Enzalutamid Sandoz 40 mg filmsko obložene tablete

Farmakoterapevtska skupina: hormonski antagonisti in sorodne učinkovine, antiandrogeni, oznaka ATC: L02BB04.

Mehanizem delovanja

Znano je, da je rak prostate občutljiv na androgene in se odziva na zavrtje signaliziranja androgenskih receptorjev. Signaliziranje androgenskih receptorjev še naprej vzpodbuja napredovanje bolezni, kljub majhni ali nezaznavni koncentraciji androgenov v serumu. Za stimulacijo rasti tumorskih celic preko androgenskih receptorjev je potrebna jedrna lokalizacija in vezava DNA. Enzalutamid je močan zaviralec signaliziranja androgenskih receptorjev, ki blokira več korakov v poti signaliziranja androgenskih receptorjev.

Enzalutamid kompetitivno zavira vezavo androgenov na androgenske receptorje in posledično zavre jedrno translokacijo aktiviranih receptorjev in zavre povezavo aktiviranih androgenskih receptorjev z DNA, tudi v primerih prekomerne ekspresije androgenskih receptorjev in tudi v celicah raka prostate, ki so odporne proti androgenom.

Zdravljenje z enzalutamidom zmanjša rast celic raka prostate in lahko povzroči odmrtje rakavih celic ter regresijo tumorja. V nekliničnih študijah enzalutamid ni deloval agonistično na androgenske receptorje.

Farmakodinamični učinki

V kliničnem preskušanju faze 3 (AFFIRM) pri bolnikih, pri katerih predhodna kemoterapija z docetakselom ni bila uspešna, se je koncentracija PSA zmanjšala za vsaj 50 % v primerjavi z izhodiščem pri 54 % bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, in pri 1,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

V drugem kliničnem preskušanju faze 3 (PREVAIL) pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo, so imeli bolniki, zdravljeni z enzalutamidom, značilno večjo stopnjo odziva PSA (opredeljeno kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo; 78,0 % v primerjavi s 3,5 % (razlika = 74,5 %, p < 0,0001).

V kliničnem preskušanju faze 2 (TERRAIN) pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo, so imeli bolniki, zdravljeni z enzalutamidom, značilno večjo stopnjo odziva PSA (opredeljeno kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali bikalutamid; 82,1 % v primerjavi z 20,9 % (razlika = 61,2 %, p < 0,0001).

V preskušanju z enim krakom (9785-CL-0410) pri bolnikih, ki so bili predhodno vsaj 24

tednov zdravljeni z abirateronom (in prednizonom) se je koncentracija PSA zmanjšala od izhodišča za ≥ 50 % pri 22,4 % bolnikov. Glede na njihovo zgodovino izpostavljenosti kemoterapiji je bil delež bolnikov z zmanjšanjem koncentracije PSA za ≥ 50 %, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo 22,1 % in pri tistih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, 23,2 %.

V kliničnem preskušanju MDV3100-09 (STRIVE) pri bolnikih z nemetastatskim in metastatskim KORP so ugotovili značilno večjo celokupno potrjeno stopnjo odziva PSA (opredeljeno kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča) pri prejemnikih enzalutamida (81,3 %), v primerjavi s prejemniki bikalutamida (31,3 %) (razlika = 50,0 %, p < 0,0001).

V kliničnem preskušanju MDV3100-14 (PROSPER) pri bolnikih z nemetastatskim KORP so ugotovili značilno večjo celokupno potrjeno stopnjo odziva PSA (opredeljeno kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča) pri prejemnikih enzalutamida (76,3 %), v primerjavi s prejemniki placeba (2,4 %) (razlika = 73,9 %, p < 0.0001).

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost enzalutamida so preučevali v treh randomiziranih, s placebom kontroliranih, multicentričnih kliničnih študijah faze 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)], pri bolnikih s progresivnim rakom prostate, ki jim je bolezen napredovala med zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov [analog LHRH ali po obojestranski orhidektomiji]. Študija PREVAIL je zajela bolnike z metastatskim KORP, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije, študija AFFIRM je zajela bolnike z metastatskim KORP, ki so predhodno prejemali docetaksel, študija PROSPER pa je zajela bolnike z nemetastatskim KORP. Učinkovitost pri bolnikih z mHORP so preučevali v eni randomizirani, s placebom kontrolirani, multicentrični klinični študiji faze 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. V drugi randomizirani, s placebom kontrolirani, multicentrični klinični študiji faze 3 [MDV3100-13 (EMBARK)] so preučevali učinkovitost pri bolnikih z nmHORP z veliko tveganim biokemičnim recidivom. Vsi bolniki so bili zdravljeni z analogom LHRH ali so imeli opravljeno bilateralno orhidektomijo, razen če je navedeno drugače.

V kraku zdravljenja z učinkovino, so enzalutamid dajali peroralno v odmerku 160 mg na dan. V vseh petih kliničnih študijah (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM in PREVAIL) so bolniki v kontrolnem kraku prejemali placebo. Uporaba prednizona pri bolnikih ni bila zahtevana.

Neodvisne spremembe koncentracije PSA v serumu niso vedno napovednik kliničnih koristi. Zato se je v vseh petih študijah priporočalo, da bolniki ohranijo svoje preučevano zdravljenje, dokler ne dosežejo kriterijev za prekinitev ali prenehanje, ki so določeni spodaj, posebej za vsako študijo.

Študija MDV3100-13 (EMBARK) (bolniki z nemetastatskim HORP z veliko tveganimbiokemičnim recidivom)

V študijo EMBARK je bilo vključenih 1.068 bolnikov z nmHORP z visoko tveganim biokemičnim recidivom, ki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1 : 1 na zdravljenje z

enzalutamidom peroralno v odmerku 160 mg enkrat na dan skupaj z ADT (N = 355), zdravljenje z enzalutamidom peroralno v odmerku 160 mg enkrat na dan v odprti monoterapiji (N = 355) ali prejemanje placeba peroralno enkrat na dan skupaj z ADT (N = 358) (ADT opredeljen kot levprolid). Vsi bolniki so pred tem imeli opravljeno radikalno prostatektomijo ali so imeli zdravljenje z radioterapijo (vključno z brahiterapijo) ali oboje. Bolniki so morali imeti nemetastatsko bolezen, potrjeno s slepim, neodvisnim centralnim pregledom (BICR – blinded independent central review), in visoko tvegan biokemični recidiv (opredeljeno kot čas podvojitve PSA ≤ 9 mesecev). Bolniki so morali prav tako imeti koncentracijo PSA ≥ 1 ng/ml, če so pred tem imeli opravljeno radikalno prostatektomijo (z zdravljenjem z radioterapijo ali brez), kot primarno zdravljenje, ali koncentracijo PSA vsaj 2 ng/ml nad najmanjšo vrednostjo, če so se pred tem zdravili le z radioterapijo. Bolniki, ki so pred tem imeli opravljeno prostatektomijo in so bili primerni kandidati za reševalno radioterapijo, kot je določil raziskovalec, so bili izključeni iz študije.

Bolniki so bili ob presejanju stratificirani glede na koncentracijo PSA (≤ 10 ng/ml v primerjavi z

> 10 ng/ml), čas podvojitve PSA (≤ 3 mesece v primerjavi z > 3 mesece do ≤ 9 mesecev) in glede na predhodno hormonsko terapijo (predhodna hormonska terapija v primerjavi z odsotnostjo predhodne hormonske terapije). Pri bolnikih, katerih koncentracija PSA je bila v 36. tednu nezaznavna (< 0,2 ng/ml), se je zdravljenje v 37. tednu prekinilo ter se je nato znova uvedlo, in sicer, ko se je koncentracija PSA povečala na ≥ 2,0 ng/ml (bolniki s predhodno opravljeno prostatektomijo) ali ≥ 5,0 ng/ml (bolniki brez predhodno opravljene prostatektomije). Pri bolnikih, kjer je bila koncentracija PSA v 36. tednu zaznavna (≥ 0,2 ng/ml), se je zdravljenje nadaljevalo brez prekinitve, dokler niso bili doseženi kriteriji za trajno prekinitev zdravljenja.

Zdravljenje se je trajno prekinilo, ko je centralni pregled, po začetnem lokalnem pregledu, radiografsko potrdil napredovanje.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med tremi skupinami zdravljenja dobro uravnotežene. Skupna mediana starost ob randomizaciji je bila 69 let (razpon: 49,0–93,0). Večina bolnikov v celotni populaciji je bila belcev (83,2 %), 7,3 % je bilo azijskega porekla in 4,4 % je bilo temnopoltih. Mediani čas podvojitve PSA je bil 4,9 mesece. 74 % bolnikov je pred tem imelo opravljeno definitivno radikalno prostatektomijo, 75 % bolnikov se je pred tem zdravilo z radioterapijo (vključno z brahiterapijo) in 49 % bolnikov je pred tem imelo oboje. 32

% bolnikov je imelo seštevek po Gleasonu ≥ 8. Ocena stanja zmogljivosti po vzhodni kooperativni onkološki skupini (ECOG PS – Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) je bila ob vstopu v raziskavo 0 za 92 % bolnikov in 1 za 8 % bolnikov.

Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez metastaz (MFS – metastasis-free survival) pri bolnikih, randomiziranih na prejemanje enzalutamida in ADT, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na prejemanje placeba in ADT. Preživetje brez metastaz je bilo opredeljeno kot čas od randomizacije do radiografskega napredovanja bolezni ali smrti v študiji, kar od tega se je zgodilo prej.

Sekundarni opazovani dogodki, testirani glede večkratnosti primerjav in ocenjevani, so bili čas do napredovanja PSA, čas do prve uporabe antineoplastičnega zdravljenja in celokupno preživetje. Še en sekundarni opazovani dogodek, testiran glede večkratnosti primerjav, je bilo preživetje brez metastaz pri bolnikih, randomiziranih na prejemanje enzalutamida v

monoterapiji, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na prejemanje placeba in ADT.

Pri zdravljenju z enzalutamidom in ADT ter pri zdravljenju z enzalutamidom v monoterapiji se je, v primerjavi s placebom in ADT, pokazalo statistično značilno izboljšanje preživetja brez metastaz. Ključni rezultati učinkovitosti so predstavljeni v preglednici 2.

Preglednica 2: Povzetek učinkovitosti pri bolnikih, ki so bili v študiji EMBARK zdravljeni z enzalutamidom in ADT, placebom in ADT ali z enzalutamidom v monoterapiji (analiza z-namenom-zdravljenja)

ND = ni doseženo

1. Mediani čas nadaljnjega spremljanja 61 mesecev.

2. Glede na najzgodnejši prispevajoči dogodek (radiografsko napredovanje ali smrt).

3. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen.

4. Razmerje ogroženosti temelji na Coxovem regresijskem modelu, stratificiranem glede na PSA ob presejanju,

   čas podvojitve PSA in predhodno hormonsko terapijo.

5. Dvostranska vrednost p temelji na stratificiranem log-rang testu glede na PSA ob presejanju, čas podvojitve PSA in predhodno hormonsko terapijo.

6. Glede na napredovanje PSA v skladu s kriteriji delovne skupine 2, kliničnih preskušanj raka prostate (PCWG2

   – Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2).

7. Glede na prvo uporabo antineoplastičnega zdravljenja bolnikov z rakom prostate po izhodišču.

8. Glede na vnaprej določeno vmesno analizo s končnim datumom zbiranja podatkov 31. januar 2023 in mediani čas nadaljnjega spremljanja 65 mesecev.

9. Rezultat ni dosegel vnaprej določene dvostranske statistično značilne vrednosti p ≤ 0,0001.

Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez metastaz v kraku zdravljenja z enzalutamidom in ADT, v primerjavi s krakom zdravljenja s placebom in ADT, v študiji EMBARK (analiza z-namenom-zdravljenja)

Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez metastaz v kraku zdravljenja z enzalutamidom v monoterapiji, v primerjavi s krakom zdravljenja s placebom in ADT, v študiji EMBARK (analiza z-namenom-zdravljenja)

Tako po uporabi ADT, kot enzalutamida in ADT ali placeba in ADT se je koncentracija testosterona hitro zmanjšala na kastracijski nivo in tam ostala do prekinitve zdravljenja v 37. tednu. Po prekinitvi zdravljenja se je koncentracija testosterona postopno povečevala, skoraj do izhodiščne vrednosti. Po ponovni uvedbi zdravljenja je znova padla na kastracijski nivo. V skupini z enzalutamidom v monoterapiji se je koncentracija testosterona po uvedbi zdravljenja povečala, po prekinitvi zdravljenja pa je padla na izhodiščno vrednost. Po ponovni uvedbi zdravljenja z enzalutamidom se je znova povečala.

9785-CL-0335 (študija ARCHES) (bolniki z metastatskim HORP)

V študijo ARCHES je bilo vključenih 1.150 bolnikov z mHORP, ki so bili randomizirani v razmerju 1:1 na zdravljenje z enzalutamidom in ADT ali placebom in ADT (ADT opredeljen kot analog LHRH ali bilateralna orhidektomija). Bolniki so prejemali 160 mg enzalutamida enkrat na dan (N = 574) ali placebo (N = 576).

Kriterije za vključitev so izpolnjevali bolniki z metastatskim rakom prostate, potrjenim s pozitivnim slikanjem skeleta (za kostno bolezen) ali z metastatskimi lezijami vidnimi na CT ali MR (za bolezen v mehkih tkivih). Bolniki, pri katerih je bila razširjena bolezen omejena na regionalne medenične bezgavke, niso izpolnjevali kriterijev za vključitev. Bolniki so smeli prejeti do 6 ciklusov zdravljenja z docetakselom, z zadnjo aplikacijo zdravila v obdobju 2 mesecev od 1. dne študije, in brez znakov napredovanja bolezni med zdravljenjem z docetakselom ali po zaključku zdravljenja. Izključeni so bili bolniki z znanimi metastazami v možganih ali z aktivno leptomeningealno boleznijo oziroma sumom nanjo ali z anamnezo konvulzij oziroma s kakršnim koli vplivom, ki bi lahko povzročil nagnjenost h konvulzijam.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med obema skupinama zdravljenja dobro uravnotežene. Mediana starost ob randomizaciji je bila v obeh skupinah zdravljenja 70 let. Večina bolnikov v celotni populaciji je bila belcev (80,5 %), 13,5 % je bilo azijskega porekla in 1,4 % je bilo temnopoltih. Ocena stanja zmogljivosti po ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) je bila ob vstopu v raziskavo 0 pri 78 % bolnikov in 1 pri 22 % bolnikov. Bolniki so bili stratificirani na tiste z majhnim in tiste z velikim obsegom bolezni in glede na predhodno zdravljenje bolnikov za rakom prostate z docetakselom. 37 % bolnikov je imelo majhen obseg bolezni, 63 % bolnikov pa je imelo velik obseg bolezni. 82 % bolnikov predhodno ni prejemalo zdravljenja z docetakselom, 2 % jih je prejelo od 1 do 5 ciklov zdravljenja in 16 % je predhodno prejelo 6 ciklov zdravljenja. Sočasno zdravljenje z docetakselom ni bilo dovoljeno.

Primarni opazovani dogodek je bilo radiografsko preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS) na podlagi neodvisnega centralnega pregleda. Opredeljeno je bilo kot čas od randomizacije do prvega objektivnega dokaza o radiografskem napredovanju bolezni ali do smrti (zaradi kakršnega koli vzroka od časa randomizacije, do 24 tednov po prenehanju uporabe raziskovanega zdravila), kar od tega se je zgodilo prej.

Enzalutamid je v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšal relativno tveganje za rPFS za 61 % [RO = 0,39 (95 % IZ: 0,30, 0,50), p < 0,0001]. Dosledne rezultate za rPFS so opažali pri bolnikih z velikim in z majhnim obsegom bolezni ter pri bolnikih, ki so predhodno prejemali docetaksel, in pri tistih, ki ga niso. Mediani čas do rPFS v skupini, ki je prejemala enzalutamid, ni bil dosežen, v skupini, ki je prejemala placebo, pa je bil 19,0 mesecev (95 % IZ: 16,6, 22,2).

Preglednica 3: Povzetek učinkovitosti pri bolnikih, ki so bili v študiji ARCHES

zdravljeni z enzalutamidom ali s placebom (analiza z-namenom-zdravljenja)

ND = ni doseženo

1. Izračunano po metodi Brookmeyerja in Crowleya.

2. Stratificirano po obsegu bolezni (majhen ali velik) in predhodnem zdravljenju z docetakselom (da ali ne).

Slika 3: Kaplan-Meierjevi krivulji rPFS v študiji ARCHES (analiza z-namenom-zdravljenja)

Ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti, ocenjeni v študiji, so vključevali čas do napredovanja PSA, čas do začetka novega antineoplastičnega zdravljenja, delež nezaznavnega PSA (zmanjšanje na < 0,2 µg/l) in objektivna ocena stopnje odziva (po RECIST 1.1, na podlagi neodvisnega pregleda). Za vse opisane sekundarne opazovane dogodke je bilo dokazano statistično značilno izboljšanje pri bolnikih, ki so prejemali enzalutamid, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.

Drug ključni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti, ocenjen v študiji, je bilo celokupno preživetje. Pri vnaprej določeni končni analizi celokupnega preživetja, izvedeni po 356 opaženih primerih smrti, se je pokazalo statistično značilno 34 % zmanjšanje tveganja za smrt pri skupini, randomizirani na prejemanje enzalutamida, v primerjavi s skupino, randomizirano na prejemanje placeba (RO = 0,66, (95 % IZ: 0,53; 0,81),

p < 0,0001). Mediani čas celokupnega preživetja ni bil dosežen v nobeni skupini zdravljenja. Ocenjeni mediani čas spremljanja za vse bolnike je znašal 44,6 mesecev (glejte sliko 4).

Slika 4: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji ARCHES (analiza

z namenom zdravljenja)

MDV3100-14 (študija PROSPER) (bolniki z nemetastatskim KORP)

Študija PROSPER je vključevala 1401 bolnikov z asimptomatskim, nemetastatskim KORP z velikim tveganjem, ki so nadaljevali zdravljenje z odtegnitvijo androgenov (ADT opredeljen kot analog LHRH ali predhodna obojestranska orhidektomija). Bolniki so morali imeti čas podvojitve PSA ≤ 10 mesecev, koncentracijo PSA ≥ 2 ng/ml in nemetastatsko bolezen potrjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – blinded independent central review).

Dovoljena je bila vključitev bolnikov z anamnezo blagega do zmernega srčnega popuščanja (razred I ali II po NYHA) in bolnikov, ki so prejemali zdravila, povezana z zmanjšanjem praga za konvulzije. Izključeni so bili bolniki, ki so imeli v anamnezi konvulzije, kakšno stanje, ki bi lahko povečalo nagnjenost h konvulzijam, ali so predhodno prejemali določena zdravila za zdravljenje bolnikov z rakom prostate (tj. kemoterapijo, ketokonazol, abirateronacetat, aminoglutetimid in/ali enzalutamid).

Bolnike so randomizirali v razmerju 2:1 na prejemanje 160 mg enzalutamida enkrat na dan (N = 933) ali na prejemanje placeba (N = 468). Bolnike so stratificirali glede na čas podvojitve koncentracije PSA (PSADT - Prostate Specific Antigen Doubling Time) (< 6 mesecev ali ≥ 6 mesecev) in na uporabo zdravil, z delovanjem na kosti (da ali ne).

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med obema skupinama zdravljenja dobro uravnotežene. Mediana starost ob randomizaciji je bila v skupini z enzalutamidom 74 let in v skupini s placebom 73 let. Večina bolnikov (približno 71 %) v študiji je bilo belcev, 16 % je bilo azijskega porekla in 2 % je bilo temnopoltih. 81 % bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0, 19 % bolnikov pa oceno 1.

Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez metastaz (MFS – metastasis-free survival), opredeljen kot čas od randomizacije do radiografskega napredovanja bolezni ali smrti v 112 dneh po prekinitvi zdravljenja, brez znakov radiografskega napredovanja bolezni, kar od tega se je zgodilo prej. Ključni sekundarni opazovani dogodki, ocenjeni v študiji, so bili čas do napredovanja koncentracije PSA, čas do prve uporabe novega antineoplastičnega zdravljenja (TTA) in celokupno preživetje (OS). Dodatna sekundarna opazovana dogodka sta bila čas do prve uporabe citotoksične kemoterapije in preživetje brez kemoterapije. Glejte rezultate spodaj (preglednica 4).

Enzalutamid je v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšal relativno tveganje za

radiografsko napredovanje bolezni ali smrt za 71 % [RO = 0,29 (95 % IZ: 0,24, 0,35),

p < 0,0001]. Mediano MFS je bilo v skupini, ki je prejemala enzalutamid, 36,6 mesece (95 %

IZ: 33,1, ND) in v skupini, ki je prejemala placebo, 14,7 mesece (95 % IZ: 14,2, 15,0). Primerljive rezultate MFS so opažali tudi v vseh vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov vključno s PSADT (< 6 mesecev ali ≥ 6 mesecev), demografsko regijo (Severna Amerika, Evropa, preostali svet), starostjo (< 75 ali ≥ 75 let) in s predhodno uporabo zdravil z delovanjem na kosti (da ali ne) (glejte sliko 5).

Preglednica 4: Povzetek rezultatov učinkovitosti v študiji PROSPER (analiza z-namenom-zdravljenja)

ND = ni doseženo

1. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen.

2. RO temelji na Coxovem regresijskem modelu (z zdravljenjem kot edino sospremenljivko) s stratifikacijo glede na čas podvojitve koncentracije PSA in predhodno ali sočasno uporabo zdravil z delovanjem na kosti. RO je glede na placebo; vrednost < 1 je v korist enzalutamida.

3. Vrednost p temelji na stratificiranem log-rang testu glede na čas podvojitve koncentracije PSA (< 6 mesecev, ≥ 6 mesecev) in predhodno ali sočasno uporabo zdravil z delovanjem na kosti (da, ne).

4. Na podlagi vnaprej določene vmesne analize s končnim datumom zbiranja podatkov 15. oktober 2019.

Slika 5: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez metastaz v študiji PROSPER

(analiza z-namenom-zdravljenja)

Pri končni analizi celokupnega preživetja, izvedeni po opaženih 466 primerih smrti, se je pri bolnikih, randomiziranih na prejemanje enzalutamida, pokazalo statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja, v primerjavi z bolniki, randomiziranimi na prejemanje placeba, s 26,6 % zmanjšanim tveganjem za smrt [razmerje ogroženosti (RO) = 0,734, (95

% IZ: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (glejte sliko 6). Mediani čas spremljanja je bil 48,6 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali enzalutamid, in 47,2 mesecev pri bolnikih, ki so prejemali placebo. 33 % bolnikov, ki so prejemali enzalutamid, in 65 % bolnikov, ki so prejemali placebo, je prejelo vsaj eno nadaljnje antineoplastično zdravljenje, ki lahko podaljša celokupno preživetje.

Slika 6: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji PROSPER

(analiza z-namenom- zdravljenja)

Enzalutamid je v primerjavi s placebom statistično značilno zmanjšal relativno tveganje za

napredovanje koncentracije PSA za 93 % [RO = 0,07 (95 % IZ: 0,05, 0,08), p < 0,0001]. Mediani čas do napredovanja koncentracije PSA je bil v skupini z enzalutamidom 37,2 mesecev (95 % IZ: 33,1, ND) in v skupini s placebom 3,9 mesece (95 % IZ: 3,8, 4,0).

Enzalutamid je v primerjavi s placebom statistično značilno podaljšal čas do prve uporabe novega antineoplastičnega zdravljenja [RO = 0,21 (95 % IZ: 0,17, 0,26), p < 0,0001].

Mediani čas do prve uporabe novega antineoplastičnega zdravljenja je bil v skupini z enzalutamidom 39,6 mesecev (95 % IZ: 37,7, ND) in v skupini s placebom 17,7 mesecev (95 % IZ: 16,2, 19,7) (glejte sliko 7).

Slika 7: Kaplan-Meierjevi krivulji časa do prve uporabe novega antineoplastičnega

zdravljenja v študiji PROSPER (analiza z-namenom-zdravljenja)

Študija MDV3100-09 (STRIVE) (bolniki z nemetastatskim/metastatskim KORP, predhodno še nezdravljeni s kemoterapijo)

Študija STRIVE je vključevala 396 bolnikov z nemetastatskim ali metastatskim KORP, ki so imeli serološko ali radiografsko napredovanje bolezni, kljub primarnemu zdravljenju z odtegnitvijo androgenov. Bolnike so randomizirali na prejemanje enzalutamida v odmerku 160 mg enkrat na dan (N = 198) ali na jemanje bikalutamida v odmerku 50 mg enkrat na dan (N = 198). Primarni opazovani dogodek je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), opredeljen kot čas od randomizacije do najzgodnejšega objektivnega dokaza radiografskega napredovanja bolezni, napredovanja koncentracije PSA ali smrti med študijo.

Mediano PFS je bilo v skupini z enzalutamidom 19,4 mesecev (95 % IZ: 16,5, ni doseženo) in v skupini z bikalutamidom 5,7 mesecev (95 % IZ: 5,6, 8,1) [RO = 0,24 (95 % IZ: 0,18, 0,32), p < 0,0001]. V vseh vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov so, v primerjavi z bikalutamidom, opažali stalno korist enzalutamida za PFS. V podskupini brez metastaz (N = 139) je imelo PFS skupaj 19 od 70 bolnikov (27,1 %), ki so prejemali enzalutamid, in 49 od 69 bolnikov (71,0 %), ki so prejemali bikalutamid (skupno število dogodkov je bilo 68).

Razmerje ogroženosti je bilo 0,24 (95 % IZ: 0,14, 0,42); mediani čas do PFS v skupini z enzalutamidom ni bil dosežen, v skupini z bikalutamidom pa je bil 8,6 mesecev (glejte sliko 8).

Slika 8: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez napredovanja bolezni v študiji

STRIVE (analiza z- namenom-zdravljenja)

Študija 9785-CL-0222 (TERRAIN) (bolniki z metastatskim KORP, predhodno še nezdravljeni s kemoterapijo)

Študija TERRAIN je vključevala 375 bolnikov z metastatskim KORP, ki predhodno še niso prejemali ne kemoterapije in ne zdravljenja z odtegnitvijo androgenov. Bolnike so randomizirali na prejemanje enzalutamida v odmerku 160 mg enkrat na dan (N = 184) ali bikalutamida v odmerku 50 mg enkrat na dan (N = 191).

Mediano PFS bolnikov, ki so prejemali enzalutamid, je bilo 15,7 mesecev in bolnikov, ki so prejemali bikalutamid, 5,8 mesecev [RO = 0,44 (95 % IZ: 0,34, 0,57), p < 0,0001].

Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo opredeljeno kot objektiven dokaz radiografskega napredovanja bolezni, na podlagi neodvisnega centralnega pregleda, skeletnih dogodkov, uvedbe novega antineoplastičnega zdravljenja ali smrti zaradi katerega koli vzroka, kar od tega se je zgodilo prej. V vseh vnaprej opredeljenih podskupinah bolnikov so opažali stalno korist za PFS.

Študija MDV3100-03 (PREVAIL) (bolniki z metastatskim KORP, predhodno še nezdravljeni s kemoterapijo)

Skupno 1717 asimptomatskih bolnikov ali bolnikov z blagimi simptomi, ki se predhodno še niso zdravili s kemoterapijo, so randomizirali v razmerju 1:1 v skupino, ki je prejemala enzalutamid peroralno v odmerku 160 mg enkrat na dan (N = 872) ali placebo peroralno enkrat na dan (N = 845). Sodelovanje bolnikov z visceralno boleznijo, bolnikov z anamnezo blagega do zmernega srčnega popuščanja (razred I ali II po NYHA) in bolnikov, ki so jemali zdravila, povezana z nižanjem praga za konvulzije, je bilo dovoljeno.

Bolniki s konvulzijami v anamnezi ali stanjem, zaradi katerega so nagnjeni h konvulzijam, in bolniki z zmerno ali hudo bolečino zaradi raka prostate, so bili izključeni. Zdravljenje v okviru študije se je nadaljevalo do napredovanja bolezni (radiografsko potrjeno napredovanje bolezni, pojav z okostjem povezanega dogodka ali klinično napredovanje) in

do uvedbe citotoksične kemoterapije ali preučevanega zdravila ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med obema skupinama zdravljenja dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 71 let (razpon od 42 do 93) in porazdelitev glede na raso 77 % belcev, 10 % azijskega porekla, 2 % temnopoltih in 11 % druge ali neznane rase. 68 % bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0 in 32 % bolnikov je imelo oceno 1. Ocena bolečine ob izhodišču je bila pri 67 % bolnikov 0–1 (asimptomatska) in pri

32 % bolnikov 2–3 (blagi simptomi), opredeljeno po skrajšanem vprašalniku BPI-SF (najhujša bolečina v zadnjih 24 urah, na lestvici od 0 do 10). Približno 45 % bolnikov je imelo ob vstopu v študijo izmerljivo bolezen mehkega tkiva in 12 % bolnikov je imelo visceralne (pljuča in/ali jetra) metastaze.

Sočasna primarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila celokupno preživetje in preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni (rPFS - radiographic progression-free survival). Poleg sočasnih primarnih opazovanih dogodkov so korist ocenili tudi s pomočjo časa do uvedbe citotoksične kemoterapije, najboljšega celokupnega odziva mehkega tkiva, časa do pojava prvega, z okostjem povezanega dogodka, odziva PSA (opredeljen kot ≥ 50 % zmanjšanje koncentracije od izhodišča), časa do napredovanja koncentracije PSA in časa do zmanjšanja skupne ocene FACT-P.

Radiografsko napredovanje bolezni je bilo ocenjeno s pomočjo študij sekvenčnega slikanja po kriterijih PCWG2 (PCWG2 - Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2) (za kostne lezije) in/ali kriterijih RECIST različica 1.1 (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (za lezije v mehkem tkivu). Pri analizi rPFS so uporabili centralno pregledane radiografske ocene napredovanja bolezni.

V vnaprej določenih vmesnih analizah celokupnega preživetja, po opaženih 540 primerih smrti, je zdravljenje z enzalutamidom pokazalo statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja, v primerjavi z zdravljenjem s placebom, z 29,4 % zmanjšanjem tveganja za smrt [RO = 0,706 (95 % IZ: 0,60, 0,84), p < 0,0001]. Ko je bilo opaženih 784 primerov smrti, je bila narejena posodobljena analiza preživetja.

Rezultati analize so bili skladni z rezultati vmesnih analiz (preglednica 5). V posodobljeni analizi je nadaljnjo terapijo za zdravljenje bolnikov z metastatskim KORP, ki lahko podaljša skupno preživetje, prejemalo 52 % bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, in 81 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Končna analiza podatkov 5-letnega preskušanja PREVAIL je pokazala, da se je pri prejemnikih enzalutamida, v primerjavi s prejemniki placeba, ohranilo statistično značilno podaljšanje celokupnega preživetja [RO = 0,835 (95 % IZ: 0,75, 0,93), vrednost p = 0,0008], čeprav je 28 % bolnikov, ki so prejemali placebo, prešlo na terapijo z enzalutamidom. 5-letni delež celokupnega preživetja je bil v skupini, ki je prejemala enzalutamid, 26 % in v skupini, ki je prejemala placebo, 21 %.

Preglednica 5: Celokupno preživetje bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom ali s placebom v študiji PREVAIL (analiza z-namenom-zdravljenja)

ND = ni doseženo

1. Vrednost p je dobljena na podlagi nestratificiranega log-rang testa.

2. Razmerje ogroženosti je dobljeno na podlagi nestratificiranega modela sorazmernih ogroženosti. Razmerje ogroženosti < 1 je v korist enzalutamida.

Slika 9: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja na podlagi 5-letne analize

preživetja v študiji PREVAIL (analiza z-namenom-zdravljenja)

Slika 10: 5-letna analiza celokupnega preživetja po podskupinah: razmerje ogroženosti in 95 % interval zaupanja v študiji PREVAIL (analiza z-namenom-zdravljenja)

V vnaprej določenih analizah rPFS je bilo med skupinama zdravljenja dokazano statistično značilno izboljšanje z 81,4 % zmanjšanim tveganjem za radiografsko napredovanje bolezni ali smrt [RO = 0,19 (95 % IZ: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Dogodek je imelo 118 (14 %) bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, in 321 (40 %) bolnikov, ki so prejemali placebo.

Mediani rPFS v skupini, ki je prejemala enzalutamid, ni bil dosežen (95 % IZ: 13,8, ni bil dosežen), v skupini, ki je prejemala placebo, pa je bil 3,9 mesece (95 % IZ: 3,7, 5,4) (slika 11). V vseh vnaprej določenih podskupinah bolnikov (npr. starost, ocena stanja zmogljivosti po ECOG ob izhodišču, koncentracija PSA in LDH ob izhodišču, seštevek po Gleasonu ob diagnozi in visceralna bolezen ob presejanju) je bila dosežena konsistentna korist pri rPFS. Vnaprej določena analiza spremljanja rPFS, na podlagi raziskovalčeve ocene radiografskega napredovanja bolezni, je dokazala statistično značilno izboljšanje med skupinama zdravljenja, z 69,3 % zmanjšanim tveganjem za radiografsko napredovanje bolezni ali smrt [RO = 0,31 (95 % IZ: 0,27, 0,35), p < 0,0001]. Mediano preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni je bilo 19,7 mesecev v skupini z enzalutamidom in 5,4 mesece v skupini s placebom.

V času primarne analize je bilo randomiziranih 1.633 bolnikov.

Slika 11: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja brez radiografsko potrjenega

napredovanja bolezni v študiji PREVAIL (analiza z-namenom-zdravljenja)

Poleg sočasnih primarnih opazovanih dogodkov so bila statistično značilna izboljšanja

dokazana tudi za naslednje prospektivno določene opazovane dogodke.

Mediani čas do uvedbe citotoksične kemoterapije je bil 28,0 mesecev za bolnike, ki so

prejemali enzalutamid, in 10,8 mesecev za bolnike, ki so prejemali placebo [RO = 0,35 (95

% IZ: 0,30, 0,40), p < 0,0001].

Delež bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, z merljivo boleznijo ob izhodišču, ki so imeli objektivni odziv mehkega tkiva, je bil 58,8 % (95 % IZ: 53,8, 63,7) v primerjavi s 5,0 % (95

% IZ: 3,0, 7,7) deležem bolnikov, ki so prejemali placebo. Absolutna razlika v objektivnem odzivu mehkega tkiva med obema skupinama zdravljenja je bila 53,9 % (95 % IZ: 48,5, 59,1), p < 0,0001]. O celovitem odzivu so poročali pri 19,7 % bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, v primerjavi z 1,0 % bolnikov, zdravljenih s placebom, in o delnih odzivih so poročali pri 39,1 % bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom, v primerjavi s 3,9 % bolnikov, zdravljenih z placebom.

Enzalutamid je značilno zmanjšal tveganje za pojav prvega, z okostjem povezanega dogodka, za 28 % [RO = 0,718 (95 % IZ: 0,61, 0,84), p < 0,0001]. Z okostjem povezan dogodek je bil opredeljen kot obsevanje ali operacija kosti zaradi raka prostate, patološki zlom kosti, kompresija hrbtenjače ali sprememba antineoplastičnega zdravljenja za zdravljenje bolnikov z bolečinami v kosteh. Analiza je zajela 587 z okostjem povezanih dogodkov, 389 (66,3 %) od teh dogodkov je bilo obsevanj kosti, 79 dogodkov (13,5 %) kompresija hrbtenjače, 70

dogodkov (11,9 %) patološki zlom kosti, 45 dogodkov (7,6 %) sprememba antineoplastičnega zdravljenja za zdravljenje bolnikov z bolečinami v kosteh in 22 dogodkov (3,7 %) operacija kosti.

Pri bolnikih, ki so prejemali enzalutamid, je bila dokazana značilno večja skupna stopnja odziva PSA (opredeljen kot ≥ 50 % zmanjšanje koncentracije od izhodišča), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, 78,0 % v primerjavi s 3,5 % (razlika = 74,5 %, p < 0,0001).

Mediani čas do napredovanja koncentracije PSA po kriteriju PCWG2 je bil 11,2 mesecev za bolnike, zdravljene z enzalutamidom, in 2,8 meseca za bolnike, ki so prejemali placebo [RO = 0,17 (95 % IZ: 0,15, 0,20), p < 0,0001].

Zdravljenje z enzalutamidom je zmanjšalo tveganje upada skupne ocene FACT-P za 37,5 % v primerjavi s placebom (p < 0,0001). Mediani čas do upada skupne ocene FACT-P je bil 11,3 mesecev v skupini, ki je prejemala enzalutamid, in 5,6 mesecev v skupini, ki je prejemala placebo.

Študija CRPC2 (AFFIRM) (bolniki z metastatskim KORP, predhodno zdravljeni s kemoterapijo)

Učinkovitost in varnost enzalutamida pri bolnikih z metastatskim KORP, ki so prejemali docetaksel in so uporabljali analog LHRH ali so imeli opravljeno orhidektomijo, so ocenili v randomiziranem, s placebom kontroliranem, multicentričnem kliničnem preskušanju faze 3. Skupno 1.199 bolnikov so randomizirali v razmerju 2:1 na prejemanje enzalutamida peroralno v odmerku 160 mg enkrat na dan (n = 800) ali na prejemanje placeba enkrat na dan (n = 399). Bolnikom je bilo dovoljeno uporabljati prednizon (dovoljeni največji dnevni odmerek je bil 10 mg prednizona ali ekvivalenta), ni pa bila uporaba prednizona zahtevana. Bolniki, randomizirani v eno ali drugo skupino zdravljenja, so nadaljevali z zdravljenjem do napredovanja bolezni (opredeljeno kot radiografsko potrjeno napredovanje bolezni ali pojav z okostjem povezanega dogodka) oziroma do uvedbe novega sistemskega antineoplastičnega zdravljenja, nesprejemljivih toksičnih učinkov ali ukinitve zdravljenja.

Naslednje demografske in izhodiščne značilnosti so bile med obema skupinama zdravljenja dobro uravnotežene Mediana starost je bila 69 let (razpon: od 41 do 92), porazdelitev po rasah pa je bila: 93 % belcev, 4 % temnopoltih, 1 % azijskega porekla in 2 % drugih. Ocena stanja zmogljivosti po ECOG je bila 0-1 pri 91,5 % bolnikov in 2 pri 8,5 % bolnikov; 28 % jih je imelo povprečno oceno na osnovi kratkega vprašalnika o bolečini (BPI - Brief Pain Inventory) ≥ 4 (povprečna ocena bolnikove najhujše bolečine v predhodnih 24 urah, izračunana za sedem dni pred randomizacijo). Večina (91 %) bolnikov je imela metastaze v kosteh, 23 % pa jih je imelo visceralno prizadetost pljuč in/ali jeter. Ob vstopu v študijo je imelo samo napredovanje koncentracije PSA 41 % randomiziranih bolnikov, radiografsko napredovanje bolezni pa je imelo 59 % bolnikov. 51 % bolnikov je ob izhodišču prejemalo bisfosfonate.

Študija AFFIRM ni vključila bolnikov s stanji, ki bi lahko povečala nagnjenost h konvulzijam (glejte poglavje 4.8), ali z uporabo zdravil, za katera je znano, da zmanjšajo prag

za konvulzije. Prav tako ni vključila bolnikov s klinično pomembnimi kardiovaskularnimi boleznimi, npr. z neurejeno hipertenzijo, nedavnim miokardnim infarktom ali nestabilno angino pektoris, srčnim popuščanjem razreda III ali IV po NYHA (razen če je bil iztisni delež

≥ 45 %), klinično pomembnimi motnjami srčnega ritma ali z AV-blokom (brez stalnega srčnega spodbujevalnika).

Po protokolu vnaprej določena vmesna analiza po 520 smrtih je pri bolnikih, ki so prejemali enzalutamid, pokazala statistično značilno superiornost glede celokupnega preživetja, v primerjavi s placebom (preglednica 6 in sliki 12 in 13).

Preglednica 6: Celokupno preživetje bolnikov, zdravljenih z enzalutamidom ali s placebom v študiji AFFIRM (analiza z-namenom-zdravljenja [ITT])

ND = ni doseženo

1. Vrednost p je dobljena na podlagi log-rang testa s stratifikacijo po oceni stanja zmogljivosti po ECOG (0-1 v primerjavi z 2) in povprečno oceno bolečine (< 4 v primerjavi z ≥ 4).

2. Razmerje ogroženosti je dobljeno na podlagi stratificiranega modela sorazmernih ogroženosti. Razmerje ogroženosti < 1 je v korist enzalutamida.

Slika 12: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v študiji AFFIRM (analiza z-namenom-zdravljenja)

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form): skrajšan vprašalnik za

opis bolečine; PSA: za prostato specifični antigen

Slika 13: Celokupno preživetje po podskupinah v študiji AFFIRM – razmerje

ogroženosti in 95 % interval zaupanja

Poleg opaženega izboljšanja celokupnega preživetja so bili v korist enzalutamida tudi ključni sekundarni opazovani dogodki (napredovanje koncentracije PSA, preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni in čas do prvega, z okostjem povezanega dogodka) in so bili statistično značilni po prilagoditvi za večkratno testiranje.

Preživetje brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni, ki ga je ocenil raziskovalec na podlagi RECIST v1.1 za mehka tkiva, in pojav 2 ali več kostnih lezij na slikanjih kosti, je bilo pri prejemnikih enzalutamida 8,3 mesecev in pri prejemnikih placeba 2,9 meseca [RO = 0,40 (95 % IZ: 0,35, 0,47), p < 0,0001]. Analiza je zajela 216 smrti brez dokumentiranega napredovanja bolezni in 645 dokumentiranih dogodkov napredovanja; od tega je bilo 303 (47

%) posledica napredovanja bolezni v mehkih tkivih, 268 (42 %) napredovanja kostnih lezij in 74 (11 %) napredovanja bolezni tako v mehkih tkivih, kot napredovanje kostnih lezij.

Med prejemniki enzalutamida se je koncentracija PSA zmanjšala za 50 % pri 54,0 % bolnikov in zmanjšala za 90 % pri 24,8 % bolnikov, med prejemniki placeba pa se je koncentracija PSA zmanjšala za 50 % pri 1,5 % in zmanjšala za 90 % pri 0,9 % bolnikov (p < 0,0001). Mediani

čas do napredovanja koncentracije PSA je bil med prejemniki enzalutamida 8,3 mesecev in

med prejemniki placeba 3,0 mesece [RO = 0,25 (95 % IZ: 0,20, 0,30), p < 0,0001].

Mediani čas do prvega, z okostjem povezanega dogodka, je bil med prejemniki enzalutamida 16,7 mesecev in med prejemniki placeba 13,3 mesecev [RO = 0,69 (95 % IZ: 0,57, 0,84), p

< 0,0001]. Z okostjem povezan dogodek je bil opredeljen kot obsevanje ali operacija kosti, patološki zlom kosti, kompresija hrbtenjače ali sprememba antineoplastičnega zdravljenja za zdravljenje bolnikov z bolečinami v kosteh. Analiza je zajela 448 z okostjem povezanih dogodkov; 277 (62 %) od teh dogodkov je bilo obsevanj kosti, 95 dogodkov (21 %) kompresija hrbtenjače, 47 dogodkov (10 %) patološki zlom kosti, 36 dogodkov (8 %) sprememba antineoplastičnega zdravljenja za zdravljenje bolnikov z bolečinami v kosteh in 7 dogodkov (2 %) operacija kosti.

Študija 9785-CL-0410 (enzalutamid po abirateronu pri bolnikih z mKORP)

To je bila raziskava z enim krakom pri 214 bolnikih z napredujočim mKORP, ki so prejemali enzalutamid (160 mg enkrat dnevno) po vsaj 24 tednih predhodnega zdravljenja z abirateron acetatom in prednizonom. Mediani čas preživetja brez radiografsko potrjenega napredovanja bolezni (rPFS), ki je bil primarni cilj študije, je bil 8,1 mesecev (95 % IZ: 6,1, 8,3). Mediano skupno preživetje ni bilo doseženo. Odziv PSA (opredeljen kot ≥ 50 % zmanjšanje koncentracije od izhodišča) je bil 22,4 % (95 % IZ: 17,0, 28,6). Za 69 bolnikov, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo, je bil mediani rPFS 7,9 mesecev (95 % IZ: 5,5, 10,8).

Odziv PSA je bil 23,2 % (95 % IZ: 13,9, 34,9). Za 145 bolnikov, ki predhodno niso bili zdravljeni s kemoterapijo, je bil mediani rPFS 8,1 mesecev (95 % IZ: 5,7, 8,3). Odziv PSA je bil 22,1 % (95 % IZ: 15,6, 29,7).

Čeprav so imeli nekateri bolniki omejen odziv na zdravljenje z enzalutamidom po zdravljenju z abirateronom, razlog za to ugotovitev trenutno ni znan. Glede na načrt raziskave tudi ni možno prepoznati bolnikov, ki bi imeli največje koristi od zdravljenja, niti ni možno prepoznati, v kakšnem zaporedju naj se uporabljata enzalutamid in abirateron, da bi bilo to najbolj optimalno.

Starejši

Od 5110 bolnikov, ki so prejemali enzalutamid, v kontroliranih kliničnih preskušanjih, jih je bilo 3988 (78 %) starih 65 let ali več in 1703 (33 %) starih 75 let ali več. Razlik glede varnosti in učinkovitosti med temi starejšimi in mlajšimi bolniki niso opazili.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij za referenčno zdravilo, ki vsebuje enzalutamid za vse podskupine pediatrične populacije pri raku prostate (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Enzalutamid je slabo topen v vodi. Topnost enzalutamida je povečana s pomočjo kaprilat kaprinat makrogolglicerola kot emulgatorja/površinsko aktivne snovi. V nekliničnih študijah

je bila absorpcija enzalutamida povečana, če je le-ta bil raztopljen v kaprilat kaprinat makrogolglicerolu.

Farmakokinetiko enzalutamida so ocenili pri bolnikih z rakom prostate in pri zdravih moških ^{preiskovancih.} Povprečni končni razpolovni čas (t^1/2) enzalutamida je pri bolnikih po ^{posameznem peroralnem odmerku} 5,8 dni (razpon: od 2,8 do 10,2 dni), stanje dinamičnega ravnovesja pa je doseženo v približno enem mesecu. Med vsakodnevno peroralno uporabo se enzalutamid kopiči približno 8,3-krat v primerjavi s posameznim odmerkom. Dnevna nihanja koncentracije v plazmi so majhna (razmerje med največjo in najmanjšo koncentracijo je 1,25). Očistek enzalutamida poteka predvsem s presnovo v jetrih. Pri tem nastane aktivni presnovek, ki je enako aktiven kot enzalutamid, in v plazmi kroži v približno enaki koncentraciji kot enzalutamid.

Absorpcija

Peroralno absorpcijo filmsko obloženih tablet enzalutamida so ocenili pri zdravih moških prostovoljcih, po enkratnem odmerku 160mg enzalutamida v obliki filmsko obloženih tablet. Za napoved farmakokinetičnega profila v stanju dinamičnega ravnovesja sta bila uporabljena farmakokinetično modeliranje in simulacija. Na podlagi teh napovedi in drugih podpornih podatkov je mediani čas do dosežene največje plazemske koncentracije (Cmax) enzalutamida 2 uri (razpon: od 0,5 do 6 ur). Farmakokinetični profil enzalutamida in njegovega aktivnega presnovka je v stanju dinamičnega ravnovesja med uporabo filmsko obloženih tablet podoben, kot med uporabo mehkih kapsul enzalutamida.

Po peroralni uporabi mehkih kapsul (160 mg enzalutamida na dan) pri bolnikih z metastatskim KORP je bila povprečna Cmax v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja za enzalutamid 16,6 mg/l (KV 23 %) in za njegov aktivni presnovek 12,7 mg/l (KV 30 %).

Na podlagi študije masnega ravnovesja pri človeku je bila peroralna absorpcija enzalutamida ocenjena na vsaj 84,2 %. Enzalutamid ni substrat efluksnih prenašalcev P-gp ali BCRP.

Hrana nima klinično pomembnega vpliva na obseg absorpcije. V kliničnih preskušanjih so

enzalutamid uporabljali neodvisno od hrane.

Porazdelitev

Povprečni navidezni volumen porazdelitve (V/F) enzalutamida je pri bolnikih po posameznem peroralnem odmerku 110 l (KV 29 %). Volumen porazdelitve enzalutamida je večji od volumna celotne telesne vode. To kaže na obsežno zunajžilno porazdelitev. Študije na glodavcih kažejo, da enzalutamid in njegov aktivni presnovek prehajata skozi krvno-možgansko pregrado.

Enzalutamid je v 97 do 98 % vezan na beljakovine v plazmi, predvsem na albumin. Aktivni presnovek je 95 % vezan na beljakovine v plazmi.Pri vezavi na beljakovine med enzalutamidom in drugimi zdravili, ki se močno vežejo (varfarin, ibuprofen in salicilna kislina), in vitro ni prišlo do izpodrivanja.

Biotransformacija

Enzalutamid se izdatno presnavlja. V človeški plazmi sta dva glavna presnovka: N-desmetil-

enzalutamid (aktiven) in karboksilnokislinski derivat (neaktiven). Enzalutamid se presnavlja s CYP2C8 in v manjši meri s CYP3A4/5 (glejte poglavje 4.5); oba igrata vlogo pri nastanku aktivnega presnovka. N-desmetil enzalutamid se in vitro presnavlja v presnovek karboksilne kisline s karboksilesterazo 1, ki ima tudi manjšo vlogo pri presnovi enzalutamida v presnovek karboksilne kisline. N-desmetil enzalutamid se in vitro ne presnavlja z encimi skupine CYP.

V pogojih klinične uporabe enzalutamid močno inducira CYP3A4, zmerno inducira CYP2C9 in CYP2C19 ter nima klinično pomembnega vpliva na CYP2C8 (glejte poglavje 4.5).

Izločanje

Povprečni navidezni očistek (CL/F) enzalutamida je pri bolnikih od 0,520 do 0,564 l/h.

Po peroralni uporabi ¹⁴C-enzalutamida se 84,6 % radioaktivnosti izloči do 77. dne po odmerku: 71,0 % v urin (v prvi vrsti kot neaktivni presnovek in le v sledeh kot enzalutamid in aktivni presnovek), 13,6 % pa v blato (0,39 % odmerka kot nespremenjeni enzalutamid).

Podatki in vitro kažejo, da enzalutamid ni substrat OATP1B1, OATP1B3 ali OCT1; in N-

desmetil enzalutamid ni substrat za P-gp ali BCRP.

Podatki in vitro kažejo, da enzalutamid in njegovi glavni presnovki v klinično pomembnih koncentracijah ne zavirajo naslednjih prenašalcev: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ali OAT1.

Linearnost

V razponu odmerkov od 40 do 160 mg niso opazili večjih odklonov od sorazmernosti odmerka. Med več kot eno leto trajajočim kroničnim zdravljenjem sta Cmin enzalutamida in aktivnega presnovka pri posameznih bolnikih v stanju dinamičnega ravnovesja ostali stalni. To kaže na časovno linearno farmakokinetiko, po tem ko je doseženo stanje dinamičnega ravnovesja.

Okvara ledvic

Formalne študije uporabe enzalutamida pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Bolniki s serumskim kreatininom > 177 µmol/l (2 mg/dl) so bili izključeni iz kliničnih študij. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize bolnikom z izračunano koncentracijo očistka kreatinina (CrCL) ≥ 30 ml/min (ocenjeno s formulo po Cockcroftu in Gaultu) odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCL < 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic uporabe enzalutamida niso raziskali; pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost. Ni verjetno, da bi intermitentna hemodializa ali kontinuirana ambulantna peritonealna dializa odstranili enzalutamid v pomembni meri.

Okvara jeter

Okvara jeter ni imela izrazitega vpliva na celokupno izpostavljenost enzalutamidu ali njegovemu aktivnemu presnovku. Vseeno je bil razpolovni čas enzalutamida pri bolnikih s hudo okvaro jeter, v primerjavi z zdravo kontrolno skupino, podvojen (10,4 dni v primerjavi s 4,7 dni), kar je lahko povezano s povečano porazdelitvijo v tkivih.

Farmakokinetiko enzalutamida so raziskali pri preiskovancih z izhodiščno blago (Child-Pugh A; n = 6), zmerno (Child-Pugh B; n = 8) ali hudo (Child-Pugh C; n = 8) okvaro jeter in pri 22 usklajenih primerjalnih preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Po enkratnem peroralnem odmerku enzalutamida (160 mg) se ^{je pri bolnikih z blago okvaro jeter AUC} enzalutamida povečala za 5 %, C^max pa se je povečala za 24 %, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter se je AUC povečala za 29 %, C^max pa se je zmanjšala za 11 %, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa se je AUC povečala za 5 %, C^max pa se je zmanjšala za 41 % v primerjavi z zdravo kontrolno skupino.

Skupna AUC nevezanega enzalutamida in njegovega aktivn^{ega presnovka se je pri bolnikih} z blago okvaro jeter povečala za 14 % in Cmax povečala za 19 %, pri bolnikih z zmerno okvaro jeter se je AUC povečala za 14 % in Cmax zmanjšala za 17 %, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa se je AUC povečala za 34 % in Cmax zmanjšala za 27 % v primerjavi z zdravo kontrolno skupino.

Rasa

Večina bolnikov v kontroliranih kliničnih študijah (> 75 %) je bila belcev. Farmakokinetični podatki, zbrani v študijah pri japonskih in kitajskih bolnikih z rakom prostate, ne kažejo klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti med populacijami. Podatki ne zadoščajo za ocenitev možnih razlik v farmakokinetiki enzalutamida pri drugih rasah.

Starejši

Populacijska farmakokinetična analiza pri starejši populaciji ni pokazala, da bi starost klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko enzalutamida.

Jedro tablete

hipromeloza acetat sukcinat laktoza monohidrat

natrijev karmelozat, premreženi (E468) mikrokristalna celuloza (E460) magnezijev stearat (E470b)

Obloga tablete hipromeloza (E464) makrogol

smukec

titanov dioksid (E171)

rumeni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Za shranjevanje tega zdravila niso potrebna posebna navodila.

PVC/PVDC//aluminijev pretisni omot

HDPE plastenka s sušilnim sredstvom (silikagel), zaprta z za otroke varnim polipropilenskim navojnim pokrovčkom in z indukcijsko zavarjeno folijo.

Pakiranje 40 mg filmsko obložene tablete:

pretisni omot:

• 28 in 112 filmsko obloženih tablet (v pretisnih omotih ali pretisnih omotih v zgibanki)

• 28 x 1 in 112 x 1 filmsko obloženih tablet (v deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki)

  plastenka:

• 112 filmsko obloženih tablet

  Pakiranje 80 mg filmsko obložene tablete:

  pretisni omot:

• 14 in 56 filmsko obloženih tablet (v pretisnih omotih ali pretisnih omotih v zgibanki)

• 14 x 1 in 56 x 1 filmsko obloženih tablet (v deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki)

  plastenka:

• 56 filmsko obloženih tablet

  Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Z zdravilom Enzalutamid Sandoz ne sme rokovati nobena druga oseba razen bolnika ali njegovih negovalcev. Zaradi svojega mehanizma delovanja in embriofetotoksičnosti, opažene pri miših, lahko enzalutamid škoduje razvijajočemu se plodu. Ženske, ki so noseče ali bi lahko zanosile, ne smejo rokovati z zlomljenimi ali poškodovanimi tabletami brez zaščite, npr. rokavic. Glejte poglavje 5.3 Predklinični podatki o varnosti. Filmsko obloženih tablet se ne sme gristi, lomiti oziroma drobiti.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.