prekata ter izboljšano hemodinamiko.

Imunogenost

Protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies) so ugotovili pri 27 % bolnikov v študiji STELLAR, pri 43 % bolnikov v študiji ZENITH in pri 40 % bolnikov v študiji HYPERION. Dokazov o vplivu protiteles proti zdravilu na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost niso opazili.

Klinična učinkovitost in varnost

Študija STELLAR

Učinkovitost sotatercepta so ocenili pri odraslih bolnikih s PAH v ključni študiji STELLAR. STELLAR je bila dvojno slepa, s placebom nadzorovana, multicentrična študija z vzporednima skupinama. V študiji so 323 bolnikov s PAH (funkcijski razred II ali III po klasifikaciji SZO) v razmerju 1:1 randomizirali na sotatercept (začetni odmerek 0,3 mg/kg s povečanjem do ciljnega odmerka 0,7 mg/kg) (n = 163) ali placebo (n = 160), uporabljenima subkutano enkrat na 3 tedne. Pri bolnikih so s takšno terapevtsko razvrstitvijo nadaljevali med dolgotrajnim dvojno slepim obdobjem zdravljenja, ki je trajalo, dokler niso vsi bolniki zaključili 24. tedna.

Udeleženci v tej študiji so bili odrasli z mediano starostjo 48,0 leta (v razponu od 18 do 82 let), med katerimi je bilo 16,7 % udeležencev starih ≥ 65 let. Mediana telesna masa je bila 68,2 kg (v razponu od 38,0 do 141,3 kg), 89,2 % udeležencev je bilo belcev in 79,3 % jih ni bilo Latinoameričanov, 79,3 % je bilo žensk. Najpogostejše etiologije PAH so bile idiopatska PAH (58,5 %), dedna PAH (18,3 %) in PAH, povezana z boleznimi vezivnega tkiva (14,9 %), PAH, povezana z enostavno prirojeno srčno boleznijo s popravljenimi sistemsko-pljučnimi šanti (5 %), ali PAH, povzročena z zdravili ali toksini (3,4 %). Povprečni čas od diagnoze PAH do presejanja je bil 8,76 leta.

Večina udeležencev je prejemala ali tritirno (61,3 %) ali dvotirno (34,7 %) osnovno zdravljenje PAH in več kot ena tretjina (39,9 %) je prejemala infuzije prostaciklina. Delež udeležencev funkcijskega razreda II po klasifikaciji SZO je bil 48,6 % in delež udeležencev funkcijskega razreda III po klasifikaciji SZO 51,4 %. V študijo STELLAR niso bili vključeni bolniki, ki so imeli diagnosticirano PAH, povezano s HIV, PAH, povezano s portalno hipertenzijo, PAH, povezano s shistosomiazo, ali PVOD.

Primarni opazovani dogodek je bila sprememba prehojene razdalje v šestminutnem testu hoje (6MWD – 6-Minute Walk Distance) od izhodišča do 24. tedna. V terapevtski skupini s sotaterceptom je bila mediana za placebo prilagojene spremembe 6MWD od izhodišča do 24. tedna 40,8 metra

(95 % IZ: 27,5; 54,1; p < 0,001). Mediano za placebo prilagojene spremembe 6MWD po 24 tednih so ocenili tudi po podskupinah. Terapevtski učinek se je skladal med različnimi podskupinami, vključno

s spolom, diagnostično skupino PAH, izhodiščnim osnovnim zdravljenjem, izhodiščnim zdravljenjem z infuzijo prostaciklina, funkcijskim razredom po klasifikaciji SZO in izhodiščnim PVR.

Sekundarni opazovani dogodki so obsegali izboljšanje večkomponentnega izboljšanja

(MCI – multicomponent improvement), PVR, N-terminalnega natriuretičnega peptida vrste pro-B

(NT-proBNP), funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO, časa do smrti ali do prvega pojava dogodkov kliničnega poslabšanja.

MCI je bil vnaprej določen opazovani dogodek, merjen z deležem bolnikov, ki so po 24 tednih v primerjavi z izhodiščem izpolnili vsa tri naslednja merila: izboljšanje 6MWD (povečanje za ≥ 30 m), izboljšanje NT-proBNP (zmanjšanje NT proBNP za ≥ 30 % ali ohranjanje/doseganje koncentracije NT-proBNP < 300 ng/l) in izboljšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO ali ohranitev funkcijskega razreda II po klasifikaciji SZO.

Napredovanje bolezni so merili s časom do smrti ali prvega pojava dogodkov kliničnega poslabšanja. Dogodki kliničnega poslabšanja so vključevali uvrstitev na čakalni seznam za presaditev pljuč in/ali srca zaradi poslabšanja, potrebo po uvedbi rešilnega zdravljenja z odobrenim osnovnim zdravilom za PAH ali potrebo po povečanju odmerka infundiranega prostaciklina za ≥ 10 %, potrebo po atrijski septostomiji, hospitalizacijo zaradi poslabšanja PAH (≥ 24 ur) ali poslabšanje PAH (poslabšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO in skrajšanje 6MWD za ≥ 15 %, bodisi sočasno ali ob različnem času). Dogodke kliničnega poslabšanja in smrt so beležili, dokler ni zadnji bolnik opravil obiska 24. teden (podatki do zamejitve podatkov; mediano trajanje izpostavljenosti 33,6 tedna).

Po 24 tednih se je izboljšanje MCI pokazalo pri 38,9 % bolnikov, ki so prejemali sotatercept, v primerjavi z 10,1 % prejemnikov placeba (p < 0,001). Mediana razlika PVR med skupino, ki je prejemala sotatercept, in skupino, ki je prejemala placebo, je bila -234,6 dyn*s/cm⁵

(95 % IZ: -288,4; -180,8; p < 0,001). Mediana razlika NT-proBNP med skupino, ki je prejemala sotatercept, in skupino, ki je prejemala placebo, je bila -441,6 pg/ml (95 % IZ: -573,5; -309,6;

p < 0,001). Funkcijski razred po klasifikaciji SZO se je v primerjavi z izhodiščem izboljšal pri 29 % prejemnikov sotatercepta in 13,8 % prejemnikov placeba (p < 0,001).

Zdravljenje s sotaterceptom je povzročilo 82 % zmanjšanje (HR 0,182, 95 % IZ: 0,075; 0,441;

p < 0,001) pojavljanja smrti ali dogodkov kliničnega poslabšanja v primerjavi s placebom (glejte preglednico 4). Terapevtski učinek sotatercepta v primerjavi s placebom se je začel do 10. tedna in se je nadaljeval ves čas trajanja študije.

* Preiskovanec ima lahko zabeleženo več kot eno oceno prvega dogodka kliničnega poslabšanja. Med udeleženci, ki so imeli za prvi dogodek kliničnega poslabšanja zabeleženo več kot eno oceno, sta bila 2 prejemnika placeba in nihče iz skupine, ki je prejemala sotatercept. Ta analiza ni vključila komponente "potreba po uvedbi rešilnega zdravljenja z odobrenim zdravilom za PAH ali potreba po povečanju odmerka infundiranega prostaciklina za 10 % ali več".

† Poslabšanje PAH je opredeljeno z obema naslednjima dogodkoma, ki se pojavita kadar koli, tudi če se začneta ob različnem času, v primerjavi z izhodiščem: (a) Poslabšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (z II v III, s III v IV, z II v IV itn.) ter (b) Zmanjšanje 6MWD za ≥ 15 % (potrjeno z dvema meritvama 6MWT v presledku vsaj 4 ure, a ne več kot en teden).

N = število preiskovancev v celotnem naboru za analizo (FAS), n = število preiskovancev v kategoriji. Odstotki so izračunani kot (n/N)*100.

Študija ZENITH

Učinkovitost sotatercepta so ocenili v študiji ZENITH pri odraslih bolnikih s PAH funkcijskega razreda III ali IV po klasifikaciji SZO z velikim tveganjem za smrt. Študija ZENITH je bila dvojno slepa, s placebom nadzorovana, multicentrična klinična študija z vzporednima skupinama. V študiji so 172 bolnikov v razmerju 1:1 randomizirali na sotatercept (začetni odmerek 0,3 mg/kg s povečanjem do ciljnega odmerka 0,7 mg/kg) (n = 86) ali placebo (n = 86), uporabljenima subkutano enkrat na

3 tedne. Bolniki brez dogodka primarnega sestavljenega opazovanega dogodka so ostali v dvojno slepem, s placebom nadzorovanem obdobju zdravljenja, bolniki z dogodkom ≥ 24-urne hospitalizacije zaradi poslabšanja PAH pa so lahko bili vključeni v odprto, dolgoročno spremljevalno (LTFU – long-term follow-up) študijo SOTERIA.

Udeleženci študije ZENITH so bili odrasli z mediano starostjo 57,5 leta (v razponu od 18 do 75 let), od katerih je bilo 29,1 % starih ≥ 65 let, 86,6 % udeležencev je bilo belcev in 87,8 % jih ni bilo Latinoameričanov, 76,7 % je bilo žensk. Raziskovane etiologije PAH so bile idiopatska PAH

(50,0 %), PAH, povezana z boleznimi vezivnega tkiva (27,9 %), dedna PAH (10,5 %), z zdravili ali toksini povzročena PAH (6,4 %) in PAH, povezana s popravljenimi prirojenimi šanti (5,2 %).

Povprečni čas od diagnoze PAH do presejanja je bil 7,68 let. Udeleženci so prejemali ali tritirno (72,1 %) ali dvotirno (27,9 %) osnovno zdravljenje PAH, 59,3 % pa je prejemalo infuzijo prostaciklina. Delež udeležencev funkcijskega razreda III po klasifikaciji SZO je bil 74,4 % in delež udeležencev funkcijskega razreda IV po klasifikaciji SZO je bil 25,6 %. Oceno tveganja REVEAL Lite 2 < 9 je imelo 2,3 % udeležencev, oceno od 9 do 10 je imelo 67,4 % udelež encev in oceno ≥ 11

30,2 % udeležencev. V študijo ZENITH niso bili vključeni bolniki z diagnosticirano PAH, povezano s HIV, PAH, povezano s portalno hipertenzijo, PVOD ali pljučno kapilarno hemangiomatozo ali bolniki z očitnimi znaki kapilarne in/ali venske prizadetosti.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil čas do prvega dogodka smrti zaradi vseh vzrokov, presaditve pljuč ali ≥ 24-urne hospitalizacije zaradi poslabšanja PAH. Zdravljenje s sotaterceptom je povzročilo 76 % zmanjšanje (HR: 0,24; 95 % IZ: 0,13; 0,43; p < 0,0001) pojava prvega dogodka primarnega sestavljenega opazovanega dogodka (glejte preglednico 5). Ob datumu zamejitve podatkov je imelo dogodek primarnega sestavljenega opazovanega dogodka manj udeležencev v terapevtski skupini s sotaterceptom (15 (17,4 %)) kot v skupini s placebom (47 (54,7 %)).

V skupini s placebom je bil mediani čas do prvega dogodka 9,6 meseca (95 % IZ: 6,2; 14,8). Kaplan-Meierjevi krivulji sta se začeli ločevati približno v 5. tednu ter sta se vse bolj razmikali do konca študije (glejte sliko 1). Terapevtski učinek se je skladal med različnimi podskupinami, vključno s starostjo, spolom, podskupino PAH (PAH, ki je povezana z boleznimi vezivnega tkiva, v primerjavi s PAH, ki ni povezana z boleznimi vezivnega tkiva), funkcijskim razredom po klasifikaciji SZO, izhodiščno dvotirnim v primerjavi s trotirnim osnovnim zdravljenjem, izhodiščnim zdravljenjem z infuzijo prostaciklina, izhodiščnim PVR in izhodiščno eGFR.

a Analiza primarnega sestavljenega opazovanega dogodka vključuje prvi pojav presojenega dogodka obolevnosti-umrljivosti do datuma zamejitve podatkov. Vključene so vse smrti pred zamejitvijo, ne glede na presojo in ne glede na to, ali so se pojavile med študijo ZENITH ali po njej.

b Udeleženci, ki so imeli > 1 komponento, so všteti le pri komponenti, ki se je pojavila prva.

c Vključuje vse smrti do datuma zamejitve podatkov, razen tistih, ki so se pojavile po presaditvi pljuč ali vključitvi v študijo SOTERIA.

d Prikazuje vsako komponento sestavljenega primarnega opazovanega dogodka kot samostojen izid. Udeleženec je vključen v več kot eno vrstico, če je bilo opaženih več dogodkov, ki so izpolnjevali opredelitev primarnega opazovanega dogodka.

e Ustreza prvemu sekundarnemu opazovanemu dogodku v študiji ZENITH.

delež brez dogodka

sotatercept placebo

čas do prvega dogodka (tedni)

sotatercept (n) placebo (n)

n = število udeležencev, izpostavljenih tveganju

Na podlagi rezultata primarnega opazovanega dogodka je bila študija zaradi ugodne učinkovitosti pri vmesni analizi ustavljena. Primarna analiza prvega sekundarnega opazovanega dogodka v strategiji hierarhičnega testiranja, celokupnega preživetja (OS), je vključevala vse smrti do datuma zamejitve podatkov, razen tistih, ki so se pojavile po presaditvi pljuč ali vključitvi v dolgoročno spremljevalno študijo (glejte preglednico 5). Točkovna ocena razmerja ogroženosti za celokupno preživetje je bila v korist terapevtske skupine s sotaterceptom v primerjavi s skupino s placebom (HR: 0,42; 95 % IZ: 0,17; 1,07; p = 0,0313), vendar pri vmesni analizi meja statistične značilnosti (p < 0,0021) ni bila prekoračena.

Drugi sekundarni opazovani dogodki so vključevali izboljšanja preživetja brez presaditve,

NT-proBNP, srednjega pljučnega arterijskega tlaka (PAP - pulmonary arterial pressure), PVR, 6MWD, minutnega volumna srca in funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO.

Točkovna ocena za preživetje brez presaditve je bila v korist terapevtske skupine s sotaterceptom v primerjavi s skupino s placebom (HR: 0,34; 95 % IZ: 0,15; 0,78). V 24. tednu je bila mediana razlika v zdravljenju v koncentracijah NT-proBNP med skupino s sotaterceptom in skupino s placebom

-2339,1 pg/ml (95 % IZ: (-3378,7 do -1299,4). Mediana razlika v zdravljenju v povprečnem PAP med skupino s sotaterceptom in skupino s placebom je bila -21,2 mmHg (95 % IZ: -27,8 do -14,6).

Mediana razlika v zdravljenju v PVR med skupino s sotaterceptom in skupino s placebom je bila

-339,6 dyn*s/cm⁵ (95 % IZ: -511,1 do -168,1). Mediana razlika v zdravljenju v 6MWD med skupino s sotaterceptom in skupino s placebom je bila 63,0 m (95 % IZ: 23,2 do 102,7). Mediana razlika v

zdravljenju v minutnem volumnu srca med skupino s sotaterceptom in skupino s placebom je bila 0,5 l/min (95 % IZ: -0,2 do 1,2). Izboljšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO glede na izhodišče se je pojavilo pri 55,8 % prejemnikov sotatercepta v primerjavi z 27,9 % prejemnikov placeba.

Študija HYPERION

Učinkovitost sotatercepta pri odraslih bolnikih z novodiagnosticirano PAH (funkcijski razred II ali III po klasifikaciji SZO, diagnoza postavljena v 12 mesecih pred presejanjem) s srednjim do visokim tveganjem za napredovanje bolezni so ocenili v študiji HYPERION. Študija HYPERION je bila globalna, dvojno slepa, s placebom nadzorovana klinična študija, v kateri so 320 bolnikov v razmerju 1:1 randomizirali na sotatercept (začetni odmerek 0,3 mg/kg, ki se je povečal do ciljnega odmerka 0,7 mg/kg) (n = 160) ali na placebo (n = 160), uporabljenima subkutano enkrat na 3 tedne. Študijo HYPERION so predčasno ustavili na podlagi pozitivnih rezultatov vmesne analize študije ZENITH in pregleda vseh podatkov iz kliničnega programa za sotatercept.

Udeleženci v tej študiji so bili odrasli z mediano starostjo 60,0 let (v razponu od 18 do 88 let), od katerih je bilo 40,6 % starih ≥ 65 let, 86,3 % udeležencev je bilo belcev, 76,6 % jih ni bilo Latinoameričanov in 72,5 % je bilo žensk. Etiologije PAH, ki so jih raziskali, so bile idiopatska PAH (59,4 %), PAH, povezana z boleznimi vezivnega tkiva (30,3 %), dedna PAH (5,9 %), PAH, povzročena z zdravili ali toksini (2,5 %) in PAH, povezana z enostavno prirojeno srčno boleznijo s popravljenimi sistemsko-pljučnimi šanti (vsaj 1 leto po popravilu šanta (1,9 %)). Povprečni čas od diagnoze PAH je bil 0,7 leta. Vsi udeleženci so prejemali ali dvotirno (72,2 %) ali tritirno (27,8 %) osnovno zdravljenje PAH in 16,6 % jih je prejemalo infuzije prostaciklina. V funkcijskem razredu II po klasifikaciji SZO je bil delež udeležencev 21,3 %, v funkcijskem razredu III po klasifikaciji SZO pa 78,8 %. Oceno tveganja REVEAL Lite 2 < 6 je imelo 20,6 % udeležencev, od 6 do 7 je imelo 50,9 % udeležencev in ≥ 8 pa 28,1 % udeležencev. Ocena tveganja COMPERA 2 je bila nizka pri 1,9 % udeležencev, srednja-nizka pri 64,1 % udeležencev, srednja-visoka pri 32,2 % udeležencev in visoka pri 1,6 % udeležencev. Pri 0,3 % udeležencev pa je ta ocena manjkala. V študijo HYPERION niso bile vključene osebe, ki so imele PAH, povezano s HIV, PAH, povezano s portalno hipertenzijo, PAH, povezano s shistosomiazo, PVOD in pljučno kapilarno hemangiomatozo.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil čas do kliničnega poslabšanja (TTCW - time to clinical worsening), opredeljen kot čas do smrti ali prvega potrjenega dogodka obolevnosti. Dogodki, ki so sestavljali ta opazovani dogodek, so vključevali smrt zaradi vseh vzrokov, nenačrtovano, s poslabšanjem PAH povezano hospitalizacijo za ≥ 24 ur, atrijsko septostomijo, presaditev pljuč in poslabšanje 6MWD od izhodišča v kombinaciji z vsaj enim od naslednjega: poslabšanjem funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO, znaki/simptomi povečanega popuščanja desne strani srca, dodatkom novega osnovnega zdravljenja PAH ali prehodom na parenteralno uporabo.

V terapevtski skupini s sotaterceptom je bilo tveganje za prvi dogodek kliničnega poslabšanja za 76 % manjše kot v skupini s placebom (HR: 0,24, 95 % IZ: 0,14; 0,41, p < 0,0001) (glejte preglednico 6).

Primarni opazovani dogodek je imelo v skupini s sotaterceptom manj udeležencev (17 (10,6 %)) kot v skupini s placebom (59 (36,9 %)).

V skupini s placebom je bil mediani čas do kliničnega poslabšanja 23,0 mesecev (95 % IZ: 17,3; ni doseženo). Kaplan-Meierjevi krivulji sta se ločili zgodaj; ločevanje se je začelo približno v 5. tednu in se je med preostankom študije povečevalo (glejte sliko 2). Učinek zdravljenja je bil skladen v vseh podskupinah: starost, spol, podskupina PAH (idiopatska PAH, PAH, ki je povezana z boleznimi vezivnega tkiva), dvotirno v primerjavi s tritirnim osnovnim zdravljenjem PAH, funkcijski razred po klasifikaciji SZO, zdravljenje z ali brez infuzij prostaciklina, PVR, eGFR, oceno REVEAL Lite 2 ter srednjo-nizko ali srednjo-visoko oceno tveganja COMPERA 2.

* Analiza primarnega sestavljenega opazovanega dogodka vključuje prvi pojav presojenega dogodka kliničnega poslabšanja. Vključene so vse smrti, ne glede na presojo in ne glede na to, ali so se zgodile med študijo HYPERION ali po njej, razen tistih, ki so se zgodile po vključitvi v študijo SOTERIA.

† Udeleženci z > 1 komponento so upoštevani le pri komponenti, ki se je pojavila prva. Udeleženci, pri katerih se je kot prvi dogodek pojavilo več komponent hkrati, se upoštevajo pri vsaki ustrezni prvi komponenti.

‡ Prikazuje vsako komponento sestavljenega primarnega opazovanega dogodka kot samostojen izid. Udeleženec je vključen v več kot eno vrstico, če je bilo opaženih več dogodkov, ki so izpolnjevali definicijo primarnega opazovanega dogodka.

§ Opredeljeno kot zmanjšanje 6MWD glede na povprečje presejanja na 2 zaporednih testih (morata biti v razmiku vsaj 4 ur) in vsaj 1 od naslednjega: poslabšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO, znaki/simptomi povečanega popuščanja desne strani srca ali dodajanje/sprememba osnovnega zdravljenja PAH.

delež brez dogodka

sotatercept placebo

čas do prvega dogodka (tedni)

sotatercept (n) placebo (n)

n = število udeležencev, izpostavljenih tveganju

Sekundarni opazovani dogodki so vključevali izboljšanja v večkomponentnem izboljšanju

(MCI - multicomponent improvement), NT-proBNP, funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO in 6MWD.

Večkomponentno izboljšanje je bilo merjeno z deležem udeležencev, ki so v 24. tednu v primerjavi z izhodiščem dosegli vse od naslednjega: izboljšanje 6MWD (povečanje ≥ 30 m), izboljšanje NT-proBNP (zmanjšanje NT-proBNP ≥ 30 % ali ohranjanje/doseganje koncentracije NT-proBNP

< 300 ng/l) in izboljšanje funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO ali ohranitev funkcijskega razreda II po klasifikaciji SZO. Za vsako komponento opredelitve MCI je bil opaženi delež udeležencev v skupini s sotaterceptom večji v primerjavi s skupino s placebom. Opaženi delež

udeležencev, ki so izpolnili vsa tri merila MCI, je bil v skupini s sotaterceptom značilno večji (29,4 %) kot v skupini s placebom (14,6 %) (p = 0,003). V 24 tednu je bila mediana razlika zdravljenja v 6MWD med skupino s sotaterceptom in skupino s placebom 21,4 m (95 % IZ: 4,65; 38,24). Mediana razlika zdravljenja NT-proBNP med skupino s sotaterceptom in skupino s placebom je bila -

308,6 pg/ml (95 % IZ: -434,84; -182,37). Funkcijski razred po klasifikaciji SZO se je od izhodišča izboljšal pri 55,2 % bolnikov v skupini s sotaterceptom, v skupini s placebom pa pri 38,9 %.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Winrevair za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s PAH je bila v 2. in 3. fazi študij PULSAR, SPECTRA in STELLAR ob odmerku 0,7 mg/kg na 3 tedne geometrijska srednja vrednost (% koeficient variacije (KV %)) AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 171,3 µg*d/ml (34,2 %) in največja koncentracija (Cmax) v stanju dinamičnega ravnovesja 9,7 µg/ml (30 %). AUC in Cmax sotatercepta se povečujeta sorazmerno z

odmerkom. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po približno 15 tednih zdravljenja. Razmerje kopičenja AUC sotatercepta je bilo približno 2,2. Izpostavljenost sotaterceptu pri udeležencih s PAH v

3. fazi študije ZENITH se je skladala z zgornjimi podatki.

Absorpcija

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize ima subkutana (s.c.) oblika absolutno biološko uporabnost približno 66 %. Največja koncentracija sotatercepta je dosežena ob medianem času do največje koncentracije zdravila (Tmax), ki je približno 7 dni (v razponu od 2 do 8 dni) po večkratnem odmerjanju na 4 tedne.

Porazdelitev

Centralni volumen porazdelitve (KV %) sotatercepta je približno 3,6 l (24,7 %). Periferni volumen porazdelitve (KV %) je približno 1,7 l (73,3 %).

Biotransformacija

Sotatercept se katabolizira s splošnimi procesi razgradnje beljakovin. Izločanje

Očistek sotatercepta je približno 0,18 l/dan. Geometrijska srednja vrednost terminalnega razpolovnega časa (KV %) je približno 21 dni (33,8 %).

Posebne populacije

Starost, spol in etnično poreklo

Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki (FK) sotatercepta niso opažali glede na starost (od 18 do 81 let), spol ali etnično poreklo (82,9 % belcev, 3,1 % črncev, 7,1 % Azijcev in 6,9 % drugih).

Telesna masa

Očistek in centralni volumen porazdelitve sotatercepta se povečujeta z naraščajočo telesno maso. Priporočena shema odmerjanja glede na telesno maso zagotavlja dosledne izpostavljenosti sotaterceptu.

Okvara ledvic

Farmakokinetika sotatercepta je bila pri bolnikih s PAH in blago do zmerno okvaro ledvic (eGFR v razponu od 30 do 89 ml/min/1,73 m²) primerljiva kot pri tistih z normalnim delovanjem ledvic (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Huda okvara ledvic (eGFR v razponu od 15 do 30 ml/min/1,73m²;

n = 3) ni imela vpliva na farmakokinetiko sotatercepta. Poleg tega je farmakokinetika sotatercepta primerljiva med bolniki s končno odpovedjo ledvic, ki ni povezana s PAH

(eGFR < 15 ml/min/1,73m²), in bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Sotatercept se ne dializira

med hemodializo. Podatkov o uporabi sotatercepta pri bolnikih s PAH in hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) je malo.

Okvara jeter

Sotatercept ni raziskan pri bolnikih s PAH in okvaro jeter (razvrstitev od A do C po Child-Pughu). Ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na presnovo sotatercepta, ker se ta presnavlja s celičnim katabolizmom.

prašek

citronska kislina monohidrat (E330) natrijev citrat (E331)

polisorbat 80 (E433) saharoza

vehikel

voda za injekcije

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala

4 leta

Po rekonstituciji

Biokemična in biofizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani za 4 ure na temperaturi 30 °C.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po rekonstituciji oziroma ne več kot 4 ure po rekonstituciji.

Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.

Winrevair 45 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Viala iz stekla tipa I s kapaciteto 2 ml, zaprta z brombutilnim gumijastim zamaškom s polimerno prevleko in aluminijasto zaporko ter polipropilenskim snemnim pokrovčkom limetine barve. Ena viala vsebuje 45 mg sotatercepta.

Napolnjena injekcijska brizga (vložek iz stekla tipa I, zaprt z brombutilnim gumijastim zamaškom) z 1 ml vehikla.

Winrevair 60 mg prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Viala iz stekla tipa I s kapaciteto 2 ml, zaprta z brombutilnim gumijastim zamaškom s polimerno prevleko in aluminijasto zaporko ter polipropilenskim snemnim pokrovčkom bordo barve. Ena viala vsebuje 60 mg sotatercepta.

Napolnjena injekcijska brizga (vložek iz stekla tipa I, zaprt z brombutilnim gumijastim zamaškom) z 1,3 ml vehikla.

Zdravilo Winrevair prašek in vehikel za raztopino za injiciranje je na voljo v naslednjih velikostih pakiranj:

• kompleti, ki vsebujejo 1 vialo s 45 mg praška, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z 1,0 ml vehikla, 1 odmerno brizgo z graduacijo 0,1 ml, 1 nastavek za vialo (13 mm), 1 iglo za injiciranje in

  4 alkoholne zložence,

• kompleti, ki vsebujejo 2 viali po 45 mg praška, 2 napolnjeni injekcijski brizgi po 1,0 ml vehikla, 1 odmerno brizgo z graduacijo 0,1 ml, 2 nastavka za vialo (13 mm), 1 iglo za injiciranje in

  8 alkoholnih zložencev,

• kompleti, ki vsebujejo 1 vialo s 60 mg praška, 1 napolnjeno injekcijsko brizgo z 1,3 ml vehikla, 1 odmerno brizgo z graduacijo 0,1 ml, 1 nastavek za vialo (13 mm), 1 iglo za injiciranje in

  4 alkoholne zložence,

• kompleti, ki vsebujejo 2 viali po 60 mg praška, 2 napolnjeni injekcijski brizgi po 1,3 ml vehikla, 1 odmerno brizgo z graduacijo 0,1 ml, 2 nastavka za vialo (13 mm), 1 iglo za injiciranje in

8 alkoholnih zložencev.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Izbira pravilnega kompleta

Če je zaradi bolnikove telesne mase treba uporabiti dve 45-mg ali dve 60-mg viali, je treba namesto dveh kompletov z 1 vialo uporabiti komplet z 2 vialama, da se izognete potrebi po več injiciranjih (glejte poglavje 6.5).

Navodila za rekonstitucijo in dajanje zdravila

Zdravilo Winrevair prašek in vehikel za raztopino za injiciranje je treba pred uporabo rekonstituirati in ga dati v enkratni injekciji glede na bolnikovo telesno maso (glejte poglavje 4.2).

Za podrobna navodila, ki korak za korakom pojasnjujejo pripravo in dajanje zdravila, glejte priloženo knjižico Navodila za uporabo, ki je na voljo v kompletu. Spodaj je podan pregled navodil za rekonstitucijo in uporabo.

Rekonstitucija

• Komplet vzemite iz hladilnika in počakajte 15 minut, da napolnjena injekcijska brizga/brizge in

  zdravilo pred pripravo dosežejo sobno temperaturo.

• Vialo preverite, da se prepričate, da zdravilu ni potekel rok uporabnosti. Prašek mora biti bele do skoraj bele barve in je lahko videti kot cela ali razlomljena pogača.

• Pokrovček odstranite z viale s praškom in gumijasti zamašek viale obrišite z alkoholnim zložencem.

• Nastavek za vialo namestite na vialo.

• Napolnjeno injekcijsko brizgo preglejte glede poškodb in puščanja, preglejte tudi sterilno vodo v brizgi in se prepričajte, da ne vsebuje vidnih delcev.

• Pokrovček napolnjene injekcijske brizge odlomite in brizgo namestite na nastavek za vialo.

• Vso sterilno vodo vbrizgajte iz nameščene brizge v vialo s praškom:

  • Napolnjena injekcijska brizga, ki je priložena 45-mg viali, vsebuje 1,0 ml sterilne vode.

  • Napolnjena injekcijska brizga, ki je priložena 60-mg viali, vsebuje 1,3 ml sterilne vode. Po rekonstituciji lahko 45-mg viala zagotovi le odmerek do 0,9 ml zdravila in 60-mg viala le odmerek do 1,2 ml zdravila. Končna koncentracija po rekonstituciji je 50 mg/ml.

• Vialo nežno vrtite, da boste rekonstituirali zdravilo. Ne stresajte in ne mešajte s silo.

• Vialo pustite stati do 3 minute, da mehurčki izginejo.

• Rekonstituirano raztopino preglejte. Če je rekonstituirana raztopina pravilno premešana, mora biti bistra do opalescentna in brezbarvna do rahlo rjavkastorumena in ne sme vsebovati grudic ali praška.

• Brizgo odvijte z nastavka za vialo in izpraznjeno brizgo zavrzite.

• Če je predpisan komplet z 2 vialama, ponovite korake v tem razdelku, da boste pripravili še drugo vialo.

• Rekonstituirano raztopino uporabite čim prej in ne več kot 4 ure po rekonstituciji.

  Priprava odmerne brizge

• Pred pripravo odmerne brizge preglejte rekonstituirano raztopino. Rekonstituirana raztopina mora biti bistra do opalescentna in brezbarvna do rahlo rjavkastorumena in ne sme vsebovati grudic ali praška.

• Nastavek za vialo obrišite z alkoholnim zložencem.

• Odmerno brizgo vzemite iz njene ovojnine in jo namestite na nastavek za vialo.

• Brizgo in vialo obrnite navzdol in izvlecite ustrezen volumen za injiciranje na podlagi bolnikove telesne mase.

  • Če količina odmerka zahteva uporabo dveh vial, izvlecite celotno vsebino prve viale in počasi prenesite celotno vsebino v drugo vialo, da boste zagotovili točnost odmerka.

  • Brizgo in vialo obrnite navzdol in izvlecite potrebno količino zdravila.

• Če je treba, bat potisnite navznoter, da boste odstranili odvečno zdravilo ali zrak iz brizge.

• Brizgo odstranite z nastavka za vialo in nanjo namestite iglo.

  Dajanje zdravila

  Zdravilo Winrevair je treba dati v eni subkutani injekciji.

• Izberite mesto injiciranja na trebuhu (vsaj 5 cm stran od popka), zgornjem delu stegna ali nadlakti in izbrano mesto obrišite z alkoholnim zložencem. Za vsako injiciranje izberite novo mesto injiciranja, ki ne sme biti zabrazgotinjeno, občutljivo ali podpluto.

  • Če bo zdravilo injiciral bolnik ali negovalec, ga usposobite le za injiciranje v trebuh ali zgornji del stegna (glejte knjižico "Navodila za uporabo").

• Subkutano injicirajte.

• Izpraznjeno brizgo zavrzite. Brizge ne uporabite ponovno.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Za navodila o sledljivosti bioloških zdravil glejte poglavje 4.4.