Xofluza 20 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Xofluza 20 mg
Zdravljenje gripe
Zdravilo Xofluza je indicirano za zdravljenje gripe brez zapletov pri bolnikih, starih 3 tedne ali več.
Profilaksa gripe po izpostavljenosti virusu
Zdravilo Xofluza je indicirano za profilakso gripe po izpostavljenosti virusu pri osebah, starih 3 tedne
ali več.
Zdravilo Xofluza je treba uporabljati v skladu z uradnimi priporočili.
Odmerjanje
Zdravljenje gripe
Enkratni odmerek marboksilbaloksavirata je treba vzeti čim prej v 48 urah po začetku simptomov.
Profilaksa gripe po izpostavljenosti virusu
Enkratni odmerek marboksilbaloksavirata je treba vzeti čim prej v 48 urah po tesnem stiku z osebo, za katero je znano, da ima gripo, ali za katero obstaja sum, da ima gripo (glejte poglavje 5.1).
Odrasli, mladostniki, otroci in dojenčki (≥ 3 tedne starosti)
Priporočeni enkratni peroralni odmerek marboksilbaloksavirata je odvisen od bolnikove telesne mase (glejte preglednico 1).
Namesto tablet lahko zdravilo Xofluza zrnca za peroralno suspenzijo dobijo odrasli, mladostniki in otroci, ki tablet ne morejo pogoltniti ali imajo z njihovim požiranjem težave, in bolniki, ki potrebujejo enteralno dajanje. Glejte informacije za predpisovanje zdravila Xofluza zrnca za peroralno suspenzijo.
Preglednica 1. Odmerjanje marboksilbaloksavirata glede na bolnikovo telesno maso (≥ 3 tedne starosti)
| Bolnikova telesna masa | Priporočeni peroralni odmerek |
| < 20 kg | Glejte informacije za predpisovanje zdravilaXofluza zrnca za peroralno suspenzijo. |
| Od ≥ 20 kg do < 80 kg | Enkratni odmerek 40 mg, ki se vzame kot ena 40-mg tabletaALIdve 20-mg tableti |
| ≥ 80 kg | Enkratni odmerek 80 mg, ki se vzame kot ena 80-mg tabletaALIdve 40-mg tableti |
Na voljo ni kliničnih podatkov o uporabi ponovljenega odmerka marboksilbaloksavirata za zdravljenje gripe brez zapletov ali za profilakso po izpostavljenosti virusu v kateri koli sezoni gripe.
Posebne populacije
Starejše osebe
Starejšim osebam odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A ali B) odmerka ni treba prilagoditi. Varnosti
in učinkovitosti marboksilbaloksavirata pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) niso dokazali.
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost marboksilbaloksavirata pri nedonošenčkih in otrocih, mlajših od 3 tednov, nista dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo se uporablja peroralno. Tablete je treba vzeti z vodo.
Zdravilo Xofluza se lahko vzame s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Zdravila Xofluza se ne sme jemati z izdelki, ki vsebujejo polivalentne katione, kot so odvajala, antacidi ali peroralna prehranska dopolnila, ki vsebujejo železo, cink, selen, kalcij ali magnezij (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Intoleranca za laktozo
Zdravilo Xofluza vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Vplivi drugih zdravil na marboksilbaloksavirat ali njegov aktivni presnovek baloksavir
Izdelki, ki vsebujejo polivalentne katione, lahko zmanjšajo koncentracijo baloksavirja v plazmi. Zdravila Xofluza se ne sme jemati z izdelki, ki vsebujejo polivalentne katione, kot so odvajala, antacidi ali peroralna prehranska dopolnila, ki vsebujejo železo, cink, selen, kalcij ali magnezij.
Imunski odziv na virus gripe
Študij medsebojnega delovanja med cepivi proti gripi in marboksilbaloksaviratom niso izvedli. V študijah naravno pridobljene gripe zdravljenje z zdravilom Xofluza ni okrnilo humoralnega odziva protiteles na okužbo z virusom gripe.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
O uporabi marboksilbaloksavirata pri nosečnicah podatkov ni ali jih je malo.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost
razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnosti se je uporabi zdravila Xofluza med nosečnostjo bolje izogniti.
Dojenje
Ni znano, ali se marboksilbaloksavirat ali baloksavir pri človeku izločata v materino mleko.
Marboksilbaloksavirat in njegovi presnovki se izločajo v mleko doječih podgan. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Xofluza, pri
čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater. Plodnost
V študijah marboksilbaloksavirata na živalih niso opažali učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte
poglavje 5.3).
Zdravilo Xofluza nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Preobčutljivostne reakcije so opažali v obdobju po prihodu zdravila na trg; poročila vključujejo anafilaksijo/anafilaktične reakcije in manj hude oblike preobčutljivostnih reakcij, vključno z urtikarijo in angioedemom. Od teh neželenih učinkov so v kliničnih študijah opazili samo urtikarijo; ocenjena kategorija pogostnosti je bila »občasni«.
Seznam neželenih učinkov
Na podlagi spontanih poročil in primerov iz programov neintervencijskih študij so v obdobju po prihodu zdravila na trg zabeležili naslednje neželene učinke marboksilbaloksavirata (preglednica 2). Neželeni učinki zdravila so navedeni po organskih sistemih po MedDRA, ocena kategorije pogostnosti za posamezen neželen učinek pa temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti
(≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1000, < 1/100), redki (≥ 1/10 000, < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih podatkov). Znotraj posamezne kategorije pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2. Neželeni učinki, ugotovljeni pri odraslih, mladostnikih in pediatričnih bolnikih po prihodu zdravila na trg
| Organski sistem | Neželeni učinek(prednostni izraz, MedDRA) | Pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksijaa | neznana pogostnost |
| anafilaktične reakcijea | neznana pogostnost | |
| preobčutljivosta | neznana pogostnost | |
| Bolezni prebavil | driskab | pogosti |
| bruhanjeb | pogosti | |
| ishemični kolitisa | neznana pogostnost | |
| Bolezni kože in podkožja | urtikarijab | občasni |
| angioedema | neznana pogostnost |
aNi bilo poročano v kliničnih študijah.
bIzračun pogostnosti temelji na zaključenih kliničnih študijah.
Pediatrična populacija
Varnostne značilnosti marboksilbaloksavirata pri pediatričnih bolnikih (v starosti od 3 tednov do
< 12 let) so ugotovljene na podlagi podatkov iz študij zdravljenja in profilakse po izpostavljenosti virusu ter pri bolnikih, starih 5 let in več, iz študije prenosa gripe v gospodinjstvu. Preglednica 3 prikazuje neželene učinke zdravila, ugotovljene v kliničnih preskušanjih.
V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri pediatrični populaciji poročali o anafilaktični reakciji,
anafilaksiji, urtikariji in angioedemu (otekanju obraza, vek in ustnic) (glejte preglednico 2).
Preglednica 3. Neželeni učinki pri otrocih, ugotovljeni v kliničnih preskušanjih
| Organski sistem | Neželeni učinek(prednostni izraz, MedDRA) | Pogostnost |
| Bolezni prebavil | driska | pogosti |
| bruhanje | pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | pogosti |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročila o prevelikem odmerjanju marboksilbaloksavirata izvirajo iz kliničnih preskušanj in iz obdobja po prihodu zdravila na trg. V večini primerov, v katerih so poročali o prevelikem odmerjanju, niso zabeležili neželenih učinkov. Podatkov ni dovolj, da bi lahko ugotovili, kakšne simptome je mogoče pričakovati zaradi prevelikega odmerjanja.
Ukrepanje
Za zdravilo Xofluza ni znanega specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba
uvesti standardno podporno medicinsko oskrbo glede na bolnikove znake in simptome.
Baloksavir je v veliki meri vezan na beljakovine v serumu, zato ni pričakovati, da bi ga z dializo
odstranili v pomembni meri.
Farmakološke lastnosti - Xofluza 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, druga zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij. Oznaka ATC: J05AX25.
Mehanizem delovanja
Marboksilbaloksavirat je predzdravilo; predzdravilo se s hidrolizo pretvori v baloksavir, aktivno obliko, ki deluje proti gripi. Baloksavir deluje na od cap odvisno endonukleazo (CEN – cap-dependent endonuclease). To je za virus gripe specifičen encim v podenoti PA (polymerase acidic) virusnega RNK polimeraznega kompleksa, zato baloksavir zavre prepisovanje virusnega genoma in s tem replikacijo virusa gripe.
Aktivnost in vitro
50-% inhibicijska koncentracija (IC50) baloksavirja v preizkusu zaviranja encimov je bila za viruse gripe tipa A od 1,4 do 3,1 nmol/l in za viruse gripe tipa B od 4,5 do 8,9 nmol/l.
V preizkusu na celični kulturi MDCK je bila mediana 50-% učinkovita koncentracija (EC50) baloksavirja 0,73 nmol/l (n = 31; razpon: 0,20-1,85 nmol/l) za seve podtipa A/H1N1, 0,83 nmol/l (n = 33; razpon: 0,35-2,63 nmol/l) za seve podtipa A/H3N2 in 5,97 nmol/l (n = 30; razpon:
2,67-14,23 nmol/l) za seve tipa B.
V preizkusu zmanjšanja virusnega titra na celicah MDCK je bila 90-% učinkovita koncentracija (EC90) baloksavirja v razponu od 0,46 do 0,98 nmol/l za podtipa virusov A/H1N1 in A/H3N2, od 0,80 do 3,16 nmol/l za aviarna podtipa virusov A/H5N1 in A/H7N9 ter od 2,21 do 6,48 nmol/l za viruse
tipa B.
Odpornost
Virusi, nosilci mutacij PA/I38T/F/M/N/S ali mutacije PA/T20K, izbrani in vitro ali v kliničnih študijah, kažejo manjšo občutljivost za baloksavir. Mutacije PA/I38T/F/M/N/S so povzročile povečanje vrednosti EC50: od 11- do 57-krat za viruse gripe tipa A in od 2- do 8-krat za viruse gripe tipa B. Mutacija PA/T20K je povzročila 7-kratno povečanje vrednosti EC50 za viruse gripe tipa B.
V štirih študijah faze III zdravljenja gripe brez zapletov in študiji faze IIIb prenosa gripe v gospodinjstvu v izhodiščnih izolatih niso odkrili odpornosti na baloksavir. V dveh študijah zdravljenja z marboksilbaloksaviratom pri odraslih in mladostnikih so med zdravljenjem nastale mutacije PA/I38T/M/N ugotovili pri 36/370 (9,7 %) in 15/290 (5,2 %) bolnikov, zdravljenih z marboksilbaloksaviratom, niso pa jih ugotovili pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
V študiji faze III so pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do < 12 let (Ministone-2 (CP40563)), v terapevtski skupini z marboksilbaloksaviratom med zdravljenjem nastale mutacije PA/I38T/M/S ugotovili pri 11 od 57 (19,3 %) preiskovancev, okuženih z gripo.
V študiji faze III so pri pediatričnih bolnikih, starih < 1 leto (Ministone-1 (CP40559)), v terapevtski skupini z marboksilbaloksaviratom med zdravljenjem nastale mutacije PA/I38T in PA/T20K ugotovili pri 2 od 13 (15,4 %) preiskovancev, okuženih z gripo.
V študiji faze III profilakse po izpostavljenosti virusu (Blockstone (1719T0834)) so mutacije PA/I38T/M ugotovili pri 10 od 374 (2,7 %) oseb, zdravljenih z marboksilbaloksaviratom. Substitucij PA/I38 niso ugotovili pri preiskovancih, ki so dobili placebo, razen pri 2 preiskovancih, ki sta prejela marboksilbaloksavirat kot rešilno zdravilo.
V študiji faze IIIb prenosa gripe v gospodinjstvu so bile v skupini, zdravljeni z marboksilbaloksaviratom, med zdravljenjem nastale mutacije PA/I38M/N/T odkrite pri 15 od 208 indeksnih bolnikov, okuženih z gripo (7,2 %).
Baloksavir je in vitro aktiven proti virusom gripe, ki veljajo za odporne proti zaviralcem nevraminidaze, vključno s sevi z naslednjimi mutacijami: H274Y v A/H1N1, E119V in R292K v A/H3N2, R152K in D198E v virusu tipa B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9.
Klinična preskušanja
Zdravljenje gripe brez zapletov Odrasli in mladostniki
Capstone 1 (1601T0831) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III, ki so jo izvedli na Japonskem in v ZDA za oceno učinkovitosti in varnosti enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata v obliki tablete v primerjavi s placebom in oseltamivirjem pri zdravih odraslih in mladostnikih (starih od ≥ 12 do ≤ 64 let) z gripo brez zapletov. Bolnike so randomizirali v skupine, ki so prejemale ali marboksilbaloksavirat (bolniki s telesno maso od 40 do < 80 kg so dobili 40 mg in bolniki s telesno maso ≥ 80 kg so dobili 80 mg) ali 75 mg oseltamivirja dvakrat na dan 5 dni (le bolniki, stari ≥ 20 let) ali placebo. Zdravilo je bilo uporabljeno v 48 urah po prvem pojavu simptomov.
Vključenih je bilo skupno 1436 bolnikov (od tega 118, starih od ≥ 12 let do ≤ 17 let) v sezoni gripe na severni polobli 2016-2017. Prevladujoči sevi virusov gripe v tej študiji so bili podtip A/H3 (od 84,8 % do 88,1 %), ki sta mu sledila tip B (od 8,3 % do 9,0 %) in podtip A/H1N1pdm (od 0,5 % do 3,0 %).
Primarni opazovani dogodek je bil čas do olajšanja simptomov (kašlja, vnetja žrela, glavobola, zamašenosti nosu, zvišane telesne temperature ali mrzlice, bolečin v mišicah ali sklepih in utrujenosti) (TTAS – time to alleviation of symptoms). Marboksilbaloksavirat je v primerjavi s placebom statistično značilno skrajšal čas do olajšanja simptomov (preglednica 4).
Preglednica 4. Capstone 1: Čas do olajšanja simptomov (marboksilbaloksavirat v primerjavi s placebom), populacija ITTI*
| Čas do olajšanja simptomov (mediana [ure]) | |||
| Marboksilbaloksavirat 40/80 mg(95-% IZ)n = 455 | Placebo (95-% IZ)n = 230 | Razlika med marboksilbaloksaviratom in placebom(95-% IZ za razliko) | Vrednost p |
| 53,7(49,5; 58,5) | 80,2(72,6; 87,1) | -26,5(-35,8; -17,8) | < 0,0001 |
IZ: interval zaupanja
*ITTI: populacijo okuženih z namenom zdravljenja (ITTI - Intention-to-treat Infected population) so sestavljali bolniki s potrjeno diagnozo gripe, ki so prejeli študijsko zdravilo. Potrditev gripe je temeljila na rezultatih RT-PCR 1. dan.
Primerjava skupine, ki je dobila marboksilbaloksavirat, in skupine, ki je dobila oseltamivir, ni
pokazala statistično značilne razlike v TTAS (53,5 ure v prvi in 53,8 ure v drugi skupini).
Mediani (95-% IZ) TTAS je bil 49,3 ure (44,0; 53,1) za marboksilbaloksavirat in 82,1 ure (69,5; 92,9) za placebo pri bolnikih, ki so bili simptomatski > 0 do ≤ 24 ur, ter 66,2 ure (54,4; 74,7) za marboksilbaloksavirat in 79,4 ure (69,0; 91,1) za placebo pri bolnikih, ki so imeli simptome
> 24 do≤ 48 ur.
Mediani čas do znižanja zvišane telesne temperature pri bolnikih, ki so dobili marboksilbaloksavirat, je bil 24,5 ure (95-% IZ: 22,6; 26,6) in pri bolnikih, ki so dobili placebo, 42,0 ure (95-% IZ: 37,4; 44,6). Trajanje zvišane telesne temperature se med skupino, ki je dobila marboksilbaloksavirat, in skupino, ki je dobila oseltamivir, ni razlikovalo.
Capstone 2 (1602T0832) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III za oceno učinkovitosti in varnosti enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata v obliki tablet v primerjavi s placebom in oseltamivirjem pri odraslih in mladostnikih (starih ≥ 12 let) z gripo brez zapletov, ki so imeli vsaj en dejavnik ali okoliščino, zaradi katere bi lahko imeli večje tveganje za razvoj zapletov. Bolnike so randomizirali v skupine, ki so prejeli ali enkratni peroralni odmerek marboksilbaloksavirata (glede na telesno maso kot v študiji Capstone 1) ali oseltamivir 75 mg dvakrat na dan 5 dni ali placebo. Zdravilo je bilo uporabljeno v 48 urah po prvem pojavu simptomov.
Od skupno 2184 bolnikov je bilo 59 bolnikov starih ≥ 12 do ≤ 17 let, 446 bolnikov ≥ 65 do ≤ 74 let, 142 bolnikov ≥ 75 do ≤ 84 let in 14 bolnikov ≥ 85 let. Prevladujoča seva virusov gripe v tej študiji sta bila podtip A/H3 (od 46,9 % do 48,8 %) in tip B (od 38,3 % do 43,5 %). Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil čas do izboljšanja simptomov gripe (kašlja, vnetja žrela, glavobola, zamašenosti nosu, zvišane telesne temperature ali mrzlice, bolečin v mišicah ali sklepih in utrujenosti) (TTIS – time to improvement of influenza symptoms). Marboksilbaloksavirat je v primerjavi s placebom statistično značilno skrajšal čas do izboljšanja simptomov gripe (preglednica 5).
Preglednica 5. Capstone 2: Čas do izboljšanja simptomov gripe (marboksilbaloksavirat v primerjavi s placebom), populacija ITTI
| Čas do izboljšanja simptomov gripe (mediana [ure]) | |||
| Marboksilbaloksavirat 40/80 mg(95-% IZ)n = 385 | Placebo (95-% IZ)n = 385 | Razlika med marboksilbaloksaviratom in placebom(95-% IZ za razliko) | Vrednost p |
| 73,2(67,5; 85,1) | 102,3(92,7; 113,1) | -29,1(-42,8; -14,6) | < 0,0001 |
Primerjava skupine, ki je dobila marboksilbaloksavirat, in skupine, ki je dobila oseltamivir, ni
pokazala statistično značilne razlike v TTIS (73,2 ure v prvi in 81,0 ure v drugi).
Mediani (95-% IZ) TTIS je bil 68,6 ure (62,4; 78,8) za marboksilbaloksavirat in 99,1 ure (79,1; 112,6) za placebo pri bolnikih, ki so bili simptomatski > 0 do ≤ 24 ur, ter 79,4 ure (67,9; 96,3) za marboksilbaloksavirat in 106,7 ure (92,7; 125,4) za placebo pri bolnikih, ki so imeli simptome > 24 do
≤ 48 ur.
Za bolnike, okužene s tipom virusa A/H3, je bil mediani TTIS v skupini z marboksilbaloksaviratom krajši kakor v skupini s placebom, ne pa tudi v primerjavi s skupino z oseltamivirjem (glejte preglednico 6). V podskupini bolnikov, okuženih z virusom tipa B, je bil mediani TTIS v skupini z marboksilbaloksaviratom krajši kakor v skupinah z oseltamivirjem ali placebom (glejte preglednico 6).
Preglednica 6. Čas do izboljšanja simptomov pri različnih podtipih virusa gripe, populacija ITTI
| Čas do izboljšanja simptomov gripe (ure)Mediana [95-% IZ] | |||
| Virus | Marboksilbaloksavirat | Placebo | Oseltamivir |
| A/H3 | 75,4 | 100,4 | 68,2 |
| [62,4; 91,6] | [88,4; 113,4] | [53,9; 81,0] | |
| n = 180 | n = 185 | n = 190 | |
| B | 74,6 | 100,6 | 101,6 |
| [67,4; 90,2) | [82,8; 115,8] | [90,5; 114,9] | |
| n = 166 | n = 167 | n = 148 | |
Mediani čas do znižanja zvišane telesne temperature je bil v skupini z marboksilbaloksaviratom
30,8 ure (95-% IZ: 28,2; 35,4) in v skupini s placebom 50,7 ure (95-% IZ: 44,6; 58,8). Med skupino z marboksilbaloksaviratom in skupino z oseltamivirjem niso ugotovili jasnih razlik.
Celotna pojavnost z gripo povezanih zapletov (smrti, sprejemov v bolnišnico, sinuzitisa, vnetja srednjega ušesa, bronhitisa in/ali pljučnice) je bila v skupini z marboksilbaloksaviratom 2,8 % (11/388 bolnikov), v skupini s placebom pa 10,4 % (40/386 bolnikov). Celotna pojavnost z gripo povezanih zapletov je bila v skupini z marboksilbaloksaviratom v primerjavi s skupino s placebom
manjša predvsem zaradi manjše pojavnosti bronhitisa (1,8 % v primerjavi s 6,0 %) in sinuzitisa (0,3 % v primerjavi z 2,1 %).
Pediatrični bolniki (v starosti od 1 do < 12 let)
Ministone-2 (CP40563) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, z učinkovino nadzorovana študija za oceno varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata v obliki zrnc za peroralno suspenzijo v primerjavi z oseltamivirjem pri sicer zdravih pediatričnih bolnikih (v starosti od 1 do < 12 let) s simptomi, podobnimi gripi.
Skupno 173 bolnikov so v razmerju 2:1 randomizirali ali na en peroralen odmerek marboksilbaloksavirata na podlagi telesne mase (2 mg/kg za bolnike s telesno maso < 20 kg ali 40 mg za bolnike s telesno maso ≥ 20 kg) ali na oseltamivir (odmerek glede na telesno maso) za 5 dni. Če je bilo treba, so bolniki lahko dobili paracetamol. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so imeli gostiteljske dejavnike tveganja za pojav zapletov (14 % (25/173)). Prevladujoči sev virusa gripe v tej študiji je bil podtip A/H3. Primarni cilj je bila primerjava varnosti enkratnega odmerka marboksilbaloksavirata in 5-dnevnega jemanja oseltamivirja dvakrat na dan. Sekundarni cilj je bila primerjava učinkovitosti marboksilbaloksavirata in oseltamivirja na podlagi opazovanih dogodkov učinkovitosti, vključno s časom do olajšanja znakov in simptomov gripe (kašelj in nosni simptomi, čas vrnitve k normalnemu zdravju in dejavnostim ter trajanje zvišane telesne temperature).
Čas do olajšanja znakov in simptomov gripe je bil v skupini z marboksilbaloksaviratom (mediana 138,1 ure [95-% IZ: 116,6; 163,2]) primerljiv tistemu v skupini z oseltamivirjem (mediana 150 ur
[95-% IZ: 115,0; 165,7]) (glejte preglednico 7).
Preglednica 7. Čas do olajšanja znakov in simptomov gripe, populacija ITTI
| Čas do olajšanja simptomov (mediana [ure]) | |
| marboksilbaloksavirat (95-% IZ)n = 80 | oseltamivir (95-% IZ)n = 43 |
| 138,1(116,6; 163,2) | 150,0(115,0; 165,7) |
Mediano trajanje zvišane telesne temperature je bilo v skupini z marboksilbaloksaviratom (41,2 ure [95-% IZ: 24,5; 45,7]) primerljivo tistemu v skupini z oseltamivirjem (46,8 ure [95-% IZ: 30,0; 53,5]).
Celotna pojavnost z gripo povezanih zapletov (smrti, sprejemov v bolnišnico, pljučnice, bronhitisa, sinuzitisa, vnetja srednjega ušesa, encefalitisa/encefalopatije, febrilnih konvulzij, miozitisa) je bila v skupini z marboksilbaloksaviratom 7,4 % (6/81 bolnikov) in v skupini z oseltamivirjem
7 % (3/43 bolnikov). Pojavnost vnetja srednjega ušesa je bila v skupini z marboksilbaloksaviratom 3,7 % (3/81 bolnikov) in v skupini z oseltamivirjem 4,7 % (2/43 bolnikov). Sinuzitis, pljučnica in bronhitis so se pojavili pri enem bolniku v skupini z marboksilbaloksaviratom, febrilne konvulzije pa pri enem bolniku v skupini z oseltamivirjem.
Pediatrični bolniki (stari < 1 leto)
Ministone-1 (CP40559) je bila multicentrična, odprta študija z eno skupino, v kateri so ocenjevali varnost, farmakokinetiko in učinkovitost enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata pri pediatričnih bolnikih (starih < 1 leto) s simptomi, podobnimi gripi. Najmlajši vključeni bolnik je bil star 3 tedne. Ekstrapolacija učinkovitosti na < 1 leto je temeljila na primerljivi izpostavljenosti pri odraslih in starejših otrocih.
Skupno 48 bolnikov je prejelo enkratni peroralni odmerek marboksilbaloksavirata na podlagi telesne mase in starosti (2 mg/kg za bolnike, stare ≥ 3 mesece (n = 39), 1 mg/kg za bolnike, stare ≥ 4 tedne do < 3 mesece (n = 8) in 1 mg/kg za bolnike, stare <4 tedne (n = 1)). Prevladujoči sev virusa gripe v tej študiji je bil podtip A/H3. Primarni cilj je bil oceniti varnost in farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata. Sekundarni cilj je bil oceniti učinkovitost
marboksilbaloksavirata na podlagi opazovanih dogodkov učinkovitosti, vključno s časom do ublažitve znakov in simptomov gripe (kašlja in nosnih simptomov, časa za vrnitev v normalno zdravstveno stanje in aktivnosti ter trajanja zvišane telesne temperature). Novi varnostni pomisleki niso bili ugotovljeni.
Profilaksa gripe po izpostavljenosti virusu
Študija Blockstone (1719T0834) je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija faze III, ki so jo izvedli pri 749 preiskovancih na Japonskem za oceno učinkovitosti in varnosti enkratnega peroralnega odmerka marboksilbaloksavirata v obliki tablet ali enkratnega odmerka zrnc v primerjavi s placebom za profilakso gripe po izpostavljenosti virusu. Preiskovanci so bile osebe, ki so bile v gospodinjstvu v stiku z indeksnim bolnikom, okuženim z gripo.
607 preiskovancev, starih ≥ 12 let, in 142 preiskovancev, starih od 1 do < 12 let, je dobilo odmerek marboksilbaloksavirata na osnovi telesne mase (tako kot v terapevtskih študijah) ali placebo. Večino preiskovancev (73,0 %) so v študijo vključili v 24 urah po pojavu simptomov v skupini indeksnih bolnikov. Prevladujoči sevi virusov gripe pri indeksnih bolnikih so bili podtip A/H3 (48,6 %), ki sta mu sledila podtip A/H1N1pdm (47,5 %) in tip B (0,7 %).
Primarni opazovani dogodek je bil delež oseb v gospodinjstvu, ki so se okužile z virusom gripe in so v obdobju od 1. do 10. dne dobile zvišano telesno temperaturo in vsaj še en dihalni simptom.
Delež preiskovancev z laboratorijsko potrjeno klinično gripo je bil statistično značilno nižji v skupini z
marboksilbaloksaviratom (1,9 %) v primerjavi s skupino s placebom (13,6 %) (glejte preglednico 8).
Preglednica 8. Delež preiskovancev z virusom gripe, zvišano telesno temperaturo in vsaj enim dihalnim simptomom (baloksavir v primerjavi s placebom)
| Delež preiskovancev z virusom gripe, zvišano telesno temperaturo in vsaj enim dihalnim simptomom (%), modificirana populacija z namenom zdravljenja (mITT*) | |||
| Marboksilbaloksavirat(95-% IZ) | Placebo(95-% IZ) | Prilagojeno razmerje tveganj(95-% IZ) | Vrednost p |
| n = 374 | n = 375 | < 0,0001 | |
| 1,9 | 13,6 | 0,14 | |
| (0,8; 3,8) | (10,3; 17,5) | (0,06; 0,30) | |
| Delež preiskovancev, starih ≥ 12 let, z virusom gripe, zvišano telesno temperaturo in vsaj enim dihalnim simptomom (%) | |||
| n = 303 | n = 304 | < 0,0001 | |
| 1,3 | 13,2 | 0,10 | |
| (0,4; 3,3) | (9,6; 17,5) | (0,04; 0,28) | |
| Delež preiskovancev, starih od 1 do < 12 let, z virusom gripe, zvišano telesno temperaturo in vsaj enim dihalnim simptomom (%) | |||
| n = 71 | n = 71 | ||
| 4,2 | 15,5 | 0,27 | 0,0339 |
| (0,9; 11,9) | (8, 26) | (0,08; 0,90) | |
* mITT: modificirana populacija z namenom zdravljenja. Populacija mITT je vključevala vse randomizirane preiskovance, ki so prejeli študijsko zdravilo in za katere so bili na voljo podatki o učinkovitosti po izhodišču, med člani gospodinjstev z indeksnimi bolniki z virusom gripe. Populacija mITT je bila analizirana kot randomizirana.
Absorpcija
Po peroralni uporabi se marboksilbaloksavirat v veliki meri pretvori v aktivni presnovek baloksavir.
Koncentracija marboksilbaloksavirata v plazmi je zelo majhna ali pod mejo kvantifikacije (< 0,100 ng/ml).
Farmakokinetičnim parametrom baloksavirja so značilnosti določili pri zdravih odraslih preiskovancih in pri bolnikih s simptomi, podobnimi gripi. Farmakokinetiko baloksavirja najbolje opisuje populacijski farmakokinetični model z dvoprostorsko dispozicijo s procesi absorpcije in izločanja prvega reda, vključno s sigmoidnim modelom Emax za količinsko opredelitev zorenja očistka s starostjo pri dojenčkih. Ugotovljeno je bilo, da imata telesna masa in rasa pomemben vpliv na farmakokinetiko.
Pri odraslih je bila po enkratnem dajanju marboksilbaloksavirata v terapevtskih odmerkih ocenjena povprečna vrednost AUC0-inf baloksavirja 9580 ng.h/ml v azijski in 4750 ng.h/ml v neazijski populaciji ter ocenjena povprečna vrednost Cmax 95,2 ng/ml v azijski in 62,4 ng/ml v neazijski populaciji.
Po enkratni peroralni uporabi 80 mg marboksilbaloksavirata je čas do največje koncentracije v plazmi (tmax) na tešče približno 4 ure. Absolutna biološka uporabnost baloksavirja po peroralni uporabi marboksilbaloksavirata ni ugotovljena.
Vpliv hrane
V študiji vpliva hrane se je po uporabi 40-mg odmerka marboksilbaloksavirata zdravim prostovoljcem največja koncentracija v plazmi (Cmax) baloksavirja zmanjšala za 48 % (geometrična sredina (KV %) 67,6 (40,0) v primerjavi s 130 (24,1) ng/ml) in površina pod krivuljo (AUC0-inf) za 36 % (geometrična sredina (SD) 4540 (38,8) v primerjavi s 7090 (19,6) ng.h/ml) pri uporabi s hrano (z obrokom, ki je vseboval približno 400 do 500 kcal, vključno s 150 kcal iz maščob) glede na uporabo na tešče. Tmax se v prisotnosti hrane ni spremenil. V kliničnih študijah ni bilo klinično pomembnih razlik v učinkovitosti, če so baloksavir uporabljali s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Študija in vitro je pokazala od 92,9-% do 93,9-% vezavo baloksavirja na beljakovine v človeškem serumu, predvsem na albumin. Navidezni volumen porazdelitve baloksavirja v terminalni eliminacijski fazi (Vz/F) po enkratni peroralni uporabi marboksilbaloksavirata je pri preiskovancih belcih približno 1180 l, pri japonskih preiskovancih pa 647 l. Ocene populacijskih farmakokinetičnih parametrov so bile: 260 l za navidezni periferni volumen porazdelitve (Vp/F), 489 l za navidezni centralni volumen porazdelitve (Vc/F) pri azijski oziroma 735 l pri neazijski populaciji.
Biotransformacija
Baloksavir se presnovi predvsem z UGT1A3, s čimer nastane glukuronid, in v majhni meri s CYP3A4, s čimer nastane sulfoksid.
Študije medsebojnega delovanja zdravil
Na podlagi ugotovitev študij medsebojnega delovanja zdravil in vitro in in vivo ni pričakovati, da bi marboksilbaloksavirat in baloksavir zavirala izoencime družin CYP ali UGT ali da bi pomembno inducirala encime CYP.
Na podlagi ugotovitev študij prenašalcev in vitro in študij medsebojnega delovanja zdravil in vivo ni pričakovati pomembnih farmakokinetičnih medsebojnih delovanj med marboksilbaloksaviratom ali baloksavirjem in zdravili, ki so substrati naslednjih prenašalcev: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ali MATE2K.
Odstranjevanje
Po uporabi enkratnega peroralnega odmerka 40 mg s [14C] označenega marboksilbaloksavirata je bil delež celotne radioaktivnosti, izločene v blatu, 80,1 % uporabljenega odmerka, delež radioaktivnosti, izločene v urinu, pa 14,7 % (v obliki baloksavirja se je v urinu izločilo 3,3 % uporabljenega odmerka in v blatu 48,7 %).
Izločanje
V populacijski farmakokinetični analizi so ocenili navidezni peroralni očistek (CL/F) baloksavirja:
5,47 l/h pri azijski in 11,02 l/h pri neazijski populaciji.
Navidezni terminalni razpolovni čas izločanja (t1/2,z) baloksavirja po enkratni peroralni uporabi marboksilbaloksavirata je bil pri preiskovancih belcih 79,1 ure pri odraslih, 50,3 ure pri mladostnikih in 29,4 ure pri otrocih. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize sta se navidezni peroralni očistek (CL/F) baloksavirja in navidezni volumen porazdelitve za osrednji prostor (Vc/F) povečevala s telesno maso z različnimi eksponenti, zato je razpolovni čas krajši pri bolnikih z manjšo telesno maso (t.j. krajši t1/2 pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odraslimi (glejte preglednico 9 in podpoglavje ''Rasa'' spodaj)).
Preglednica 9. Razpolovni čas baloksavirja glede na starost in raso
| Starost < 12 let | Starost ≥ 12 let | |||
| Neazijci | Azijci | Neazijci | Azijci | |
| t1/2 (h)Povprečje (SD) | 29,4 (9,9) | 35,6 (8,17) | 50,3 (12,6) | 59,6 (13,5) |
Linearnost/nelinearnost
Po enkratni peroralni uporabi marboksilbaloksavirata ima baloksavir v razponu odmerkov od 6 mg do 80 mg linearno farmakokinetiko.
Posebne populacije
Telesna masa
Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da je telesna masa pomembna od starosti neodvisna sospremenljivka za farmakokinetiko baloksavirja. Priporočila za odmerjanje marboksilbaloksavirata pri odraslih in pediatričnih bolnikih temeljijo na telesni masi (glejte poglavje 4.2).
Spol
Populacijska farmakokinetična analiza ni odkrila klinično pomembnega vpliva spola na
farmakokinetiko baloksavirja. Prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.
Rasa
V populacijski farmakokinetični analiz so ugotovili, da je rasa (poleg telesne mase) od starosti neodvisna sospremenljivka pri CL/F in Vc/F baloksavirja, vendar odmerka marboksilbaloksavirata zaradi rase ni treba prilagoditi.
Starost
Populacijska farmakokinetična analiza z uporabo koncentracij baloksavirja v plazmi iz kliničnih študij pri preiskovancih, starih od 1 do 85 let, ni pokazala, da bi bila starost pomembna sospremenljivka pri farmakokinetiki baloksavirja. V populacijski farmakokinetični analizi, ki je vključevala
57 pediatričnih bolnikov, mlajših od 1 leta, je starost pomembno vplivala na CL/F baloksavirja; razpolovni čas zorenja je bil ocenjen na 38,3 tedna. Prilagoditev odmerka marboksilbaloksavirata glede na starost kljub temu ni potrebna.
Pediatrična populacija
Farmakokinetične podatke o baloksavirju so zbrali pri bolnikih v starosti od 3 tednov do < 12 let. Telesni masi prilagojena shema odmerjanja (2 mg/kg pri do 20 kg in 40 mg pri ≥ 20 kg) pri pediatrični populaciji zagotavlja podobno izpostavljenost baloksavirju kot terapevtski odmerki marboksilbaloksavirata pri odraslih (40 mg pri odraslih bolnikih s telesno maso < 80 kg in 80 mg pri odraslih bolnikih s telesno maso ≥ 80 kg) pri azijski in neazijski populaciji (glejte preglednico 10).
Preglednica 10. Povprečni (5. – 95. percentil) farmakokinetični parametri baloksavirja pri neazijskih bolnikih, starih 3 tedne in več, ki so prejeli enkratni peroralni odmerek marboksilbaloksavirata
| Starostna skupina | Odmerna skupina* | n | AUC0-inf (ng.h/ml) | cmax (ng/ml) | c72 (ng/ml) | tmax (h) | t1/2 (h) |
| 22 - < 28 dni | 1 mg/kg** | 1 | 2640[NA, NA]*** | 66,9[NA, NA] | 8,71[NA, NA] | 5[NA, NA] | 23,4[NA, NA] |
| 28 dni –< 3 mesece | 1 mg/kg** | 8 | 2580[864; 4880] | 57,1[37,1; 80,4] | 9,53[1,3; 20,3] | 6,5[2; 13] | 25,2[13; 32,8] |
| 3 mesece -< 1 leto | 2 mg/kg | 37 | 5670[1800; 11900] | 144[48,8; 294] | 18,4[4,43; 41,5] | 5,09[2; 13] | 22,9[15,5; 30,3] |
| 1 - < 2 leti | 2 mg/kg | 8 | 3260[1670; 5970] | 95,5[33,1; 215] | 10,0[2,02; 14,2] | 3,56[1,5; 7] | 23[11,6; 38,8] |
| 2 - < 12 let | 2 mg/kg | 32 | 4490[765; 9070] | 116[21,4; 272] | 15,0[3,06; 32,2] | 3,94[1,5; 7,5] | 24,2[17,4; 35,3] |
| 40 mg | 64 | 4650[1770; 9130] | 87,1[31,1; 147] | 19,1[7,36; 39,2] | 5,51[2,5; 10,5] | 33,8[21,7; 52,4] | |
| 12 - < 18 let | 40 mg | 44 | 3520[1230; 7470] | 52,7[17,5; 94,3] | 15,5[5,76; 31,2] | 4,32[1,5; 7,5] | 42,9[32; 69] |
| 80 mg | 13 | 6600[2730; 11600] | 83,7[43,9; 147] | 29,6[12,1; 51,7] | 5,19[1; 13] | 50,7[34,2; 64,5] | |
| 18 let in več | 40 mg | 310 | 3470[1440; 6350] | 47,4[20,6; 86,2] | 15,4[6,36; 27,8] | 4,67[1,5; 10] | 47,7[31,2; 67,5] |
| 80 mg | 338 | 5880[2270; 11200] | 73,4[27,5; 141] | 26,2[10,7; 49,4] | 5,19[2; 11] | 52,8[33,6; 76,2] |
* Odmerne skupine so določene glede na telesno maso: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;
** Za starostne kategorije brez farmakokinetičnih opazovanj pri priporočenem odmerku marboksilbaloksavirata populacijsko farmakokinetično modeliranje napoveduje, da odmerek 2 mg/kg pri otrocih, starih od 22 dni do 3 mesecev, povzroči podobno izpostavljenost kot pri odraslih in starejših otrocih.
*** NA = ni na voljo
Farmakokinetika baloksavirja pri pediatričnih bolnikih do 3 tednov starosti ni ugotovljena.
Starejše osebe
Farmakokinetični podatki, zbrani pri 181 bolnikih, starih ≥ 65 let, kažejo, da je bila izpostavljenost
baloksavirju v plazmi podobna kot pri bolnikih, starih od ≥ 12 do 64 let.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A in B) v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami z normalnim delovanjem jeter niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki baloksavirja.
Farmakokinetike pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso ocenili (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Vplivov okvare ledvic na farmakokinetiko marboksilbaloksavirata ali baloksavirja niso ovrednotili. Ni
pričakovati, da bi okvara ledvic spremenila izločanje marboksilbaloksavirata ali baloksavirja.
Farmacevtski podatki - Xofluza 20 mg
Jedro tablete:
laktoza monohidrat
premreženi natrijev karmelozat (E 468) povidon K25 (E 1201)
mikrokristalna celuloza (E 460) natrijev stearilfumarat
Filmska obloga:
hipromeloza (E 464) smukec (E 553b) titanov dioksid (E 171)
Xofluza 20 mg in 40 mg filmsko obložene tablete
7 let
Xofluza 80 mg filmsko obložene tablete
5 let
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Pretisni omot (OPA/aluminijska folija/PVC, zaprt z aluminijsko folijo). Velikosti pakiranj
Xofluza 20 mg filmsko obložene tablete
1 pretisni omot z 2 filmsko obloženima tabletama Xofluza 40 mg filmsko obložene tablete
1 pretisni omot z 1 filmsko obloženo tableto
1 pretisni omot z 2 filmsko obloženima tabletama Xofluza 80 mg filmsko obložene tablete
1 pretisni omot z 1 filmsko obloženo tableto