Exviera 250 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Exviera 250 mg
Zdravljenje z dasabuvirjem mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z vodenjem kroničnega hepatitisa C.
Odmerjanje
Priporočeni peroralni odmerek dasabuvirja je 250 mg (ena tableta) dvakrat na dan (zjutraj in zvečer).
Dasabuvir se ne sme uporabljati kot monoterapija. Dasabuvir je treba uporabljati skupaj z drugimi zdravili za zdravljenje HCV (glejte poglavje 5.1). Glejte tudi povzetke glavnih značilnosti zdravil, uporabljenih v kombinaciji z dasabuvirjem.
Priporočena sočasna zdravila in trajanje zdravljenja za kombinirano zdravljenje z dasabuvirjem so prikazana v preglednici 1.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 1: Priporočena sočasna zdravila in trajanje zdravljenja z dasabuvirjem po populacijah bolnikov
| Populacija bolnikov | Zdravljenje* | Trajanje |
| genotip 1b, brez ciroze ali s kompenzirano cirozo | dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir | 12 tednovPri predhodno še nezdravljenih bolnikih, okuženih z genotipom 1b in z blago do zmerno fibrozo**, se lahko razmisli o 8 tednih (glejtepoglavje 5.1, študijo GARNET) |
| genotip 1a, brez ciroze | dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin | 12 tednov |
| genotip 1a,s kompenzirano cirozo | dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin* | 24 tednov (glejte poglavje 5.1) |
| *Opomba: Pri bolnikih z neznano podvrsto genotipa 1 ali z mešano okužbo z genotipom 1 upoštevajte priporočila za odmerjanje pri genotipu 1a.** Pri oceni resnosti bolezni jeter z uporabo neinvazivnih metod kombinacija krvnih biomarkerjev alikombinacija meritev togosti jeter in krvnega testa poveča natančnost in jo je potrebno izvesti pred 8- tedenskim zdravljenjem pri vseh bolnikih z zmerno fibrozo. | ||
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek dasabuvirja, lahko predpisani odmerek vzame v 6 urah. Če je od časa, ko po navadi vzame dasabuvir, minilo že več kot 6 ur, NE SME vzeti izpuščenega odmerka, temveč mora vzeti naslednji odmerek po običajnem urniku jemanja. Bolnikom je treba naročiti, da ne smejo vzeti dvojnega odmerka.
Posebne populacije bolnikov
Sočasna okužba s HIV-1
Upoštevati je treba navodila za odmerjanje v preglednici 1. Za priporočila o odmerjanju s protivirusnimi zdravili proti HIV glejte poglavji 4.4 in 4.5. Za dodatne informacije glejte poglavji 4.8 in 5.1.
Prejemniki presajenih jeter
Dasabuvir in kombinacija ombitasvir/paritaprevir/ritonavir skupaj z ribavirinom so pri prejemnikih presajenih jeter priporočljivi 24 tednov. Na začetku je lahko primeren manjši odmerek ribavirina. V študiji po presaditvi jeter je bilo odmerjanje ribavirina individualizirano in večina preiskovancev ga je prejemala od 600 do 800 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Za priporočila o odmerjanju z zaviralci kalcinevrina glejte poglavje 4.5.
Starejši bolniki
Starejšim bolnikom odmerkov dasabuvirja ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ali bolnikom s končno ledvično odpovedjo, ki so na dializi, odmerkov dasabuvirja ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, ki potrebujejo ribavirin, za informacije glede uporabe pri bolnikih z okvaro ledvic glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Okvara jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) odmerkov dasabuvirja ni treba prilagoditi. Dasabuvir se ne sme uporabiti pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (Child-Pugh B ali C) (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost dasabuvirja nista ugotovljeni pri otrocih, mlajših od 18 let. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Filmsko obložene tablete so namenjene za peroralno uporabo. Bolnikom je treba naročiti, naj tablete pogoltnejo cele (tj. tablet ne smejo zgristi, prelomiti ali raztopiti). Da bi bila absorpcija čim večja, je treba tablete dasabuvirja vzeti s hrano, ne glede na vsebnost maščob in kalorij (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki z zmerno do hudo okvaro jeter (Child-Pugh B ali C) (glejte poglavje 5.2).
Uporaba zdravil, ki vsebujejo etinilestradiol, npr. takšnih, ki so v večini kombiniranih peroralnih kontraceptivov ali kontracepcijskih vaginalnih obročkov (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Sočasna uporaba dasabuvirja z zdravili, ki močno ali zmerno inducirajo encime, predvidoma zmanjša koncentracijo dasabuvirja v plazmi in njegov terapevtski učinek (glejte poglavje 4.5). Primeri kontraindiciranih induktorjev so navedeni spodaj.
Induktorji encimov:
-
karbamazepin, fenitoin, fenobarbital
-
efavirenz, nevirapin, etravirin
-
apalutamid, enzalutamid
-
mitotan
-
rifampicin
-
šentjanževka (Hypericum perforatum)
Zdravila, ki močno zavirajo CYP2C8, lahko zvečajo koncentracijo dasabuvirja v plazmi in se jih ne sme uporabljati sočasno z dasabuvirjem (glejte poglavje 4.5). Primeri kontraindiciranih zaviralcev CYP2C8 so navedeni spodaj.
Zaviralec CYP2C8:
-
gemfibrozil
Dasabuvir se uporablja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za kontraindikacije s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Splošno
Dasabuvirja ni priporočljivo uporabljati kot samostojno zdravljenje (monoterapijo); za zdravljenje okužbe s hepatitisom C ga je treba uporabljati z drugimi zdravili za zdravljenje okužbe s hepatitisom C
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Tveganje za dekompenzacijo jeter in okvaro jeter pri bolnikih s cirozo
Pri bolnikih, ki so jih zdravili z dasabuvirjem z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem z ali brez ribavarina so po prihodu zdravila na trg poročali o dekompenzaciji jeter in okvari jeter, vključno s presaditvijo jeter ali smrtnimi izidi. Pri večini bolnikov s temi hudimi izidi je bila pred začetkom terapije dokazana napredovala ali dekompenzirana ciroza. Čeprav je vzročnost zaradi obstoječe napredovale bolezni jeter težko dokazati, možnega tveganja ni mogoče izključiti.
Dasabuvir se ne sme uporabljati pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro jeter (Child-Pugh B ali C) (glejte poglavja 4.2, 4.3, 4.8 in 5.2.).
Za bolnike s cirozo:
-
potrebna je kontrola glede kliničnih znakov in simptomov dekompenzacije jeter (kot so ascites, jetrna encefalopatija, krvavitev iz varic),
-
na začetku, v prvih 4 tednih po začetku zdravljenja in pozneje kot je klinično indicirano je
treba opraviti jetrne laboratorijske teste, vključno z ravnjo direktnega bilirubina,
-
zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih so se pojavili znaki dekompenzacije jeter.
Zvišanja ALT
V kliničnih preskušanjih z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega se je prehodno zvišanje ALT v serumu na več kot 5-kratno zgornjo normalno mejo pojavilo pri približno 1 % preiskovancev (35 od 3.039). Zvišanja ALT so bila asimptomatska in so se na splošno pojavila v prvih 4 tednih zdravljenja, brez hkratnega zvišanja bilirubina, ter so se znižala v približno dveh tednih po začetku stalne uporabe dasabuvirja ter kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega.
Ta zvišanja ALT so bila bistveno pogostejša v podskupini preiskovank, ki so uporabljale zdravila z etinilestradiolom, na primer kombinirane peroralne kontraceptive ali kontracepcijske vaginalne obročke (6 od 25 oseb); (glejte poglavje 4.3). V nasprotju s tem so bila zvišanja ALT pri tistih, ki so uporabljale druge vrste estrogenov, kakršne so tipično sestavine hormonskega nadomestnega zdravljenja (tj. peroralni in lokalni estradiol in konjugirani estrogeni), opažena v podobnem deležu kot med neuporabnicami zdravil z estrogenom (približno 1 % v vsaki skupini).
Bolnice, ki uporabljajo zdravila z etinilestradiolom (tj. večina kombiniranih peroralnih kontraceptivov ali kontracepcijskih vaginalnih obročkov), morajo preiti na drugačen način kontracepcije (npr. na samo progestinsko kontracepcijo ali na nehormonske načine), preden začnejo zdravljenje z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Čeprav so bila zvišanja ALT, povezana z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, asimptomatska, je treba bolnikom naročiti, da morajo biti pozorni na zgodnje opozorilne znake vnetja jeter, npr. na utrujenost, šibkost, pomanjkanje apetita, navzeo in bruhanje, pa tudi na poznejše znake, npr. zlatenico, spremembo barve blata, in da se morajo v primeru pojava simptomov brez odlašanja posvetovati z zdravnikom. Redne kontrole jetrnih encimov niso potrebne pri bolnikih , ki nimajo ciroze jeter (za bolnike s cirozo glejte zgoraj). Predčasna prekinitev lahko povzroči odpornost proti zdravilu, a posledice za zdravljenje v prihodnje niso znane.
Nosečnost in sočasna uporaba ribavirina
Glejte tudi poglavje 4.6.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Da bi se izognili nosečnosti pri bolnicah in partnericah bolnikov, kadar se dasabuvir jemlje v kombinaciji z ribavirinom, je potrebna skrajna previdnost (glejte poglavje 4.6 in za dodatne informacije povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin).
Uporaba s takrolimusom, sirolimusom in everolimusom
Sočasna uporaba dasabuvirja in kombinacije obmitasvir/paritaprevir/ritonavir s sistemsko delujočimi takrolimusom, sirolimusom ali everolimusom poveča koncentracije imunosupresiva zaradi CYP3A inhibicije z ritonavirjem (glejte poglavje 4.5). Resni in/ali življenje ogrožajoči dogodki so bili opaženi ob sočasni uporabi dasabuvirja in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s sistemsko delujočim takrolimusom in podobno tveganje se lahko pričakuje pri sirolimusu in everolimusu.
Izogibajte se sočasni uporabi takrolimusa ali sirolimusa z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, razen kadar koristi uporabe prevladajo nad tveganji. Če je takrolimus ali sirolimus uporabljen skupaj z dasabuvirjem ter kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, se svetuje previdnost; priporočljive odmerke in strategije spremljanja se lahko najde v poglavju 4.5.
Everolimus se ne sme uporabiti zaradi pomanjkanja ustreznih jakosti odmerka za prilagoditve le tega.
Koncentracije takrolimusa ali sirolimusa v polni krvi je potrebno spremljati na začetku in vseskozi med sočasno uporabo z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, odmerek in/ali pogostnost odmerjanja je potrebno ustrezno prilagoditi. Bolnike je treba redno spremljati glede morebitnih sprememb v delovanju ledvic ali neželenih učinkov povezanih s takrolimusom ali sirolimusom. Za dodatne informacije glede odmerjanja in navodil za spremljanje glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za takrolimus oziroma sirolimus.
Depresija ali psihiatrične bolezni
Primeri depresije in redkeje samomorilnih misli in poskusov samomora so bili poročani pri zdravljenju z dasabuvirjem z ali brez ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja v kombinaciji z ribavirinom v večini primerov. Čeprav so nekateri primeri vključevali predhodno zgodovino depresije, psihiatričnih bolezni in/ali zlorabe snovi, vzročne povezave z zdravljenjem z dasabuvirjem z ali brez ombitasvrja/paritaprevirja/ritonavirja ni mogoče izključiti. Previdnost je potrebna pri bolnikih z že obstoječo zgodovino depresije ali psihiatričnih bolezni. Bolnikom in skrbnikom je treba naročiti, naj obvestijo zdravnika o kakršnih koli spremembah v vedenju ali razpoloženju in o vseh samomorilnih mislih.
Za genotip specifična aktivnost
Za priporočene sheme pri različnih genotipih HCV glejte poglavje 4.2. Za virusno in klinično aktivnost, specifično za genotip, glejte poglavje 5.1.
Učinkovitost dasabuvirja ni ugotovljena pri bolnikih z drugimi genotipi HCV razen genotipa 1; dasabuvir se ne sme uporabljati za zdravljenje bolnikov, okuženih z drugimi genotipi kot z genotipom 1.
Sočasna uporaba z drugimi neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili proti HCV
Varnost in učinkovitost dasabuvirja sta bili ugotovljeni v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, z ribavirinom ali brez njega. Sočasna uporaba dasabuvirja z drugimi protivirusnimi zdravili ni bila raziskana in je zato ni mogoče priporočati.
Ponovno zdravljenje
Učinkovitost dasabuvirja ni dokazana pri bolnikih, predhodno izpostavljenih dasabuvirju ali zdravilom, za katere je pričakovana navzkrižna odpornost.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Uporaba s statini
Rosuvastatin
Pričakovati je, da dasabuvir skupaj s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zveča izpostavljenost rosuvastatinu za več kot 3-krat. Če je med obdobjem zdravljenja potrebno zdravljenje z rosuvastatinom, sme biti največji dnevni odmerek rosuvastatina 5 mg (glejte poglavje 4.5,
preglednico 2).
Pitavastatin in fluvastatin
Medsebojnega delovanja s pitavastatinom in fluvastatinom niso raziskana. Teoretično je treba pričakovati, da dasabuvir skupaj s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zveča izpostavljenost pitavastatinu in fluvastatinu. V času zdravljenja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir je priporočljivo začasno opustiti suspenzijo pitavastatina/fluvastatina. Če je med obdobjem zdravljenja potrebno zdravljenje s statinom, je treba preiti na zmanjšan odmerek pravastatina/rosuvastatina, če je mogoče (glejte poglavje 4.5, preglednico 2).
Zdravljenje bolnikov, sočasno okuženih s HIV
Uporaba dasabuvirja je priporočljiva v kombinaciji s paritaprevirjem/ombitasvirjem/ritonavirjem ter ritonavirjem, ki lahko dosežejo selekcijo za odpornost na PI pri bolnikih, sočasno okuženih s HIV in brez potekajočega protiretrovirusnega zdravljenja. Bolnikov, ki so sočasno okuženi s HIV in so brez supresivnega protiretrovirusnega zdravljenja, se ne sme zdraviti z dasabuvirjem.
Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s HIV, je treba skrbno upoštevati medsebojna delovanja zdravil (za podrobnosti glejte poglavje 4.5, preglednico 2).
Atazanavir se lahko uporablja v kombinaciji z dasabuvirjem z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, če se dajejo ob istem času. Poudariti velja, da je treba atazanavir uporabljati brez ritonavirja, kajti 100 mg ritonavirja enkrat na dan je del kombinacije fiksnega odmerka ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja. Kombinacijo spremlja večje tveganje za hiperbilirubinemijo (vključno z očesnim ikterusom), še zlasti če je ribavirin vključen v shemo za hepatitis C.
Darunavir v odmerku 800 mg enkrat na dan je mogoče uporabljati v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, če se daje ob istem času in če ni obsežne odpornosti proti PI (zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju). Opozoriti je treba, da je treba darunavir uporabljati brez ritonavirja, kajti 100 mg ritonavirja enkrat na dan je del kombinacije fiksnega odmerka ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja.
Za uporabo drugih zaviralcev proteaze HIV razen atazanavirja in darunavirja glejte povzetek glavnih značilnosti za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Izpostavljenost raltegravirju se bistveno zveča (2-krat). Pri majhnem številu bolnikov, zdravljenih od 12 do 24 tednov, kombinacija ni bila povezana s kakšnimi posebnimi težavami z varnostjo.
Če je rilpivirin uporabljen v kombinaciji z dasabuvirjem z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem, se izpostavljenost rilpivirinu bistveno zveča (3-krat) in posledično se lahko pojavi podaljšanje QT. Če je dodan zaviralec proteaze HIV (atazanavir, darunavir), se lahko izpostavljenost rilpivirinu še dodatno zveča, zato takšna uporaba ni priporočljiva. Rilpivirin je treba uporabljati previdno in ob ponavljajočih se kontrolah EKG.
Drugi NNRTI razen rilpivirina (efavirenz, etravirin in nevirapin) so kontraindicirani (glejte poglavje 4.3).
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravili z direktnim delovanjem na viruse so poročali o reaktivaciji virusa hepatitisa B (HBV), nekateri primeri so bili smrtni. Pri vseh bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja izvesti presejanje za HBV . Pri bolnikih s sočasno okužbo s HBV/HCV obstaja tveganje za reaktivacijo HBV, zato jih je treba spremljati in zdraviti po trenutno veljavnih kliničnih smernicah.
Uporaba pri sladkornih bolnikih
Pri sladkornih bolnikih se lahko po začetku zdravljenja okužbe s HCV z neposredno delujočim protivirusnim zdravilom izboljša nadzor nad sladkorjem, kar ima lahko za posledico simptomatsko hipoglikemijo. Pri sladkornih bolnikih, ki so se začeli zdraviti z neposredno delujočim protivirusnim zdravilom, je treba zlasti v prvih treh mesecih skrbno spremljati ravni krvnega sladkorja ter po potrebi prilagoditi zdravilo za zdravljenje sladkorne bolezni. O začetku zdravljenja z neposredno delujočim protivirusnim zdravilom je treba obvestiti zdravnika, odgovornega za zdravljenje sladkorne bolezni pri zadevnem bolniku.
Laktoza
Zdravilo Exviera vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Dasabuvir je treba vedno uporabiti skupaj z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem. Med sočasno uporabo zdravilo in kombinacija vplivata eden na drugega (glejte poglavje 5.2). Zato je treba interakcijske značilnosti spojin upoštevati za kombinacijo.
Farmakodinamično medsebojno delovanje
Sočasna uporaba z induktorji encimov lahko zveča tveganje za neželene učinke in zvišanje ALT (glejte preglednico 2).
Sočasna uporaba z etinilestradiolom lahko zveča tveganje za zvišanje ALT (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Kontraindicirani induktorji so navedeni v poglavju 4.3.
Farmakokinetično medsebojno delovanje
Možnost vpliva dasabuvirja na farmakokinetiko drugih zdravil
V študijah medsebojnega delovanja zdravil in vivo so ocenili neto učinek kombiniranega zdravljenja, vključno z ritonavirjem. Naslednje poglavje opisuje specifične prenašalce in presnovne encime, na katere vpliva dasabuvir v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem. Za smernice o možnih medsebojnih delovanjih zdravil in priporočila za odmerjanje dasabuvirja, uporabljenega s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, glejte preglednico 2.
Zdravila, ki se presnavljajo s CYP3A4
Za podrobnosti glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (glejte tudi preglednico 2).
Zdravila, ki se prenašajo z družino OATP
Za podrobnosti o substratih OATP1B1, OATP1B3 in OATP2B1 glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (glejte tudi preglednico 2).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Zdravila, ki se prenašajo z BCRP
Dasabuvir zavira BCRP in vivo. Sočasna uporaba dasabuvirja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in z zdravili, ki so substrati BCRP, lahko v plazmi zveča koncentracijo teh substratov prenašalcev in to lahko zahteva prilagoditev odmerka oz. klinični nadzor. Med takšnimi zdravili so sulfasalazin, imatinib in nekateri statini (glejte preglednico 2). Glejte tudi preglednico 2 za specifičen nasvet o rosuvastatinu, ki je bil ocenjen v študiji medsebojnega delovanja zdravil.
Zdravila, ki se prenašajo s P-gp v črevesju
Dasabuvir sicer in vitro zavira P-gp, vendar niso ugotovili pomembne spremembe izpostavljenosti substratu P-gp digoksinu, če je bil uporabljen skupaj z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Ni mogoče izključiti, da dasabuvir zaradi zavrtja P-gp v črevesju zveča izpostavljenost dabigatran eteksilatu.
Zdravila, ki se presnovijo z glukuronidacijo
Dasabuvir zavira UGT1A1 in vivo. Sočasna uporaba dasabuvirja z zdravili, ki se presnavljajo predvsem z UGT1A1, povzroči zvečanje koncentracije takšnih zdravil v plazmi; med uporabo zdravil z ozkim terapevtskim indeksom (npr. levotiroksina) so priporočljive redne klinične kontrole. Glejte tudi preglednico 2 za specifičen nasvet o raltegravirju in buprenorfinu, ki sta bila ocenjena v študijah medsebojnega delovanja zdravil. Ugotovljeno je bilo tudi, da dasabuvir in vitro zavira UGT1A4, 1A6 in črevesni UGT2B7 pri koncentracijah, ki so pomembne in vivo.
Zdravila, ki se presnovijo s CYP2C19
Sočasna uporaba dasabuvirja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir lahko zmanjša izpostavljenost zdravilom, ki se presnavljajo s CYP2C19 (npr. lansoprazol, esomeprazol, s- mefenitoin), zaradi česar bo morda potrebna prilagoditev odmerka in klinično spremljanje. Med substrati CYP2C19, raziskanimi v študijah medsebojnega delovanja zdravil, sta omeprazol in escitalopram (preglednica 2).
Zdravila, ki se presnovijo s CYP2C9
Dasabuvir, uporabljen s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ni vplival na izpostavljenost substratu CYP2C9 varfarinu. Ni pričakovati, da bi bila prilagoditev odmerka potrebna za druge substrate CYP2C9 (NSAID (npr. ibuprofen), antidiabetiki (npr. glimepirid, glipizid)).
Zdravila, ki se presnovijo s CYP2D6 ali CYP1A2
Dasabuvir, uporabljen s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ni vplival na izpostavljenost substratu CYP2D6/CYP1A2 duloksetinu. Izpostavljenost ciklobenzaprina, ki je substrat CYP1A2, je bila zmanjšana. Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagoditev odmerka za druge substrate CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, ciklobenzaprin, teofilin in kofein). Za substrate CYP2D6 (npr. dezipramin, metoprolol in dekstrometorfan) ni pričakovati, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka.
Zdravila, ki se v ledvicah izločajo s prenašalnimi beljakovinami
Dasabuvir in vivo ne zavre prenašalca organskih anionov (OAT1), kar se kaže z odsotnostjo medsebojnega delovanja s tenofovirjem (substrat OAT1). Študije in vitro kažejo, da dasabuvir v klinično pomembni koncentraciji ne zavira prenašalcev organskih kationov (OCT2), prenašalcev organskih anionov (OAT3) ali ekstruzijskih beljakovin več zdravil in toksinov (MATE1 in MATE2K).
Zaradi tega ni pričakovati, da bi dasabuvir vplival na zdravila, ki se v prvi vrsti izločajo skozi ledvice preko teh prenašalcev (glejte poglavje 5.2).
Možnost vpliva drugih zdravil na farmakokinetiko dasabuvirja
Zdravila, ki zavirajo CYP2C8
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Sočasna uporaba dasabuvirja z zdravili, ki zavirajo CYP2C8 (npr. teriflunomid, deferasiroks), lahko zveča koncentracijo dasabuvirja v plazmi. Močni zaviralci CYP2C8 so z dasabuvirjem kontraindicirani (glejte poglavje 4.3 in preglednico 2).
Induktorji encimov
Sočasna uporaba dasabuvirja z zdravili, ki zmerno ali močno inducirajo encime, predvidoma zmanjša koncentracijo dasabuvirja v plazmi in zmanjša njegov terapevtski učinek. Kontraindicirani induktorji encimov so navedeni v poglavju 4.3 in preglednici 2.
In vitro je dasabuvir substrat P-gp in BCRP in njegov glavni presnovek M1 je substrat OCT1. Ni pričakovati, da bi zavrtje P-gp in BCRP klinično pomembno zvečalo izpostavljenost dasabuvirju (preglednica 2).
Presnovek dasabuvirja M1 so kvantificirali v vseh študijah medsebojnega delovanja zdravil. Spremembe v izpostavljenosti presnovku so se na splošno skladale s tistimi, ki so bile opažene z dasabuvirjem, razen v študijah z zaviralcem CYP2C8 gemfibrozilom, v katerih se je izpostavljenost presnovku zmanjšala do 95 %, in v študijah induktorja CYP3A karbamazepina, v katerih se je izpostavljenost presnovku zmanjšala le do 39 %.
Bolniki zdravljeni z antagonisti vitamina K
Ker se delovanje jeter med zdravljenjem z dasabuvirjem ob sočasnem jemanju z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem lahko spremeni, je priporočljivo skrbno spremljanje vrednosti mednarodnega normaliziranega razmerja (INR – International Normalised Ratio).
Študije medsebojnega delovanja zdravil
Priporočila za sočasno uporabo dasabuvirja in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s številnimi zdravili so navedena v preglednici 2.
Če bolnik že jemlje zdravila ali med zdravljenjem z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir začne jemati zdravilo, za katero obstaja možnost medsebojnega delovanja, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka sočasno uporabljanega zdravila ali ustrezno klinično spremljanje (preglednica 2).
Če se odmerek sočasno uporabljenih zdravil zaradi zdravljenja z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir prilagodi, je treba odmerek ponovno prilagoditi, ko se zdravljenje z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir konča.
Preglednica 2 prikazuje vpliv na koncentracije dasabuvirja in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ter sočasno uporabljanih zdravil z razmerjem povprečij po metodi najmanjših kvadratov (90 % interval zaupanja).
Smer puščice kaže smer spremembe izpostavljenosti (Cmax, AUC in Cmin) paritaprevirju, ombitasvirju, dasabuvirju in sočasno uporabljenemu zdravilu (↑ = zvečanje za več kot 20 %, ↓ = zmanjšanje za več kot 20 %, ↔ = brez spremembe ali sprememba manj kot 20 %).
To ni izčrpen seznam. Dasabuvir se daje s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za interakcije z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 2: Medsebojna delovanja z drugimi zdravili med uporabo dasabuvirja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| AMINOSALICILATI | ||||||
| sulfasalazinMehanizem: Zavrtje BCRP s paritaprevirjem, ritonavirjem in dasabuvirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↑ sulfasalazin | Previdnost je potrebna, ko se sulfasalazin daje sočasno z dasabuvirjem + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. | |||
| ANTIARITMIKI | ||||||
| digoksin | dasabuvir | ↔ digoksin | 1,15 | 1,16 | 1,01 | Odmerka |
| enkraten odmerek 0,5 mgMehanizem: Zavrtje P-gp z dasabuvirjem, | +ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | (1,04-1,27) | (1,09-1,23) | (0,97-1,05) | digoksina sicer ni treba prilagoditi, priporočljivo pa je ustrezno kontrolirati koncentracijodigoksina v | |
| ↔ dasabuvir | 0,99(0,92-1,07) | 0,97(0,91-1,02) | 0,99(0,92-1,07) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,03(0,97-1,10) | 1,00(0,98-1,03) | 0,99(0,96-1,02) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,92(0,80-1,06) | 0,94(0,81-1,08) | 0,92(0,82-1,02) | |||
| paritaprevirjem in | serumu. | |||||
| ritonavirjem. | ||||||
| ANTIBIOTIKI (SISTEMSKA UPORABA) | ||||||
| sulfametoksazol, trimetoprim | dasabuvir+ombitasvir/ | ↑sulfametoksaz ol | 1,21(1,15-1,28) | 1,17(1,14-1,20) | 1,15(1,10-1,20) | Prilagoditevodmerka ni potrebna za |
| 800/160 mg | paritaprevi | ↑ trimetoprim | 1,17 | 1,22 | 1,25 | kombinacijo |
| dvakrat na dan | r/ ritonavir | (1,12-1,22) | (1,18-1,26) | (1,19-1,31) | dasabuvir + | |
| Mehanizem: Možno povečanje dasabuvirja zaradi zavrtja CYP2C8 strimetoprimom | ↑ dasabuvir | 1,15(1,02-1,31) | 1,33(1,23-1,44) | NP | ombitasvir/paritap revir/ritonavir. | |
| ↔ ombitasvir | 0,88(0,83-0,94) | 0,85(0,80-0,90) | NP | |||
| ↓ paritaprevir | 0,78(0,61-1,01) | 0,87(0,72-1,06) | NP | |||
| ZDRAVILA PROTI RAKU | ||||||
| apalutamidenzalutamid mitotan | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↓ dasabuvir↓ombitasvir↓ paritaprevir | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| Mehanizem: Indukcija CYP3A4 zapalutamidom,enzalutamidom ali mitotanom. | ||||||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| imatinibMehanizem: Zavrtje BCRP s paritaprevirjem, ritonavirjem indasabuvirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↑ imatinib | Priporočljivo je klinično spremljanje in manjši odmerki imatiniba. | |||
| ANTIKOAGULANTI | ||||||
| varfarin | dasabuvir | ↔R-varfarin | 1,05 | 0,88 | 0,94 | Čeprav ni pričakovati nobenih sprememb v farmakokinetiki varfarina, je priporočljivo skrbno spremljanje mednarodnega normaliziranega razmerja (INR) pri vseh antagonistih vitamina K. To je zaradi sprememb delovanja jeter med zdravljenjem z dasabuvirjem + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. |
| + | (0,95-1,17) | (0,81-0,95) | (0,84-1,05) | |||
| Posamezen odmerek 5 mg in drugi antagonisti vitamina K | ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔S-varfarin | 0,96(0,85-1,08) | 0,88(0,81-0,96) | 0,95(0,88-1,02) | |
| ↔dasabuvir | 0,97(0,89-1,06) | 0,98(0,91-1,06) | 1,03(0,94-1,13) | |||
| ↔ | 0,94 | 0,96 | 0,98 | |||
| ombitasvir | (0,89-1,00) | (0,93-1,00) | (0,95-1,02) | |||
| ↔ | 0,98 | 1,07 | 0,96 | |||
| paritaprevir | (0,82-1,18) | (0,89-1,27) | (0,85-1,09) | |||
| dabigatran eteksilatMehanizem: Zavrtje P-gp v črevesju s paritaprevirjem in ritonavirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↑ dabigatran eteksilat | dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir lahko zveča koncentracijo dabigatran eteksilata.Uporabljajte previdno. | |||
| ANTIEPILEPTIKI | ||||||
| ↔ | 1,10 | 1,17 | 1,35 | Sočasna uporaba | ||
| karbamazepin | (1,07-1,14) | (1,13-1,22) | (1,27-1,45) | je | ||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| karbamazepin200 mg enkrat na dan in nato200 mg dvakrat na dan Mehanizem: Indukcija CYP3A4 skarbamazepinom | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↓ karbamazepin 10, 11-epoksid | 0,84(0,82-0,87) | 0,75(0,73-0,77) | 0,57(0,54-0,61) | kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ↓ dasabuvir | 0,45(0,41-0,50) | 0,30(0,27-0,33) | NP | |||
| ↓ ombitasvir | 0,69(0,61-0,78) | 0,69(0,64-0,74) | NP | |||
| ↓ paritaprevir | 0,34(0,25-0,48) | 0,30(0,23-0,38) | NP | |||
| fenobarbitalMehanizem: Indukcija CYP3A4 sfenobarbitalom. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano::↓ dasabuvir↓ paritaprevir↓ ombitasvir | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| fenitoinMehanizem: Indukcija CYP3A4 sfenitoinom. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↓ dasabuvir↓ paritaprevir↓ ombitasvir | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| s-mefenitoinMehanizem: Indukcija CYP2C19 zritonavirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↓ s-mefenitoin | Morda bo potrebno klinično spremljanje in prilagoditev odmerka s- mefenitoina. | |||
| ANTIDEPRESIVI | ||||||
| escitalopramPosamezen odmerek 10 mg | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ escitalopram | 1,00(0,96-1,05) | 0,87(0,80-0,95) | NP | Prilagoditev odmerka ni potrebna za escitalopram. |
| ↑ S- dezmetilcitalo pram | 1,15(1,10-1,21) | 1,36(1,03-1,80) | NP | |||
| ↔ dasabuvir | 1,10(0,95-1,27) | 1,01(0,93-1,10) | 0,89(0,79-1,00) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,09(1,01-1,18) | 1,02(1,00-1,05) | 0,97(0,92-1,02) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,12(0,88-1,43) | 0,98(0,85-1,14) | 0,71(0,56-0,89) | |||
| duloksetinPosamezen odmerek 60 mg | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↓ duloksetin | 0,79(0,67-0,94) | 0,75(0,67-0,83) | NP | Prilagoditev odmerka ni potrebna za duloksetin. |
| ↔ dasabuvir | 0,94(0,81-1,09) | 0,92(0,81-1,04) | 0,88(0,76-1,01) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,88-1,08) | 1,00(0,95-1,06) | 1,01(0,96-1,06) | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| ↓ paritaprevir | 0,79(0,53-1,16) | 0,83(0,62-1,10) | 0,77(0,65-0,91) | Prilagoditev odmerka ni potrebna za kombinacijo dasabuvir +ombitasvir/paritap revir/ritonavir. | ||
| ANTIMIKOTIKI | ||||||
| ketokonazol400 mg enkrat na danMehanizem: zavrtje CYP3A4/P-gp s ketokonazolom in paritaprevirjem/ri tonavirjem/ombit asvirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ ketokonazol | 1,15(1,09-1,21) | 2,17(2,05-2,29) | NP | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritap revir/ritonavir). |
| ↑dasabuvir | 1,16(1,03-1,32) | 1,42(1,26-1,59) | NP | |||
| ↔ombitasvir | 0,98(0,90-1,06) | 1,17(1,11-1,24) | NP | |||
| ↑ paritaprevir | 1,37(1,11-1,69) | 1,98(1,63-2,42) | NP | |||
| ANTIHIPERLIPEMIKI | ||||||
| gemfibrozil600 mg dvakrat na danMehanizem: Večja izpostavljenost dasabuvirju je posledica zavrtja CYP2C8 inzvečanje paritaprevirja je morda posledica zavrtja OATP1B1z gemfibrozilom. | dasabuvir+paritaprevi r/ritonavir | ↑ dasabuvir | 2,01(1,71-2,38) | 11,25(9,05-13,99) | NP | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| ↑ paritaprevir | 1,21(0,94-1,57) | 1,38(1,18-1,61) | NP | |||
| ZDRAVILA Z DELOVANJEM NA BAKTERIJO MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS | ||||||
| rifampicinMehanizem: Indukcija CYP3A4/CYP2C8 z rifampicinom. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r /ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↓ dasabuvir↓ ombitasvir↓ paritaprevir | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| PERORALNI ANTIHIPERGLIKEMIKI BIGVANIDI | ||||||
| metforminPosamezni odmerek 500 mg | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r /ritonavir | ↓ metformin | 0,77(0,71-0,83) | 0,90(0,84-0,97) | NP | Prilagoditev odmerka metformina ni potrebna, kadar se sočasno daje skombinacijo |
| ↔ dasabuvir | 0,83(0,74-0,93) | 0,86(0,78-0,94) | 0,95(0,84-1,07) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,92(0,87-0,98) | 1,01(0,97-1,05) | 1,01(0,98-1,04) | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| ↓ paritaprevir | 0,63(0,44-0,91) | 0,80(0,61-1,03) | 1,22(1,13-1,31) | dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. | ||
| ZAVIRALCI KALCIJEVIH KANALČKOV | ||||||
| amlodipinPosamezen odmerek 5 mgMehanizem: Zavrtje CYP3A4 z ritonavirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ amlodipin | 1,26(1,11-1,44) | 2,57(2,31-2,86) | NP | Priporočljivo je zmanjšanje odmerka amlodipina za 50 % in kontroliranje bolnikov gledekliničnih učinkov. |
| ↔ dasabuvir | 1,05(0,97-1,14) | 1,01(0,96-1,06) | 0,95(0,89-1,01) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,00(0,95-1,06) | 1,00(0,97-1,04) | 1,00(0,97-1,04) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,77(0,64-0,94) | 0,78(0,68-0,88) | 0,88(0,80-0,95) | |||
| KONTRACEPTIVI | ||||||
| etinilestradiol/nor gestimat0,035/0,25 mgenkrat na danMehanizem: morda zavrtje UGT sparitaprevirjem, ombitasvirjem in dasabuvirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ etinilestradiol | 1,16(0,90-1,50) | 1,06(0,96-1,17) | 1,12(0,94-1,33) | Peroralni kontraceptivi, ki vsebujejo etinilestradiol, so kontraindicirani (glejte poglavje 4.3). |
| Presnovki norgestimata: | ||||||
| ↑ norgestrel | 2,26(1,91-2,67) | 2,54(2,09-3,09) | 2,93(2,39-3,57) | |||
| ↑ norelgestromi n | 2,01(1,77-2,29) | 2,60(2,30-2,95) | 3,11(2,51-3,85) | |||
| ↓ dasabuvir | 0,51(0,22-1,18) | 0,48(0,23-1,02) | 0,53(0,30-0,95) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,05(0,81-1,35) | 0,97(0,81-1,15) | 1,00(0,88-1,12) | |||
| ↓paritaprevir | 0,70(0,40-1,21) | 0,66(0,42-1,04) | 0,87(0,67-1,14) | |||
| noretindron (tablete, ki vsebujejo samo progestin)0,35 mg enkrat na dan | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ noretindron | 0,83(0,69-1,01) | 0,91(0,76-1,09) | 0,85(0,64-1,13) | Prilagoditev odmerka ni potrebnaza noretindron ali kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| ↔ dasabuvir | 1,01(0,90-1,14) | 0,96(0,85-1,09) | 0,95(0,80-1,13) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,00(0,93-1,08) | 0,99(0,94-1,04) | 0,97(0,90-1,03) | |||
| ↑paritaprevir | 1,24(0,95-1,62) | 1,23(0,96-1,57) | 1,43(1,13-1,80) | |||
| DIURETIKI | ||||||
| furosemidPosamezen odmerek 20 mg | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ furosemid | 1,42(1,17-1,72) | 1,08(1,00-1,17) | NP | Bolnike kontrolirajte glede kliničnih učinkov; potrebno je lahko do 50 % zmanjšanje |
| ↔ dasabuvir | 1,12(0,96-1,31) | 1,09(0,96-1,23) | 1,06(0,98-1,14) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,14(1,03-1,26) | 1,07(1,01-1,12) | 1,12(1,08-1,16) | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| Mehanizem: Morda zavrtje UGT1A1 sparitaprevirjem, ombitasvirjem in dasabuvirjem. | ↔ paritaprevir | 0,93(0,63-1,36) | 0,92(0,70-1,21) | 1,26(1,16-1,38) | odmerka furosemida.Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir ni treba prilagoditi. | |
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HCV | ||||||
| sofosbuvir400 mg enkrat na danMehanizem: Zavrtje BCRP in P-gp s paritaprevirjem, ombitasvirjem in dasabuvirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ ritonavir | ↑ sofosbuvir | 1,61(1,38-1,88) | 2,12(1,91-2,37) | NP | Prilagoditev odmerka sofosbuvirja ni potrebna, kadar se sočasno daje s kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritapr evir/ritonavir. |
| ↑ GS-331007 | 1,02(0,90-1,16) | 1,27(1,14-1,42) | NP | |||
| ↔ dasabuvir | 1,09(0,98-1,22) | 1,02(0,95-1,10) | 0,85(0,76-0,95) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,93(0,84-1,03) | 0,93(0,87-0,99) | 0,92(0,88-0,96) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,81(0,65-1,01) | 0,85(0,71-1,01) | 0,82(0,67-1,01) | |||
| ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA | ||||||
| šentjanževka (hypericum perforatum)Mehanizem: Indukcija CYP3A4 sšentjanževko. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↓ dasabuvir↓ ombitasvir↓ paritaprevir | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: ZAVIRALCI PROTEAZZa splošen komentar o zdravljenju bolnikov s sočasno okužbo z virusom HIV, vključno z diskusijo o različnih protivirusnih zdravljenjih, ki jih je možno uporabiti, glejte poglavje 4.4 (Zdravljenje bolnikov, sočasno okuženih s HIV) in povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir. | ||||||
| atazanavir300 mg enkrat na dan (dan ob istem času) | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ atazanavir | 0,91(0,84-0,99) | 1,01(0,93-1,10) | 0,90(0,81-1,01) | Priporočeni odmerek atazanavirja je 300 mg, brez ritonavirja, v kombinaciji |
| ↔ dasabuvir | 0,83(0,71-0,96) | 0,82(0,71-0,94) | 0,79(0,66-0,94) | |||
| ↓ ombitasvir | 0,77(0,70-0,85) | 0,83(0,74-0,94) | 0,89/0,78-1,02) | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| Mehanizem: Zvečanje izpostavljenosti paritaprevirju je lahko posledica zavrtja OATP z atazanavirjem. | ↑ paritaprevir | 1,46(1,06-1,99) | 1,94(1,34-2,81) | 3,26(2,06-5,16) | dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir.Atazanavir je treba dati ob istem času kot kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir.Odmerek ritonavirja v kombinaciji ombitasvir/paritap revir/ritonavir zagotavlja farmakokinetično okrepitev atazanavirja.Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir ni treba prilagoditi.Kombinacija atazanavirja in ombitasvir/paritap revir/ritonavir + dasabuvir zveča koncentracijo bilirubina, zlasti če je ribavirin del sheme za hepatitis C, glejte poglavji4.4 in 4.8. | |
| atazanavir/ ritonavir | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ atazanavir | 1,02(0,92-1,13) | 1,19(1,11-1,28) | 1,68(1,44-1,95) | |
| ↔ dasabuvir | 0,81(0,73-0,91) | 0,81(0,71-0,92) | 0,80(0,65-0,98) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,83(0,72-0,96) | 0,90(0,78-1,02) | 1,00(0,89-1,13) |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| 300/100 mg enkrat na danuporabljen zvečerMehanizem: Večja izpostavljenost paritaprevirju je lahko posledica zavrtja OATP1B1/B3 in CYP3A zatazanavirjem in zavrtja CYP3A z dodatnim odmerkomritonavirja | ↑ paritaprevir | 2,19(1,61-2,98) | 3,16(2,40-4,17) | 11,95(8,94-15,98) | ||
| darunavir | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↓ darunavir | 0,92(0,87-0,98) | 0,76(0,71-0,82) | 0,52(0,47-0,58) | Priporočeni odmerek darunavirja je 800 mg enkrat na dan, brez |
| ↔ dasabuvir | 1,10(0,88-1,37 | 0,94(0,78-1,14) | 0,90(0,76-1,06) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,86(0,77-0,95) | 0,86(0,79-0,94) | 0,87(0,82-0,92) |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| 800 mg enkrat na dan (dan ob istem času)Mehanizem: ni znan | ↑ paritaprevir | 1,54(1,14-2,09) | 1,29(1,04-1,61) | 1,30(1,09-1,54) | ritonavirja, kadar se ga daje ob istem času kot ombitasvir/paritap revir/ritonavir + dasabuvir (odmerek ritonavirja v kombinaciji ombitasvir/paritap revir/ritonavir zagotavlja farmakokinetično okrepitev darunavirja). To shemo je mogoče uporabiti, če ni obsežne odpornosti proti PI (tj. odsotnost RAM, povezanih z darunavirjem), glejte tudi poglavje 4.4Darunavir skupaj s kombinacijo ombitasvir/paritap revir/ritonavir + dasabuvir ni priporočljiv pri bolnikih z obsežno odpornostjo proti PI.Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir ni treba prilagoditi. | |
| darunavir/ ritonavir | dasabuvir+ombitasvir/ | ↔ darunavir | 0,87(0,79-0,96) | 0,80(0,74-0,86) | 0,57(0,48-0,67) | |
| ↓ dasabuvir | 0,84(0,67-1,05) | 0,73(0,62-0,86) | 0,54(0,49-0,61) |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| 600/100 mg dvakrat na dan Mehanizem: niznan | paritaprevi r/ritonavi | ↓ ombitasvir | 0,76(0,65-0,88) | 0,73(0,66-0,80) | 0,73(0,64-0,83) | |
| ↓ paritaprevir | 0,70(0,43-1,12) | 0,59(0,44-0,79) | 0,83(0,69-1,01) | |||
| darunavir/ ritonavir800/100 mg enkrat na dan (uporabljeno zvečer)Mehanizem: ni znan | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir. | ↑ darunavir | 0,79(0,70-0,90) | 1,34(1,25-1,43) | 0,54(0,48-0,62) | |
| ↓ dasabuvir | 0,75(0,64-0,88) | 0,72(0,64-0,82) | 0,65(0,58-0,72) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,87(0,82-0,93) | 0,87(0,81-0,93) | 0,87(0,80-0,95) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,70(0,50-0,99) | 0,81(0,60-1,09) | 1,59(1,23-2,05) | |||
| lopinavir / ritonavir400/100 mg dvakrat na dan1Mehanizem: Zvečanje izpostavljenosti paritaprevirju je lahko posledica zavrtja CYP3A/efluksnih prenašalcev z lopinavirjem in večjimi odmerki ritonavirja. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ lopinavir | 0,87(0,76-0,99) | 0,94(0,81-1,10) | 1,15(0,93-1,42) | Kombinacija lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrat na dan ali 800/200 mg enkrat na dan je kontraindicirana z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritap revir/ritonavir zaradi zvečane izpostavljenosti paritaprevirju (glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila ombitasvir/paritaprevir/ritonavir). |
| ↔ dasabuvir | 0,99(0,75-1,31) | 0,93(0,75-1,15) | 0,68(0,57-0,80) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,14(1,01-1,28) | 1,17(1,07-1,28) | 1,24(1,14-1,34) | |||
| ↑paritaprevir | 2,04(1,30-3,20) | 2,17(1,63-2,89) | 2,36(1,00-5,55) | |||
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: NENUKLEOZIDNI ZAVIRALCI REVERZNETRANSKRIPTAZE | ||||||
| rilpivirin25 mg enkrat na dan zjutraj, s hrano | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ rilpivirin | 2,55(2,08-3,12) | 3,25(2,80-3,77) | 3,62(3,12-4,21) | Sočasna uporaba dasabuvirja in kombinacije ombitasvir/paritap revir/ritonavir z |
| ↔ dasabuvir | 1,18(1,02-1,37) | 1,17(0,99-1,38) | 1,10(0,89-1,37) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,11(1,02-1,20) | 1,09(1,04-1,14) | 1,05(1,01-1,08) | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| Mehanizem: Zavrtje CYP3A z ritonavirjem. | ↑ paritaprevir | 1,30(0,94-1,81) | 1,23(0,93-1,64) | 0,95(0,84-1,07) | rilpivirinom enkrat na dan pride v poštev le pri bolnikih brez znanega podaljšanja intervala QT in brez sočasne uporabe kakšnih drugih zdravil, ki podaljšajo interval QT Če je takšna kombinacija uporabljena, je treba ponavljati kontrole EKG, glejte poglavje 4.4.Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir nitreba prilagoditi. | |
| efavirenz/emtricit abin/tenofovirijev dizoproksilfumar at600/300/200 mg enkrat na danMehanizem: Možna indukcija encimov z efavirenzom. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Sočasna uporaba shem na podlagi efavirenza (ki je induktor encimov) in kombinacije paritaprevir/ritonavir+ dasabuvir je povzročila zvišanje ALT in zaradi tega zgodnje prenehanje študije. | Sočasna uporaba režimov zdravljenja, ki vključujejo uporabo efavirenza, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| nevirapin etravirin | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↓ dasabuvir↓ ombitasvir↓ paritaprevir | Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). | |||
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: ZAVIRALEC PRENOSA VERIGE Z INTEGRAZO | ||||||
| dolutegravir50 mg enkrat na dan | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ ritonavir | ↑ dolutegravir | 1,22(1,15-1,29) | 1,38(1,30-1,47) | 1,36(1,19-1,55) | Prilagoditev odmerka dolutegravirja ni potrebna, kadar se sočasno daje s |
| ↔ dasabuvir | 1,01(0,92-1,11) | 0,98(0,92-1,05) | 0,92(0,85-0,99) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,96(0,89-1,03) | 0,95(0,90-1,00) | 0,92(0,87-0,98) | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| Mehanizem: Morda zavrtje UGT1A1 sparitaprevirjem, dasabuvirjem in ombitasvirjem ter zavrtje CYP3A4z ritonavirjem. | ↔ paritaprevir | 0,89(0,69-1,14) | 0,84(0,67-1,04) | 0,66(0,59-0,75) | kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. | |
| raltegravir400 mg dvakrat na danMehanizem: Zavrtje UGT1A1 s paritaprevirjem, ombitasvirjem in dasabuvirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ raltegravir | 2,33(1,66-3,27) | 2,34(1,70-3,24) | 2,00(1,17-3,42) | Prilagoditev odmerka ni potrebna za raltegravir ali kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. |
| Med sočasno uporabo niso opazili klinično pomembnih sprememb izpostavljenosti dasabuvirju, paritaprevirju in ombitasvirju (na podlagi primerjave historičnih podatkov). | ||||||
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV: NUKLEOZIDNI ZAVIRALCI | ||||||
| abakavir/lamivud in600/300 mg enkrat na dan | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ ritonavir | ↔ abakavir | 0,87(0,78-0,98) | 0,94(0,90-0,99) | NP | Prilagoditev odmerka abakavirja ali lamivudina ni potrebna, kadar se sočasno daje s kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. |
| ↓ lamivudin | 0,78(0,72-0,84) | 0,88(0,82-0,93) | 1,29(1,05-1,58) | |||
| ↔ dasabuvir | 0,94(0,86-1,03) | 0,91(0,86-0,96) | 0,95(0,88-1,02) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,82(0,76-0,89) | 0,91(0,87-0,95) | 0,92(0,88-0,96) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,84(0,69-1,02) | 0,82(0,70-0,97) | 0,73(0,63-0,85) | |||
| emtricitabin/tenof ovir200 mg enkrat na dan/300 mg enkrat na dan | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ emtricitabin | 1,05(1,00-1,12) | 1,07(1,00-1,14) | 1,09(1,01-1,17) | Prilagoditev odmerka ni potrebna za emtricitabin/tenof ovir in kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. |
| ↔ tenofovir | 1,07(0,93-1,24) | 1,13(1,07-1,20) | 1,24(1,13-1,36) | |||
| ↔ dasabuvir | 0,85(0,74-0,98) | 0,85(0,75-0,96) | 0,85(0,73-0,98) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,89(0,81-0,97) | 0,99(0,93-1,05) | 0,97(0,90-1,04) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,68(0,42-1,11) | 0,84(0,59-1,17) | 1,06(0,83-1,35) | |||
| ZAVIRALEC REDUKTAZE HMG CoA | ||||||
| rosuvastatin5 mg enkrat na dan | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ rosuvastatin | 7,13(5,11-9,96) | 2,59(2,09-3,21) | 0,59(0,51-0,69) | Največji dnevni odmerek rosuvastatina je |
| ↔ dasabuvir | 1,07(0,92-1,24) | 1,08(0,92-1,26) | 1,15(1,05-1,25) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,92(0,82-1,04) | 0,89(0,83-0,95) | 0,88(0,83-0,94) | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| Mehanizem: Zavrtje OATP1B s paritaprevirjem in zavrtje BCRP z dasabuvirjem, paritaprevirjem in ritonavirjem. | ↑ paritaprevir | 1,59(1,13-2,23) | 1,52(1,23-1,90) | 1,43(1,22-1,68) | lahko 5 mg (glejte poglavje 4.4).Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir ni treba prilagoditi. | |
| pravastatin10 mg enkrat na danMehanizem: Zavrtje OATP1B1 sparitaprevirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ pravastatin | 1,37(1,11-1,69) | 1,82(1,60-2,08) | NP | Zmanjšajte odmerek pravastatina za 50 %.Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir nitreba prilagoditi. |
| ↔ dasabuvir | 1,00(0,87-1,14) | 0,69(0,85-1,09) | 1,03(0,91-1,15) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,95(0,89-1,02) | 0,94(0,89-0,99) | 0,94(0,89-0,99) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,96(0,69-1,32) | 1,13(0,92-1,38) | 1,39(1,21-1,59) | |||
| fluvastatinMehanizem: Zavrtje OATP1B/BCRP sparitaprevirjem.Pitavastatin Mehanizem: Zavrtje OATP1B s paritaprevirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↑ fluvastatin↑ pitavastatin↔ dasabuvir↔ ombitasvir↔ paritaprevir | Sočasna uporaba s fluvastatinom in pitavastatinom ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).Med zdravljenjem je priporočljivo prehodno opustiti fluvastatin in pitavastatin. Če je med obdobjem zdravljenja potrebno zdravljenje s statinom, je treba preiti na manjši odmerek pravastatina ali rosuvastatina, če je mogoče.Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir nitreba prilagoditi. | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| IMUNOSUPRESIVI | ||||||
| ciklosporinPosamezen odmerek 30 mg enkrat na dan 3Mehanizem: Vpliv na ciklosporin je posledica zavrtja CYP3A4 zritonavirjem; zvečanje izpostavljenosti paritaprevirju je morda posledica zavrtja OATP/BCRP/P-gp s ciklosporinom. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ ciklosporin | 1,01(0,85-1,20) | 5,82(4,73-7,14) | 15,8(13,8-18,09) | Na začetku sočasne uporabe z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritap revir/ritonavir dajte eno petino celotnega dnevnega odmerka ciklosporina enkrat na dan z ombitasvirjem/par itaprevirjem/riton avirjem.Kontrolirajte koncentracijo ciklosporina in prilagodite odmerek in/ali pogostnost uporabe, kot je potrebno.Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir ni treba prilagoditi. |
| ↓ dasabuvir | 0,66(0,58-0,75) | 0,70(0,65-0,76) | 0,76(0,71-0,82) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,99(0,92-1,07) | 1,08(1,05-1,11) | 1,15(1,08-1,23) | |||
| ↑ paritaprevir | 1,44(1,16-1,78) | 1,72(1,49-1,99) | 1,85(1,58-2,18) | |||
| everolimus0,75 mg enkratni odmerekMehanizem: Učinek na everolimus je posledica CYP3A4inhibicije z ritonavirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑everolimus | 4,74(4,29-5,25) | 27,1(24,5-30,1) | 16,1(14,5-17,9)4 | Sočasna uporaba dasabuvirja + kombinacije ombitasvir/paritap revir/ritonavir z everolimusom ni priporočljiva zaradi izrazitega povečanja izpostavljenosti everolimusu, katerega odmerek ne more biti ustrezno prilagojen z jakostmi odmerkov, ki sona voljo. |
| ↔ dasabuvir | 1,03(0,90-1,18) | 1,08(0,98-1,20) | 1,14(1,05-1,23) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,99(0,95-1,03) | 1,02(0,99-1,05) | 1,02(0,99-1,06) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,22(1,03-1,43) | 1,26(1,07-1,49) | 1,06(0,97-1,16) | |||
| sirolimus | dasabuvir+ | ↑ sirolimus | 6,40(5,34-7,68) | 38,0(31,5-45,8) | 19,6(16,7-22,9)6 | Sočasna uporabasirolimusa z |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| 0,5 mg enkratni odmerek5 | ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ dasabuvir | 1,04(0,89-1,22) | 1,07(0,95-1,22) | 1,13(1,01-1,25) | dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritap revir/ritonavir ni |
| ↔ ombitasvir | 1,03(0,93-1,15) | 1,02(0,96-1,09) | 1,05(0,98-1,12) |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Mehanizem: Učinek na sirolimus je posledica CYP3A4inhibicije z ritonavirjem. | ↔ paritaprevir | 1,18(0,91-1,54) | 1,19(0,97-1,46) | 1,16(1,00-1,34) | priporočljiva, razen kadar koristi prevladajo nad tveganji (glejte poglavje 4.4). Če je sirolimus uporabljen skupaj z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritap revir/ritonavir, dajte sirolimus 0,2 mg dvakrat na teden (vsake 3 ali 4 dni na enaka dva dni vsak teden).Koncentracije sirolimusa v krvi je potrebno spremljati vsake 4do 7 dni, dokler 3 zaporedne najnižje koncentracije ne pokažejo stabilne koncentracije sirolimusa.Odmerek sirolimusa in/ali pogostnost odmerjanja je potrebno ustrezno prilagoditi.5 dni po zaključenem zdravljenju z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritap revir/ritonavir je potrebno ponovno vzpostaviti odmerek in pogostnost odmerjanja sirolimusa kot pred začetkom jemanja dasabuvirja + kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| skupaj z rutinskim spremljanjem koncentracij sirolimusa v krvi. | ||||||
| takrolimusPosamezen odmerek 2 mg 7 | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ takrolimus | 3,99(3,21-4,97) | 57,1(45,5-71,7) | 16,6(13,0-21,2) | Sočasna uporaba takrolimusa z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritapre vir/ritonavir ni |
| ↔ dasabuvir | 0,85(0,73-0,98) | 0,90(0,80-1,02) | 1,01(0,91-1,11) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,93 (0,88-0,99) | 0,94(0,89-0,98) | 0,94(0,91-0,96) |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Mehanizem: Vpliv na takrolimus je posledica zavrtja CYP3A4 zritonavirjem. | ↓ paritaprevir | 0,57(0,42-0,78) | 0,66(0,54-0,81) | 0,73(0,66-0,80) | priporočljiva, razen kadar koristi prevladajo nad tveganji (glejte poglavje 4.4).Če so takrolimus in dasabuvir ter kombinacija ombitasvir/paritapre vir/ritonavir uporabljeni skupaj, se takrolimus ne sme dati na isti dan kot je začetek uporabe dasabuvirja in kombinacije ombitasvir/paritapre vir/ritonavir. En dan po začetku uporabe zdravila Exviera in kombinacije ombitasvir/paritapre vir/ritonavir se lahko ponovno uvede takrolimus v zmanjšanem odmerku, ki temelji na koncentracijah takrolimusa v krvi. Priporočljivo odmerjanje takrolimusa je 0,5 mg vsakih 7 dni.Koncentracije takrolimusa v polni krvi je potrebno spremljati na začetku in vseskozi med sočasno uporabo z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritapre vir/ritonavir, odmerek in/ali pogostnost odmerjanja je potrebno ustrezno prilagoditi. Po zaključku zdravljenja z dasabuvirjem inkombinacijo |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| ombitasvir/paritapre vir/ritonavir, je potrebno odmerek in pogostnost odmerjanja takrolimusa nadzirati s pomočjo ocene koncentracij takrolimusa v krvi. | ||||||
| KELATORJI ŽELEZA | ||||||
| deferasiroks | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↑ dasabuvir | Deferasiroks lahko zveča izpostavljenost dasabuvirju in ga je treba uporabljatiprevidno. | |||
| ZDRAVILA, KI SE UPORABLJAJO PRI ZDRAVLJENJU MULTIPLE SKLEROZE | ||||||
| teriflunomid | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↑ dasabuvir | Teriflunomid lahko zveča izpostavljenost dasabuvirju in ga je treba uporabljatiprevidno. | |||
| OPIOIDI | ||||||
| metadon20-120 mg enkrat na dan8 | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ R-metadon | 1,04(0,98-1,11) | 1,05(0,98-1,11) | 0,94(0,87-1,01) | Prilagoditev odmerka ni potrebna za metadon in kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. |
| ↔ S-metadon | 0,99(0,91-1,08) | 0,99(0,89-1,09) | 0,86(0,76-0,96) | |||
| ↔ ombitasvir/ paritaprevir in dasabuvir (na podlagi primerjave med študijami) | ||||||
| buprenorfin/nalok son4-24 mg/1-6 mg enkrat na dan8Mehanizem: Zavrtje CYP3A4 z ritonavirjem in zavrtje UGT s paritaprevirjem, ombitasvirjem indasabuvirjem | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ buprenorfin | 2,18(1,78-2,68) | 2,07(1,78-2,40) | 3,12(2,29-4,27) | Prilagoditev odmerka ni potrebna za buprenorfin/nalok son in kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. |
| ↑norbuprenorfi n | 2,07(1,42-3,01) | 1,84(1,30-2,60) | 2,10(1,49-2,97) | |||
| ↑ nalokson | 1,18(0,81-1,73) | 1,28(0,92-1,79) | NP | |||
| ↔ ombitasvir /paritaprevir in dasabuvir (na podlagi primerjave med študijami) | ||||||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| MIŠIČNI RELAKSANTI | ||||||
| karisoprodol Posamezen odmerek 250 mgMehanizem: Indukcija CYP2C19 zritonavirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ ritonavir | ↓ karisoprodol | 0,54(0,47-0,63) | 0,62(0,55-0,70) | NP | Prilagoditev odmerka karisoprodola ni potrebna; povečajte odmerek, če je klinično indicirano. |
| ↔ dasabuvir | 0,96(0,91-1,01) | 1,02(0,97-1,07) | 1,00(0,92-1,10) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,92-1,04) | 0,95(0,92-0,97) | 0,96(0,92-0,99) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,88(0,75-1,03) | 0,96(0,85-1,08) | 1,14(1,02-1,27) | |||
| ciklobenzaprin Posamezni odmerek 5 mgMehanizem: Možno zmanjšanje zaradi zavrtja CYP1A2 z ritonavirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↓ ciklobenzaprin | 0,68(0,61-0,75) | 0,60(0,53-0,68) | NP | Prilagoditev odmerka ciklobenzaprina ni potrebna; povečajte odmerek, če je klinično indicirano. |
| ↔ dasabuvir | 0,98(0,90-1,07) | 1,01(0,96-1,06) | 1,13(1,07-1,18) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,92-1,04) | 1,00(0,97-1,03) | 1,01(0,98-1,04) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,14(0,99-1,32) | 1,13(1,00-1,28) | 1,13(1,01-1,25) | |||
| NARKOTIČNI ANALGETIKI | ||||||
| Paracetamol (kot fiksni odmerek kombinacije hidrokodon/parac etamol) Posamezni odmerek 300 mg | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ ritonavir | ↔ paracetamol | 1,02(0,89-1,18) | 1,17(1,09-1,26) | NP | Prilagoditev odmerka paracetamola ni potrebna, kadar se sočasno daje s kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 1,13(1,01-1,26) | 1,12(1,05-1,19) | 1,16(1,08-1.25) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,01(0,93-1,10) | 0,97(0,93-1,02) | 0,93(0,90-0,97) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,01(0,80-1,27) | 1,03(0,89-1,18) | 1,10(0,97-1,26) | |||
| Hidrokodon (kot fiksni odmerek kombinacije hidrokodon/parac etamol)Posamezni odmerek 5 mgMehanizem: Zavrtje CYP3A4 z ritonavirjem | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ ritonavir | ↑ hidrokodon | 1,27(1,14-1,40) | 1,90(1,72-2,10) | NP | Razmisliti je treba o 50 %zmanjšanju odmerka hidrokodona in/ali kliničnem spremljanju pri sočasnem dajanju s kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir. |
| Spremembe za dasabuvir in ombitasvir, paritaprevir so enake kot tiste prikazane za paracetamol zgoraj. | ||||||
| ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE | ||||||
| ↓ omeprazol | 0,62(0,48-0,80) | 0,62(0,51-0,75) | NP | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| omeprazol40 mg enkrat na danMehanizem: Indukcija CYP2C19 zritonavirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ dasabuvir | 1,13(1,03-1,25) | 1,08(0,98-1,20) | 1,05(0,93-1,19) | Če je klinično indicirano, je treba uporabiti večje odmerke omeprazola. Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir ni treba prilagoditi. |
| ↔ ombitasvir | 1,02(0,95-1,09) | 1,05(0,98-1,12) | 1,04(0,98-1,11) | |||
| ↔ paritaprevir | 1,19(1,04-1,36) | 1,18(1,03-1,37) | 0,92(0,76-1,12) | |||
| esomeprazol lansoprazol Mehanizem: Indukcija CYP2C19 zritonavirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↓ esomeprazol, lansoprazol | Če je klinično indicirano, bodo morda potrebni večji odmerki esomeprazola/lans oprazola. | |||
| SEDATIVI / HIPNOTIKI | ||||||
| zolpidemPosamezen odmerek 5 mg | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↔ zolpidem | 0,94(0,76-1,16) | 0,95(0,74-1,23) | NP | Prilagoditev odmerka ni potrebna za zolpidem.Prilagoditev odmerka ni potrebna za kombinacijo dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. |
| ↔ dasabuvir | 0,93(0,84-1,03) | 0,95(0,84-1,08) | 0,92(0,83-1,01) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,07(1,00-1,15) | 1,03(1,00-1,07) | 1,04(1,00-1,08) | |||
| ↓ paritaprevir | 0,63(0,46-0,86) | 0,68(0,55-0,85) | 1,23(1,10-1,38) | |||
| diazepamPosamezen odmerek 2 mgMehanizem: Indukcija | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↓diazepam | 1,18(1,07-1,30) | 0,78(0,73-0,82) | NP | Prilagoditev odmerka diazepama ni potrebna; povečajte odmerek, če je |
| ↓ nordiazepam | 1,10(1,03-1,19) | 0,56(0,45-0,70) | NP | |||
| ↔ dasabuvir | 1,05(0,98-1,13) | 1,01(0,94-1,08) | 1,05(0,98-1,12) | |||
| ↔ ombitasvir | 1,00(0,93-1,08) | 0,98(0,93-1,03) | 0,93(0,88-0,98) | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| CYP2C19 zritonavirjem | ↔ paritaprevir | 0,95(0,77-1,18) | 0,91(0,78-1,07) | 0,92(0,82-1,03) | klinično indicirano. | |
| AlprazolamPosamezen odmerek 0,5 mgMehanizem: Zavrtje CYP3A4 z ritonavirjem | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | ↑ alprazolam | 1,09(1,03-1,15) | 1,34(1,15-1,55) | NP | Bolnike je priporočljivo klinično nadzirati. V poštev pride zmanjšanje odmerka alprazolama glede na klinični odziv.Odmerka kombinacije dasabuvir + ombitasvir/paritap revir/ritonavir ni treba prilagoditi. |
| ↔ dasabuvir | 0,93(0,83-1,04) | 0,98(0,87-1,11) | 1,00(0,87-1,15) | |||
| ↔ ombitasvir | 0,98(0,93-1,04) | 1,00(0,96-1,04) | 0,98(0,93-1,04) | |||
| ↔ paritaprevir | 0,91(0,64-1,31) | 0,96(0,73-1,27) | 1,12(1,02-1,23) | |||
| ŠČITNIČNI HORMONI | ||||||
| levotiroksinMehanizem: Zavrtje UGT1A1 s paritaprevirjem, ombitasvirjem in dasabuvirjem. | dasabuvir+ombitasvir/ paritaprevi r/ritonavir | Ni raziskan. Pričakovano:↑ levotiroksin | Morda bo potrebno klinično nadziranje in sprememba odmerka levotiroksina. | |||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Zdravilo/možni mehanizem medsebojnegadelovanja | UPORAB LJENO Z | UČINEK | Cmax | AUC | Ctrough | Klinične opombe |
| Opomba: Uporabljeni odmerki za dasabuvir + ombitasvir/paritaprevir/ritonavir so bili: paritaprevir 150 mg, ritonavir 100 mg, ombitasvir 25 mg enkrat na dan in dasabuvir 400 mg dvakrat na dan ali 250 mg dvakrat na dan. Dasabuvir + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir so uporabljali v večkratnih odmerkih v vseh študijah medsebojnega delovanja zdravil, razen v študijah s karbamazepinom, gemfibrozilom, ketokonazolom in kombinacijo sulfametoksazol/trimetoprim. | ||||||
-
Lopinavir/ritonavir 800mg/200 mg enkrat na dan (uporabljen zvečer) so uporabili tudi z dasabuvirjem z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem. Vpliv na Cmax in AUC DAA in lopinavirja je bil podoben, kot ko sta bila lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg dvakrat na dan uporabljena skupaj z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
V študiji je bil rilpivirin uporabljen tudi s hrano zvečer in 4 ure po večerji z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Vpliv na izpostavljenost rilpivirinu je bil podoben, kot so ga opažali, če je bil rilpivirin uporabljen zjutraj s hrano z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
Ciklosporin 100 mg, uporabljen sam, ali 30 mg skupaj z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za odmerek normalizirana razmerja ciklosporina so prikazana za medsebojno delovanje z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
C12 = koncentracija merjena 12 ur po uporabi enkratnega odmerka everolimusa.
-
Sirolimus 2 mg je bil uporabljen samostojno, odmerek 0,5 mg pa skupaj z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za odmerek normalizirana razmerja sirolimusa so prikazana za medsebojno delovanje z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
C24 = koncentracija merjena 24 ur po uporabi enkratnega odmerka ciklosporina, takrolimusa ali sirolimusa.
-
Takrolimus 2 mg je bil uporabljen sam in 2 mg skupaj z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Za odmerek normalizirana razmerja takrolimusa so prikazana za medsebojno delovanje z dasabuvirjem + kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
-
Za metadon, buprenorfin in nalokson so navedeni za odmerek normalizirani parametri.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Če je dasabuvir uporabljen z ribavirinom, je potrebna skrajna previdnost, da bi preprečili nosečnost bolnic in partnerk bolnikov. Pri vseh živalskih vrstah, izpostavljenih ribavirinu, so ugotovili teratogene in/ali embriocidne učinke. Zato je ribavirin pri nosečih ženskah in partnerjih nosečih žensk kontraindiciran. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin.
Bolnice: Ženske v rodni dobi ne smejo dobivati ribavirina, če med zdravljenjem z ribavirinom in še 4 mesece po zdravljenju ne uporabljajo učinkovite oblike kontracepcije.
Bolniki in njihove partnerice: Bolniki oz. njihove partnerice, ki so v rodni dobi, morajo uporabljati učinkovito obliko kontracepcije med zdravljenjem z ribavirinom in še 7 mesecev po njem.
Etinilestradiol je kontraindiciran v kombinaciji z dasabuvirjem (glejte poglavje 4.3). Za dodatne informacije o specifičnih hormonskih kontraceptivih glejte poglavji 4.3 in 4.4.
Nosečnost
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Podatki o uporabi dasabuvirja pri nosečnicah so zelo omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov, kar zadeva toksične vplive na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnosti se je uporabi dasabuvirja med nosečnostjo bolje izogniti.
Če se ribavirin uporablja sočasno z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, je treba upoštevati kontraindikacije za uporabo ribavirina med nosečnostjo (glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila za ribavirin).
Dojenje
Ni znano, ali se dasabuvir in njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Farmakokinetični podatki, ki so na voljo za živali, so pokazali izločanje dasabuvirja in presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Ker ima zdravilo lahko neželene učinke na dojene otroke, se je treba odločiti, ali naj ženska prekine dojenje ali zdravljenje z dasabuvirjem, pri čemer je treba upoštevati pomen zdravljenja za mater. Pri osebah, ki prejemajo ribavirin, je treba upoštevati tudi povzetek glavnih značilnosti ribavirina.
Plodnost
Podatkov o vplivu dasabuvirja na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Dasabuvir nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati, da je bila med zdravljenjem z dasabuvirjem v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem in ribavirinom opisana utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnih značilnosti
Pri preiskovancih, ki so prejemali dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom, sta bila najpogosteje opisana neželena učinka (pri več kot 20 % preiskovancev) utrujenost in navzea. Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje trajno prekinilo 0,2 % preiskovancev (5/2.044) in 4,8 % (99/2.044) preiskovancem so zaradi neželenih učinkov zmanjšali odmerek ribavirina.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Povzetek o varnosti temelji na kumulativnih podatkih kliničnih preskušanj 2. in 3. faze pri preiskovancih, ki so prejemali dasabuvir in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega. Večina neželenih učinkov, predstavljenih v preglednici 3, je bila v shemah z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 1. stopnje glede na resnost.
Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskem sistemu in pogostnosti. Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) ali zelo redki (< 1/10.000).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 3: Neželeni učinki ugotovljeni z dasabuvirjem v kombinaciji z ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ali z ombitasvir/paritaprevir/ritonavir in ribavirinom
| Pogostnost | dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ ribavirin*N = 2.044 | dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavirN = 588 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| Pogosti | anemija | |
| Bolezni imunskega sistema | ||
| Neznana pogostnost | anafilaktične reakcije | anafilaktične reakcije |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| Občasni | dehidracija | |
| Psihiatrične motnje | ||
| Zelo pogosti | nespečnost | |
| Bolezni prebavil | ||
| Zelo pogosti | navzea, diareja | |
| Pogosti | bruhanje | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||
| Neznana pogostnost | dekompenzacija jeter in okvara jeter | dekompenzacija jeter in okvara jeter |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| Zelo pogosti | pruritus | |
| Pogosti | pruritus | |
| Redki | angioedem | angioedem |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| Zelo pogosti | astenijautrujenost | |
*Nabor podatkov obsega vse preiskovance, okužene z genotipom 1, vključene v preskušanja 2. in 3. faze, tudi preiskovance s cirozo. Opomba: Za laboratorijske nepravilnosti glejte preglednico 4.
Opis izbranih neželenih učinkov
V primerjavi s preiskovanci brez ciroze, je bil pri preiskovancih s kompenzirano cirozo povečan delež posredne hiperbilirubinemije ob jemanju z ribavirinom.
Laboratorijske nepravilnosti
Spremembe izbranih laboratorijskih vrednosti so opisane v preglednici 4. Za enostavnejšo predstavitev je tabeliranje vzporedno, vendar se ne sme neposredno primerjati preskušanj, ki so imela različne načrte.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 4: Izbrane laboratorijske nepravilnosti, ki so se pojavile med zdravljenjem
| Laboratorijski parametri | SAPPHIRE I in II | PEARL II, III in IV | TURQUOISE II(preiskovanci s cirozo) |
| dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin12 tednovN = 770 n (%) | dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir12 tednovN = 509 n (%) | dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + ribavirin12 ali 24 tednovN = 380 n (%) | |
| ALT | |||
| > 5-20 × ZNM* (3.stopnja) | 6/765 (0,8 %) | 1/509 (0,2 %) | 4/380 (1,1 %) |
| > 20 × ZMN (4. stopnja) | 3/765 (0,4 %) | 0 | 2/380 (0,5 %) |
| Hemoglobin | |||
| < 100-80 g/l (2. stopnja) | 41/765 (5,4 %) | 0 | 30/380 (7,9 %) |
| < 80-65 g/l (3. stopnja) | 1/765 (0,1 %) | 0 | 3/380 (0,8 %) |
| < 65 g/l (4. stopnja) | 0 | 0 | 1/380 (0,3 %) |
| Celokupni bilirubin | |||
| > 3-10 × ZNM (3.stopnja) | 19/765 (2,5 %) | 2/509 (0,4 %) | 37/380 (9,7 %) |
| > 10 × ZNM (4.stopnja) | 1/765 (0,1 %) | 0 | 0 |
| *ZNM: zgornja normalna meja | |||
Zvišanje ALT v serumu
V kumulativni analizi kliničnih preskušanj dasabuvirja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom ali brez njega se je po začetku zdravljenja zvišanje ALT v serumu nad 5-kratno zgornjo normalno mejo (ZNM) pojavilo pri 1 % preiskovancev. Ker je bila incidenca takšnih zvišanj med ženskami, ki so sočasno jemale zdravilo z etinilestradiolom, 26 %, so takšna zdravila med uporabo dasabuvirja in ombitasvirja/paritaprevirja/ritonavirja kontraindicirana. Z drugimi vrstami sistemskih estrogenov, ki se pogosto uporabljajo za hormonsko nadomestno zdravljenje (npr. z estradiolom in konjugiranimi estrogeni), niso opažali večje incidence zvišanj ALT. Zvišanja ALT so bila praviloma asimptomatska, so se po navadi pojavila v prvih 4 tednih zdravljenja (povprečni čas 20 dni, razpon od 8 do 57 dni) in so večinoma minila med nadaljevanjem zdravljenja. Dve osebi sta prenehali uporabljati dasabuvir in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir zaradi zvišanja ALT, od teh ena, ki je jemala etinilestradiol. Tri so prekinile zdravljenje z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir za obdobje od enega do sedmih dni, med njimi ena, ki je jemala etinilestradiol. Večina teh zvišanj ALT je bila prehodnih in so jih ocenili kot povezane z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Zvišanja ALT običajno niso bila povezana z zvišanjem bilirubina. Ciroza ni bila dejavnik tveganja za zvišanje ALT (glejte poglavje 4.4).
Zvišanje bilirubina v serumu
Pri preiskovancih, ki so dobivali dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom, so opažali prehodno zvišanje bilirubina v serumu (pretežno indirektnega), ki je povezano z zavrtjem bilirubinskih prenašalcev OATP1B1/1B3 s paritaprevirjem in s hemolizo zaradi ribavirina. Zvišanje bilirubina se je pojavilo po uvedbi zdravljenja, vrh je doseglo 1. teden študije in je med nadaljevanjem zdravljenja običajno izginilo. Zvišanje bilirubina ni bilo povezano z zvišanjem aminotransferaz.
Zvišanje indirektnega bilirubina je bilo manj pogosto med preiskovanci, ki niso dobivali ribavirina.
Prejemniki presajenih jeter
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Celotne varnostne značilnosti pri prejemnikih presadka, okuženih s HCV, ki so prejemali dasabuvir in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ter ribavirin (poleg imunosupresivnih zdravil), je bila podobna kot pri preiskovancih, zdravljenih z dasabuvirjem in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ter ribavirinom v kliničnih preskušanjih 3. faze, čeprav so bili nekateri neželeni učinki pogostejši. 10 preiskovancev (29,4 %) je imelo vsaj eno poizhodiščno vrednost hemoglobina pod 10 g/dl. 10 od 34 preiskovancev (29,4 %) so zaradi znižanja hemoglobina prilagodili odmerek ribavirina, pri 2,9 % (1/34) pa so uporabo ribavirina začasno prekinili.
Prilagoditev odmerka ribavirina ni vplivala na deleže SVR. 5 preiskovancev je potrebovalo eritropoetin; pri vseh te se je zdravljenje z ribavirinom začelo z odmerkom od 1000 do 1200 mg na dan. Noben preiskovanec ni dobil transfuzije krvi.
Bolniki, sočasno okuženi s HIV in HCV
Celotne varnostne značilnosti pri preiskovancih sočasno okuženih s HCV in HIV-1 so bile podobne kot so jih opažali pri preiskovancih, okuženih samo s HCV. Prehodna zvišanja celokupnega bilirubina (v glavnem indirektnega) na > 3-kratno ZNM so se pojavila pri 17 (27,0 %) preiskovancih; 15 teh preiskovancev je prejemalo atazanavir. Noben preiskovanec s hiperbilirubinemijo ni imel sočasno zvišanih aminotransferaz.
Preiskovanci, okuženi z genotipom GT1, z ali brez ciroze s hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo
Dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ali brez ribavirina je bil ovrednoten pri 68 preiskovancih z okužbo genotipa 1 z ali brez ciroze, ki so imeli hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpoved (glejte poglavje 5.1). Celotni varnostni profil pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic je bil podoben kot pri predhodnih študijah 3. faze pri preiskovancih brez hude okvare ledvic, z izjemo tega, da je večji del preiskovancev potreboval posredovanje zaradi z ribavirinom povezanih zmanjšanj hemoglobina v serumu. Povprečna izhodiščna vrednost hemoglobina je bila 12,1 g/dl in povprečni upad hemoglobina na koncu zdravljenja pri preiskovancih, ki so jemali ribavirin, je bil 1,2 g/dl.
Devetintrideset od 50 preiskovancev, ki so prejemali ribavirin, je potrebovalo prekinitev jemanja ribavirina, od teh je 11 preiskovancev bilo zdravljenih tudi z eritropoetinom. Štirje preiskovanci so imeli raven hemoglobina < 8 g/dl. Dva preiskovanca sta prejela transfuzijo krvi. Pri 18 bolnikih, okuženih z GT1b, ki niso prejeli ribavirina, niso opazili neželenih učinkov anemije.
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ali brez dasabuvirja je bil ovrednoten tudi brez ribavirina pri 18 bolnikih, okuženih z GT1a in GT4; pri teh preiskovancih niso opazili nobenih neželenih učinkov anemije.
Pediatrična populacija
Varnost dasabuvirja še ni ugotovljena pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let. Podatkov ni na voljo. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji dokumentirani enkratni odmerek dasabuvirja, uporabljen pri zdravih prostovoljcih, je bil 2 g. Opazili niso nobenih neželenih učinkov, povezanih z raziskovanim zdravilom, ali klinično pomembnih laboratorijskih nepravilnosti. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo bolnika kontrolirati glede znakov in simptomov neželenih učinkov in nemudoma je treba uvesti ustrezno simptomatsko
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Exviera 250 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila z direktnim delovanjem na viruse; oznaka ATC: J05AP09
Mehanizem delovanja
Dasabuvir je nenukleoziden zaviralec od RNA-odvisne RNA-polimeraze HCV, kodirane z genom NS5B, ki je nujna za replikacijo virusnega genoma.
Sočasna uporaba dasabuvirja s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir združuje tri direktno delujoča protivirusna zdravila z različnimi mehanizmi delovanja. Profili odpornosti se med njimi ne prekrivajo in takšno zdravljenje je usmerjeno proti HCV na več stopnjah virusnega življenjskega ciklusa. Za njegove farmakološke lastnosti glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.
Aktivnost v celični kulturi in biokemičnih študijah
V preizkusih z replikonsko celično kulturo HCV je bila EC50 dasabuvirja proti sevu genotipa 1a-H77 7,7 nM in proti sevu genotipa 1b-Con1 1,8 nM. V prisotnosti 40 % človeške plazme je replikonska aktivnost dasabuvirja oslabela za 12- do 13-krat. Povprečna EC50 dasabuvirja proti replikonom, ki so vsebovali NS5B iz skupine izolatov še nezdravljenih in z genotipom 1a in 1b, je bila v preizkusu replikonske celične kulture HCV 0,77 nM (razpon od 0,4 do 2,1 nM, n = 11) za 1a in 0,46 nM (razpon od 0,2 do 2 nM, n = 10) za 1b. V biokemičnih preizkusih je dasabuvir zavrl skupino polimeraz genotipa 1a in 1b s povprečno IC50 4,2 nM (razpon od 2,2 do 10,7 nM, n = 7).
Presnovek dasabuvirja M1 je imel v preskusih z replikonsko celično kulturo HCV vrednosti EC50 proti sevu genotipa 1a-H77 39 nM in sevu genotipa 1b-Con1 8 nM; aktivnost presnovka M1 je bila v prisotnosti 40 % človeške plazme 3- do 4-krat zmanjšana. Dasabuvir je v biokemičnih preizkusih zmanjšal aktivnost proti NS5b polimerazam HCV genotipov 2a, 2b, 3a in 4a (vrednosti IC50 vrednosti od 900 nM do > 20 µM).
Odpornost
V celični kulturi
Odpornost proti dasabuvirju, povezana z variantami NS5B, selekcioniranih v celičnih kulturah ali identificiranih v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3, so fenotipsko opredelili v ustreznih replikonih genotipa 1a ali 1b.
Pri genotipu 1a so substitucije C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R in Y561H v genu NS5B HCV zmanjšale občutljivost za dasabuvir. V replikonu genotipa 1a so substitucije M414T, S556G ali Y561H zmanjšale aktivnost dasabuvirja za 21- do 32-krat, substitucije A553T, G554S ali S556R za 152- do 261-krat in substituciji C316Y in Y448H za 1472- in 975-krat. G558R in D559G/N so opažali kot med zdravljenjem nastali substituciji, toda aktivnosti dasabuvirja proti tema variantama zaradi slabe replikacijske sposobnosti niso ocenili. Pri genotipu 1b so substitucije C316N, C316Y, M414T, Y448H in S556G v NS5B HCV zmanjšale občutljivost za dasabuvir. Aktivnost dasabuvirja se je s substitucijo C316N v replikonu genotipa 1b zmanjšala za 5-krat, s S556G za 11-krat, z M414T ali Y448H za 46-krat in s C316Y za 1569-krat. Dasabuvir je ohranil polno aktivnost proti replikonom, ki so imeli substitucije S282T na nukleozidnem vezavnem mestu, M423T na spodnjem palčevem mestu oziroma P495A/S, P496S ali V499A na zgornjem palčevem mestu.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Vpliv izhodiščnih substitucij/polimorfizmov HCV na odziv na zdravljenje
Opravljena je bila kumulativna analiza preiskovancev, okuženih s HCV genotipa 1, ki so bili v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3 zdravljeni z dasabuvirjem, ombitasvirjem in paritaprevirjem, z ribavirinom ali brez njega, za preučitev povezanosti izhodiščnih substitucij/polimorfizmov NS3/4A, NS5A oziroma NS5B na izid zdravljenja pri teh priporočenih shemah.
V več kot 500 izhodiščnih vzorcih genotipa 1a v tej analizi sta bili najpogosteje opaženi z odpornostjo povezani varianti M28V (7,4 %) v genu NS5A in S556G (2,9 %) v genu NS5B. Q80K je sicer zelo razširjen polimorfizem NS3 (41,2 % vzorcev), vendar povzroča minimalno odpornost proti paritaprevirju. Z odpornostjo povezane variante na aminokislinskih mestih R155 in D168 v NS3 so izhodiščno opažali redko (manj kot 1 %). V več kot 200 izhodiščnih vzorcih genotipa 1b v tej analizi sta bili najpogosteje opaženi z odpornostjo povezani varianti Y93H (7,5 %) v NS5A in C316N
(17,0 %) v NS5B. Glede na majhen delež neuspešnega zdravljenja, zabeležen ob uporabi priporočenih shem zdravljenja pri bolnikih, okuženih s HCV genotipa 1a in 1b, prisotnost izhodiščnih variant le malo vpliva na verjetnost za doseganje trajnega virusnega odziva (SVR).
V kliničnih študijah
Virusna neodzivnost (primarni recidiv po zdravljenju) se je v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3 pojavila pri skupno 74 od 2.510 preiskovancev (3 %), okuženih s HCV genotipa 1 in zdravljenih s shemami, ki so vsebovale dasabuvir, ombitasvir in paritaprevir z ribavirinom ali brez njega (v obdobju 8, 12 ali 24 tednov). Med zdravljenjem nastale variante in njihova prevalenca v teh populacijah z virusno neodzivnostjo so prikazane v preglednici 5. Pri 67 preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, so variante NS3 opažali pri 50 preiskovancih, variante NS5A pri 46 preiskovancih, variante NS5B pri 37 preiskovancih; med zdravljenjem nastale variante so ugotovili pri vseh 3 tarčnih genih zdravil pri 30 preiskovancih. Pri 7 preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, so med zdravljenjem nastale variante NS3 ugotovili pri 4 preiskovancih, variante NS5A pri 2 preiskovancih ter NS3 in NS5A pri 1 preiskovancu. Noben preiskovanec, okužen z genotipom 1b, ni imel med zdravljenjem nastalih variant pri vseh 3 tarčnih genih zdravil.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 5: Med zdravljenjem nastale aminokislinske substitucije v kumulativni analizi shem z dasabuvirjem in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (z RBV ali brez njega) v kliničnih preskušanjih faze 2b in 3 (N = 2510)
| Tarčni gen | Nastale aminokislinske substitucijea | Genotip 1a N = 67b% (n) | Genotip 1b N = 7% (n) |
| NS3 | V55Ic | 6 (4) | -- |
| Y56Hc | 9 (6) | 42,9 (3)d | |
| I132Vc | 6 (4) | -- | |
| R155K | 13,4 (9) | -- | |
| D168A | 6 (4) | -- | |
| D168V | 50,7 (34) | 42,9 (3)d | |
| D168Y | 7,5 (5) | -- | |
| V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc | < 5 % | -- | |
| NS5A | M28T | 20,9 (14) | -- |
| M28Ve | 9 (6) | -- | |
| Q30Re | 40,3 (27) | -- | |
| Y93H | 28,6 (2) | ||
| H58D, H58P, Y93N | <5 % | -- | |
| NS5B | A553T | 6,1 (4) | -- |
| S556G | 33,3 (22) | -- | |
| C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,D559G, D559N, Y561H | < 5 % | -- |
-
Opažene pri vsaj 2 preiskovancih iste podvrste.
-
N = 66 za tarčni gen NS5B.
-
Substitucije so opažali v kombinaciji z drugimi nastalimi substitucijami na mestih R155 in D168 NS3.
-
Opaženo v kombinaciji pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1b.
-
Opaženo v kombinaciji pri 6 % (4/67) preiskovancev.
Opomba: Naslednje variante so bile selekcionirane v celični kulturi, vendar niso nastale med zdravljenjem: varianta gena NS3A156T v genotipu 1a ter R155Q in D168H v genotipu 1b; varianta gena NS5A Y93C/H v genotipu 1a in L31F/V ali Y93H v kombinaciji z L28M, L31F/V ali P58S v genotipu 1b; in Y448H NS5B v genotipu 1a in M414T in Y448H v genotipu 1b.
Trajnost z odpornostjo povezanih substitucij
Trajnost aminokislinskih substitucij v NS3, NS5A oziroma NS5B, povezanih z odpornostjo proti paritaprevirju, ombitasvirju oziroma dasabuvirju, so ocenili pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, v preskušanjih faze 2b. Med zdravljenjem z dasabuvirjem nastale variante M414T, G554S, S556G, G558R ali D559G/N v genu NS5B so ugotovili pri 34 preiskovancih. Med zdravljenjem z ombitasvirjem nastale variante M28T, M28V ali Q30R v genu NS5A so ugotovili pri 32 preiskovancih. Med zdravljenjem s paritaprevirjem nastale variante V36A/M, R155K ali D168V v genu NS3 so ugotovili pri 47 preiskovancih.
Varianti V36A/M in R155K gena NS3 in varianti M414T in S556G gena NS5B so ostale zaznavne 48. teden po zdravljenju, medtem ko variante D168V gena NS3 in vseh drugih variant gena NS5B 48. teden po zdravljenju niso ugotovili. Vse med zdravljenjem nastale variante gena NS5A so ostale zaznavne 48. teden po zdravljenju. Zaradi visokih deležev SVR pri genotipu 1b trendov trajnosti med zdravljenjem nastalih variant pri tem genotipu ni bilo mogoče ugotoviti.
Nezaznava virusa, ki je nosilec z odpornostjo povezane substitucije, ne pomeni, da odporni virus ni več prisoten v klinično pomembni koncentraciji. Dolgoročni klinični vpliv pojava oziroma vztrajanja virusov s substitucijami, povezanimi z odpornostjo proti dasabuvirju in kombinaciji ombitasvir/paritaprevir/ritonavir na zdravljenje v prihodnje ni znan.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Navzkrižna odpornost
Po skupini je mogoče navzkrižno odpornost pričakovati med zaviralci NS5A, zaviralci proteaz NS3/4A in nenukleozidnimi zaviralci NS5B. Vpliv predhodnega zdravljenja z dasabuvirjem, ombitasvirjem ali paritaprevirjem na učinkovitost drugih zaviralcev NS5A, zaviralcev proteaz NS3/4A ali zaviralcev NS5B ni raziskan.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost dasabuvirja v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevijem/ritonavirjem (z ribavirinom ali brez njega) so preučili v osmih kliničnih preskušanjih 3. faze (vključno z dvema preskušanjema izključno pri bolnikih s kompenzirano cirozo (Child-Pugh A)) pri več kot 2.360 preiskovancih s kronično okužbo s hepatitisom C genotipa 1, kot povzema preglednica 6.
Preglednica 6: Globalna multicentrična preskušanja 3. faze z dasabuvirjem in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, z ribavirinom (RBV) ali brez njega.
| Preskušanje | Število zdravljenihpreiskovancev | Genotip (GT)HCV | Povzetek načrta študije |
| Še nezdravljeni, brez ciroze | |||
| SAPPHIRE I | 631 | GT1 | Skupina A: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBVSkupina B: Placebo |
| PEARL III | 419 | GT1b | Skupina A: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Skupina B: dasabuvir inombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| PEARL IV | 305 | GT1a | Skupina A: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir `+ RBV Skupina B: dasabuvir inombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| GARNET(odprta) | 166 | GT1b | dasabuvir inombitasvir/paritaprevir/ritonavir (8 tednov) |
| Že zdravljeni s peginteferonom+ribavirinom, brez ciroze | |||
| SAPPHIRE II | 394 | GT1 | Skupina A: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Skupina B: Placebo |
| PEARL II(odprta) | 179 | GT1b | Skupina A: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Skupina B: dasabuvir inombitasvir/paritaprevir/ritonavir |
| Še nezdravljeni in že zdravljeni s peginteferonom+ribavirinom, s kompenzirano cirozo | |||
| TURQUOISE II(odprta) | 380 | GT1 | Skupina A: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV (12 tednov)Skupina B: dasabuvir inombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV (24 tednov) |
| TURQUOISE III(odprta) | 60 | GT1b | dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12tednov) |
V vseh osmih preskušanjih je bil odmerek dasabuvirja 250 mg dvakrat na dan in odmerek kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25/150/100 mg enkrat na dan. Preiskovanci, ki so dobivali ribavirin,
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
so dobivali odmerek 1000 mg ribavirina na dan, če so tehtali manj kot 75 kg, oziroma odmerek 1200 mg na dan, če so tehtali 75 kg ali več.
Trajna virusna neodzivnost (SVR – sustained virologic response) je bila v študijah 3. faze primarni opazovani dogodek za določitev deleža ozdravitve HCV. Opredeljen je bil kot nemogoča kvantifikacija ali nezaznavnost HCV RNA 12 tednov po koncu zdravljenja (SVR12). Trajanje zdravljenja je bilo v vsakem preskušanju fiksno in ga niso prilagajali koncentraciji HCV RNA pri preiskovancih (algoritem brez upoštevanja odziva). Koncentracijo HCV RNA v plazmi so v kliničnih preskušanjih merili s testom COBAS TaqMan HCV test (verzija 2.0), ki je namenjen za uporabo s sistemom High Pure System (razen pri GARNET študiji, kjer so uporabili COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV test v2.0). Preizkus s sistemom High Pure System je imel spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ) 25 i.e./ml in preizkus z AmpliPrep 15 i.e./ml.
Klinična preskušanja pri še nezdravljenih odraslih SAPPHIRE-I – genotip 1, še nezdravljeni, brez ciroze
Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, dvojno slepo, nadzorovano s placebom Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom, odmerjenim glede na
telesno maso, 12 tednov
Zdravljeni preiskovanci (N = 631) so bili mediano stari 52 let (razpon: od 18 do 70); 54,5 % je bilo moških; 5,4 % je bilo črncev; 15,2 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 79,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 15,4 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 8,7 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 67,7 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a; 32,3 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b.
Preglednica 7: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1, v preskušanju SAPPHIRE-I
Izid zdravljenja dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z RBV 12tednov
| n/N | % | 95 % IZ | |
| Celotni SVR12 456/473 | 964 | 94,7, 98,1 | |
| HCV genotip 1a | 308/322 | 95,7 | 93,4, 97,9 |
| HCV genotip 1b | 148/151 | 98,0 | 95,8, 100,0 |
| Izid pri preiskovancih brez SVR12 | |||
| VN med zdravljenjema | 1/473 | 0,2 | |
| Recidiv | 7/463 | 1,5 | |
| Drugob | 9/473 | 1,9 | |
-
Potrjen HCV ≥ 25 i.e./ml po HCV RNA < 25 i.e./ml med zdravljenjem, potrjeno zvečanje HCV RNA za 1 log10 i.e./ml od najnižje točke, ali HCV RNA stalno ≥ 25 i.e./ml ob vsaj 6 tednih zdravljenja.
-
"Drugo" vključuje zgodnjo ukinitev zdravila, ki ni posledica virusne neodzivnosti in manjkajoče vrednosti HCV RNA znotraj okna SVR12.
Virusna neodzivnost med zdravljenjem se ni pojavila pri nobenem preiskovancu, okuženem s HCV genotipa 1b, recidiv pa se je pojavil pri enem takšnem preiskovancu.
PEARL-III – genotip 1b, še nezdravljeni, brez ciroze
Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, dvojno slepo, s kontrolirano shemo Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir brez ribavirina ali z ribavirinom,
odmerjenim glede na telesno maso, 12 tednov
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Zdravljeni preiskovanci (N = 419) so bili mediano stari 50 let (razpon: od 19 do 70); 45,8 % je bilo moških; 4,8 % je bilo črncev; 9,3 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 73,3 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 20,3 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 10,0 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).
Preglednica 8: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, v preskušanju PEARL III
| dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 tednov | ||||||
| Izid zdravljenja | Z RBV | Brez RBV | ||||
| n/N | % | 95 % IZ | n/N | % | 95 % IZ | |
| Celotni SVR12 | 209/210 | 99,5 | 98,6, 100,0 | 209/209 | 100 | 98,2, 100,0 |
| Izid pri preiskovancih brez SVR12 | ||||||
| VN med zdravljenjem | 1/210 | 0,5 | 0/209 | 0 | ||
| Recidiv | 0/210 | 0 | 0/209 | 0 | ||
| Drugo | 0/210 | 0 | 0/209 | 0 | ||
PEARL-IV – genotip 1a, še nezdravljeni, brez ciroze
Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, dvojno slepo, s kontrolirano shemo Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir brez ribavirina ali z ribavirinom,
odmerjenim glede na telesno maso, 12 tednov
Zdravljeni preiskovanci (N = 305) so bili mediano stari 54 let (razpon: od 19 do 70); 65,2 % je bilo moških; 11,8 % je bilo črncev; 20,7 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 86,6 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 18,4 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 17,7 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).
Preglednica 9: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1a, v preskušanju PEARL IV
| n/N | % | 95 % IZ | n/N | % | 95 % IZ | ||
| Celotni SVR12Izid pri preiskovancih brez | 97/100SVR12 | 97,0 | 93,7, 100,0 | 185/205 | 90,2 | 86,2, 94,3 | |
| VN med zdravljenjem | 1/100 | 1,0 | 6/205 | 2,9 | |||
| Recidiv | 1/98 | 1,0 | 10/194 | 5,2 | |||
| Drugo | 1/100 | 1,0 | 4/205 | 2,0 | |||
GARNET – genotip 1b, še nezdravljeni, brez ciroze
Oblika: odprto, z eno samo skupino, globalno, multicentrično Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 8 tednov
Zdravljeni preiskovanci (N=166) so bili mediano stari 53 let (razpon: od 22 do 82); 56,6 % je bilo žensk; 3,0 % je bilo Azijcev; 0,6 % je bilo črncev; 7,2 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 6.000.000 i.e./ml; 9 % jih je imelo napredujočo fibrozo (F3) in 98,2 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b (en preiskovanec je imel okužbo genotipa 1a, eden genotipa 1d in eden genotipa 6).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 10: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih, okuženih z genotipom 1b, brez ciroze
| dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 8 tednov n/N (%) | |
| SVR12 | 160/163 (98,2) |
| 95 % IZa | 96,1, 100,0 |
| F0-F1 | 138/139 (99,3)b |
| F2 | 9/9 (100) |
| F3 | 13/15 (86,7)c |
-
Izračunano z uporabo normalnega približka za binomsko porazdelitev
-
En bolnik je prenehal z zdravljenjem zaradi nekompliance
-
Ponovitev pri 2/15 bolnikov (potrjena HCV RNA ≥ 15 i.e./mL po zdravljenju pred ali med SVR12 oknom med preiskovanci s HCV RNA < 15 i.e./mL pri zadnjem merjenju z najmanj 51 dnevi zdravljenja).
Klinična preskušanja pri odraslih, ki so že bili zdravljeni s peginterferonom+ribavirinom SAPPHIRE-II – genotip 1, že zdravljeni s pegIFN + RBV, brez ciroze
Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, dvojno slepo, nadzorovano s placebom Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom, odmerjenim glede na
telesno maso, 12 tednov
Zdravljeni preiskovanci (N = 394) so bili mediano stari 54 let (razpon: od 19 do 71); 49,0 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 21,8 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 29,2 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 57,6 % je bilo moških; 8,1 % je bilo črncev; 20,6 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 87,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 17,8 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 14,5 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 58,4 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a; 41,4 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1b.
Preglednica 11: SVR12 pri preiskovancih, ki so bili že zdravljeni s peginterferonom+ribavirinom, okuženih z genotipom 1, v preskušanju SAPPHIRE-II
dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z RBV 12 tednov| Izid zdravljenja | n/N | % | 95 % IZ |
| Celotni SVR12 | 286/297 | 96,3 | 94,1, 98,4 |
| HCV genotip 1a | 166/173 | 96,0 | 93,0, 98,9 |
| Predhodno brez odziva na pegIFN/RBV | 83/87 | 95,4 | 91,0, 99,8 |
| Predhodno delen odziv na pegIFN/RBV | 36/36 | 100 | 100,0, 100,0 |
| Predhodno recidiv ob pegIFN/RBV | 47/50 | 94,0 | 87,4, 100,0 |
| HCV genotip 1b | 119/123 | 96,7 | 93,6, 99,9 |
| Predhodno brez odziva na pegIFN/RBV | 56/59 | 94,9 | 89,3, 100,0 |
| Predhodno delen odziv na pegIFN/RBV | 28/28 | 100 | 100,0, 100,0 |
| Predhodno recidiv ob pegIFN/RBV | 35/36 | 97,2 | 91,9, 100,0 |
| Izid pri preiskovancih brez SVR12 | |||
| VN med zdravljenjem | 0/297 | 0 | |
| Recidiv | 7/293 | 2,4 | |
| Drugo | 4/297 | 1,3 |
Nobeden izmed preiskovancev z okužbo s HCV genotipa 1b ni doživel virusne neodzivnosti med zdravljenjem in 2 preiskovanca z okužbo s HCV genotipa 1b sta doživela ponovitev bolezni.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
PEARL-II – genotip 1b, že zdravljeni s pegIFN + RBV, brez ciroze
Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto, s kontrolirano shemo Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir brez ribavirina ali z ribavirinom,
odmerjenim glede na telesno maso, 12 tednov.
Zdravljeni preiskovanci (N = 179) so bili mediano stari 57 let (razpon: od 26 do 70); 35,2 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 28,5 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 36,3 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 54,2 % je bilo moških; 3,9 % je bilo črncev; 12,8 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 87,7 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj 800.000 i. e./ml; 17,9 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 14,0 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3).
Preglednica 12: SVR12 pri preiskovancih, ki so bili že zdravljeni s peginterferonom+ribavirinom, okuženih z genotipom 1b, v preskušanju PEARL II
Izid zdravljenja dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 tednovZ RBV Brez RBV
| n/N | % | 95 % IZ | n/N | % | 95 % IZ | |
| Celotni SVR12 | 86/88 | 97,7 | 94,6, 100,0 | 91/91 | 100 | 95,9, 100,0 |
| Predhodno brez odziva na | 30/31 | 96,8 | 90,6 100,0 | 32/32 | 100 | 89,3, 100,0 |
| pegIFN/RBV | ||||||
| Predhodno delen odziv na | 24/25 | 96,0 | 88,3, 100,0 | 26/26 | 100 | 87,1, 100,0 |
| pegIFN/RBV | ||||||
| Predhodno recidiv ob | 32/32 | 100 | 89,3, 100,0 | 33/33 | 100 | 89,6, 100,0 |
| pegIFN/RBV | ||||||
| Izid pri preiskovancih brez SVR12 | ||||||
| VN med zdravljenjem | 0/88 | 0 | 0/91 | 0 | ||
| Recidiv | 0/88 | 0 | 0/91 | 0 | ||
| Drugo | 2/88 | 2,3 | 0/91 | 0 |
Klinično preskušanje pri preiskovancih s kompenzirano cirozo
TURQUOISE-II – še nezdravljeni ali že zdravljeni s pegIFN + RBV, s kompenzirano cirozo
Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto
Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom, odmerjenim glede na telesno maso, 12 ali 24 tednov
Zdravljeni preiskovanci (N = 380) so bili mediano stari 58 let (razpon: od 21 do 71); 42,1 % jih še ni bilo zdravljenih, 36,1 % jih predhodno ni imelo odziva na pegIFN/RBV; 8,2 % jih je predhodno imelo delen odziv na pegIFN/RBV in 13,7 % jih je predhodno imelo recidiv ob pegIFN/RBV; 70,3 % je bilo moških; 3,2 % je bilo črncev; 14,7 % jih je imelo število trombocitov manj kot 90 x 109/l; 49,7 % jih je imelo albumin manj kot 40 g/l; 86,1 % jih je imelo izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj
800.000 i. e./ml; 24,7 % jih je imelo v anamnezi depresijo ali bipolarno motnjo; 68,7 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a, 31,3 % pa okužbo s HCV genotipa 1b.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 13: SVR12 pri preiskovancih, okuženih z genotipom 1, ki so imeli kompenzirano cirozo in še niso bili zdravljeni ali so bili predhodno zdravljeni s pefIFN/RBV.
Izid zdravljenja dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z RBV 12 tednov 24 tednov| n/N | % | IZa | n/N | % | IZa | |
| Celotni SVR12 | 191/208 | 91,8 | 87,6, 96,1 | 166/172 | 96,5 | 93,4, 99,6 |
| HCV genotip 1a | 124/140 | 88,6 | 83,3, 93,8 | 115/121 | 95,0 | 91,2, 98,9 |
| Še nezdravljeni | 59/64 | 92,2 | 53/56 | 94,6 | ||
| Predhodno brez odziva na 40/50 | 80,0 | 39/42 | 92,9 | |||
| pegIFN/RBVPredhodno delno odzivni 11/11 | 100 | 10/10 | 100 | |||
| na pegIFN/RBVPredhodno recidiv ob 14/15 | 93,3 | 13/13 | 100 | |||
| pegIFN/RBV | ||||||
| HCV genotip 1b | 67/68 | 98,5 | 95,7, 100 | 51/51 | 100 | 93,0, 100 |
| Še nezdravljeni | 22/22 | 100 | 18/18 | 100 | ||
| Predhodno brez odziva na 25/25 | 100 | 20/20 | 100 | |||
| pegIFN/RBVPredhodno delno odzivni 6/7 | 85,7 | 3/3 | 100 | |||
| na pegIFN/RBVPredhodno recidiv ob 14/14 | 100 | 10/10 | 100 | |||
pegIFN/RBV
Izid pri preiskovancih brez SVR12| VN med zdravljenjem | 1/208 | 0,5 | 3/172 | 1,7 |
| Recidiv | 12/203 | 5,9 | 1/164 | 0,6 |
| Drugo | 4/208 | 1,9 | 2/172 | 1,21 |
a. Za primarne opazovane dogodke učinkovitosti (celotni delež SVR12) so uporabljeni 97,5 % intervali zaupanja; za dodatne opazovane dogodke učinkovitosti (deleži SVR12 pri preiskovancih, okuženih s HCV genotipov 1a in 1b) so uporabljeni 95 % intervali zaupanja.
Deleži recidivov pri preiskovancih z GT1a in cirozo so predstavljeni v preglednici 14 glede na izhodiščne laboratorijske vrednosti.
Preglednica 14: TURQUOISE-II: Deleži recidivov glede na izhodiščne laboratorijske vrednosti po 12 in 24 tednih zdravljenja pri preiskovancih s kompenzirano cirozo, okuženih z genotipom 1a
| dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z RBV12-tedenska skupina | dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z RBV24-tedenska skupina | |
| Število odzivnih na koncu zdravljenja | 135 | 113 |
| AFP* < 20 ng/ml, trombociti ≥ 90 x 109/l IN albumin ≥ 35 g/l pred zdravljenjem | ||
| Da (za vse tri zgorajnaštete parametre) | 1/87 (1 %) | 0/68 (0 %) |
| Ne (za kateri koli zgoraj naštetiparameter) | 10/48 (21 %) | 1/45 (2 %) |
| *AFP = alfa-fetoprotein v serumu | ||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pri preiskovancih, ki so imeli izhodiščno ugodne vse tri laboratorijske vrednosti (AFP < 20 ng/ml, trombocite ≥ 90 x 109/l in albumin ≥ 35 g/l), so bili deleži recidiva podobni pri tistih, ki so bili zdravljeni 12 tednov, in pri tistih, ki so bili zdravljeni 24 tednov.
TURQUOISE-III – še nezdravljeni ali že zdravljeni s pegIFN + RBV, s kompenzirano cirozo
Oblika: globalno, multicentrično, odprto
Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir brez ribavirina, 12 tednov
60 bolnikov je bilo randomiziranih in zdravljenih in 60/60 (100 %) jih je doseglo SRV12. Glavne značilnosti so prikazane spodaj.
Preglednica 15: Glavne demografske značilnosti v TURQUOISE-III
| Značilnosti | N = 60 |
| Starost, mediana leta (razpon) | 60.5 (26-78) |
| Moški spol, n (%) | 37 (61) |
| Predhodno zdravljenje za HCV: | |
| nezdravljeni, n (%) | 27 (45) |
| Peg-IFN + RBV, n (%) | 33 (55) |
| Izhodiščni albumin, median g/L | 40.0 |
| < 35, n (%) | 10 (17) |
| ≥ 35, n (%) | 50 (83) |
| Izhodiščno število trombocitov, mediano (× 109/L) | 132.0 |
| < 90, n (%) | 13 (22) |
| ≥ 90, n (%) | 47 (78) |
Kumulativne analize kliničnih preskušanj
Trajnost odziva
Skupno je imelo v kliničnih preskušanjih 2. in 3. faze rezultate HCV RNA za SVR12 in za SVR24 660 preiskovancev. Pri teh preiskovancih je bila pozitivna napovedna vrednost SVR12 za SVR24 99,8 %.
Kumulativna analiza učinkovitosti
V kliničnih preskušanjih 3. faze je 1075 preiskovancev (vključno z 181 s kompenzirano cirozo) prejelo priporočeno shemo (glejte poglavje 4.2). Preglednica 16 prikazuje deleže SVR za te preiskovance.
Od preiskovancev, ki so prejeli priporočeno shemo, jih je SVR skupno doseglo 97 % (med temi je 181 preiskovancev s kompenzirano cirozo doseglo 97 % SVR), medtem ko se je pri 0,5 % pojavil virusni preboj, pri 1,2 % pa recidiv po zdravljenju.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 16: Deleži SVR12 glede na priporočene sheme zdravljenja in po populacijah bolnikov
| Trajanje zdravljenja | HCV Genotip 1b dasabuvir inombitasvir/paritaprevir/ritonavir | HCV Genotip 1a dasabuvir inombitasvir/paritaprevir/ritonavirZ RBV | ||
| Brez ciroze | S kompenzirano cirozo | Brez ciroze | S kompenzirano cirozo | |
| 12 tednov | 12 tednov | 12 tednov | 12 ali 24 tednov | |
| Še nezdravljeni | 100 % (210/210) | 100 % (27/27) | 96 % (403/420) | 95 % (53/56) |
| Zdravljeni spegIFN/RBV zdravljeni | 100 % (91/91) | 100 % (33/33) | 96 % (166/173) | 95 % (62/65) |
| Predhoden recidiv | 100 % (33/33) | 100 % (3/3) | 94 % (47/50) | 100 % (13/13) |
| Predhoden delniodziv | 100 % (26/26) | 100 % (5/5) | 100 % (36/36) | 100 % (10/10) |
| Predhodno brezodziva | 100 % (32/32) | 100 % (7/7) | 95 % (83/87) | 93 % (39/42) |
| Drugi neuspehi spegIFN/RBV | 0 | 100 % (18/18) + | 0 | 0 |
| SKUPAJ | 100 % (301/301) | 100 % (60/60) | 96 % (569/593) | 95 % (115/121) |
+Druge vrste neuspehov s pegIFN/RBV vključuje slabše dokumentirane neodzive, recidive/preboje ali druge neuspehe s pegIFN.
Vpliv prilagoditve odmerka ribavirina na verjetnost SVR
V kliničnih preskušanjih 3. faze 91,5 % preiskovancev med zdravljenjem ni potrebovalo prilagoditve odmerka ribavirina. Med 8,5 % preiskovancev, ki so jim med zdravljenjem prilagodili odmerek ribavirina, je bil delež SVR (98,5 %) primerljiv tistemu med preiskovanci, ki so začetni odmerek ribavirina ohranili ves čas zdravljenja.
TURQUOISE-I – še nezdravljeni ali že zdravljeni s pegIFN + RBV, s sočasno HCV GT1 ali GT4/HIV- 1 okužbo, brez ciroze ali s kompenzirano cirozo
Oblika: randomizirano, globalno multicentrično, odprto
Zdravljenje: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ali brez dasabuvirja, z ali brez ribavirina, odmerjenega glede na telesno maso, 12 ali 24 tednov
Za priporočila o odmerjanju pri bolnikih, sookuženih s HCV/HIV-1, glejte poglavje 4.2. Preiskovanci so prejemali stabilno shemo antiretrovirusne terapije (ART) za HIV1, ki je vključevala z ritonavirjem okrepljeni atazanavir ali raltegravir, dolutegravir (samo del 2) ali darunavir (samo del 1b in del 2 GT4) uporabljen z osnovno shemo tenofovirja ter emtricitabina ali lamivudina. Prvi del študije je bila pilotna faza 2, sestavljena iz 2 delov; dela 1a (63 preiskovancev) in dela 1b (22 preiskovancev). Drugi del študije je bila faza 3, sestavljena iz 233 preiskovancev.
V delu 1a so vsi preiskovanci prejemali dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom 12 ali 24 tednov. Mediana starost zdravljenih preiskovancev (N = 63) je bila 51 let (razpon: od 31 do 69); 24 % je bilo črncev, 19 % jih je imelo kompenzirano cirozo, 67 % jih še ni bilo zdravljenih, 33 % jih je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja pegIFN/RBV, 89 % jih je imelo okužbo s HCV genotipa 1a.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V delu 1b so vsi preiskovanci prejemali dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom 12 tednov. Mediana starosti zdravljenih preiskovancev (N = 22) je bila 54 let(razpon: od 34 do 68); 41 % je bilo črncev; 14 % jih je imelo kompenzirano cirozo; 86 % jih še ni bilo zdravljenih; 14 % jih je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja s pegIFN/RBV; 68 % jih je imelo okužbo HCV genotipa 1a.
V delu 2 so preiskovanci s HCV GT1 prejemali dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ali brez ribavirina 12 ali 24 tednov. Preiskovanci s HCV GT4 so prejemali ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ribavirinom 12 ali 24 tednov. Mediana starosti zdravljenih preiskovalcev (N= 233) je bila 49 let (razpon: od 26 do 69); 10 % je bilo črncev, 12 % jih je imelo kompenzirano cirozo; 66 % jih še ni bilo zdravljenih; 32 % jih je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja s pegIFN/RBV, 2 % jih je doživelo neuspeh predhodnega zdravljenja s sofosbuvirjem.
Preglednica 17 prikazuje analizo primarne učinkovitosti SVR12 pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV GT1/HIV-1, ki so prejemali priporočen režim zdravljenja v delu 2 študije TURQUOISE-I.
Preglednica 17: Primarna SVR12 ocena za del 2, preiskovanci, sočasno okuženi s HCV GT1/HIV-1, v študiji TURQUOISE-I
Opazovani dogodek dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ali brez ribavirina, 12 ali 24 tednov N = 200aSVR12, n/N (%) [95 % CI] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6]
Izid pri preiskovancih, ki niso dosegli SVR12
Virusna neodzivnost med zdravljenjem 1
Recidiv po zdravljenju 1
Drugob 4
-
Vključuje vse preiskovance s HCV GT1 v delu 2 in izključuje preiskovance iz skupine G, ki niso prejemali priporočenega režima zdravljenja.
-
Vključuje preiskovance, ki so prenehali z zdravljenjem zaradi neželenih učinkov, ki so jih prenehali spremljati v zvezi z neželenimi učinki ali pa so sami odstopili, in preiskovance, ki so se ponovno okužili.
Analize učinkovitosti izvedene na drugih delih študije, so pokazale podobno visoke deleže SVR12. V delu 1a je bil SVR12 dosežen pri 29/32 (93,5 %) preiskovancih v 12-tedenski skupini (95 % CI:
79,3 % - 98,2 %) in pri 29/32 (90,6 %) preiskovancih v 24-tedenski skupini (95 % CI: 75,8 % -
96,8 %). Bil je 1 primer recidiva v 12-tedenski skupini in 1 primer virusne neodzivnosti na zdravljenje v 24-tedenski skupini. V delu 1b je bil SVR12 dosežen pri 22/22 (100 %) preiskovancih (95 % CI: 85,1 %, 100 %). V delu 2 je bil SVR12 dosežen pri 27/28 (96,4 %) preiskovancih s sočasno okužbo HCV GT4/HIV-1 (95 % CI: 82,3 %, 99,4 %) brez primerov virusne neodzivnosti na zdravljenje.
Deleži SVR12 pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HIV-1, so se skladali z deleži SVR12, ugotovljenimi v preskušanjih 3. faze pri preiskovancih, okuženih samo s HCV.
CORAL-1: še nezdravljeni ali že zdravljeni s pegIFN + RBV, okuženi z GT1 ali GT4, vsaj 3 mesece po presaditvi jeter ali 12 mesecev po presaditvi ledvic
Oblika: randomizirano, globalno, multicentrično, odprto
Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 ali 24 tednov z ali brez ribavirina (odmerek je določil raziskovalec) za okužbo z GT1 in GT4
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preiskovanci s presajenimi jetri, brez ciroze in z okužbo GT1, so prejemali dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12-24 tednov, z ali brez RBV. Preiskovanci s presajenimi jetri z cirozo so prejemali dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z RBV (GT1a 24 tednov [n=4], GT1b 12 tednov [n=2]). Preiskovanci s presajenimi ledvicami in brez ciroze so zdravilo prejemali 12 tednov (z RBV za GT1a [n=9], brez RBV za GT1b [n=3]). Preiskovanci s presajenimi jetri in GT4 okužbo so prejemali ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z RBV (brez ciroze 12 tednov [n=2] in s cirozo 24 tednov [n=1]). Odmerek ribavirina je bil prilagojen individualno po raziskovalčevi presoji; večina bolnikov je kot začetni odmerek prejemala od 600 do 800 mg in večina preiskovancev je tudi na koncu zdravljenja prejemala od 600 do 800 mg na dan.
Zdravljenih je bilo 129 preiskovancev, 84 z GT1a, 41 z GT1b, 1 z drugim GT1 in 3 z GT4 okužbo. Celokupno jih je 61 % imelo fibrozo stopnje F0-F1, 26 % F2, 9 % F3 in 4 % F4. 61 % jih je bilo pred presaditvijo že zdravljenih za HCV. Kot imunosupresivno terapijo je večina preiskovancev prejemala takrolimus (81 %), ostali pa ciklosporin.
Izmed vseh GT1 preiskovancev, ki so prestali presaditev jeter, jih je 111/114 (97,4 %) doseglo SVR12; z 2 primeroma ponovitve bolezni po zdravljenju in 1 primerom preboja med zdravljenjem. Izmed vseh GT1 preiskovancev, ki so prestali presaditev ledvic, jih je 9/12 (75 %) doseglo SVR12; vendar pa ni bilo virusne neodzivnosti. Vsi 3 (100 %) preiskovanci z okužbo GT4, ki so prestali presaditev jeter, so dosegli SVR12.
Klinična preskušanja pri bolnikih, ki so prejemali kronično opioidno nadomestno zdravljenje
V multicentrični, odprti študiji 2. faze z eno samo skupino je 38 še nezdravljenih bolnikov oz. bolnikov, že zdravljenih s pegIFN/RBV, brez ciroze in okuženih z genotipom 1, ki so dobivali stabilne odmerke metadona (N = 19) ali buprenorfina, z naloksonom ali brez njega, (N = 19) 12 tednov prejemalo dasabuvir v kombinaciji z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem in ribavirinom.
Mediana starost zdravljenih preiskovancev je bila 51 let (razpon: od 26 do 64); 65,8 % je bilo moških in 5,3 % je bilo črncev. Večina (86,6 %) jih je imela izhodiščno koncentracijo HCV RNA vsaj
800.000 i.e./ml in večina (84,2 %) je bila okužena z genotipom 1a; 15,8 % jih je imelo portalno fibrozo (F2) in 5,3 % jih je imelo fibrozo z mostiči (F3); 94,7 % jih predhodno še ni bilo zdravljenih za HCV.
Skupno je SVR12 doseglo 37 (97,4 %) od 38 preiskovancev. Pri nobenem preiskovancu se med zdravljenjem nista pojavila virusna neodzivnost ali recidiv.
RUBY-I – še nezdravljeni ali zdravljeni s pegIFN + RBV z ali brez ciroze, ki imajo hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpoved
Oblika: multicentrična, odprta
Zdravljenje: dasabuvir in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir z ali brez RBV 12 ali 24 tednov
Huda okvara ledvic ali končna ledvična odpoved vključuje CKD 4. stopnje, definirane kot eGFR <30- 15 ml/min/1,73 m2, ali CKD 5. stopnje, definirane kot <15 mL/min/1,73 m2 ali če je potrebna hemodializa. Zdravljeni preiskovanci (N = 68) so imeli povprečno starost 58 let (razpon: 32-77 let); 83,8 % je bilo moških; 58,8 % je bilo črne rase; 73,5 % preiskovancev je bilo okuženih s HCV GT1a; 75,0 % je imelo CKD 5. stopnje in 69,1 % je bilo na hemodializi.
Štiriinšestdeset od 68 (94,1 %) preiskovancev je doseglo SVR12. Pri enem preiskovancu je prišlo do ponovitve bolezni v 4. tednu po koncu zdravljenja, 2 preiskovanca sta predčasno prenehala z jemanjem proučevanega zdravila in 1 preiskovanec je imel manjkajoč SVR12 podatek.
Glejte tudi poglavje 4.8 glede razlage o varnostnih podatkih za RUBY-I.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V drugi odprti študiji faze 3b, ki je ocenila ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 12 tednov z ali brez dasabuvirja in brez RBV pri še nezdravljenih GT1a in GT4 bolnikih brez ciroze, s CKD stopnje 4 ali 5 (Ruby II), je bila stopnja SVR12 94,4 % (17/18); pri tem se pri nobenem preiskovancu nista pojavila virusna neodzivnost med zdravljenjem ali ponovitev bolezni.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z dasabuvirjem in ombitasvir/paritaprevir/ritonavir za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega hepatitisa C (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične lastnosti kombinacije dasabuvirja in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir so ocenili pri zdravih odraslih in pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C. Preglednica 18 prikazuje povprečni Cmax in AUC za dasabuvir 250 mg dvakrat na dan s kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg enkrat na dan po večkratnih odmerkih s hrano pri zdravih prostovoljcih.
Preglednica 18: Geometrična sredina Cmax in AUC večkratnih odmerkov dasabuvirja 250 mg dvakrat na dan in kombinacijo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg enkrat na dan s hrano pri zdravih prostovoljcih.
| Cmax (ng/ml) (KV %) | AUC (ng*hr/ml) (KV %) | |
| Dasabuvir | 1030 (31) | 6840 (32) |
Absorpcija
Dasabuvir se je po peroralni uporabi absorbiral s povprečnim tmax približno 4 do 5 ur. Izpostavljenost dasabuvirju se je povečevala sorazmerno odmerku in kopičenje je minimalno. Farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja dasabuvirja, uporabljenega sočasno z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem je doseženo po približno 12 dneh uporabe.
Vpliv hrane
Dasabuvir je treba jemati s hrano. Vsa klinična preskušanja z dasabuvirjem so bila izvedena po uporabi s hrano.
V primerjavi s stanjem na tešče je hrana zvečala izpostavljenost (AUC) dasabuvirju za do 30 %. Zvečanje izpostavljenosti je bilo podobno ne glede na vrsto obroka (npr. zelo masten obrok v primerjavi z zmerno mastnim) ali kalorično vrednost (približno 600 kcal v primerjavi s približno 1000 kcal). Da bi bila absorpcija čim večja, je treba dasabuvir vzeti s hrano, ne glede na vsebnost maščob in kalorij.
Porazdelitev
Dasabuvir je v zelo veliki meri vezan na beljakovine v plazmi. Vezava na beljakovine v plazmi pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni pomembno spremenjena. Razmerje med koncentracijo v krvi in plazmi je pri človeku segalo od 0,5 do 0,7; to kaže, da se dasabuvir v prvi vrsti porazdeli v plazemskem razdelku polne krvi. Dasabuvir je bil v razponu koncentracij od 0,05 do 5 µg/ml več kot 99,5 % vezan na beljakovine v človeški plazmi in glavni presnovek M1 dasabuvirja je bil 94,5 % vezan na beljakovine v humani plazmi. V stanju dinamičnega ravnovesja je bil delež izpostavljenosti M1 v primerjavi z dasabuvirjem približno 0,6. Upoštevaje vezavo na beljakovine in aktivnost M1 proti
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
HCV genotipa 1 in vitro je pričakovati, da je njegov prispevek k učinkovitosti podoben kot prispevek dasabuvirja. Poleg tega je M1 substrat prenašalcev jetrnega prevzema družine OATP in OCT1 in je tako lahko koncentracija hepatocitov ter s tem prispevek k učinkovitosti večji kot pri dasabuvirju.
Biotransformacija
Dasabuvir se pretežno presnovi s CYP2C8 in v manjši meri s CYP3A. Po uporabi 400-mg odmerka 14C-dasabuvirja pri človeku je bil nespremenjeni dasabuvir glavna sestavina (približno 60 %) z zdravilom povezane radioaktivnosti v plazmi. V plazmi so ugotovili sedem presnovkov. Največ je bilo v plazmi presnovka M1, ki je predstavljal 21 % z zdravilom povezane radioaktivnosti (AUC) v obtoku (AUC) po enkratnem odmerku; nastane z oksidativno presnovo, pretežno s CYP2C8.
Izločanje
Po uporabi dasabuvirja z ombitasvirjem/paritaprevirjem/ritonavirjem je bil povprečni plazemski razpolovni čas dasabuvirja približno 6 ur. Po uporabi odmerka 400 mg 14C-dasabuvirja se je približno 94 % radioaktivnosti pojavilo v blatu in le malo radioaktivnosti (približno 2 %) v urinu. Na račun nespremenjenega dasabuvirja je šlo 26,2 % in na račun M1 31,5 % celotnega odmerka v blatu. M1 se v glavnem odstrani z neposrednim izločanjem skozi jetra s prispevkom glukuronidacije preko UGT in v manjši meri oksidativne presnove.
Dasabuvir in vivo ne zavira prenašalca organskih anionov (OAT1 – organic anion transporter). Prav tako ni pričakovati, da bi v klinično pomembnih koncentracijah zaviral prenašalce organskih kationov (OCT2 – organic cation transporters), prenašalce organskih anionov (OAT3) ali ekstruzijskih beljakovin več zdravil in toksinov (MATE1 in MATE2K – multidrug and toxin extrusion proteins). Zato dasabuvir ne prizadene prenašanja zdravil s temi proteini.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov kliničnih študij 3. faze bi 10-letno zvečanje ali zmanjšanje starosti od starosti 54 let (mediana starost v študijah 3. faze) povzročila < 10- odstotno spremembo izpostavljenosti dasabuvirju. Farmakokinetičnih informacij za bolnike, starejše od 75 let, ni.
Spol ali telesna masa
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov kliničnih študij 3. faze bi bila izpostavljenost preiskovank dasabuvirju približno 14 do 30 % večja kot izpostavljenost preiskovancev. Sprememba telesne mase za 10 kg od telesne mase 76 kg (mediana telesna masa v študijah 3. faze) bi povzročila < 10-odstotno spremembo izpostavljenosti dasabuvirju.
Rasa ali etnična pripadnost
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize podatkov kliničnih študij 3. faze so imeli azijski preiskovanci od 29 do 39 % večjo izpostavljenost dasabuvirju kot neazijski preiskovanci.
Okvara ledvic
Farmakokinetiko kombinacije 25 mg ombitasvirja, 150 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja (s 400 mg dasabuvirja) so ocenili pri preiskovancih z blago (očistek kreatinina od 60 do 89 ml/min), zmerno (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min) in hudo (očistek kreatinina od 15 do 29 ml/min) okvaro ledvic glede na preiskovance z normalnim delovanjem ledvic.
Pri preiskovancih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic so bile v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic vrednosti AUC za 21 %, 37 % oziroma 50 % večje. Vrednosti AUC dasabuvirja M1 pa so bile 6 %, 10 % oziroma 13 % manjše.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Spremembe izpostavljenosti dasabuvirju pri preiskovancih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic ne veljajo za klinično pomembne. Omejeni podatki pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ne kažejo nobenih klinično pomembnih sprememb pri izpostavitvi tudi pri tej skupini bolnikov. Prilagoditev odmerka dasabuvirja ni potrebna pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo na dializi (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Farmakokinetiko kombinacije 400 mg dasabuvirja s 25 mg ombitasvirja, 200 mg paritaprevirja in 100 mg ritonavirja so ocenili pri preiskovancih z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) in hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter glede na preiskovance z normalnim delovanjem jeter.
Pri preiskovancih z blago okvaro jeter je bila AUC dasabuvirja 17 % večja, z zmerno okvaro 16 % manjša in s hudo okvaro jeter 325 % večja. AUC presnovka dasabuvirja M1 je bila pri prvih nespremenjena, pri drugih 57 % večja in pri tretjih 77 % večja. Vezava dasabuvirja in njegovega presnovka M1 na beljakovine v plazmi se pri preiskovancih z okvaro jeter nista bistveno razlikovali od tistih pri zdravih kontrolnih osebah (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Farmakokinetika dasabuvirja in kombinacije ombitasvir/paritaprevir/ritonavir pri pediatričnih bolnikih ni raziskana (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Exviera 250 mg
Jedro tablete:
mikrokristalna celuloza (E 460(i))
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
laktoza monohidrat kopovidon
premreženi natrijev karmelozat
koloidni brezvodni silicijev dioksid (E 551) magnezijev stearat (E 470b)
Filmska obloga:
polivinilalkohol (E 1203) titanov dioksid (E 171) makrogol 3350
smukec (E 553b)
rumeni železov oksid (E 172) rdeči železov oksid (E 172) črni železov oksid (E 172)
Pretisni omoti iz PVC/PE/PCTFE aluminijaste folije.
Pakiranje po 56 tablet (večkratno pakiranje, ki vsebuje 4 škatle, vsaka s po 14 tabletami).