Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
metformin 662,9 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vipdomet 12,5 mg/850 mg
Zdravilo Vipdomet je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, starih 18 let in starejših, s sladkorno boleznijo tipa 2:
-
kot dodatek k dieti in telesni vadbi za izboljšanje urejenosti glikemije pri odraslih bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo pri zdravljenju samo z metforminom v največjem
odmerku, ki ga prenašajo, in pri bolnikih, ki se že zdravijo s kombinacijo alogliptina in metformina.
-
v kombinaciji s pioglitazonom (tj. trotirno kombinirano zdravljenje) kot dodatek k dieti in telesni vadbi pri odraslih bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo pri zdravljenju z
metforminom v največjem odmerku, ki ga prenašajo, in s pioglitazonom.
-
v kombinaciji z insulinom (tj. trotirno kombinirano zdravljenje) kot dodatek k dieti in telesni vadbi za izboljšanje urejenosti glikemije pri bolnikih, pri katerih s stabilnim odmerkom insulina
in samim metforminom urejenost glikemije ni zadostna.
Odmerjanje
Za različne režime odmerjanja je zdravilo Vipdomet na voljo v različnih jakostih, in sicer v obliki 12,5 mg/850 mg in 12,5 mg/1000 mg filmsko obloženih tablet.
Odrasli (stari 18 let in starejši) z normalnim delovanjem ledvic (ocenjena stopnja glomerulne filtracije (GFR - glomerular filtration rate) ≥90 ml/min)
Odmerek je treba določiti pri vsakem bolniku posebej na osnovi bolnikovega trenutnega režima zdravljenja.
Pri bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo pri zdravljenju samo z metforminijevim kloridom v največjem odmerku, ki ga prenašajo, je priporočeni odmerek ena tableta 12,5 mg/850 mg ali 12,5 mg/1000 mg dvakrat na dan, kar ustreza 25 mg alogliptina in 1700 ali 2000 mg metforminijevega klorida na dan, odvisno od odmerka metforminijevega klorida, ki ga bolnik že jemlje.
Pri bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo pri kombiniranem zdravljenju z metforminom v največjem odmerku, ki ga prenašajo, in s pioglitazonom, je odmerek pioglitazona treba ohraniti, zdravljenje z zdravilom Vipdomet pa uvesti sočasno. Odmerek alogliptina mora biti 12,5 mg dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 25 mg), odmerek metforminijevega klorida pa enak tistemu, ki ga bolnik že jemlje (850 mg ali 1000 mg dvakrat na dan).
Če se alogliptin uporablja v kombinaciji z metforminom in s tiazolidindionom je potrebna previdnost, saj so pri tem trotirnem zdravljenju poročali o večjem tveganju za pojav hipoglikemije (glejte poglavje 4.4). V primeru pojava hipoglikemije je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka tiazolidindiona ali metformina.
Pri bolnikih, ki prehajajo z ločenih tablet alogliptina in metformina (kombinirano zdravljenje ali del trotirnega zdravljenja z insulinom), je treba tako odmerek alogliptina kot odmerek metformina določiti na osnovi skupnega dnevnega odmerka, ki ga bolnik že jemlje. Posamezni odmerek alogliptina je treba prepoloviti, saj ga bo bolnik jemal dvakrat na dan, odmerjanje metformina pa mora ostati nespremenjeno.
Pri bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo pri dvojnem kombiniranem zdravljenju z insulinom in metforminom v največjem odmerku, ki ga prenašajo, je treba z odmerkom zdravila Vipdomet zagotoviti alogliptin v odmerku 12,5 mg dvakrat na dan (skupni dnevni odmerek 25 mg) in metformin v enakem odmerku, ki ga bolnik že jemlje.
Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka insulina, da se zmanjša tveganje za hipoglikemijo.
Največji dnevni odmerek
Največjega priporočenega dnevnega odmerka 25 mg alogliptina se ne sme preseči.
Posebne populacije
Starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši)
Odmerka glede na starost ni treba prilagajati, vendar pa je pri bolnikih z višjo starostjo treba alogliptin odmerjati previdno, saj pri tej populaciji bolnikov obstaja tveganje za oslabljeno delovanje ledvic.
Okvara ledvic
GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev.
Najbolje je, da se največji dnevni odmerek metformina razdeli v 2 do 3 dnevne odmerke. Pri bolnikih z GFR <60 ml/min je treba pred uvedbo metformina pregledati dejavnike, ki lahko povečajo tveganje za laktacidozo (glejte poglavje 4.4).
Če ni na voljo ustrezna jakost zdravila Vipdomet, je treba namesto fiksne kombinacije uporabiti posamične monokomponente.
| GFR ml/min | Metformin | Alogliptin* |
| 60 do 89 | Največji dnevni odmerek je 3000 mg. Ob slabšanju delovanja ledvic pride v poštev zmanjšanje odmerka. | Brez prilagajanja odmerka Največji dnevni odmerek je 25 mg. |
| 45 do 59 | Največji dnevni odmerek je 2000 mg. Začetni odmerek je največ polovica največjega odmerka. | Največji dnevni odmerek je 12,5 mg. |
| 30 do 44 | Največji dnevni odmerek je 1000 mg. Začetni odmerek je največ polovicanajvečjega odmerka. | Največji dnevni odmerek je 12,5 mg. |
| <30 | Metformin je kontraindiciran. | Največji dnevni odmerek je 6,25 mg. |
*Prilagoditve odmerka alogliptina temeljijo na farmakokinetičnih študijah, kjer so delovanje ledvic ocenili z očistkom kreatinina (CrCl - creatinine clearance), izračunenem po Cockcroft-Gaultovi enačbi.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter se zdravila Vipdomet ne sme uporabljati (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Vipdomet pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Vipdomet je treba zaradi farmakokinetike metformina jemati dvakrat na dan. Treba ga je jemati ob obrokih, da se zmanjšajo neželeni učinki metformina na prebavila. Tablete je treba pogoltniti cele skupaj z vodo.
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik ne sme istočasno vzeti dvojnega odmerka. V takšnem primeru mora pozabljeni odmerek izpustiti.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali anamneza hude preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo, anafilaktičnim
šokom in angioedemom po uporabi katerega koli zaviralca dipeptidil-peptidaze (DPP-4 -
-
Vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza).
-
Diabetična predkoma.
-
Huda ledvična odpoved (GFR <30 ml/min).
-
Akutna stanja, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic, kot so:
-
dehidracija,
-
huda okužba,
-
šok.
-
-
Akutna ali kronična bolezen, ki lahko povzroči hipoksijo tkiv (glejte poglavje 4.4), kot je:
-
srčna ali respiratorna odpoved,
-
nedavni miokardni infarkt,
-
šok.
-
-
Okvara jeter (glejte poglavje 4.4).
-
Akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Splošno
Zdravila Vipdomet se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1. Pri bolnikih, ki potrebujejo zdravljenje z insulinom, zdravilo Vipdomet ne more nadomestiti insulina.
Laktacidoza
Laktacidoza, zelo redek a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.
V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje Vipdomet začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.
Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID - nonsteroidal anti-inflammatory drugs)), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje laktacidoze. Za laktacidozo so značilni acidozna dispneja, bolečina v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem Vipdomet in takoj poiskati zdravniško pomoč.
Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (<7,35), zvišane ravni laktata v plazmi (>5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.
Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi
Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal Inherited Diabetes and Deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.
Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.
Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev
Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje laktacidoze. Vipdomet je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.5.
Delovanje ledvic
GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja, nato pa v rednih presledkih, glejte poglavje 4.2. Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR<30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic, glejte poglavje 4.3.
Pri starejših bolnikih je zmanjšano delovanje ledvic pogosto in asimptomatsko. V primerih, ko lahko pride do oslabljenega delovanja ledvic, na primer po uvedbi zdravljenja z antihipertenzivi, diuretiki ali nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), je potrebna posebna previdnost.
Kirurški poseg
Ker zdravilo Vipdomet vsebuje metformin, je treba jemanje le-tega prekiniti v času operativnega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj
48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.
Okvara jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u >9) uporabe alogliptina niso raziskovali, zato njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Uporaba z drugimi antihiperglikemiki in hipoglikemija
Znano je, da lahko insulin povzroči hipoglikemijo. Zaradi zmanjšanja tveganja za pojav hipoglikemije bo tako morda treba razmisliti o zmanjšanju odmerka insulina, če se ta uporablja v kombinaciji z zdravilom Vipdomet (glejte poglavje 4.2).
Pri kombiniranem zdravljenju s pioglitazonom obstaja večje tveganje za pojav hipoglikemije. Zaradi zmanjšanja tveganja za pojav hipoglikemije bo tako morda treba razmisliti o zmanjšanju odmerka pioglitazona, če se zdravilo uporablja v kombinaciji z zdravilom Vipdomet (glejte poglavje 4.2).
Neraziskane kombinacije
Zdravila Vipdomet se ne sme uporabljati v kombinaciji s sulfonilsečnino, saj varnost in učinkovitost te kombinacije nista bili popolnoma dokazani.
Sprememba kliničnega statusa pri bolnikih s predhodno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2
Ker zdravilo Vipdomet vsebuje metformin, je treba pri vsakem bolniku s sladkorno boleznijo tipa 2, ki je bil predhodno z uporabo zdravila Vipdomet dobro nadzorovan, nato pa so se pojavili nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav ali klinične bolezni (še posebej nejasne ali slabo opredeljene bolezni), nemudoma ugotoviti, če ima ketoacidozo ali laktacidozo. Pregled mora vključevati kontrolo elektrolitov in ketonov v serumu, glukoze v krvi in, če je indicirano, pH vrednost krvi ter raven laktata, piruvata in metformina. Če se pojavi acidoza v kateri koli obliki, je treba zdravljenje z zdravilom Vipdomet takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Preobčutljivostne reakcije
Pri uporabi zaviralcev DPP-4 so poročali o pojavu preobčutljivostnih reakcij, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, angioedemom in eksfoliativnimi kožnimi boleznimi, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom in multiformnim eritemom. V obdobju trženja so bila spontana
poročila o takšnih reakcijah pridobljena tudi za alogliptin. V kliničnih študijah z alogliptinom je bila pojavnost anafilaktičnih reakcij majhna.
Akutni pankreatitis
Uporaba zaviralcev DPP-4 je povezana s tveganjem za razvoj akutnega pankreatitisa. V združeni analizi podatkov iz 13 študij je celotni delež poročil o pankreatitisu pri bolnikih, ki so prejemali 25 mg alogliptina, 12,5 mg alogliptina, aktivno kontrolo ali placebo znašal 2, 1, 1 oziroma 0 dogodkov na 1000 bolnikov-let (“patient years”). V študiji kardiovaskularnih izidov je delež poročil o pankreatitisu pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom, znašal 3, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa
2 dogodka na 1000 bolnikov-let. V obdobju trženja so bila pridobljena spontana poročila o pojavu akutnega pankreatitisa. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa, to je trdovratno in hudo bolečino v trebuhu, ki lahko izžareva v hrbet. V primeru suma na pankreatitis je treba zdravljenje z zdravilom Vipdomet prekiniti. Če je akutno vnetje trebušne slinavke potrjeno, se zdravljenja z zdravilom Vipdomet ne sme več uvesti. Pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa je potrebna previdnost.
Učinki na jetra
V obdobju trženja so poročali o okvari delovanja jeter, vključno z odpovedjo jeter. Vzročne povezave niso dokazali. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede možne okvare jeter. Pri bolnikih s simptomi, ki kažejo na morebitno okvaro jeter, je treba nemudoma izvesti preiskave delovanja jeter. Če rezultati preiskav kažejo na nepravilnosti, drugi vzroki pa niso bili ugotovljeni, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z alogliptinom.
Bulozni pemfigoid
V obdobju po trženju so pri bolnikih, ki so jemali zaviralce DPP-4, vključno z alogliptinom, poročali o buloznem pemfigoidu. Če obstaja sum na bulozni pemfigoid, je treba zdravljenje z alogliptinom prekiniti.
Pomanjkanje vitamina B12
Metformin lahko zniža koncentracijo vitamina B12 v serumu. Tveganje za nizko koncentracijo vitamina B12 se povečuje z večanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12. Če obstaja sum na pomanjkanje vitamina B12 (na primer pri anemiji ali nevropatiji), je treba spremljati koncentracijo vitamina B12 v serumu. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno redno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati, dokler ga bolnik prenaša in ni kontraindicirano, ter uvesti ustrezno korektivno zdravljenje za pomanjkanje vitamina B12 v skladu z veljavnimi kliničnimi smernicami.
Pri sočasni 6-dnevni uporabi alogliptina v odmerku 100 mg enkrat na dan in metforminijevega klorida v odmerku 1000 mg dvakrat na dan pri zdravih osebah niso opazili klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina ali metformina.
Specifičnih študij farmakokinetičnih interakcij z zdravilom Vipdomet niso izvedli. V nadaljevanju so navedene interakcije, ki so bile opažene pri posameznih učinkovinah zdravila Vipdomet (alogliptin/metformin), kot so navedena v njunih povzetkih glavnih značilnosti zdravila.
Medsebojno delovanje z metforminom
Sočasna uporaba ni priporočljiva
Alkohol
Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju, podhranjenosti ali okvari jeter.
Jodirana kontrastna sredstva
Vipdomet je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno (glejte poglavji
4.2 in 4.4).
Kationska zdravila
Kationska zdravila, ki se izločajo z ledvično tubulno sekrecijo (npr. cimetidin), lahko vstopijo v interakcije z metforminom zaradi kompeticije za skupne tubulne transportne sisteme v ledvicah. Študija, ki so jo izvedli pri sedmih zdravih prostovoljcih, je pokazala, da uporaba cimetidina (400 mg dvakrat na dan), poveča sistemsko izpostavljenost metforminu (področje pod krivuljo, AUC - area under the curve) za 50 %, vrednost Cmax pa za 81 %. Pri sočasni uporabi kationskih zdravil, ki se izločajo z ledvično tubulno sekrecijo, je zato treba skrbno nadzirati urejenost glikemije in razmisliti o prilagoditvi odmerka znotraj priporočenega odmerjanja in spremembah zdravljenja sladkorne bolezni.
Kombinacije, ki jih je treba uporabljati previdno
Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. NSAID, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX - cyclo-oxygenase) II, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE - angiotensin-converting enzyme), antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.
Zdravila z intrinzično hiperglikemično aktivnostjo
Glukokortikoidi (uporabljeni sistemsko ali lokalno), agonisti adrenergičnih receptorjev beta-2 in diuretiki (glejte tudi poglavje 4.4) imajo intrinzično hiperglikemično aktivnost. Bolnika je treba s tem seznaniti, spremljanje vrednosti glukoze v krvi pa mora biti pogostejše, še posebej na začetku zdravljenja s tovrstnimi zdravili. Med zdravljenjem in po prekinitvi zdravljenja z drugim zdravilom bo odmerek zdravila Vipdomet morda treba prilagoditi.
Zaviralci ACE
Zaviralci ACE lahko zmanjšajo koncentracijo glukoze v krvi. Med zdravljenjem in po prekinitvi zdravljenja z drugim zdravilom bo odmerek zdravila Vipdomet morda treba prilagoditi.
Učinki drugih zdravil na alogliptin
Alogliptin se primarno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, presnova z encimskim sistemom citokroma (CYP - cytochrome) P450 pa je zanemarljiva (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje z zaviralci CYP tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno.
Rezultati kliničnih študij medsebojnega delovanja kažejo tudi, da gemfibrozil (zaviralec CYP2C8/9), flukonazol (zaviralec CYP2C9), ketokonazol (zaviralec CYP3A4), ciklosporin (zaviralec
p-glikoproteina), vogliboza (zaviralec glukozidaze alfa), digoksin, metformin, cimetidin, pioglitazon ali atorvastatin nimajo klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina.
Učinki alogliptina na druga zdravila
Študije in vitro kažejo, da alogliptin v koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne zavira in ne inducira izooblik CYP 450 (glejte poglavje 5.2). Medsebojno delovanje s substrati za izooblike CYP 450 tako ni pričakovano in tudi ni bilo ugotovljeno. V študijah in vitro je bilo ugotovljeno, da alogliptin ni niti substrat niti zaviralec ključnih prenašalcev, povezanih z odlaganjem učinkovine v ledvicah: organskega anionskega prenašalca-1, organskega anionskega prenašalca-3 ali organskega kationskega prenašalca-2 (OCT2; “organic cationic transporter-2”).
Klinični podatki tudi ne kažejo na medsebojno delovanje z zaviralci ali s substrati za p-glikoprotein.
V kliničnih študijah alogliptin ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko kofeina, (R)-varfarina, pioglitazona, gliburida, tolbutamida, (S)-varfarina, dekstrometorfana, atorvastatina, midazolama, peroralnega kontraceptiva (noretindron in etinilestradiol), digoksina, feksofenadina,
metformina ali cimetidina, s čimer je bila in vivo dokazana majhna nagnjenost k medsebojnemu delovanju s substrati za CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein in OCT2.
Pri zdravih osebah alogliptin pri sočasni uporabi z varfarinom ni vplival na protrombinski čas ali internacionalno normalizirano razmerje (INR).
Kombinacije alogliptina z drugimi antidiabetiki
Rezultati študij z metforminom, s pioglitazonom (tiazolidindion), z voglibozo (zaviralec glukozidaze alfa) in gliburidom (sulfonilsečnina) ne kažejo klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Vipdomet pri nosečnicah ni. Študije pri brejih podganah, ki so prejemale kombinacijo alogliptina in metformina, so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3) pri izpostavljenosti, ki je bila približno 5-20-krat večja od izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku.
Zdravila Vipdomet se med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Tveganja, povezana z alogliptinom
Podatkov o uporabi alogliptina pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Tveganja, povezana z metforminom
Maloštevilni podatki o uporabi metformina pri nosečnicah ne kažejo na večje tveganje za prirojene anomalije. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja pri klinično pomembnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Študije s kombinacijo zdravilnih učinkovin zdravila Vipdomet pri živalih med laktacijo niso bile izvedene. Pri študijah, izvedenih s posameznima zdravilnima učinkovinama, sta se tako alogliptin kot metformin izločala v mleko doječih podgan. Ni znano, ali se alogliptin izloča v materino mleko.
Metformin se v majhnih količinah izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Vipdomet, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Učinek zdravila Vipdomet na plodnost pri ljudeh ni bil raziskan. Pri študijah z alogliptinom ali metforminom na živalih niso opazili neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Vipdomet nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kljub temu pa je bolnike treba opozoriti na možnost pojava hipoglikemije, še posebej, če se zdravilo uporablja v kombinaciji z insulinom ali s pioglitazonom.
Povzetek varnostnega profila
Akutni pankreatitis je resen neželeni učinek, ki ga je mogoče pripisati vsebnosti alogliptina v zdravilu Vipdomet (glejte poglavje 4.4). Preobčutljivostne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom, anafilaktičnimi reakcijami in angioedemom, so resne in jih je mogoče pripisati vsebnosti alogliptina v zdravilu Vipdomet (glejte poglavje 4.4). Laktacidoza je resna neželena reakcija, ki se pojavlja zelo redko (<1/10 000) in ki jo je mogoče pripisati vsebnosti metformina v zdravilu Vipdomet (glejte poglavje 4.4).Pogosto (≥1/100 do <1/10) se pojavijo tudi druge reakcije, kot so okužbe zgornjih dihal, nazofaringitis, glavobol, gastroenteritis, bolečina v trebuhu, driska, bruhanje, gastritis, gastroezofagealni refluks, srbenje, izpuščaj, hipoglikemija (glejte poglavje 4.4), ki so posledica uporabe zdravila Vipdomet.
Klinične študije, izvedene z namenom ugotovitve učinkovitosti in varnosti zdravila Vipdomet, so vrednotile sočasno uporabo alogliptina in metformina v obliki ločenih tablet. Vendar pa so rezultati študij bioekvivalence pokazali, da so filmsko obložene tablete zdravila Vipdomet bioekvivalentne ustreznim odmerkom alogliptina in metformina, sočasno uporabljenim v obliki ločenih tablet.
Navedeni podatki temeljijo na skupno 7150 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s
4201 bolnikom, zdravljenim z alogliptinom in metforminom, ki so bili vključeni v 7 dvojno slepih, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij 3. faze. Te študije so vrednotile učinke sočasne uporabe alogliptina in metformina na urejenost glikemije in njuno varnost v okviru začetnega kombiniranega zdravljenja, kombiniranega zdravljenja pri bolnikih, ki so se najprej zdravili samo z metforminom, in dodatka k zdravljenju s tiazolidindionom ali z insulinom.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostosti. Pogostost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem Neželeni učinek | Pogostnost neželenih učinkov | ||
| Alogliptin | Metformin | Vipdomet | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |||
| okužbe zgornjih dihal | pogosti | pogosti | |
| nazofaringitis | pogosti | pogosti | |
| Bolezni imunskega sistema | |||
| preobčutljivost* | neznana | ||
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| laktacidoza* | zelo redki | ||
| znižana koncentracija/pomanjkanje vitamina B12* | pogosti | ||
| hipoglikemija* | pogosti | pogosti | |
| Bolezni živčevja | |||
| glavobol | pogosti | pogosti | |
| kovinski okus | pogosti | ||
| Bolezni prebavil | |||
| gastroenteritis | pogosti | ||
| bolečina v trebuhu* | pogosti | zelo pogosti | pogosti |
| driska* | pogosti | zelo pogosti | pogosti |
| bruhanje* | zelo pogosti | pogosti | |
| gastritis | pogosti | ||
| Organski sistem Neželeni učinek | Pogostnost neželenih učinkov | ||
| Alogliptin | Metformin | Vipdomet | |
| gastroezofagealni refluks | pogosti | pogosti | |
| izguba apetita | zelo pogosti | ||
| navzea | zelo pogosti | ||
| akutni pankreatitis* | neznana | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| hepatitis | zelo redki | ||
| nenormalnosti pri preiskavah delovanja jeter* | zelo redki | ||
| okvara delovanja jeter, vključno z odpovedjojeter* | neznana | ||
| Bolezni kože in podkožja | |||
| pruritus | pogosti | zelo redki | pogosti |
| izpuščaj | pogosti | pogosti | |
| eritem | zelo redki | ||
| eksfoliativne bolezni kože, vključno sStevens-Johnsonovim sindromom* | neznana | ||
| multiformni eritem* | neznana | ||
| angioedem* | neznana | ||
| urtikarij | neznana | zelo redki | |
| bulozni pemfigoid* | neznana | ||
| Bolezni sečil | |||
| intersticijski nefritis | neznana | ||
| *za dodatne informacije glejte poglavje 4.4 | |||
Opis izbranih neželenih učinkov
Laktacidoza: 0,03 primera/1000 bolnikov-let (glejte poglavje 4.4).
Gastrointestinalni simptomi se najpogosteje pojavijo ob začetku zdravljenja in v večini primerov spontano izzvenijo. Mogoče jih je preprečiti z jemanjem metformina v 2 dnevnih odmerkih med obroki ali po njih.
Poročali so o posameznih primerih hepatitisa ali nenormalnostih pri preiskavah delovanja jeter, ki so spontano izzvenele po prenehanju zdravljenja z metforminom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Podatki o prevelikem odmerjanju zdravila Vipdomet niso na voljo. Alogliptin
Največji odmerki alogliptina, uporabljeni v okviru kliničnih študij, so bili enkratni odmerki 800 mg pri zdravih osebah in odmerki 400 mg enkrat na dan v obdobju 14 dni pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (kar je 32-krat oziroma 16-krat več od priporočenega dnevnega odmerka 25 mg alogliptina).
Metformin
Znatno preveliko odmerjanje metformina ali sočasna tveganja lahko privedejo do laktacidoze. Laktacidoza je nujni medicinski primer in jo je treba zdraviti v bolnišnici.
Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja je treba uvesti ustrezne podporne ukrepe, kot jih zahteva klinično stanje bolnika.
Pri hemodializi se odstranijo le majhne količine alogliptina (med 3-urno hemodializo se ga je odstranilo le približno 7 %). Hemodializa ima v primeru prevelikega odmerjanja tako le majhno klinično korist za odstranitev alogliptina. Ni znano, če se alogliptin lahko odstrani s peritonealno dializo.
Najučinkovitejši način za odstranitev laktata in metformina je hemodializa.
Farmakološke lastnosti - Vipdomet 12,5 mg/850 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih zdravil za zniževanje glukoze v krvi.
Oznaka ATC: A10BD13
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Zdravilo Vipdomet je kombinacija dveh antihiperglikemičnih zdravil s komplementarnim in ločenim mehanizmom delovanja, namenjeno za izboljšanje urejenosti glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: alogliptina, zaviralca dipeptidil-peptidaze-4 (DPP-4) in metformina, ki spada v skupino bigvanidov.
Alogliptin
Alogliptin je močan in zelo selektiven zaviralec DPP-4, ki je več kot 10 000-krat bolj selektiven za DPP-4 kot za druge sorodne encime, vključno z DPP-8 in DPP-9. DPP-4 je glavni encim, ki sodeluje pri hitri razgradnji inkretinov, glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1; “glucagon-like peptide-1”) in od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP; “glucose-dependent insulinotropic
polypeptide”), ki se izločata iz črevesa, njuna koncentracija pa se po obroku zviša. GLP-1 in GIP povečujeta biosintezo insulina in izločanje iz beta celic trebušne slinavke, GLP-1 pa tudi zavira izločanje glukagona in tvorbo glukoze v jetrih. Alogliptin tako izboljša urejenost glikemije preko od glukoze odvisnega mehanizma, pri čemer se pri visokih vrednostih glukoze okrepi izločanje insulina in zmanjša količina glukagona.
Metformin
Metformin je bigvanid z antihiperglikemičnim delovanjem, ki znižuje tako bazalno kot postprandialno koncentracijo glukoze v plazmi. Ne stimulira izločanja insulina, zato ne povzroča hipoglikemije.
Metformin lahko deluje preko 3 mehanizmov:
-
z zaviranjem glukoneogeneze in glikogenolize zmanjšuje nastajanje glukoze v jetrih.
-
v mišicah zmerno poveča občutljivost za insulin, izboljša periferni vnos in izkoriščanje glukoze.
-
upočasni absorpcijo glukoze v črevesju.
Metformin z delovanjem na glikogen-sintazo stimulira znotrajcelično sintezo glikogena. Poleg tega poveča transportno kapaciteto specifičnih vrst membranskih prenašalcev za glukozo (GLUT-1 in GLUT-4 - glucose transporters).
Pri človeku ima metformin neodvisno od svojega delovanja na glikemijo ugodne učinke na presnovo lipidov. To je bilo dokazano ob terapevtskih odmerkih v nadzorovanih srednjeročnih ali dolgoročnih kliničnih študijah. Metformin znižuje ravni skupnega holesterola, holesterola LDL in trigliceridov.
Klinična učinkovitost
Klinične študije, izvedene z namenom ugotovitve učinkovitosti zdravila Vipdomet, so vrednotile sočasno uporabo alogliptina in metformina v obliki ločenih tablet. Vendar pa so rezultati študij bioekvivalence pokazali, da so filmsko obložene tablete zdravila Vipdomet bioekvivalentne ustreznim odmerkom alogliptina in metformina, sočasno uporabljenim v obliki ločenih tablet.
Sočasna uporaba alogliptina in metformina je bila raziskana v okviru kombiniranega zdravljenja pri bolnikih, ki so se najprej zdravili samo z metforminom, in v okviru dodatka k zdravljenju s tiazolidindionom ali z insulinom.
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bila največja inhibicija DPP-4 dosežena v 1 do 2 urah po uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in je tako pri enkratnem odmerku 25 mg kot tudi pri
14-dnevnem odmerjanju enkrat na dan presegla 93 %. Inhibicija DPP-4 je 24 ur po 14-dnevnem odmerjanju ostala nad 81 %. Srednje s placebom korigirano zmanjšanje povprečnih postprandialnih koncentracij glukoze 4 ure po zajtrku, kosilu in večerji je pri 14-dnevnem zdravljenju z alogliptinom v odmerku 25 mg v primerjavi z izhodiščem znašalo -35,2 mg/dl.
Tako pri uporabi samega alogliptina v odmerku 25 mg kot tudi v kombinaciji s 30 mg pioglitazona so v 16. tednu ugotovili pomembno zmanjšanje postprandialne vrednosti glukoze in glukagona ob pomembnem povečanju postprandialnih vrednosti aktivnega GLP-1 v primerjavi s placebom (p<0,05). Razen tega je alogliptin v odmerku 25 mg, sam in v kombinaciji s 30 mg pioglitazona, v 16. tednu povzročil statistično pomembno (p<0,001) zmanjšanje skupne vrednosti trigliceridov, izmerjene s postprandialno inkrementalno AUC(0-8) spremembo glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s placebom.
Skupno 7151 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s 4202 bolnikom, zdravljenim z alogliptinom in metforminom, je bilo vključenih v 7 dvojno slepih, s placebom ali z zdravilno učinkovino nadzorovanih kliničnih študij 3. faze, z namenom ovrednotenja učinkov sočasne uporabe alogliptina in metformina na urejenost glikemije in njuno varnost. V teh študijah se z alogliptinom/metforminom zdravilo 696 bolnikov, starih 65 let ali starejših.
Zdravljenje z alogliptinom v priporočenem dnevnem odmerku 25 mg v kombinaciji z metforminom je na splošno izboljšalo urejenost glikemije. To je bilo dokazano s klinično pomembnim in statistično značilnim zmanjšanjem vrednosti glikoziliranega hemoglobina (HbA1c) in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi s kontrolo od izhodišča do končne opazovane vrednosti v študiji. Zmanjšanja vrednosti HbA1c so bila pri različnih podskupinah podobna, tudi pri delitvi glede na okvaro ledvic, starost, spol in indeks telesne mase, razlike med rasami (npr. belci in nebelci) pa so bile majhne.
Klinično pomembna zmanjšanja vrednosti HbA1c v primerjavi s kontrolo so bila opažena tudi ne glede na osnovno zdravljenje v izhodišču. Višja izhodiščna vrednost HbA1c je bila povezana z večjim zmanjšanjem vrednosti HbA1c. Na splošno so bili učinki alogliptina na telesno maso in lipide nevtralni.
Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z metforminom
Pri dodatku alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1847 mg) so bila v 26. tednu dosežena statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 2). V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki
so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (44,4 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (18,3 %) (p<0,001).
Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1835 mg) je v 52. tednu in 104. tednu povzročil izboljšanje glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. V 52. tednu je bilo pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina zmanjšanje vrednosti HbA1c (-0,76 %, tabela 3) podobno kot pri zdravljenju z glipizidom (povprečni odmerek = 5,2 mg) v kombinaciji z metforminijevim kloridom (povprečni
odmerek = 1824 mg, -0,73 %). V 104. tednu je bilo pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina zmanjšanje vrednosti HbA1c (-0,72 %, tabela 3) večje kot pri uporabi glipizida in metformina (-0,59 %) Povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost je bila v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi glipizida in metformina (p<0,001). V 104. tednu je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg in metformina -3,2 mg/dl v primerjavi s 5,4 mg/dl pri uporabi glipizida in metformina. Ciljne vrednosti HbA1c ≤7,0 % je doseglo več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg in metformin (48,5 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali glipizid in metformin (42,8 %) (p=0,004).
Pri sočasni uporabi alogliptina v odmerku 12,5 mg in metforminijevega klorida v odmerku 1000 mg dvakrat na dan, so bila v 26. tednu dosežena statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče, in sicer tako v primerjavi z uporabo samega alogliptina v odmerku 12,5 mg dvakrat na dan kot tudi samega metforminijevega klorida v odmerku 1000 mg dvakrat na dan. V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c <7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 12,5 mg in metforminijev klorid v odmerku 1000 mg dvakrat na dan (59,5 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo alogliptin v odmerku 12,5 mg dvakrat na dan (20,2 %, p<0,001) ali samo metforminijev klorid v odmerku 1000 mg dvakrat na dan (34,3 %, p<0,001).
Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z metforminom in s tiazolidindionom
Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s pioglitazonom (povprečni odmerek = 35,0 mg, v kombinaciji z metforminom ali s sulfonilsečnino ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 2). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno zdravili z metforminom ali s sulfonilsečnino. V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku
25 mg (49,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (34,0 %) (p=0,004).
Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju s 30 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni odmerek = 1.867,9 mg) je v 52. tednu povzročil izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c. Izboljšanja so bila ne-inferiorna in statistično superiorna tistim, doseženim pri zdravljenju s 45 mg pioglitazona in z metforminijevim kloridom (povprečni
odmerek = 1847,6 mg, tabela 3). Pomembna znižanja vrednosti HbA1c, ki so bila opažena pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom, so bila konsistentna skozi celotno 52-tedensko obdobje zdravljenja v primerjavi z zdravljenjem s 45 mg pioglitazona in z metforminom (p<0,001 v vseh časovnih točkah). Poleg tega je bila povprečna sprememba vrednosti glukoze v plazmi na tešče glede na izhodiščno vrednost v 52. tednu pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom pomembno večja od tiste pri uporabi 45 mg pioglitazona in metformina (p<0,001). V 52. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤7,0 % doseglo pomembno več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg v kombinaciji s 30 mg pioglitazona in z metforminom (33,2 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali 45 mg pioglitazona in metformin (21,3 %) (p<0,001).
Alogliptin kot dodatek k zdravljenju z metforminom in insulinom
Dodatek alogliptina v odmerku 25 mg enkrat na dan k zdravljenju z insulinom (povprečni odmerek = 56,5 i.e., z metforminom ali brez) je v 26. tednu povzročil statistično pomembna
izboljšanja glede na izhodiščne vrednosti HbA1c in vrednosti glukoze v plazmi na tešče v primerjavi z dodatkom placeba (tabela 2). Klinično pomembna znižanja vrednosti HbA1c v primerjavi s placebom so bila opažena tudi pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg ne glede na to, ali so se bolniki sočasno zdravili z metforminom. V 26. tednu je ciljne vrednosti HbA1c ≤ 7,0 % doseglo več bolnikov, ki so prejemali alogliptin v odmerku 25 mg (7,8 %), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,8 %).
| Preglednica 2: Sprememba vrednosti HbA1c (%) v 26. tednu v primerjavi z izhodiščem pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v s placebom nadzorovani študiji (FAS, LOCF) | |||
| Študija | Povprečna vrednost HbA1c v izhodišču (%) (SD) | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča (%)† (SE) | S placebom korigirana sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča (%)† (2-stranski95 % IZ) |
| S placebom nadzorovane študije dodatnega kombiniranega zdravljenja | |||
| Alogliptin 25 mg enkrat na dan z metforminom(n=203) | 7,93(0,799) | -0,59(0,054) | -0,48*(-0,67; -0,30) |
| Alogliptin 25 mg enkrat na dan s sulfonilsečnino(n=197) | 8,09(0,898) | -0,52(0,058) | -0,53*(-0,73; -0,33) |
| Alogliptin 25 mg enkrat na dan s tiazolidindionom ± metformin alisulfonilsečnina (n=195) | 8,01(0,837) | -0,80(0,056) | -0,61*(-0,80; -0,41) |
| Alogliptin 25 mg enkrat na dan z insulinom + metformin(n=126) | 9,27(1,127) | -0,71(0,078) | -0,59*(-0,80; -0,37) |
| FAS = vsi vključeni bolniki (“full analysis set”)LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”)† Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču* p<0,001 v primerjavi s placebom ali placebom + kombiniranim zdravljenjem | |||
| Preglednica 3: Sprememba vrednosti HbA1c (%) od izhodišča pri uporabi alogliptina v odmerku 25 mg v z učinkovino nadzorovani študiji (PPS, LOCF) | |||
| Študija | Povprečna vrednost HbA1c v izhodišču (%) (SD) | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c od izhodišča (%)† (SE) | Z zdravilom korigirana sprememba vrednostiHbA1c od izhodišča (%)† (1-stranski IZ) |
| Študije dodatnega kombiniranega zdravljenja | |||
| Alogliptin 25 mg | |||
| enkrat na dan z | |||
| metforminom v | |||
| primerjavi s | |||
| sulfonilsečnino + | |||
| metforminom | |||
| Sprememba v | 7,61 | -0,76 | -0,03 |
| 52. tednu (n=382) | (0,526) | (0,027) | (-neskončnost; 0,059) |
| Sprememba v | 7,61 | -0,72 | -0,13* |
| 104. tednu (n=382) | (0,526) | (0,037) | (-neskončnost, -0,006) |
| Alogliptin 25 mg | |||
| enkrat na dan s | |||
| tiazolidindionom + | |||
| metforminom v | |||
| primerjavi s titracijo | |||
| tiazolidindiona + | |||
| metformina | |||
| Sprememba v | 8,25 | -0,89 | -0,47* |
| 26. tednu | (0,820) | (0,042) | (-neskončnost; -0,35) |
| (n=303) | |||
| Sprememba v | 8,25 | -0,70 | -0,42* |
| 52. tednu | (0,820) | (0,048) | (-neskončnost; -0,28) |
| (n=303) | |||
| PPS = bolniki po protokolu (“per protocol set”)LOCF = prenos zadnjih opaženih vrednosti naprej (“last observation carried forward”)* Ne-inferiornost in superiornost statistično dokazana† Srednja vrednost najmanjših kvadratov, prilagojena gleda na predhodno antihiperglikemično zdravljenje in vrednosti v izhodišču | |||
Starostniki (bolniki, stari 65 let ali starejši)
Učinkovitost in varnost priporočenih odmerkov alogliptina in metformina v podskupini bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, starih 65 let ali starejših, sta bili ponovno pregledani in ugotovljeno je bilo, da sta konsistentni s profilom, pridobljenim pri bolnikih, mlajših od 65 let.
Klinična varnost
Kardiovaskularna varnost
Združena analiza podatkov iz 13 študij kaže, da je bila celotna pojavnost umrljivosti zaradi kardiovaskularnih vzrokov in pojavnost neusodnega miokardnega infarkta ter neusodne možganske kapi pri bolnikih, ki so se zdravili z alogliptinom v odmerku 25 mg, s kontrolnim zdravilom ali placebom, primerljiva.
Poleg tega pa je bila izvedena tudi prospektivna randomizirana študija izidov kardiovaskularne varnosti, v katero je bilo vključenih 5380 bolnikov z velikim osnovnim kardiovaskularnim tveganjem za ovrednotenje učinka alogliptina v primerjavi s placebom (kot dodatek k standardnemu zdravljenju) na pomembne neželene kardiovaskularne dogodke (MACE, “major adverse cardiovascular events”), vključno s časom do prvega pojava katerega koli dogodka, sestavljenega iz kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodne možganske kapi pri bolnikih z nedavnim (15 do 90 dni) akutnim koronarnim dogodkom. Povprečna starost bolnikov v izhodišču je bila 61 let, povprečno trajanje sladkorne bolezni 9,2 let, povprečna vrednost HbA1c pa 8,0 %.
Študija je pokazala, da alogliptin ni povečal tveganja za MACE v primerjavi s placebom [razmerje ogroženosti: 0,96; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,16]. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o MACE poročali pri 11,3 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 11,8 % bolnikov.
| Preglednica 4. Poročila o MACE v študiji kardiovaskularnih izidov | ||
| Število bolnikov (%) | ||
| Alogliptin 25 mg | Placebo | |
| N=2.701 | N=2.679 | |
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek [prvi dogodek kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta in neusodnemožganske kapi] | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| Kardiovaskularna smrt* | 89 (3,3) | 111 (4,1) |
| Neusodni miokardni infarkt | 187 (6,9) | 173 (6,5) |
| Neusodna možganska kap | 29 (1,1) | 32 (1,2) |
| * V skupini, ki je prejemala alogliptin, je vsega skupaj umrlo153 oseb (5,7 %), v skupini, ki je prejemala placebo, pa 173 oseb (6,5 %) (umrljivost zaradi vseh vzrokov). | ||
O dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE (prvi dogodek kardiovaskularne smrti, neusodnega miokardnega infarkta, neusodne možganske kapi in urgentne revaskularizacije zaradi nestabilne angine pektoris) so poročali pri 703 bolnikih. V skupini, ki je prejemala alogliptin, so o dogodku iz sklopa sekundarnega sestavljenega opazovanega dogodka MACE poročali pri 12,7 % oseb (344), v skupini, ki je prejemala placebo, pa pri 13,4 % oseb (359) [razmerje ogroženosti = 0,95; 1-stranski 99 % interval zaupanja: 0-1,14].
Hipoglikemija
V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila skupna pojavnost kakršne koli epizode hipoglikemije manjša pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (3,6 %), kot pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 12,5 mg (4,9 %), s kontrolnim zdravilom (12,9 %) ali placebom (6,2 %).
Večina epizod hipoglikemije je bila blagih do zmernih. Celotna pojavnost epizod hude hipoglikemije je bila pri bolnikih, zdravljenih z alogliptinom v odmerku 25 mg (0,1 %) ali 12,5 mg (0,1 %) primerljiva in manjša od pojavnosti pri bolnikih, zdravljenih s kontrolnim zdravilom (0,4 %) ali placebom (0,4 %). V prospektivni randomizirani nadzorovani študiji kardiovaskularnih izidov so raziskovalci poročali o podobni pojavnosti hipoglikemičnih dogodkov pri bolnikih, ki so poleg standardnega zdravljenja prejemali placebo (6,5 %) in bolnikih, ki so prejemali alogliptin (6,7 %).
V kliničnem preskušanju alogliptina kot samostojnega zdravila je bila pojavnost hipoglikemije podobna kot pri placebu in manjša od pojavnosti pri placebu v drugem preskušanju, kjer je bil alogliptin uporabljen kot dodatek k zdravljenju s sulfonilsečnino.
Večji deleži hipoglikemije so bili opaženi pri trotirnem zdravljenju s tiazolidindionom in z metforminom in v kombinaciji z insulinom, tako kot pri drugih zaviralcih DPP-4.
Bolniki (stari 65 let ali starejši) s sladkorno boleznijo tipa 2 veljajo za bolj dovzetne za epizode hipoglikemije kot bolniki, mlajši od 65 let. V združeni analizi podatkov iz 12 študij je bila celotna pojavnost vseh epizod hipoglikemije pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, ki so se zdravili s alogliptinom v odmerku 25 mg (3,8 %), podobna kot pri bolnikih, mlajših od 65 let (3,6 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Vipdomet za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Rezultati študij bioekvivalence pri zdravih osebah so pokazali, da so filmsko obložene tablete zdravila Vipdomet bioekvivalentne ustreznim odmerkom alogliptina in metformina, sočasno uporabljenim v obliki ločenih tablet.
Pri sočasni 6-dnevni uporabi alogliptina v odmerku 100 mg enkrat na dan in metforminijevega klorida v odmerku 1000 mg dvakrat na dan pri zdravih osebah niso opazili klinično pomembnih učinkov na farmakokinetiko alogliptina ali metformina.
Pri uporabi zdravila Vipdomet skupaj s hrano se skupna izpostavljenost (AUC) alogliptinu ali metforminu ni spremenila. Vendar pa so se pri uporabi zdravila Vipdomet skupaj s hrano povprečne največje koncentracije alogliptina v plazmi zmanjšale za 13 %, povprečne največje koncentracije metformina v plazmi pa zmanjšale za 28 %. Pri alogliptinu niso opazili spremembe časa do nastopa največje koncentracije (Tmax) v plazmi, pri metforminu pa se je Tmax podaljšal za 1,5 ure. Te spremembe verjetno niso klinično pomembne (glejte nadaljevanje).
Zdravilo Vipdomet je treba zaradi farmakokinetike metformina jemati dvakrat na dan. Treba ga je jemati ob obrokih, da se zmanjšajo neželeni učinki metformina na prebavila. (glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika zdravila Vipdomet pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bila raziskana. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.2).
V nadaljevanju so navedene farmakokinetične lastnosti posameznih učinkovin zdravila Vipdomet (alogliptin/metformin), kot so navedene v njunih povzetkih glavnih značilnosti zdravila.
Alogliptin
Dokazano je bilo, da je farmakokinetika alogliptina pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna.
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost alogliptina je približno 100 %.
Pri uporabi zdravila z obrokom z veliko vsebnostjo maščobe se skupna in največja izpostavljenost alogliptinu ni spremenila. Alogliptin se tako lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.
Pri zdravih osebah se je alogliptin po enkratnih peroralnih odmerkih do 800 mg zelo hitro absorbiral. Največje koncentracije v plazmi so bile dosežene 1 do 2 uri (mediana vrednost Tmax) po odmerku.
Pri ponavljajočem se odmerjanju niso opazili klinično pomembnega kopičenja niti pri zdravih osebah niti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Skupna in največja izpostavljenost alogliptinu sta se v razponu enkratnih odmerkov od 6,25 mg do 100 mg alogliptina (kar pokriva razpon terapevtskih odmerkov) povečevali sorazmerno. Koeficient variacije vrednosti AUC alogliptina med posameznimi osebami je bil majhen (17 %).
Porazdelitev
Po enkratnem intravenskem odmerku 12,5 mg alogliptina je volumen porazdelitve v končni fazi pri zdravih osebah znašal 417 litrov, kar kaže, da se učinkovina dobro porazdeli v tkiva.
Alogliptin se v 20-30 % veže na plazemske proteine.
Biotransformacija
Alogliptin ni podvržen obsežni presnovi. 60-70 % odmerka učinkovine se izloči z urinom v nespremenjeni obliki.
Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina sta bila zaznana dva manj pomembna presnovka, in sicer N-demetiliran alogliptin, M-I (<1 % izvorne spojine), in N-acetiliran alogliptin, M-II (<6 % izvorne spojine). M-I je aktiven presnovek in zelo selektiven zaviralec DPP-4, podobno kot alogliptin, M-II pa ne kaže zaviralne aktivnosti v razmerju do DPP-4 ali drugih encimov, sorodnih DPP. Podatki in vitro kažejo, da CYP2D6 in CYP3A4 prispevata k omejeni presnovi alogliptina.
Študije in vitro kažejo, da alogliptin pri koncentracijah, doseženih s priporočenim odmerkom 25 mg alogliptina, ne inducira CYP1A2, CYP2B6 in CYP2C9 ter ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4. Študije in vitro so pokazale, da je alogliptin blag induktor CYP3A4, vendar pa pri študijah in vivo alogliptin ni induciral CYP3A4.
Pri študijah in vitro alogliptin ni zaviral ledvičnih prenašalcev OAT1, OAT3 in OCT2.
Večina alogliptina je v obliki (R)-enantiomera (>99 %) in je in vivo le v manjši meri ali nič podvržen kiralni pretvorbi v (S)-enantiomer. (S)-enantiomer pri terapevtskih odmerkih ni zaznaven.
Izločanje
Povprečni končni razpolovni čas (T1/2) izločanja alogliptina znaša približno 21 ur.
Po uporabi peroralnega odmerka z radioaktivnim izotopom označenega [14C] alogliptina se je 76 % skupne radioaktivnosti izločilo z urinom, 13 % pa z blatom.
Povprečni ledvični očistek alogliptina (170 ml/min) je večji od povprečne ocenjene stopnje glomerulne filtracije (pribl. 120 ml/min), kar kaže na delno aktivno izločanje preko ledvic.
Časovna odvisnost
Skupna izpostavljenost (AUC(0-inf)) alogliptinu po prejemu enkratnega odmerka je bila podobna izpostavljenosti med obdobjem prejemanja enega odmerka (AUC(0-24)) po 6 dnevih odmerjanja enkrat na dan. To kaže na odsotnost časovne odvisnosti kinetike alogliptina po večkratnem odmerjanju.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Enkratni odmerek 50 mg alogliptina so prejele 4 skupine bolnikov z različno stopnjo okvare ledvic (CrCl po enačbi Cockcroft-Gault): blaga (CrCl = >50 do ≤80 ml/min), zmerna (CrCl = ≥30 do
≤50 ml/min), huda (CrCl = <30 ml/min) in končna ledvična odpoved na hemodializi.
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo opaženo približno 1,7-kratno povečanje vrednosti AUC alogliptina. Ker pa je bila porazdelitev vrednosti AUC alogliptina pri teh bolnikih v enakem razponu kot pri kontrolnih osebah, pri bolnikih z blago okvaro ledvic odmerka alogliptina ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo na hemodializi so opazili približno 2-kratno oziroma 4-kratno povečanje sistemske izpostavljenosti alogliptinu. (Bolniki s končno ledvično odpovedjo so prejeli hemodializo neposredno po prejemu odmerka alogliptina. Na osnovi povprečnih koncentracij dializata se je med 3-urnim postopkom dialize odstranilo približno
7 % zdravilne učinkovine.) Zaradi ohranjanja sistemskih izpostavljenosti alogliptinu, podobnih tistim, ki so bile opažene pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, je pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro ledvic ali bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki se zdravijo z dializo, treba uporabljati manjše odmerke alogliptina (glejte zgoraj in poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter je bila skupna izpostavljenost alogliptinu približno za 10 % manjša, največja izpostavljenost pa približno za 8 % manjša v primerjavi s kontrolnimi osebami. Obseg teh zmanjšanj ni klinično pomemben, zato pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter (ocena po
Child-Pugh-u od 5 do 9) odmerka alogliptina ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u >9) uporabe alogliptina niso raziskovali.
Starost, spol, rasa, telesna masa
Starost (65-81 let), spol, rasa (belci, črnci in Azijci) in telesna masa niso imeli klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko alogliptina. Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Farmakokinetika alogliptina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bila raziskana. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 4.2 in zgoraj).
Metformin
Absorpcija
Po peroralnem odmerku metformina je največja plazemska koncentracija (Cmax) dosežena v približno 2,5 ure (Tmax). Pri zdravih osebah je absolutna biološka uporabnost 500-mg ali 850-mg tablete metforminijevega klorida približno 50–60 %. Po peroralnem odmerku je neabsorbiran delež v blatu znašal 20-30 %.
Po peroralnem odmerku je absorpcija metformina nepopolna in poteka do zasičenja. Predpostavlja se, da je farmakokinetika absorpcije metformina nelinearna.
Pri priporočenih odmerkih in shemah odmerjanja metformina je plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v 24 do 48 urah in je na splošno manjša od 1 mikrograma/ml. V nadzorovanih kliničnih študijah največje koncentracije metformina v plazmi (Cmax) tudi pri največjih odmerkih niso presegle 4 mikrogramov/ml.
Hrana rahlo upočasni in zmanjša obseg absorpcije metformina. Po peroralni uporabi 850-mg tablete metforminijevega klorida je bila največja koncentracija v plazmi manjša za 40 %, vrednost AUC manjša za 25 %, čas do nastopa največje koncentracije v plazmi (Tmax) pa daljši za 35 minut. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan.
Porazdelitev
Vezava na plazemske proteine je zanemarljiva. Metformin se porazdeli v eritrocite. Največja koncentracija v krvi je manjša od največje koncentracije v plazmi, nastopi pa ob približno istem času. Eritrociti najverjetneje predstavljajo sekundarni predelek porazdelitve. Povprečni volumen porazdelitve (Vd) se giblje med 63-276 l.
Biotransformacija
Metformin se izloča z urinom v nespremenjeni obliki. Njegovih presnovkov pri človeku niso ugotovili.
Izločanje
Ledvični očistek metformina je večji od 400 ml/min, kar kaže, da se metformin izloča z glomerulno filtracijo in tubulno sekrecijo. Po peroralnem odmerku je navidezni končni razpolovni čas izločanja znašal približno 6,5 ure.
V primeru okvare delovanja ledvic se ledvični očistek zmanjša sorazmerno s kreatininskim očistkom. Razpolovni čas izločanja se tako podaljša, kar vodi v zvišanje vrednosti metformina v plazmi.
Vipdomet
Posebne populacije
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, se zdravila Vipdomet zaradi vsebnosti metformina ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter se zdravila Vipdomet ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Vipdomet 12,5 mg/850 mg
Jedro tablete
manitol
mikrokristalna celuloza povidon K30 krospovidon Tipa A magnezijev stearat
Filmska obloga
hipromeloza smukec
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)
Pretisni omoti iz poliklorotrifluoroetilena (PCTFE)/polivinil klorida (PVC), prekriti z aluminijasto pretisno folijo. Velikost pakiranj: 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 200 ali večodmerno pakiranje s 196 (2 pakiranji s 98) filmsko obloženimi tabletami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.