Praluent 75 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, oznaka ATC: C10AX14. Mehanizem delovanja

Alirokumab je povsem humano monoklonsko protitelo IgG1, ki se z veliko afiniteto in specifičnostjo veže na proproteinsko konvertazo subtilizin keksin tipa 9 (PCSK9). PCSK9 se veže na receptorje za lipoproteine majhne gostote (LDLR – low-density lipoprotein receptors) na površini jetrnih celic in pospeši razgradnjo LDLR v jetrih. LDLR je primarni receptor, ki odstranjuje LDL v obtoku, zato znižanje ravni LDLR zaradi PCSK9 zviša koncentracijo h-LDL v krvi. Alirokumab zavre vezavo PCSK9 na LDLR, s tem poveča število LDLR, ki so na voljo za odstranjevanje LDL, in tako zniža koncentracijo h-LDL.

LDLR vežejo tudi s trigliceridi bogate preostale VLDL-lipoproteine in lipoproteine srednje gostote (IDL – intermediate-density lipoprotein). Zato lahko zdravljenje z alirokumabom zniža te preostale lipoproteine; to se kaže z znižanjem apolipoproteina B (Apo B), holesterola v lipoproteinih, ki niso velike gostote (holesterol ne-HDL), in trigliceridov (TG). Alirokumab zniža tudi lipoprotein (a) [Lp(a)], tj. H-LDL, vezan na apolipoprotein (a). Vendar ima LDLR majhno afiniteto za Lp(a), zato natančen mehanizem znižanja Lp(a) z alirokumabom ni povsem razjasnjen.

V genetskih študijah pri človeku so odkrili različice PCSK9, ki so imele bodisi mutacije z izgubo funkcije bodisi mutacije s povečanjem funkcije. Osebe z enoalelsko mutacijo PCSK9 z izgubo funkcije imajo nižjo koncentracijo h-LDL, to pa korelira z bistveno manjšo pojavnostjo (incidenco) koronarne bolezni srca.

Opisanih je bilo nekaj nosilcev mutacije PCSK9 z izgubo funkcije na dveh alelih; te osebe imajo skrajno nizko koncentracijo h-LDL, koncentracijo HDL in TG pa v normalnem območju. Nasprotno so pri bolnikih z zvišano koncentracijo h-LDL in klinično diagnozo familiarne hiperholesterolemije ugotovili mutacije PCSK9 s povečanjem funkcije.

V multicentrični dvojno slepi s placebom kontrolirani 14-tedenski študiji so 13 bolnikov s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (heFH) zaradi mutacije gena PCSK9 s povečanjem funkcije randomizirali na prejemanje ali alirokumaba 150 mg na 2 tedna ali placeba. Povprečni izhodiščni h-LDL je bil 3,90 mmol/l (151,5 mg/dl). Po 2 tednih je bilo povprečno znižanje h-LDL v primerjavi z izhodiščem 62,5 % med bolniki, ki so dobivali alirokumab, in 8,8 % med bolniki, ki so dobivali placebo. Po 8 tednih je bilo povprečno znižanje h-LDL v primerjavi z izhodiščem med bolniki, ki so dobivali alirokumab, 72,4 %.

Farmakodinamični učinki

V preizkusih in vitro alirokumab ni sprožil z Fc-posredovane efektorske funkcijske aktivnosti (od protiteles odvisne celično posredovane toksičnosti in od komplementa odvisne citotoksičnosti) ne v prisotnosti ne v odsotnosti PCSK9; če je bil alirokumab vezan na PCSK9, pa niso opazili topnih imunskih kompleksov, ki bi lahko vezali beljakovine komplementa.

Klinična učinkovitost in varnost pri primarni hiperholesterolemiji in mešani dislipidemiji

Povzetek programa kliničnih preskušanj 3. faze – odmerna shema 75 mg in/ali 150 mg na 2 tedna

Učinkovitost alirokumaba so raziskali v desetih preskušanjih 3. faze (petih s placebom kontroliranih in petih z ezetimibom kontroliranih študijah), ki so zajele 5.296 randomiziranih bolnikov s hiperholesterolemijo (heterozigotno familiarno ali nefamiliarno) ali mešano dislipidemijo; 3.188 bolnikov je bilo randomiziranih

na alirokumab. V študijah 3. faze je 31 % bolnikov imelo sladkorno bolezen tipa 2 in 64 % bolnikov je imelo anamnezo koronarne bolezni srca. Tri od desetih študij so bile izvedene izključno pri bolnikih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (heFH). Večina bolnikov v programu 3. faze je jemala osnovno zdravljenje za prilagoditev lipidov, ki je obsegalo največji tolerirani odmerek statina z drugimi zdravili za prilagoditev lipidov ali brez njih, in so imeli veliko ali zelo veliko kardiovaskularno (KV) tveganje. Dve študiji so izvedli pri bolnikih, ki sočasno niso jemali statina; ena od njiju je bila študija pri bolnikih z dokumentirano intoleranco za statine.

Dve študiji (LONG TERM in HIGH FH), ki sta skupaj zajeli 2.416 bolnikov, sta bili izvedeni samo z odmerkom 150 mg na 2 tedna. Osem študij je bilo izvedenih z odmerkom 75 mg na 2 tedna; bolnikom, ki

8. teden niso dosegli ciljnega h-LDL glede na svojo raven KV tveganja, so na podlagi meril odmerek

12. teden povečali na 150 mg na 2 tedna.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v vseh študijah 3. faze je bilo povprečno odstotno znižanje h-LDL od izhodišča do 24. tedna v primerjavi s placebom ali ezetimibom. Vse študije so dosegle primarni opazovani dogodek. Na splošno je uporaba alirokumaba prinesla tudi statistično značilno večje znižanje celokupnega holesterola, holesterola v lipoproteinih, ki niso velike gostote (ne-h-HDL), apolipoproteina B (Apo B) in lipoproteina (a) [Lp(a)] kot placebo/ezetimib, ne glede na to, ali so bolniki sočasno jemali statin ali ne. Alirokumab je v primerjavi s placebom znižal tudi trigliceride (TG) ter zvišal holesterol v lipoproteinih velike gostote (h-HDL) in apolipoprotein A-1 (Apo A-1). Za podrobne rezultate glejte preglednico 2, spodaj. Znižanje h-LDL so ugotovili ne glede na starost, spol, indeks telesne mase (ITM), raso, izhodiščno koncentracijo h-LDL, pri bolnikih s heFH in ne-heFH, bolnikih z mešano dislipidemijo in pri sladkornih bolnikih. Med bolniki, starejšimi od 75 let, je bila učinkovitost podobna, vendar je podatkov za to starostno skupino malo. Znižanje h-LDL je bilo dosledno, ne glede na sočasno uporabljene statine in odmerke. Po 12 in 24 tednih je dosegel h-LDL < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) značilno večji delež bolnikov v skupini z alirokumabom kot v skupini s placebom ali ezetimibom. V študijah, v katerih so povečevanje odmerka izvajali na podlagi meril, je večina bolnikov dosegla vnaprej opredeljeni ciljni h-LDL (na podlagi svojega KV tveganja) z odmerkom 75 mg na 2 tedna in večina bolnikov je tudi vzdrževala zdravljenje z odmerkom 75 mg na 2 tedna. Učinek alirokumaba na znižanje lipidov so opazili v 15 dneh po prvem odmerku, največji učinek pa je bil dosežen po približno 4 tednih. Med dolgotrajnim zdravljenjem se je učinkovitost ohranila med celotnim trajanjem študij (do 2 leti). Po prenehanju uporabe alirokumaba niso opažali preobratnega učinka ("rebound") na h-LDL; koncentracija h-LDL se je polagoma vrnila na izhodiščno.

V vnaprej opredeljenih analizah pred morebitnim povečanjem v 12. tednu v 8 študijah, v katerih so bolniki začeli z odmerno shemo 75 mg na 2 tedna, so bila dosežena povprečna znižanja h-LDL

od 44,5 % do 49,2 %. V 2 študijah, v katerih so bolniki začeli in vzdrževali zdravljenje s 150 mg na 2 tedna, je bilo doseženo povprečno znižanje h-LDL v 12. tednu 62,6 %. V kumulativnih analizah študij 3. faze, ki so dovoljevale povečanje, je bilo v podskupini bolnikov s povečanjem odmerka alirokumaba s 75 mg na 2 tedna na 150 mg na 2 tedna v 12. tednu doseženo dodatno 14 % povprečno znižanje h-LDL med bolniki, ki so prejemali osnovno zdravljenje s statinom. Med bolniki, ki niso prejemali osnovnega zdravljenja s statinom, je povečanje odmerka alirokumaba doseglo dodatno 3 % povprečno znižanje h-LDL; večina tega učinka se je pojavila pri približno 25 % bolnikov, ki so dosegli vsaj dodatno 10 % znižanje h-LDL po povečanju odmerka. Bolniki, ki jim je bil odmerek povečan na 150 mg na 2 tedna, so imeli izhodiščno višji h-LDL.

Ocenjevanje kardiovaskularnih (KV) dogodkov

V vnaprej opredeljenih kumulativnih analizah študij 3. faze so se med zdravljenjem nastali KV dogodki, potrjeni s presojo, ki so obsegali smrt zaradi koronarne bolezni srca, miokardni infarkt, ishemično možgansko kap, nestabilno angino pektoris, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico, sprejem v bolnišnico zaradi kongestivnega srčnega popuščanja in revaskularizacijo, pojavili pri 110 (3,5 %) bolnikih v skupini z alirokumabom in pri 53 (3,0 %) bolnikih v kontrolni skupini (placebo ali kontrolna učinkovina); razmerje ogroženosti (ROg) = 1,08 (95 % IZ 0,78 do 1,50). S presojo potrjeni hujši neželeni kardiovaskularni učinki (“MACE-plus”: smrt zaradi koronarne bolezni, miokardni infarkt, ishemična možganska kap ali nestabilna angina pektoris, ki zahteva sprejem v bolnišnico) so se pojavili pri 52 od 3.182 (1,6 %) bolnikov v skupini z

alirokumabom in pri 33 od 1.792 (1,8 %) bolnikov v kontrolni skupini (placebo ali kontrolna učinkovina);

ROg = 0,81 (95 % IZ 0,52 do 1,25).

V vnaprej opredeljenih končnih analizah študije LONG TERM so se med zdravljenjem nastali KV dogodki,

potrjeni s presojo, pojavili pri 72 od 1.550 (4,6 %) bolnikov v skupini z alirokumabom in pri

40 od 788 (5,1 %) bolnikov v skupini s placebom; s presojo potrjeni MACE-plus so se pojavili pri

27 od 1.550 (1,7 %) bolnikov v skupini z alirokumabom in pri 26 od 788 (3,3 %) bolnikov v skupini s

placebom. Razmerja ogroženosti so bila izračunana post hoc; za vse KV dogodke je bilo

ROg = 0,91 (95 % IZ 0,62 do 1,34), za MACE-plus je bilo ROg = 0,52 (95 % IZ 0,31 do 0,90).

Umrljivost zaradi vseh vzrokov

Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila v študijah 3. faze 0,6 % (20 od 3.182 bolnikov) v skupini z alirokumabom in 0,9 % (17 od 1.792 bolnikov) v kontrolni skupini. Primarni vzrok smrti pri večini teh bolnikov so bili KV dogodki.

Kombinirano zdravljenje s statinom

S placebom kontrolirane študije 3. faze (z osnovnim statinom) pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo

ali mešano dislipidemijo Študija LONG TERM

Ta multicentrična dvojno slepa s placebom kontrolirana 18-mesečna študija je zajela 2.310 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo in visokim ali zelo visokim KV tveganjem, ki so jemali največji tolerirani odmerek statina, z drugimi zdravili za prilagoditev lipidov ali brez njih. Bolniki so poleg že uporabljanega zdravljenja za prilagoditev lipidov prejemali ali alirokumab v odmerku 150 mg na 2 tedna ali placebo.

Študija LONG TERM je zajela 17,7 % bolnikov s heFH, 34,6 % bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in 68,6 % bolnikov z anamnezo koronarne srčne bolezni. 24. teden je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča v primerjavi s placebom -61,9 % (95 % IZ: -64,3 %, -59,4 %; vrednost p: < 0,0001). Za podrobne rezultate glejte preglednico 2. H-LDL < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) je 12. teden doseglo 82,1 % bolnikov v skupini z alirokumabom in 7,2 % bolnikov v skupini s placebom. Razlika v primerjavi s placebom je bila 24. teden statistično značilna za vse lipide/lipoproteine.

Študija COMBO I

Ta multicentrična dvojno slepa s placebom kontrolirana 52-tedenska študija je zajela 311 bolnikov, ki so imeli zelo visoko KV tveganje in z največjim toleriranim odmerkom statina (z drugim zdravljenjem za prilagoditev lipidov ali brez njih) niso dosegli vnaprej opredeljenega ciljnega h-LDL. Bolniki so poleg že uporabljanega zdravljenja za prilagoditev lipidov prejemali ali alirokumab v odmerku 75 mg na 2 tedna ali placebo. Odmerek alirokumaba so 12. teden povečali na 150 mg na 2 tedna pri bolnikih, ki so imeli

h-LDL ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl). 24. teden je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča v primerjavi s placebom -45,9 % (95 % IZ: -52,5 %, -39,3 %; vrednost p: < 0,0001). Za podrobne rezultate glejte preglednico 2. Po 12 tednih (pred povečanjem odmerka) je h-LDL < 1,81 mmol/l

(< 70 mg/dl) doseglo 76,0 % bolnikov v skupini z alirokumabom in 11,3 % bolnikov v skupini s placebom. Odmerek so povečali na 150 mg na 2 tedna pri 32 (16,8 %) bolnikih, zdravljenih več kot 12 tednov. V podskupini bolnikov s povečanjem odmerka 12. teden je bilo do 24. tedna doseženo dodatno

22,8 % povprečno znižanje h-LDL. Razlika v primerjavi s placebom je bila 24. teden statistično značilna za

vse lipide/lipoproteine razen za TG in Apo A-1.

S placebom kontrolirane študije 3. faze (z osnovnim statinom) pri bolnikih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (heFH)

Študiji FH I in FH II

Dve multicentrični, s placebom kontrolirani dvojno slepi 18-mesečni študiji sta zajeli 732 bolnikov s heFH,

ki so jemali največji tolerirani odmerek statina, z drugimi zdravili za prilagoditev lipidov ali brez njih. Bolniki so poleg že uporabljanega zdravljenja za prilagoditev lipidov prejemali ali alirokumab v odmerku 75 mg na 2 tedna ali placebo. Po 12 tednih so bolnikom s h-LDL ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl) odmerek

alirokumaba povečali na 150 mg na 2 tedna. 24. teden je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča v primerjavi s placebom -55,8 % (95 % IZ: -60,0 %, -51,6 %; vrednost p: < 0,0001). Za podrobne rezultate glejte preglednico 2. Po 12 tednih (pred povečanjem odmerka) je h-LDL < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) doseglo 50,2 % bolnikov v primerjavi z 0,6 % bolnikov v skupini s placebom. V podskupini bolnikov s povečanjem odmerka 12. teden je bilo do 24. tedna doseženo dodatno 15,7 % povprečno znižanje h-LDL. Razlika v primerjavi s placebom je bila 24. teden statistično značilna za vse lipide/lipoproteine.

Študija HIGH FH

Tretja multicentrična, dvojno slepa s placebom kontrolirana 18-mesečna študija je zajela 106 bolnikov s heFH, ki so jemali največji tolerirani odmerek statina, z drugimi zdravili za prilagoditev lipidov ali brez njih, in so imeli izhodiščni h-LDL ≥ 4,14 mmol/l (≥ 160 mg/dl). Bolniki so poleg že uporabljanega zdravljenja za prilagoditev lipidov prejemali ali alirokumab v odmerku 150 mg na 2 tedna ali placebo. 24. teden je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča v primerjavi s placebom -39,1 % (95 % IZ:

-51,1 %, -27,1 %; vrednost p: < 0,0001). Za podrobne rezultate glejte preglednico 2. Povprečna sprememba vseh drugih lipidov/lipoproteinov je bila podobna kot v študijah FH I in FH II, vendar statistična značilnost ni bila dosežena za TG, HDL in Apo A-1.

Z ezetimibom kontrolirana študija 3. faze (z osnovnim statinom) pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo

ali mešano dislipidemijo Študija COMBO II

Ta multicentrična dvojno slepa, z ezetimibom kontrolirana 2-letna študija je zajela 707 bolnikov, ki so imeli zelo visoko KV tveganje in z največjim toleriranim odmerkom statina niso dosegli vnaprej opredeljenega ciljnega h-LDL. Bolniki so poleg že uporabljanega statina prejemali ali alirokumab v odmerku 75 mg na

2 tedna ali ezetimib 10 mg enkrat na dan. Po 12 tednih so bolnikom s h-LDL ≥ 1,81 mol/l (≥ 70 mg/dl) odmerek alirokumaba povečali na 150 mg na 2 tedna. 24. teden je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča v primerjavi z ezetimibom -29,8 % (95 % IZ: -34,4 %, -25,3 %;

vrednost p: < 0,0001). Za podrobne rezultate glejte preglednico 2. Po 12 tednih (pred povečanjem odmerka) je h-LDL < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) doseglo 77,2 % bolnikov v primerjavi s 46,2 % v skupini z ezetimibom. V podskupini bolnikov s povečanjem odmerka 12. teden je bilo do 24. tedna doseženo dodatno 10,5 % povprečno znižanje h-LDL. Razlika v primerjavi z ezetimibom je bila 24. teden statistično značilna za vse lipide/lipoproteine razen za TG in Apo A-1.

Monoterapija ali dodatek nestatinskim zdravilom za prilagoditev lipidov

Z ezetimibom kontrolirana preskušanja 3. faze pri bolnikih s primarno hiperholesterolemijo (brez osnovnega statina)

Študija ALTERNATIVE

Multicentrična, dvojno slepa, z ezetimibom kontrolirana 24-tedenska študija je zajela 248 bolnikov, ki so imeli dokumentirano intoleranco za statine zaradi simptomov na skeletnih mišicah. Bolniki so prejemali ali alirokumab v odmerku 75 mg na 2 tedna ali ezetimib 10 mg enkrat na dan ali atorvastatin 20 mg enkrat na dan (kot skupina s ponovno provokacijo). Po 12 tednih so bolnikom s h-LDL ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl) ali ≥ 2,59 mmol/l (≥ 100 mg/dl) (odvisno od njihovega KV tveganja) odmerek alirokumaba povečali na 150 mg na 2 tedna. 24. teden je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča v primerjavi z ezetimibom -30,4 % (95 % IZ: -36,6 %, -24,2 %; vrednost p: < 0,0001). Za podrobne rezultate

glejte preglednico 2. Po 12 tednih (pred povečanjem odmerka) je h-LDL < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) doseglo 34,9 % bolnikov v primerjavi z 0 % v skupni z ezetimibom. V podskupini bolnikov s povečanjem odmerka

12. teden je bilo do 24. tedna doseženo dodatno 3,6 % povprečno znižanje h-LDL. Razlika v primerjavi z ezetimibom je bila 24. teden statistično značilna za h-LDL, celokupni holesterol, ne-HDL, Apo B in Lp(a).

To preskušanje je ocenjevalo bolnike, ki niso prenesli vsaj dveh statinov (vsaj enega v najmanjšem odobrenem odmerku). Med temi bolniki je bil delež neželenih mišično-skeletnih dogodkov v skupini z alirokumabom manjši (32,5 %) kot v skupini z atorvastatinom (46,0 %) (ROg = 0,61, [95 % IZ 0,38 do 0,99]). Poleg tega je raziskovano zdravljenje zaradi mišično-skeletnih neželenih učinkov prekinil manjši odstotek bolnikov v skupni z alirokumabom (15,9 %) kot v skupini z atorvastatinom (22,2 %). V petih s placebom kontroliranih preskušanjih pri bolnikih, ki so jemali največji tolerirani odmerek statina (n = 3752), je bil delež prekinitev zaradi neželenih mišično-skeletnih dogodkov v skupini z alirokumabom 0,4 % in v skupini s placebom 0,5 %.

Študija MONO

Ta multicentrična dvojno slepa, z ezetimibom kontrolirana 24-tedenska študija je zajela 103 bolnike z zmernim KV tveganjem, ki niso jemali statinov ali drugih zdravil za prilagoditev lipidov in so imeli izhodiščni h-LDL med 2,59 mmol/l (100 mg/dl) in 4,91 mmol/l (190 mg/dl). Bolniki so prejemali ali alirokumab v odmerku 75 mg na 2 tedna ali ezetimib 10 mg enkrat na dan. Po 12 tednih so bolnikom s

h-LDL ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl) odmerek alirokumaba povečali na 150 mg na 2 tedna. 24. teden je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča v primerjavi z ezetimibom -31,6 % (95 % IZ: - 40,2 %, -23,0 %; vrednost p: < 0,0001). Za podrobne rezultate glejte preglednico 2. Po 12 tednih (pred povečanjem odmerka) je h-LDL < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) doseglo 57,7 % bolnikov v primerjavi z 0 % v skupini z ezetimibom. Odmerek so povečali na 150 mg na 2 tedna pri 14 (30,4 %) bolnikih, zdravljenih več kot 12 tednov. V podskupini bolnikov s povečanjem odmerka 12. teden je bilo do 24. tedna doseženo dodatno 1,4 % povprečno znižanje h-LDL. Razlika v primerjavi z ezetimibom je bila 24. teden statistično značilna za h-LDL, celokupni holesterol, ne-HDL in Apo B.

a Analiza ZNZ – populacija z-namenom-zdravljenja, vključuje vse podatke o lipidih med celotnim trajanjem študije, ne glede na adherenco z raziskovanim zdravljenjem.

b Analiza med zdravljenjem – analiza, omejena na obdobje, med katerim so bolniki dejansko prejemali zdravljenje.

Odstotek znižanja h-LDL po 24 tednih ustreza povprečni absolutni spremembi:

c-1,92 mmol/l (-74,2 mg/dl); d -1,84 mmol/l (-71,1 mg/dl); e -2,35 mmol/l (-90,8 mg/dl); f -1,30 mmol/l

(-50,3 mg/dl); ^g -1,44 mmol/l (-55,4 mg/dl) ;^h -2,18 mmol/l (-84,2 mg/dl); ⁱ -1,73 mmol/l (-66,9 mg/dl) Odmerna shema na 4 tedne

Študija CHOICE I

Multicentrična, dvojno slepa s placebom kontrolirana 48-tedenska študija je zajela 540 bolnikov, ki so prejemali največji tolerirani odmerek statina, z drugimi lipolitičnimi zdravili ali brez njih (308 v skupini s 300 mg alirokumaba na 4 tedne, 76 v skupini s 75 mg alirokumaba na 2 tedna in 156 v skupini s placebom), ter 252 bolnikov, ki niso prejemali statina (144 v skupini s 300 mg alirokumaba na 4 tedne, 37 v skupini s 75 mg alirokumaba na 2 tedna in 71 v skupini s placebom). Bolniki so poleg že uporabljanega lipolitičnega zdravljenja (statin, nestatinska zdravila ali dieta sama) prejemali 300 mg alirokumaba na 4 tedne, 75 mg alirokumaba na 2 tedna ali placebo. Bolniki v skupini, zdravljeni s 300 mg alirokumaba na 4 tedne, so izmenično prejemali injekcije placeba za ohranitev slepitve, kar zadeva pogostnost injekcij. V celoti je bilo 71,6 % bolnikov uvrščenih med bolnike z velikim ali zelo velikim srčno-žilnim tveganjem in niso dosegali svoje ciljne vrednosti h-LDL. V skupinah z alirokumabom so odmerek alirokumaba 12. teden prilagodili na 150 mg na 2 tedna pri bolnikih, ki so imeli h-LDL ≥ 1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl) oz. ≥ 2,59 mmol/l

(≥ 100 mg/dl), odvisno od njihovega srčno-žilnega tveganja, in pri bolnikih, ki od izhodišča niso dosegli vsaj 30-odstotnega znižanja h-LDL.

V kohorti bolnikov, ki so prejemali statin, je bil povprečni izhodiščni h-LDL 2,91 mmol/l (112,7 mg/dl). Po 12 tednih je bila povprečna odstotna sprememba h-LDL od izhodišča s 300 mg alirokumaba na 4 tedne (analiza ZNZ) -55,3 % in s placebom +1,1 %. Po 12 tednih (pred prilagoditvijo odmerka) je doseglo

h-LDL < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) 77,3 % bolnikov, ki so prejemali 300 mg alirokumaba na 4 tedne, in 9,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Po 24 tednih je bila povprečna odstotna sprememba h-LDL od

izhodišča s 300 mg alirokumaba na 4 tedne/150 mg na 2 tedna (analiza ZNZ) -58,8 % in s placebom -0,1 %. Po 24 tednih je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča med skupino s 300 mg alirokumaba na 4 tedne/150 mg alirokumaba na 2 tedna ter skupino s placebom -58,7 % (97,5 % IZ: -65,0 %,

-52,4 %, vrednost p < 0,0001). Med bolniki, zdravljenimi več kot 12 tednov, so odmerek prilagodili na 150 mg na 2 tedna pri 56 (19,3 %) od 290 bolnikov v skupini s 300 mg alirokumaba na 4 tedne. V podskupini bolnikov, ki so jim 12. teden odmerek prilagodili na 150 mg na 2 tedna, je bilo 24. teden doseženo dodatno 25,4 % znižanje h-LDL. Pri bolnikih, ki so začeli zdravljenje s 300 mg alirokumaba na 4 tedne in katerih odmerek ni bil prilagojen na 150 mg na 2 tedna (80,7 % bolnikov), je bila povprečna odstotna sprememba izračunanega h-LDL od izhodišča po 12 tednih -63,4 % in po 24 tednih -62,0 %.

V kohorti bolnikov, ki sočasno niso prejemali statina, je bil povprečni izhodiščni h-LDL 3,67 mmol/l (142,1 mg/dl). Po 12 tednih je bila povprečna odstotna sprememba h-LDL od izhodišča s 300 mg alirokumaba na 4 tedne (analiza ZNZ) -58,4 % in s placebom +0,3 %. Po 12 tednih (pred prilagoditvijo odmerka) je doseglo h-LDL < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) 65,2 % bolnikov, ki so prejemali 300 mg

alirokumaba na 4 tedne, in 2,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Po 24 tednih je bila povprečna odstotna sprememba h-LDL od izhodišča s 300 mg alirokumaba na 4 tedne/150 mg na 2 tedna (analiza ZNZ) -52,7 % in s placebom -0,3 %. Po 24 tednih je bila povprečna razlika v odstotni spremembi h-LDL od izhodišča med skupino s 300 mg alirokumaba na 4 tedne/150 mg alirokumaba na 2 tedna ter skupino s placebom -52,4 % (97,5 % IZ: -59,8 %, -45,0 %, vrednost p < 0,0001). Med bolniki, zdravljenimi več kot 12 tednov, so odmerek prilagodili na 150 mg na 2 tedna pri 19 (14,7 %) od 129 bolnikov v skupini s 300 mg alirokumaba na 4 tedne. Podskupina bolnikov, ki so jim 12. teden odmerek prilagodili na 150 mg na 2 tedna, je do

24. tedna dosegla dodatno povprečno znižanje h-LDL za 7,3 %.

V obeh kohortah so se po 24 tednih v primerjavi s placebom značilno razlikovali vsi lipidni parametri, razen Apo A-1 v podskupini bolnikov, ki so prejemali statin.

Povprečno znižanje h-LDL od izhodišča do 21.-24. tedna je bil soprimarni opazovani dogodek študije. Značilno večje povprečno znižanje h-LDL od izhodišča do 21.-24. tedna so opazili pri 300 mg alirokumaba na 4 tedne/150 mg alirokumaba na 2 tedna v primerjavi s placebom tako pri bolnikih, ki niso prejemali statina (-56,9 % proti -1,6 %) kot pri bolnikih, ki so prejemali statin (-65,8 % proti -0,8 %).

Na splošno je večina bolnikov (344/419, 82,1 %), ki so začeli z odmerno shemo 300 mg na 4 tedne, po 8 tednih dosegla v študiji opredeljene cilje glede h-LDL in v 12. tednu ni potrebovala prilagoditve odmerka. h- LDL se je od 20. do 24. tedna znižal za 60,5 % do 71,9 % pri bolnikih, ki so prejemali 300 mg na 4 tedne, in za 57,2 % do 63,0 % pri bolnikih s prilagoditvijo odmerka s 300 mg na 4 tedne na 150 mg na 2 tedna.

Študija SYDNEY

Multicentrična, randomizirana, odprta 16-tedenska študija uporabnosti napolnjenega injekcijskega peresnika z 2 ml alirokumaba. Sestavljali sta jo dve vzporedni skupini (en napolnjen injekcijski peresnik z 2 ml enkrat mesečno [1 x 300 mg] in 2 ločeni 150 mg injekciji v obliki napolnjenega injekcijskega peresnika z 1 ml

[2 x 150 mg]). Študija je vključevala 69 bolnikov z visokim ali zelo visokim srčno-žilnim tveganjem s hiperholesterolemijo, ki ni ustrezno urejena s terapijo za spreminjanje ravni serumskih lipidov (izhodiščni h- LDL ≥ 1,81 mmol/l [≥ 70 mg/dl]). Povprečno znižanje h-LDL od izhodišča do 4. tedna je bilo 66,2 % pri enem napolnjenem injekcijskem peresniku z 2 ml enkrat mesečno in 51,2 % pri napolnjenem injekcijskem peresniku z 1 ml. Po prilagoditvi razlik med skupinama glede na spol je bilo povprečno znižanje h-LDL 63,5 % oziroma 53,9 %. Znižanje h-LDL se je ohranilo 16 tednov.

Klinična učinkovitost in varnost pri preprečevanju srčno-žilnih dogodkov

Študija ODYSSEY OUTCOMES

Multicentrično, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje je vključevalo 18.924 odraslih bolnikov (9.462 jih je prejemalo alirokumab, 9.462 placebo), ki so jih spremljali do 5 let. Bolnike, ki so v obdobju od 4 do 52 tednov pred randomizacijo doživeli akutni koronarni sindrom (AKS), so zdravili z lipolitičnimi zdravili z intenzivno uporabo statinov (opredeljeno kot 40 ali 80 mg atorvastatina ali 20 ali 40 mg rosuvastatina) oz. največjim toleriranim odmerkom teh statinov, z drugimi lipolitičnimi zdravili ali brez njih. Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje 75 mg alirokumaba na 2 tedna ali placeba na 2 tedna. Če je bilo po 2 mesecih na podlagi vnaprej določenih meril za h-LDL (h-LDL ≥ 1,29 mmol/l ali ≥ 50 mg/dl) potrebno dodatno znižanje h-LDL, so odmerek alirokumaba povečali na 150 mg na 2 tedna. Bolnikom, ki so jim odmerek povečali na 150 mg na 2 tedna in so imeli dve zaporedni vrednosti h-LDL pod 0,65 mmol/l

(25 mg/dl), so odmerek zmanjšali s 150 mg na 2 tedna na 75 mg na 2 tedna. Bolniki, ki so prejemali 75 mg na 2 tedna in so imeli dve zaporedni vrednosti h-LDL pod 0,39 mmol/l (15 mg/dl), so zaslepljeno prešli na placebo. Povečanje odmerka na 150 mg na 2 tedna je potrebovalo 2.615 (27,7 %) od 9.451 bolnikov, zdravljenih z alirokumabom. Od teh 2615 bolnikov so 805 bolnikom (30,8 %) odmerek zmanjšali na 75 mg na 2 tedna. V celoti je na placebo prešlo 730 (7,7 %) od 9.451 bolnikov. Glede preživetja so do konca preskušanja spremljali 99,5 % bolnikov. Mediano trajanje spremljanja je bilo 33 mesecev.

Indeksni dogodek AKS je bil pri 83,2 % bolnikov miokardni infarkt (34,6 % STEMI, 48,6 % NSTEMI) in pri 16,8 % bolnikov nestabilna angina pektoris. Večina bolnikov (88,8 %) je ob randomizaciji prejemala visokointenzivno zdravljenje s statini, z drugimi lipolitičnimi zdravili ali brez njih. Povprečni izhodiščni h- LDL je bil 2,39 mmol/l (92,4 mg/dl).

Alirokumab je značilno zmanjšal tveganje za primarni sestavljeni izid – čas do prvega pojava pomembnega neželenega srčno-žilnega dogodka (MACE-plus), ki je obsegal smrt zaradi koronarne bolezni (KB), miokardni infarkt (MI) brez smrtnega izida, ishemično možgansko kap s smrtnim izidom ali brez njega, ali nestabilno angino pektoris, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico (HR 0,85, 95 % IZ: 0,78, 0,93,

vrednost p = 0,0003). Alirokumab je tudi značilno zmanjšal naslednje sestavljene izide: tveganje za koronarni dogodek, pomemben koronarni dogodek, srčno-žilni dogodek ter sestavljeni dogodek umrljivosti zaradi vseh vzrokov, MI brez smrtnega izida in ishemične možganske kapi brez smrtnega izida. Ugotovili so tudi zmanjšanje umrljivosti zaradi vseh vzrokov z nominalno statistično značilnostjo po hierarhičnem testiranju (HR 0,85, 95 % IZ: 0,73, 0,98). Rezultati so prikazani v preglednici 3.

a MACE-plus, opredeljen kot sestavljeni izid smrti zaradi koronarne bolezni, miokardnega infarkta (MI) brez smrtnega izida, možganske kapi s smrtnim izidom ali brez njega, ali nestabilne angine pektoris, ki zahteva sprejem v bolnišnico.

b Nestabilna angina pektoris, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico.

c Koronarni dogodek, opredeljen kot: pomemben koronarni dogodek d, nestabilna angina pektoris, ki je

zahtevala sprejem v bolnišnico, oz. revaskularizacijski poseg, potreben zaradi ishemije.

d Pomemben koronarni dogodek, opredeljen kot: smrt zaradi KB, MI brez smrtnega izida.

e Srčno-žilni dogodek, opredeljen kot: srčno-žilna smrt, kateri koli koronarni dogodek brez smrtnega izida in

ishemična možganska kap brez smrtnega izida.

f Nominalna značilnost.

Kaplan-Meierjeve ocene kumulativne pojavnosti primarnega izida v celotni populaciji skozi čas so prikazane

na Sliki 1.

Kumulativna pojavnost dogodka

Alirokumab

Čas (meseci)

Nevrokognitivno delovanje

96-tedensko randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje je ocenjevalo učinek alirokumaba na nevrokognitivno delovanje po 96 tednih (~2 leti) zdravljenja pri bolnikih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (HeFH) ali nefamiliarno hiperholesterolemijo z velikim ali zelo velikim srčno-žilnim tveganjem.

Nevrokognitivno delovanje so ocenjevali s skupino testov CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery). Skupno je bilo randomiziranih 2171 bolnikov; 1087 bolnikov je prejemalo alirokumab v odmerku 75 mg in/ali 150 mg na dva tedna, 1084 bolnikov pa je prejemalo placebo. Večina (> 80 %) bolnikov v vsaki skupini je dokončala 96-tedensko dvojno slepo obdobje zdravljenja.

V 96 tednih zdravljenja alirokumab ni vplival na nevrokognitivno delovanje. Odstotek bolnikov, ki so se jim pojavile nevrokognitivne motnje, je bil v skupinah z alirokumabom majhen (1,3 %) in primerljiv tistemu s placebom (1,7 %). Pri bolnikih, ki so prejemali alirokumab in so imeli med obdobjem zdravljenja bodisi 2 zaporedni vrednosti holesterola h-LDL < 0,65 mmol/l (< 25 mg/dl) bodisi vrednost < 0,39 mmol/l

(< 15 mg/dl), niso ugotovili nobenih varnostnih pomislekov v zvezi z nevrokognitivnim delovanjem.

Pediatrična populacija

Zdravljenje homozigotne familiarne hiperholesterolemije (HoFH) pri pediatričnih bolnikih

Izvedena je bila 48-tedenska odprta študija za oceno učinkovitosti in varnosti 75 mg alirokumaba na 2 tedna (če je bila telesna masa (TM) < 50 kg) oziroma 150 mg na 2 tedna (če je bila TM ≥ 50 kg). V študijo je bilo vključenih 18 pediatričnih bolnikov (starih od 8 do 17 let) s HoFH, ki so alirokumab prejemali poleg osnovnega zdravljenja. Bolniki so do 12. tedna prejemali 75 mg ali 150 mg alirokumaba na 2 tedna brez prilagoditve odmerka.

Povprečni izhodiščni h-LDL je bil 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Povprečna odstotna sprememba h-LDL od izhodišča do 12. tedna je bila v populaciji ZNZ -4,1 % (95 % IZ: od 23,1 % do 14,9 %) (N = 18) in je bila povezana z veliko variabilnostjo odziva glede znižanja h-LDL. Med odzivnimi bolniki je ≥ 15-odstotno znižanje v primerjavi z izhodiščem po 12 tednih doseglo 50 % bolnikov, po 24 tednih 50 % in po 48 tednih 39 %.

Zdravljenje heterozigotne familiarne hiperholesterolemije (heFH) pri pediatričnih bolnikih

Učinkovitost in varnost alirokumaba so ocenili v multicentrični študiji 3. faze pri 153 bolnikih s heFH, starih od 8 do ≤ 17 let. Študija je obsegala 24-tedensko obdobje randomiziranega, dvojno slepega zdravljenja, med katerim so bolniki prejemali ali placebo ali alirokumab. Sledilo je 80-tedensko odprto zdravljenje z alirokumabom. Bolniki so morali biti na dieti z nizko vsebnostjo maščob in so morali prejemati osnovno zdravljenje za zniževanje lipidov. Vključeni bolniki so bili v razmerju 2:1 randomizirani na prejemanje alirokumaba po shemi na 2 tedna ali na 4 tedne ali na prejemanje placeba. Med uporabo odmerne sheme na 4 tedne je 79 bolnikov prejemalo odmerek 150 mg v primeru telesne mase (TM) < 50 kg ali 300 mg v primeru TM ≥ 50 kg. Bolnikom s holesterolom LDL ≥ 2,84 mmol/l (≥ 110 mg/dl) so po 12 tednih odmerek alirokumaba povečali, in sicer bolnikom s TM < 50 kg na 75 mg na 2 tedna in bolnikom s TM ≥ 50 kg na 150 mg na 2 tedna.

Obdobje dvojno slepega zdravljenja:

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v tej študiji je bila odstotna sprememba holesterola LDL od izhodišča do 24. tedna. Podatki so podrobneje prikazani v preglednici 4. V kohorti na 4 tedne je bila po 24 tednih povprečna absolutna koncentracija holesterola LDL v skupini z alirokumabom 2,847 mmol/l

(110,09 mg/dl) in v skupini s placebom 4,177 mmol/l (161,52 mg/dl). Znižanje holesterola LDL so opazili že pri prvi poizhodiščni oceni po 8 tednih in se je ohranilo do 24. tedna dvojno slepega obdobja zdravljenja.

Holesterol LDL = holesterol v lipoproteinih majhne gostote, holesterol HDL = holesterol v lipoproteinih velike gostote, ApoB = apolipoprotein B.

Vse prilagojene vrednosti p so < 0,0001.

Obdobje odprtega zdravljenja:

Skupno 74 bolnikov iz kohorte na 4 tedne je sodelovalo v 80-tedenski odprti študiji z eno samo skupino. Začetni odmerek je bil odmerek alirokumaba, izbran med obdobjem dvojno slepega zdravljenja glede na telesno maso in odmerno shemo. Preiskovalci so lahko na podlagi svoje medicinske ocene odmerek povečali ali zmanjšali. Povprečna (std. napaka) odstotna sprememba holesterola LDL od izhodišča (randomizacija v obdobju dvojno slepega zdravljenja) je bila 104. teden -23,4 % (4,7). Povprečne (std. napaka) odstotne spremembe drugih opazovanih vrednosti lipidov od izhodišča do 104. tedna so bile: holesterol ne-HDL

- 21,5 % (26,2), ApoB -17,8 % (21,7), celokupni holesterol -17,4 % (19,9 %).

Absorpcija

Po subkutani uporabi od 50 do 300 mg alirokumaba je bil mediani čas do največje koncentracije v serumu (tmax) od 3 do 7 dni. Farmakokinetika alirokumaba je bila po enkratnem subkutanem injiciranju 75 mg v trebuh, nadlaket ali stegno podobna. Absoluten obseg absorpcije alirokumaba po subkutani uporabi je bila okrog 85 % (ugotovljeno s populacijsko farmakokinetično analizo). Mesečna izpostavljenost je bila s 300 mg na 4 tedne podobna kot s 150 mg na 2 tedna. Nihanja med Cmax in Ctrough so bila s shemo na 4 tedne večja.

Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo po 2 do 3 odmerkih, z največ približno 2-kratnim razmerjem

kopičenja.

Porazdelitev

Po intravenski uporabi je volumen porazdelitve približno 0,04 do 0,05 l/kg; to kaže, da se alirokumab porazdeli predvsem v obtočilih.

Biotransformacija

Alirokumab je beljakovina, zato specifičnih študij presnove niso izvedli. Pričakovati je, da se alirokumab razgradi v majhne peptide in posamezne aminokisline.

Izločanje

Za alirokumab so opažali dve fazi izločanja. Pri nizkih koncentracijah poteka izločanje predvsem z saturabilno vezavo na ciljno mesto (PCSK9), pri višjih koncentracijah pa v glavnem po nesaturabilni proteolitični poti.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je mediani navidezni razpolovni čas alirokumaba v stanju

dinamičnega ravnovesja pri bolnikih, ki so alirokumab dobivali kot monoterapijo v subkutanih odmerkih 75 mg na 2 tedna ali 150 mg na 2 tedna, od 17 do 20 dni. Med sočasno uporabo s statinom je bil mediani navidezni razpolovni čas alirokumaba 12 dni.

Linearnost/nelinearnost

Opažali so porast, ki je bil rahlo večji od sorazmernega odmerku, z 2,1- do 2,7-kratnim zvišanjem celotne

koncentracije alirokumaba ob 2-kratnem povečanju odmerka s 75 mg na 150 mg na 2 tedna. Posebne populacije

Starejši

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je starost povezana z majhno razliko v izpostavljenosti

alirokumabu v stanju dinamičnega ravnovesja, brez vpliva na učinkovitost ali varnost.

Spol

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize spol ne vpliva na farmakokinetiko alirokumaba.

Rasa

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize rasa ne vpliva na farmakokinetiko alirokumaba. Med zdravimi japonskimi in belskimi preiskovanci se izpostavljenost po subkutani uporabi enkratnih odmerkov od 100 mg do 300 mg alirokumaba ni pomembno razlikovala.

Telesna masa

Telesna masa se je v končnem populacijskem farmakokinetičnem modelu izkazala kot pomembna sospremenljivka, ki vpliva na farmakokinetiko alirokumaba. Izpostavljenost alirokumabu (AUC0-14d) se je v stanju dinamičnega ravnovesja z obema odmernima shemama (75 in 150 mg na 2 tedna) zmanjšala za 29 % in 36 % pri bolnikih, ki so tehtali več kot 100 kg, v primerjavi s tistimi, ki so tehtali od 50 do 100 kg. To ni povzročilo klinično pomembne razlike v znižanju h-LDL.

Okvara jeter

V študiji 1. faze je bil farmakokinetični profil alirokumaba po uporabi enkratnega subkutanega odmerka 75 mg pri preiskovancih z blago in zmerno okvaro jeter podoben kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.

Okvara ledvic

Ni znano, da bi se monoklonska protitelesa izločala po ledvičnih poteh, zato ni pričakovati, da bi delovanje ledvic vplivalo na farmakokinetiko alirokumaba. Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da se je izpostavljenost alirokumabu (AUC0-14d) v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic z obema odmernima shemama (75 mg in 150 mg na dva tedna) pri bolnikih z blago okvaro ledvic povečala za 22 do 35 %, pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic pa za 49 do 50 %. Porazdelitev telesne mase in starosti – ki obe vplivata na izpostavljenost alirokumabu – sta se med obema kategorijama delovanja ledvic razlikovali; to najverjetneje pojasni opažene farmakokinetične razlike. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic je malo; pri teh bolnikih je bila izpostavljenost alirokumabu približno 2-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic.

Pediatrična populacija

Farmakokinetiko zdravila Praluent so ocenili pri 140 pediatričnih bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (heFH), starih od 8 do 17 let. Med uporabo priporočene odmerne sheme je bila povprečna Ctrough v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena 8. teden ali prej (8. teden je bilo opravljeno prvo farmakokinetično vzorčenje med večkratnim odmerjanjem) (glejte poglavje 4.2).

Maloštevilni farmakokinetični podatki so na voljo za 18 pediatričnih bolnikov (starih od 8 do 17 let) s HoFH.

Povprečna najnižja koncentracija (Ctrough) alirokumaba v stanju dinamičnega ravnovesja je bila dosežena v

12. tednu ali pred tem tako v skupini s 75 mg alirokumaba na 2 tedna kot v skupini s 150 mg na 2 tedna.

Študij z alirokumabom pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 8 let, niso izvedli (glejte poglavje 5.1).

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Farmakodinamični vpliv alirokumaba na znižanje h-LDL je posreden in poteka preko vezave na PCSK9. Dokler ni dosežena zasičenost ciljnega mesta, je opazno od koncentracije odvisno znižanje prostega PCSK9 in h-LDL. Po nasičenju vezave na PCSK9 dodatna zvišanja koncentracije alirokumaba ne povzročijo dodatnega znižanja h-LDL, opazno pa je podaljšano delovanje učinka na znižanje h-LDL.

histidin saharoza polisorbat 20

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Praluent 75 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

3 leta

Praluent 75 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

3 leta

Praluent 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2 leti

Praluent 150 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

2 leti

Praluent 300 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

2 leti

Shranjujte v hladilniku (2 °C do 8 °C). Ne zamrzujte.

Zdravilo Praluent lahko shranjujete izven hladilnika (pri temperaturi do 25 °C) zaščiteno pred svetlobo za enkratno obdobje, ki ne sme biti daljše od 30 dni. Po odstranitvi iz hladilnika morate zdravilo v 30 dneh porabiti ali zavreči.

Peresnik ali brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

1 ml ali 2 ml raztopine v silikonizirani brizgi iz prozornega stekla tipa 1, opremljeni z nameščeno iglo iz nerjavnega jekla, ščitnikom igle iz stiren-butadienske gume in čepom na batu iz brombutilne gume, prevlečene z etilentetrafluoroetilenom.

75 mg raztopine za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Elementi brizge so sestavljeni v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo z modrim pokrovčkom

in svetlo zelenim gumbom za aktiviranje.

Velikost pakiranja:

1, 2 ali 6 napolnjenih injekcijskih peresnikov. ali

Elementi brizge so sestavljeni v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo z modrim pokrovčkom

in brez gumba za aktiviranje.

Velikost pakiranja:

1, 2, 3 napolnjeni injekcijski peresniki brez gumba za aktiviranje ali skupno pakiranje s 6 (2 pakiranji po 3) napolnjenimi injekcijskimi peresniki brez gumba za aktiviranje.

150 mg raztopine za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Elementi brizge so sestavljeni v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo z modrim pokrovčkom

in temno sivim gumbom za aktiviranje.

Velikost pakiranja:

1, 2 ali 6 napolnjenih injekcijskih peresnikov. ali

Elementi brizge so sestavljeni v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo z modrim pokrovčkom

in brez gumba za aktiviranje.

Velikost pakiranja:

1, 2, 3 napolnjeni injekcijski peresniki brez gumba za aktiviranje ali skupno pakiranje s 6 (2 pakiranji po 3) napolnjenimi injekcijskimi peresniki brez gumba za aktiviranje.

300 mg raztopine za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Elementi brizge so sestavljeni v napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo z modrim pokrovčkom

in brez gumba za aktiviranje.

Velikost pakiranja:

1 ali 3 napolnjeni injekcijski peresniki brez gumba za aktiviranje. 75 mg raztopine za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Brizga je opremljena s svetlo zelenim nosilcem bata iz polipropilena.

Velikost pakiranja:

1, 2 ali 6 napolnjenih injekcijskih brizg.

150 mg raztopine za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Brizga je opremljena s temno sivim nosilcem bata iz polipropilena. Velikost pakiranja:

1, 2 ali 6 napolnjenih injekcijskih brizg.

Na trgu morda ni vseh navedenih oblik in pakiranj.

Po uporabi je treba odvreči napolnjen injekcijski peresnik/napolnjeno injekcijsko brizgo v vsebnik za ostre odpadke. Vsebnika se ne sme reciklirati.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.