Xermelo 250 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, razna zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX15

Mehanizem delovanja

Tako predzdravilo (etiltelotristat) kot njegov aktivni presnovek (telotristat) sta zaviralca L-triptofan hidroksilaz (TPH1 in TPH2, ki omejujeta hitrost biosinteze serotonina). Serotonin ima ključno vlogo pri regulaciji številnih pomembnih fizioloških procesov, vključno s sekrecijo, gibljivostjo, vnetjem in zaznavanjem v gastrointestinalnem traktu, ter se prekomerno izloča pri bolnikih s karcinoidnim sindromom. Telotristat z zaviranjem periferne TPH1 zmanjšuje nastajanje serotonina, kar ublaži simptome, povezane s karcinoidnim sindromom.

Farmakodinamični učinki

V študijah 1. faze je uporaba etiltelotristata pri zdravih osebah (razpon odmerkov: 100 mg enkrat na dan do 500 mg trikrat na dan) povzročila statistično pomembno zmanjšanje vrednosti serotonina v polni krvi in 24-urne vrednosti 5-hidroksiindolocetne kisline v urinu (u5-HIAA; “urinary

5-hydroxyindoleacetic acid”) od izhodišča v primerjavi s placebom.

Pri bolnikih s karcinoidnim sindromom je bila uporaba telotristata povezana z zmanjšanjem vrednosti u5-HIAA (glejte preglednico 3 za študijo TELESTAR in informacije, navedene za študijo TELECAST). Statistično pomembno zmanjšanje vrednosti u5-HIAA je bilo pri uporabi etiltelotristata v odmerku 250 mg trikrat na dan v primerjavi s placebom opaženo v obeh študijah 3. faze.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost telotristata pri zdravljenju karcinoidnega sindroma pri bolnikih z metastatskimi nevroendokrinimi tumorji, ki so se zdravili z analogi somatostatina, sta bili dokazani v 12-tedenskem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem, randomiziranem, multicentričnem preskušanju 3. faze pri odraslih bolnikih, ki je vključevalo 36-tedensko podaljšanje, med katerim so se vsi bolniki odprto zdravili s telotristatom (študija TELESTAR).

Učinkovitost je bila ovrednotena pri skupno 135 bolnikih. Povprečna starost bolnikov je bila 64 let (razpon od 37 do 88 let), 52 % bolnikov je bilo moškega spola in 90 % bolnikov belcev. Vsi bolniki so imeli dobro diferencirane metastatske nevroendokrine tumorje in karcinoidni sindrom. Zdravili so se z analogom somatostatina in so imeli ≥ 4 odvajanj blata na dan.

Študija je vključevala 12-tedensko obdobje dvojno slepega zdravljenja, v katerem so bolniki v začetku prejemali placebo (n=45), etiltelotristat v odmerku 250 mg (n=45) ali v višjem odmerku (etiltelotristat v odmerku 500 mg; n=45) trikrat na dan. Med študijo so bolniki lahko uporabljali rešilno zdravilo (kratkodelujoči analog somatostatina) in antidiaroike za lajšanje simptomov, vendar pa so se ves čas trajanja dvojno slepega obdobja zdravljenja morali zdraviti s stabilnim odmerkom dolgodelujočega analoga somatostatina. Bolniki so zdravilo Xermelo jemali 15 minut pred hrano ali v 1 uri po njej.

Preglednica 2: Odziv v obliki odvajanja blata (študija TELESTAR)

1. Analiza kovariance vključuje skupino zdravljenja in stratifikacijo glede na vrednost 5-HIAA v urinu v času randomizacije kot fiksna učinka in število odvajanj blata v izhodišču kot fiksno kovariato.

2. Opredeljen kot delež bolnikov z odzivom z ≥ 30 % zmanjšanjem dnevnega števila odvajanj blata za ≥ 50 % časa v obdobju dvojno slepega zdravljenja.

3. p=0,01

Ko je bil opažen popoln učinek telotristata (v zadnjih 6 tednih dvojno slepega zdravljenja), je delež bolnikov z odzivom v obliki zmanjšanja pogostnosti odvajanja blata za vsaj 30 % v skupini z odmerkom 250 mg znašal 51 % (23/45) v primerjavi z 22 % (10/45) v skupini s placebom (post-hoc analiza).

V 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja v študiji je bilo povprečno tedensko zmanjšanje pogostnosti odvajanja blata pri uporabi telotristata opaženo že po 3 tednih, največje zmanjšanje pa je bilo doseženo v zadnjih 6 tednih dvojno slepega zdravljenja v primerjavi s placebom (glejte sliko 1).

Slika 1 – Povprečna sprememba od izhodišča pri odvajanju blata glede na teden študije med obdobjem dvojno slepega zdravljenja, vključena populacija (Intent-to-Treat Population)

Teden

Opomba: Slika je grafični prikaz aritmetičnega povprečja in 95 % intervala zaupanja (IZ) (na osnovi normalne aproksimacije) spremembe od izhodišča v številu dnevnih odvajanj blata (število/dan) v povprečju v vsakem tednu.

Deleži bolnikov, ki so navajali zmanjšanja dnevne pogostnosti odvajanja blata od izhodišča (v povprečju v 12 tednih) so bili:

• bolniki s povprečnim zmanjšanjem za vsaj 1 odvajanje blata na dan: 66,7 % (etiltelotristat v odmerku 250 mg) in 31,1 % (placebo);

• bolniki s povprečnim zmanjšanjem za vsaj 1,5 odvajanj blata na dan: 46,7 % (etiltelotristat v odmerku 250 mg) in 20,0 % (placebo);

• bolniki s povprečnim zmanjšanjem za vsaj 2 odvajanji blata na dan: 33,3 % (etiltelotristat v odmerku 250 mg) in 4,4 % (placebo).

Preglednica 3: Izločanje u5-HIAA v izhodišču in 12. tednu (študija TELESTAR)

1. Izhodiščni podatki na osnovi vseh bolnikov s podatki v izhodišču.

2. Za statistično testiranje je bil uporabljen »blokiran 2-vzorčni Wilcoxon Rank-sum test (van Elterenov test)«, stratificiran glede na u5-HIAA stratifikacijo ob randomizaciji. IZ temeljijo na Hodges-Lehmann oceni mediane primerjane razlike.

3. p<0,001

Pri opazovanih dogodkih vročinski oblivi in bolečina v trebuhu med skupinama zdravljenja ni bilo pomembne razlike.

Post-hoc analiza je pokazala, da je povprečno število dnevnih injekcij kratkodelujočega analoga somatostatina, uporabljenih kot rešilno zdravljenje v 12-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja v skupini, ki je prejemala etiltelotristat v odmerku 250 mg, znašalo 0,3, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 0,7.

Za ovrednotenje pomena in klinične smiselnosti izboljšanja simptomov je bila izvedena vnaprej določena podštudija v obliki intervjuja s 35 bolniki ob končanju študije. Vprašanja so bila zastavljena udeležencem dvojno slepega zdravljenja, da bi nadalje opredelili stopnjo sprememb, do katerih je prišlo med preskušanjem. 12 bolnikov je bilo “zelo zadovoljnih”, vsi pa so se zdravili s telotristatom. Delež bolnikov, ki so bili “zelo zadovoljni”, je pri uporabi placeba znašal 0/9 (0 %), pri uporabi etiltelotristata v odmerku 250 mg trikrat na dan 5/9 (56 %), pri uporabi višjega odmerka etiltelotristata pa 7/15 (47 %).

V celoti je bilo 18 bolnikov (13,2 %) predčasno izključenih iz študije med obdobjem dvojno slepega zdravljenja, 7 bolnikov v skupini s placebom, 3 bolniki v skupini z etiltelotristatom v odmerku 250 mg in 8 bolnikov v skupini z višjim odmerkom. Ob koncu 12-tedenskega obdobja dvojno slepega zdravljenja je 115 bolnikov (85,2 %) vstopilo v 36-tedensko odprto podaljšano obdobje, kjer so vse bolnike titrirali na prejemanje višjega odmerka etiltelotristata (500 mg) trikrat na dan.

V študiji 3. faze s podobno zasnovo (TELECAST) je bila varnost ovrednotena pri skupno 76 bolnikih. Povprečna starost bolnikov je bila 63 let (razpon od 35 do 84 let), 55 % bolnikov je bilo moškega spola in 97 % bolnikov je bilo belcev.

Vsi bolniki so imeli dobro diferenciran nevroendokrini tumor s karcinoidnim sindromom. Večina bolnikov (92,1 %) je imela manj kot 4 odvajanja blata na dan in vsi, razen 9 bolnikov, so se zdravili z analogom somatostatina.

Primarni cilj študije je bil odstotna sprememba od izhodišča vrednosti u5-HIAA v 12. tednu. Povprečna vrednost izločanja u5-HIAA v izhodišču je v skupini z odmerkom 250 mg (n=17) znašala 69,1 mg/24 ur, v skupini s placebom (n=22) pa 84,8 mg/24 ur. Odstotna sprememba od izhodišča v izločanju u5-HIAA v 12. tednu je v skupini s placebom znašala +97,7 % v primerjavi z -33,2 % v skupini z odmerkom 250 mg.

Povprečno število dnevnih odvajanj blata v izhodišču je v skupini s placebom (n=25) znašalo 2,2, v skupini z odmerkom 250 mg (n=25) pa 2,5. Povprečna sprememba od izhodišča pri dnevnem odvajanju blata v 12 tednih je v skupini s placebom znašala +0,1, v skupini z odmerkom 250 mg

pa -0,5. Pri uporabi etiltelotristata v odmerku 250 mg se je konsistenca blata, ovrednotena z lestvico Bristol Stool Form, izboljšala v primerjavi s placebom. V skupini z etiltelotristatom v odmerku

250 mg je bilo 40 % bolnikov (10/25) s trajnim odzivom (kot je opredeljen v preglednici 2) v primerjavi z 0 % v skupini s placebom (0/26) (p=0,001).

Dolgoročno varnost in prenašanje telotristata so ovrednotili v neključni (nerandomizirani), multicentrični, odprti, dolgoročni podaljšani študiji 3. faze. Bolniki, ki so bili vključeni v katerokoli Xermelo študijo 2. ali 3. faze v povezavi s karcinoidnim sindromom, so lahko vstopili v zadevno študijo z enakim odmerkom in režimom, kot sta bila opredeljena v njihovi prvotni študiji, za vsaj 84 tednov zdravljenja. Ugotovili niso nobenih novih pomembnih varnostnih signalov.

Sekundarni cilj te študije je bil ovrednotiti spremembe v kakovosti življenja bolnikov do 84. tedna. Kakovost življenja je bila v času študije v splošnem stabilna.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Xermelo za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje karcinoidnega sindroma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko etiltelotristata in njegovega aktivnega presnovka so ovrednotili pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s karcinoidnim sindromom.

Absorpcija

Po peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih se je etiltelotristat hitro absorbiral in skoraj popolnoma pretvoril v svoj aktivni presnovek. Najvišje vrednosti etiltelotristata v plazmi so bile dosežene v 0,53 do 2,00 urah, aktivnega presnovka pa v 1,50 do 3,00 urah po peroralni uporabi. Pri zdravih osebah je po uporabi enkratnega 500-mg odmerka etiltelotristata (dvakratni priporočeni odmerek) na tešče povprečna vrednost Cmax za etiltelotristat znašala 4,4 ng/ml, vrednost AUC0-inf pa 6,23 ng•hr/ml. Za telotristat je bila povprečna vrednost Cmax 610 ng/ml, vrednost AUC0-inf pa 2.320 ng•hr/ml.

Pri bolnikih s karcinoidnim sindromom, ki so se zdravili z dolgodelujočim analogom somatostatina, je bila pretvorba etiltelotristata v njegov aktivni presnovek prav tako hitra. Visoka variabilnost

(% koeficienta variacije (KV) v razponu od 18 % do 99 %) parametrov etiltelotristata in njegovega aktivnega presnovka je bila opažena pri celotni farmakokinetiki. Povprečni farmakokinetični parametri etiltelotristata in aktivnega presnovka so med 24. in 48. tednom ostali nespremenjeni, kar kaže, da je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v ali pred 24. tednom.

Vpliv hrane

V študiji vpliva hrane je bila pri uporabi etiltelotristata v odmerku 500 mg skupaj s hrano z veliko vsebnostjo maščob, izpostavljenost izvorni učinkovini večja (Cmax večja za 112 %, AUC0-tlast večja za 272 % in AUC0-∞ večja za 264 % v primerjavi z uporabo na tešče), prav tako pa tudi njenemu aktivnemu presnovku (Cmax večja za 47 %, AUC0-tlast večja za 32 % in AUC0-∞ večja za 33 % v primerjavi z uporabo na tešče).

Porazdelitev

Tako etiltelotristat kot njegov aktivni presnovek se > 99 % vežeta na humane proteine v plazmi. Biotransformacija

Po peroralni uporabi se etiltelotristat hidrolizira s karboksilesterezami do svojega aktivnega in glavnega presnovka. Edini presnovek telotristata (aktivni presnovek), ki konsistentno predstavlja

> 10 % skupnega, z zdravilom povezanega materiala v plazmi, je njegov oksidativno dekarboksiliran in deaminiran presnovek LP-951757. V študiji masnega ravnovesja je sistemska izpostavljenost

LP-951757 znašala približno 35 % sistemske izpostavljenosti telotristatu (aktivnemu presnovku). LP-951757 je bil farmakološko neaktiven pri TPH1 in vitro.

Interakcije

Citokromi CYP2B6

In vitro je telotristat (aktivni presnovek) povzročil od koncentracije odvisno zvišanje vrednosti mRNA CYP2B6 (za > 2-krat zvišanje in > 20 % od pozitivne kontrole, z najvišjim opazovanim učinkom podobnim pozitivni kontroli), kar kaže na možno indukcijo CYP2B6 (glejte poglavje 4.5).

CYP3A4

In vitro izsledki ne kažejo, da bi bila etiltelotristat in njegov aktivni presnovek induktorja CYP3A4 pri sistemsko pomembnih koncentracijah. Potencial etiltelotristata kot induktorja CYP3A4 ni bil ocenjen pri koncentracijah, pričakovanih v črevesju, zaradi njegove nizke topnosti in vitro.

Etiltelotristat se in vitro vpleta v alosterično interakcijo s CYP3A4, kar sočasno privede do zmanjšane pretvorbe midazolama v 1'-OH-MDZ in povečane pretvorbe v 4-OH-MDZ.

V in vivo klinični študiji medsebojnega delovanja med zdravili z midazolamom (občutljivim substratom za CYP3A4) se je po uporabi večkratnih odmerkov etiltelotristata sistemska izpostavljenost sočasno uporabljenemu midazolamu pomembno zmanjšala (glejte poglavje 4.5). Pri sočasni uporabi midazolama v odmerku 3 mg peroralno po 5-dnevnem zdravljenju z etiltelotristatom v odmerku 500 mg trikrat na dan (dvakratni priporočeni odmerek) se je povprečna vrednost Cmax midazolama zmanjšala za 25 %, vrednost AUC0-inf midazolama pa za 48 % v primerjavi z uporabo midazolama samega. Zmanjšala se je tudi povprečna vrednost Cmax aktivnega presnovka,

1’-hidroksimidazolama, in sicer za 34 %, vrednost AUC0-inf pa za 48 %.

Drugi CYP

Na osnovi in vitro izsledkov pri drugih encimih citokroma P450 klinično pomembnih interakcij ne pričakujemo.

Karboksilesteraze

IC50 loperamida pri zaviranju presnove etiltelotristata preko CES2 je znašala 5,2 ^μM (glejte poglavje 4.5).

Etiltelotristat je in vitro zaviral CES2, pri čemer je IC50 znašala približno 0,56 μM.

Prenašalci

P-glikoprotein (P-gp) in protein, povezan z rezistenco na več učinkovin 2 (MRP-2; “multi-drug resistance associated protein 2”)

Etiltelotristat je in vitro zaviral P-gp, njegov aktivni presnovek pa pri klinično pomembnih koncentracijah ne.

Etiltelotristat je zaviral z MRP-2 posredovan prenos (98-% inhibicija).

V posebni klinični študiji medsebojnega delovanja med zdravili sta se vrednosti Cmax in AUC feksofenadina (substrata za P-gp in MRP-2), pri uporabi enkratnega 180-mg odmerka feksofenadina peroralno skupaj z etiltelotristatom v odmerku 500 mg trikrat na dan (dvakratni priporočeni odmerek), v trajanju 5 dni, povečali za 16 %. Glede na opaženo majhno povečanje, so klinično pomembne interakcije s substrati za P-gp in MRP-2 malo verjetne.

Protein odpornosti za raka dojke (BCRP; “breast cancer resistance protein”)

Etiltelotristat je in vitro zaviral BCRP (IC50 = 20 µM), vendar pa njegov aktivni presnovek telotristat ni pokazal pomembnega zaviranja aktivnosti BCRP (IC50 > 30 µM). Možnost interakcij med zdravili in vivo preko zaviranja BCRP je ocenjena kot majhna.

Drugi prenašalci

Na osnovi in vitro izsledkov klinično pomembne interakcije z drugimi prenašalci niso pričakovane.

Kratkodelujoči oktreotid

Študija, ki je raziskovala vpliv kratkodelujočega oktreotida (3 odmerki po 200 mikrogramov, subkutano injicirani v razmiku 8 ur) na farmakokinetiko enkratnega odmerka 500 mg etiltelotristata pri zdravih prostovoljcih, je pokazala zmanjšanje vrednosti geometrične sredine Cmax in AUC0-tlast

etiltelotristata za 86 % in 81 % (glejte poglavje 4.5). V 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani, randomizirani, multicentrični klinični študiji pri odraslih bolnikih s karcinoidnim sindromom, ki so se zdravili z dolgodelujočim analogom somatostatina, zmanjšanja izpostavljenosti niso opazili.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Zdravila za zmanjševanje kislosti želodčnega soka

Pri sočasni uporabi telotristatijevega etiprata (zdravilo Xermelo, etiltelotristat hipurat) in zdravil za zmanjševanje kislosti želodčnega soka (omeprazol in famotidin) se je vrednost AUC etiltelotristata povečala za 2- do 3-krat, vrednost AUC aktivnega presnovka (telotristat) pa se pri tem ni spremenila. Ker se etiltelotristat hitro pretvori v aktivni presnovek, katerega aktivnost je za več kot 25-krat večja od aktivnosti etiltelotristata, pri sočasni uporabi zdravila Xermelo in zdravil za zmanjševanje kislosti želodčnega soka odmerka ni treba prilagajati.

Izločanje

Po enkratnem 500-mg peroralnem odmerku ¹⁴C-etiltelotristata se je izločilo približno 93 % odmerka. Večina se je izločila z blatom.

Po peroralni uporabi se etiltelotristat in telotristat v majhnem obsegu izločata skozi ledvice (z urinom se izloči manj kot 1 % odmerka).

Pri zdravih prostovoljcih so bile po enkratnem 250-mg peroralnem odmerku etiltelotristata koncentracije etiltelotristata v urinu blizu meje kvantifikacije (< 0,1 ng/ml) ali pod njo. Ledvični očistek telotristata je znašal 0,126 l/h.

Navidezni razpolovni čas etiltelotristata je pri zdravih prostovoljcih po enkratnem 500-mg peroralnem odmerku ¹⁴C-etiltelotristata znašal približno 0,6 ure, njegovega aktivnega presnovka pa 5 ur. Pri uporabi odmerka 500 mg trikrat na dan je navidezni končni razpolovni čas znašal približno 11 ur.

Linearnost/nelinearnost

Pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 250 mg trikrat na dan, so opazili rahlo kopičenje vrednosti telotristata z medianim razmerjem kopičenja na osnovi vrednosti AUC0-4ure 1,55 [najmanj 0,25; največ 5,00; n=11; 12. teden], z veliko variabilnostjo med bolniki (% koeficienta variacije (KV) = 72 %). Pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 500 mg trikrat na dan (dvakratni priporočeni odmerek), so opazili mediano razmerje kopičenja na osnovi vrednosti AUC0-4ure 1,095 (najmanj 0,274; največ 11,46; n=16; 24. teden), z veliko variabilnostjo med bolniki (% koeficienta variacije (KV) = 141,8 %).

Na osnovi opažene visoke variabilnosti med posameznimi bolniki, kopičenja pri podskupini bolnikov s karcinoidnim sindromom ni mogoče izključiti.

Posebne populacije

Starostniki

Vpliv starosti na farmakokinetiko etiltelotristata in njegovega aktivnega presnovka ni bil dokončno ovrednoten. Posebne študije pri starostnikih niso bile izvedene.

Okvara ledvic

Izvedena je bila študija, ki je raziskala vpliv okvare ledvic na farmakokinetiko enkratnega 250-mg odmerka etiltelotristata. V to študijo so vključili osem oseb s hudo do zmerno okvaro ledvic, ki niso potrebovale zdravljenja z dializo [ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) ≤ 33 ml/min ob presejanju in ≤ 40 ml/min na dan pred uporabo odmerka] ter osem oseb z normalnim delovanjem

ledvic oziroma največ blago okvaro ledvic [eGFR ≥ 88 ml/min ob presejanju in ≥ 83 ml/min na dan pred uporabo odmerka].

V primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic oziroma največ blago okvaro ledvic so pri osebah s hudo do zmerno okvaro ledvic opazili povečanje (1,3-krat) vrednosti največje izpostavljenosti (Cmax) etiltelotristatu in povečanje (< 1,52-krat) vrednosti plazemske izpostavljenosti (AUC) in vrednosti Cmax njegovega aktivnega presnovka telotristata.

Variabilnost glavnih farmakokinetičnih parametrov aktivnega presnovka LP-778902 v plazmi je bila večja pri osebah s hudo do zmerno okvaro ledvic, s KV % v razponu od 53,3 % za vrednost Cmax do 77,3 % za vrednost AUC v primerjavi s 45,4 % za vrednost Cmax in 39,7 % za vrednost AUC pri osebah z normalnim delovanjem ledvic oziroma največ blago okvaro ledvic.

Osebe s hudo do zmerno okvaro ledvic so enkratni 250-mg odmerek dobro prenašale.

V splošnem huda do zmerna okvara ledvic ni povzročila klinično pomembne spremembe v farmakokinetičnem profilu ali varnosti etiltelotristata in njegovega presnovka telotristata. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic, ki ne potrebujejo zdravljenja z dializo, odmerka tako ni treba prilagajati. Glede na opaženo veliko variabilnost je bolnike s hudo okvaro ledvic iz previdnostnih razlogov priporočljivo spremljati glede pojava znakov slabšega prenašanja zdravila.

Učinkovitost in varnost pri bolnikih s končno odpovedjo delovanja ledvic, ki potrebujejo zdravljenje z dializo (eGFR < 15 ml/min/1,73 m², ki zahteva zdravljenje z dializo), nista bili dokazani.

Okvara jeter

Študija glede okvare jeter je bila izvedena pri osebah z blago in zmerno okvaro jeter ter pri zdravih osebah. Z enkratnim odmerkom 500 mg je bila izpostavljenost izvorni učinkovini in njenemu aktivnemu presnovku (na osnovi AUC0-last) večja pri bolnikih z blago okvaro jeter (2,3-krat oziroma 2,4-krat) in pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (3,2-krat oziroma 3,5-krat) v primerjavi z zdravimi osebami. Uporabo enkratnega odmerka 500 mg so bolniki dobro prenašali. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (ocena A oziroma B po Child Pugh) bo odmerek, glede na prenašanje zdravila, morda treba zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Nadaljnja študija glede okvare jeter je bila izvedena pri osebah s hudo okvaro jeter in pri zdravih osebah. Z enkratnim odmerkom 250 mg je bila pri osebah s hudo okvaro jeter izpostavljenost izvorni učinkovini (AUCt in Cmax) povečana za 317,0 % oziroma 529,5 %, izpostavljenost aktivnemu presnovku (AUCt, AUCinf, in Cmax) pa za 497 %, 500 % oziroma 217 %, v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter. Poleg tega je bil razpolovni čas aktivnega presnovka povečan, tj. povprečni razpolovni čas je bil 16,0 ur pri osebah s hudo okvaro jeter, pri zdravih osebah pa 5,47 ur. Na podlagi teh izsledkov uporaba telotristatijevega etiprata pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena C po Child Pugh) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).

Jedro tablete

laktoza hidroksipropilceluloza

premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

koloidni brezvodni silicijev dioksid Filmska obloga

Polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)

Navedba smiselno ni potrebna.

5 let

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Pretisni omot iz PVC/PCTFE/PVC/Al. Pretisni omoti so pakirani v škatlo.

Velikost pakiranj: 90 in 180 filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.