Akynzeo 300 mg/0,5 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
palonosetron 0,5 mg / 1 kapsula
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Akynzeo 300 mg/0,5 mg
Zdravilo Akynzeo je indicirano pri odraslih za:
-
preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja, povezanih z zelo emetogeno
kemoterapijo na osnovi cisplatina za zdravljenje raka,
-
preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja, povezanih z zmerno emetogeno
kemoterapijo za zdravljenje raka.
Odmerjanje
Eno 300 mg/0,5 mg kapsulo je treba dati približno eno uro pred začetkom vsakega cikla kemoterapije.
Priporočeni peroralni odmerek deksametazona je treba ob sočasni uporabi s kapsulami netupitanta in palonosetrona zmanjšati za približno 50 % (glejte poglavje 4.5 in načrt dajanja zdravil v kliničnih študijah v poglavju 5.1).
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna. Pri uporabi tega zdravila pri bolnikih, starejših od 75 let, je potrebna previdnost zaradi dolgega razpolovnega časa učinkovin in omejenih izkušenj s to populacijo.
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic predvidoma ni potrebna. Izločanje
netupitanta prek ledvic je zanemarljivo. Blaga do zmerna okvara ledvic nima znatnega vpliva na
farmakokinetične parametre palonosetrona. Celotna sistemska izpostavljenost intravenskemu palonosetronu je bila pri hudi ledvični okvari približno 28 % večja kot pri zdravih osebah.
Farmakokinetike palonosetrona ali netupitanta niso preučili pri osebah s končnim stadijem bolezni ledvic, ki potrebujejo hemodializo, in podatkov o učinkovitosti ali varnosti kapsul netupitanta in palonosetrona pri teh bolnikih ni na voljo. Zato se je treba uporabi zdravila pri teh bolnikih izogibati.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnje 5-8 po lestvici Child-Pugh) prilagoditev odmerka ni potrebna. Za bolnike s hudo okvaro jeter (stopnja ≥9 po lestvici Child-Pugh) je na voljo malo podatkov. Ker je uporaba pri bolnikih s hudo okvaro jeter lahko povezana z zvečano izpostavljenostjo netupitantu, je treba to zdravilo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost kapsul zdravila Akynzeo pri pediatrični populaciji nista bili dokazani.
Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Trdo kapsulo je treba pogoltniti celo in je ne smete odpreti, ker vsebuje 4 posamezne farmacevtske
sestavine, ki jih morate vzeti istočasno. Kapsulo je mogoče vzeti s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Nosečnost (glejte poglavje 4.6).
Zaprtje
Ker lahko palonosetron podaljša čas prehoda skozi debelo črevo, je treba bolnike z anamnezo zaprtja ali znaki subakutne zapore črevesa po dajanju zdravila spremljati (glejte poglavje 4.8).
Serotoninski sindrom
Pri uporabi antagonistov 5-HT3 samih ali v kombinaciji z drugimi serotonergičnimi zdravili (vključno s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)) so poročali o serotoninskem sindromu. Priporočamo ustrezno opazovanje bolnikov glede simptomov, podobnih kot pri serotoninskem sindromu (glejte
poglavje 4.8). Podaljšanje intervala QT
Pri odraslih moških in ženskih zdravih prostovoljcih, ki so jemali 200 mg ali 600 mg netupitanta peroralno v kombinaciji z 0,5 mg oziroma 1,5 mg palonosetrona peroralno, so izvedli študijo EKG. Študija ni pokazala klinično pomembnih učinkov na parametre EKG: največja točkovna ocena intervala QTc, korigirana s placebom in izhodiščno vrednostjo, je bila 7,0 ms (zgornja meja 95-% enostranskega intervala zaupanja je bila 8,8 ms), opažena 16 ur po dajanju supraterapevtskih odmerkov (600 mg netupitanta in 1,5 mg palonosetrona). Zgornja meja 95-% intervala zaupanja točkovnih ocen QTcI, korigiranih s placebom in izhodiščno vrednostjo, je bila stalno znotraj 10 ms v vseh časovnih točkah v 2 dneh po dajanju preučevane snovi.
Ker pa kapsule netupitanta in palonosetrona vsebujejo antagonist receptorjev 5-HT3, je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, ali pri bolnikih, ki so razvili podaljšan interval QT, oziroma je verjetno, da ga bodo. Ta stanja zajemajo bolnike z osebno ali družinsko anamnezo podaljšanja intervala QT, motenj elektrolitov, kongestivnega srčnega popuščanja, bradiaritmije ali motenj prevajanja ter bolnike, ki jemljejo zdravila proti aritmijam ali druga zdravila, ki povzročajo podaljšanje intervala QT ali motnje elektrolitov. Hipokaliemijo in hipomagneziemijo je treba popraviti pred dajanjem zdravila.
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je potrebna previdnost, saj je za te bolnike na voljo malo podatkov.
To zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno peroralno prejemajo učinkovine, ki se primarno presnavljajo prek CYP3A4 in imajo ozko terapevtsko območje (glejte poglavje 4.5).
Kemoterapevtska zdravila, ki so substrati za CYP3A4
Netupitant je zmeren zaviralec CYP3A4 in lahko poveča izpostavljenost kemoterapevtskim zdravilom, ki so substrati za CYP3A4, npr. docetakselu (glejte poglavje 4.5). Zaradi tega je treba bolnike spremljati glede povečane toksičnosti kemoterapevtskih zdravil, ki so substrati za CYP3A4, vključno z irinotekanom. Poleg tega lahko netupitant vpliva tudi na učinkovitost kemoterapevtskih zdravil, pri katerih je potrebna aktivacija prek presnove s CYP3A4.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 7 mg sorbitola (E420) na eno trdo kapsulo.
Upoštevati je treba aditivni učinek sočasno dajanih zdravil, ki vsebujejo sorbitol (E420) (ali fruktozo),
in vnos sorbitola (E420) (ali fruktoze) s hrano.
Vsebnost sorbitola (E420) v zdravilih za peroralno uporabo lahko vpliva na biorazpoložljivost drugih zdravil za peroralno uporabo, ki jih dajemo sočasno.
To zdravilo vsebuje tudi 20 mg saharoze na eno kapsulo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na trdo kapsulo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Poleg tega lahko vsebuje tudi sledi lecitina, pridobljenega iz soje. Zaradi tega je treba bolnike z znano preobčutljivostjo na arašide ali sojo skrbno spremljati glede znakov alergijske reakcije (glejte poglavje 4.8).
Ob sočasni uporabi kapsul netupitanta in palonosetrona z drugim zaviralcem CYP3A4 lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij netupitanta. Pri sočasni uporabi tega zdravila in zdravil, ki spodbujajo delovanje CYP3A4, lahko pride do znižanja plazemskih koncentracij netupitanta, kar lahko privede do zmanjšane učinkovitosti. To zdravilo lahko zviša plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo prek CYP3A4.
Pri ljudeh se netupitant večinoma izloča prek presnove v jetrih, ki jo posreduje CYP3A4, ledvično izločanje je zanemarljivo. Ob odmerku 300 mg je netupitant pri ljudeh substrat in zmeren zaviralec CYP3A4. Palonosetron se izloča iz telesa prek ledvičnega izločanja in presnovnih poti, ki jih posreduje več encimov CYP. Palonosetron se večinoma presnavlja prek CYP2D6, z manjšim prispevkom izoencimov CYP3A4 in CYP1A2. Glede na študije in vitro palonosetron v klinično relevantnih koncentracijah ne zavira ali spodbuja izoencimov citokroma P450.
Medsebojno delovanje med peroralnim netupitantom in peroralnim palonosetronom:
Med peroralnim netupitantom in peroralnim palonosetronom niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.
Medsebojno delovanje s substrati za CYP3A4:
Deksametazon
Sočasno dajanje enkratnega 300 mg odmerka netupitanta ob režimu zdravljenja s deksametazonom (20 mg 1. dan, nato pa 8 mg dvakrat dnevno od 2. do 4. dne) je znatno povečalo izpostavljenost deksametazonu v odvisnosti od časa in odmerka. S sočasnim dajanjem 300 mg netupitanta so se AUC0-24 (1. dan), AUC24-36 (2. dan) ter AUC84-108 in AUC84-∞ (4. dan) deksametazona povečale za 2,4-krat. Farmakokinetični profil netupitanta je bil ob dajanju v kombinaciji z deksametazonom nespremenjen.
Zato je treba ob sočasnem dajanju s kapsulami netupitanta in palonosetrona peroralni odmerek deksametazona zmanjšati za približno 50 % (glejte poglavje 4.2).
Zdravila za kemoterapijo (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)
Ob sočasnem dajanju s kapsulami netupitanta in palonosetrona se je izpostavljenost docetakselu in etopozidu povečala za 37 % oziroma 21 %. Pri ciklofosfamidu po sočasnem dajanju netupitanta niso opazili konsistentnih učinkov.
Peroralna kontracepcijska sredstva
Kapsule netupitanta in palonosetrona ob dajanju z enkratnim peroralnim odmerkom 60 μg etinilestradiola in 300 μg levonorgestrela ni imelo znatnega učinka na AUC etinilestradiola in je povečalo AUC levonorgestrela za 1,4-krat; klinični učinki na učinkovitost hormonske kontracepcije niso verjetni. Relevantnih sprememb farmakokinetike netupitanta in palonosetrona niso opazili.
Eritromicin in midazolam
Izpostavljenost eritromicinu in midazolamu se je ob sočasnem dajanju vsakega od njiju z netupitantom povečala za približno 1,3-krat oziroma 2,4-krat. Teh učinkov niso ocenili kot klinično pomembne.
Sočasno dajanje midazolama ali eritromicina ni vplivalo na farmakokinetični profil netupitanta. Pri midazolamu ali drugih benzodiazepinih, ki se presnavljajo prek CYP3A4 (alprazolam, triazolam), je treba ob sočasnem dajanju s kapsulami netupitanta in palonosetrona upoštevati možne učinke njihovih zvišanih plazemskih koncentracij.
Serotonergična zdravila (npr. SSRI in SNRI)
Po sočasni uporabi antagonistov 5-HT3 in drugih serotonergičnih zdravil (vključno s SSRI, kot so fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram in escitalopram, in SNRI, kot sta venlafaksin in duloksetin) so poročali o serotoninskem sindromu (glejte poglavje 4.4).
Učinek drugih zdravil na farmakokinetiko zdravila Akynzeo
Netupitant se večinoma presnavlja prek CYP3A4, zaradi česar lahko sočasno dajanje z drugimi zdravili, ki zavirajo ali spodbujajo delovanje CYP3A4, vpliva na plazemske koncentracije netupitanta. Zato je pri sočasnem dajanju z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol) potrebna previdnost, sočasnemu dajanju z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (npr. rifampicin) pa se je treba izogibati.
Nadalje je treba to zdravilo previdno uporabljati pri bolnikih, ki sočasno prejemajo peroralne učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, ki se presnavljajo predvsem prek CYP3A4, na primer ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil in kinidin.
Učinek ketokonazola in rifampicina
Dajanje zaviralca CYP3A4 ketokonazola s kapsulami netupitanta in palonosetrona je povečalo AUC netupitanta za 1,8-krat in Cmax za 1,3-krat v primerjavi z dajanjem samih kapsul netupitanta in palonosetrona. Sočasno dajanje s ketokonazolom ni vplivalo na farmakokinetiko palonosetrona.
Dajanje spodbujevalca CYP3A4 rifampicina samo z zdravilom Akynzeo je zmanjšalo AUC netupitanta za 5,2-krat in Cmax za 2,6-krat. Sočasno dajanje rifampicina ni vplivalo na farmakokinetiko palonosetrona. Zato je pri sočasnem dajanju z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol) potrebna previdnost, sočasnemu dajanju z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (npr. rifampicin) pa se je treba izogibati.
Dodatna medsebojna delovanja
Medsebojno delovanje kapsul netupitanta in palonosetrona in zdravil, ki so substrati za P-gp, ni verjetno. Netupitant ni substrat za P-gp. Pri dajanju netupitanta 8. dan 12-dnevnega režima zdravljenja z digoksinom niso opazili sprememb farmakokinetike digoksina.
Zaviranje izločevalnega prenašalca BCRP in glukuronidacijskega izocima UGT2B7 s strani netupitanta in njegovih presnovkov ni verjetno, če pa do njega pride, ima zelo majhno klinično pomembnost.
Podatki in vitro kažejo, da netupitant zavira UGT2B7, velikost tega učinka v kliničnih okoliščinah pa ni bila ugotovljena. Priporočamo previdnost pri uporabi netupitanta v kombinaciji s peroralnim substratom tega encima (npr. zidovudin, valprojska kislina, morfin).
Podatki in vitro nakazujejo, da netupitant zavira prehod prenašalca BCRP skozi membrane. Klinična pomembnost tega učinka ni bila ugotovljena.
Podatki in vitro kažejo, da je netupitant zaviralec P-gp. V študiji z zdravimi prostovoljci netupitant ni vplival na izpostavljenost digoksinu, ki je substrat P-gp, pri čemer pa je povečal njegovo Cmax za 1,09-krat [90 % IZ 0,9-1,31]. Ni izključeno, da je lahko ta pojav izrazitejši in s tem klinično pomemben pri bolnikih z rakom, še posebej tistih z nenormalnim delovanjem ledvic. Zato priporočamo previdnost pri kombiniranju netupitanta z digoksinom ali drugimi substrati P-gp, kot sta dabigatran ali kolhicin.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženske v rodni dobi ne smejo biti noseče ali zanositi med zdravljenjem s kapsulami netupitanta in palonosetrona. Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti test nosečnosti pri vseh ženskah, ki še niso imele menopavze. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še en mesec po njem.
Nosečnost
Netupitant
Podatkov o uporabi netupitanta pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, vključno s teratogenimi učinki brez varnostne meje pri kuncih (glejte poglavje 5.3).
Palonosetron
Podatkov o uporabi palonosetrona pri nosečnicah ni. Podatki iz študij na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov palonosetrona na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Kapsule netupitanta in palonosetrona so kontraindicirane med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Ni znano, ali se palonosetron ali netupitant izločata v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Kapsule netupitanta in palonosetrona se med dojenjem ne smejo uporabljati. Med zdravljenjem s tem zdravilom in do 1 mesec po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Netupitant
Pri študijah na živalih niso opazili vpliva na plodnost.
Palonosetron
Pri študiji na podganah so opazili degeneracijo semenskega epitelija (glejte poglavje 5.3).
Kapsule netupitanta in palonosetrona imajo zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ker lahko povzročijo omotičnost, somnolenco ali utrujenost, je treba bolnike opozoriti, naj ne vozijo in naj ne upravljajo strojev, če se pojavijo tovrstni simptomi.
Povzetek varnostnega profila
Pogosti neželeni učinki, o katerih so poročali pri kapsulah netupitanta in palonosetrona, so bili glavobol (3,6 %), zaprtje (3,0 %) in utrujenost (1,2 %).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA.
Kategorije pogostnosti so opredeljene kot:
zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10),
občasni (≥1/1 000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1 000), zelo redki (<1/10 000),
neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | cistitis | ||
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | nevtropenija | levkopenija | |
| levkocitoza | limfocitoza | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšan apetit | hipokaliemija | |
| Psihiatrične motnje | nespečnost | akutna psihoza | |
| sprememba razpoloženja | |||
| motnja spanja | |||
| Bolezni živčevja | glavobol | omotica | hipestezija |
| somnolenca | |||
| Očesne bolezni | konjuktivitis | ||
| zamegljen vid | |||
| Ušesne bolezni,vključno z motnjamilabirinta | vrtoglavica | tinitus |
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki |
| Srčne bolezni | atrioventrikularni blok prve stopnje | aritmija | |
| kardiomiopatija | atrioventrikularni blok druge stopnje | ||
| motnja prevajanja | levokračni blok | ||
| tahikardija | desnokračni blok | ||
| popuščanje mitralne zaklopke | |||
| miokardna ishemija | |||
| ventrikularne ekstrasistole | |||
| Žilne bolezni | hipertenzija | napadi rdečice | |
| hipotenzija | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | kolcanje | ||
| Bolezni prebavil | zaprtje | napihnjen trebuh | suha usta |
| bolečina v trebuhu | disfagija | ||
| driska | kolcanje | ||
| dispepsija | hemoroidi | ||
| napenjanje | obložen jezik | ||
| navzea | bruhanje | ||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija | eritem | |
| urtikarija | pruritus | ||
| izpuščaj | |||
| Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnegatkiva | bolečine v hrbtu | ||
| bolečine v okončinah | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | astenija | občutek vročine |
| nekardialna bolečina v prsnem košu | |||
| nenormalen okus zdravila | |||
| Preiskave | zvišane jetrne transaminaze | zvišan bilirubin v krvi | |
| zvišana alkalna fosfataza v krvi | zvišana kreatin fosfokinaza v krvi | ||
| zvišan kreatinin v krvi | zvišana kreatin fosfokinaza MB v krvi | ||
| podaljšanje QT velektrokardiogramu | zvišana sečnina v krvi | ||
| depresija segmenta ST velektrokardiogramu | |||
| nenormalen segment ST-T velektrokardiogramu | |||
| zvišan mioglobin v krvi | |||
| zvišano število nevtrofilcev | |||
| zvišan troponin |
Podatki v obdobju trženja zdravila kažejo, da je profil neželenih učinkov na splošno podoben tistemu v kliničnih preskušanjih.
Opis izbranih neželenih učinkov
Netupitant:
Nobenega od pogostih neželenih učinkov ni mogoče pripisati netupitantu, ki je nova sestavina fiksne
kombinacije.
Palonosetron:
V povezavi z 0,75 mg palonosetrona so poročali o primerih zaprtja z impakcijo blata, pri katerih je
bila potrebna hospitalizacija.
Poleg tega so pri peroralnem palonosetronu poročali o neželenih učinkih otekanju oči, dispneji in mialgiji, vendar jih med razvojem tega zdravila niso opazili. Vsi ti učinki so bili občasni.
Pri uporabi intravenskega palonosetrona po začetku trženja so poročali o zelo redkih primerih anafilakse, anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcij in šoka. Znaki lahko vključujejo urtikarijo, srbenje, angioedem, znižan krvni tlak, stiskanje v žrelu, stiskanje v prsih, dispnejo, izgubo zavesti.
Poročali so tudi o serotoninskem sindromu. Znaki lahko vključujejo tresenje, nemir, znojenje, mioklonične gibe, hipertonijo in zvišano telesno temperaturo.
Kombinirana kapsula netupitanta in palonosetronijevega hidroklorida:
To zdravilo lahko vsebuje sledi lecitina, ki izvira iz soje. Zato je treba bolnike z znano preobčutljivostjo na arašide ali sojo skrbno spremljati glede znakov alergijske reakcije. Znaki lahko vključujejo urtikarijo, kožni izpuščaj, srbenje, oteženo dihanje ali požiranje, otekla usta, obraz, ustnice, jezik ali žrelo in včasih padec krvnega tlaka.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Na podlagi izkušenj z zdravimi osebami, ki so bile izpostavljene peroralnemu netupitantu 600 mg v kombinaciji s palonosetronom 1,50 mg, so možni akutni simptomi prevelikega odmerjanja glavobol, omotica, zaprtje, anksioznost, palpitacije, evforično razpoloženje in bolečine v nogah. V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z zdravilom ukiniti ter poskrbeti za splošno podporno zdravljenje in spremljanje. Zaradi antiemetičnega delovanja netupitanta in palonosetrona morda bruhanje, sproženo z zdravilom, ne bo učinkovito. Študije dialize niso bile opravljene. Vendar pa zaradi velikega volumna porazdelitve palonosetrona in netupitanta ni verjetno, da bi bila dializa učinkovito zdravljenje prevelikega odmerjanja.
Farmakološke lastnosti - Akynzeo 300 mg/0,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antiemetiki in zdravila proti slabosti, antagonisti serotonina (5-HT3),
oznaka ATC: A04AA55
Mehanizem delovanja
Netupitant je selektiven antagonist človeških receptorjev snovi P/nevrokinina 1 (NK1).
Palonosetron je antagonist receptorjev 5-HT3 z močno afiniteto k vezavi na ta receptor in malo ali nič afinitete za druge receptorje. Kemoterapevtske snovi povzročajo navzeo in bruhanje prek stimulacije sproščanja serotonina iz enterokromafinih celic tankega črevesa. Serotonin nato aktivira receptorje
5-HT3 na vagalnih aferentnih vlaknih in s tem sproža refleks bruhanja.
Zakasnjeno bruhanje povezujemo z aktivacijo receptorjev za nevrokinin 1 (NK1) iz družine tahikininov (ki so obsežno porazdeljeni po osrednjem in perifernem živčevju) s strani snovi P. Kot so dokazali v študijah in vitro in in vivo, netupitant zavira odzive, ki jih posreduje snov P.
Za netupitant so dokazali, da prehaja možgansko-krvno pregrado in dosega zasedenost receptorjev NK1 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % oziroma 76,0 % v striatumu po 6, 24, 48, 72 oziroma 96 urah, in sicer po dajanju 300 mg netupitanta.
Klinična učinkovitost in varnost
Za peroralno dajanje zdravila Akynzeo v kombinaciji z deksametazonom so v dveh ločenih ključnih študijah dokazali, da preprečuje akutno in zakasnjeno navzeo in bruhanje, povezana z zelo in zmerno emetogeno kemoterapijo za zdravljenje raka.
Študija zelo emetogene kemoterapije (HEC)
V multicentrični, randomizirani, paralelni, dvojno slepi, aktivno nadzorovani klinični študiji s 694 bolniki so primerjali učinkovitost in varnost enkratnih odmerkov peroralnega netupitanta v kombinaciji s peroralnim palonosetronom in enkratnega peroralnega odmerka palonosetrona pri
bolnikih z rakom, ki so prejemali režim kemoterapije, ki je vključeval cisplatin (mediani odmerek = 75 mg/m2). Učinkovitost zdravila Akynzeo so ocenili pri 135 bolnikih, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek (300 mg netupitanta in 0,5 mg palonosetrona), ter 136 bolnikih, ki so prejeli samo peroralni odmerek 0,5 mg palonosetrona.
Režimi zdravljenja za kraka z zdravilom Akynzeo in palonosetronom 0,5 mg so prikazani v spodnji preglednici.
Preglednica 2: Režim peroralnega antiemetičnega zdravljenja –– študija HEC| Režim zdravljenja | 1. dan | 2. do 4. dan |
| Zdravilo Akynzeo | zdravilo Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)deksametazon 12 mg | deksametazon 8 mg enkrat dnevno |
| Palonosetron | palonosetron 0,5 mgdeksametazon 20 mg | deksametazon 8 mg dvakrat dnevno |
Primarni kriterij učinkovitosti je bila stopnja popolnega odziva (CR; opredeljena kot odsotnost emetičnih epizod in uporabe reševalnih zdravil) v roku 120 ur (celotna faza) po začetku dajanja zelo emetogene kemoterapije.
Povzetek ključnih rezultatov iz te študije je prikazan v spodnji preglednici 3.
Preglednica 3: Delež odziva bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo s cisplatinom, po skupinah zdravljenja in fazah| Zdravilo Akynzeo | Palonosetron 0,5 mg | Vrednost p | |
| N = 135 | N = 136 | ||
| % | % | ||
| Primarni kriterij | |||
| Popoln odziv | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Celotna faza§ | |||
| Glavni sekundarni kriteriji | |||
| Popoln odziv | |||
| Akutna faza‡ | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Zakasnjena faza† | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
| Brez bruhanja | |||
| Akutna faza | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Zakasnjena faza | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
| Celotna faza | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
| Brez znatne navzee | |||
| Akutna faza | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
| Zakasnjena faza | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
| Celotna faza | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
‡Akutna faza: 0 do 24 ur po zdravljenju s cisplatinom.
†Zakasnjena faza: 25 do 120 ur po zdravljenju s cisplatinom.
§Celotna faza: 0 do 120 ur po zdravljenju s cisplatinom.
Študija zmerno emetogene kemoterapije (MEC)
V multicentrični, randomizirani, paralelni, dvojno slepi, aktivno nadzorovani študiji superiornosti so primerjali učinkovitost in varnost enkratnega peroralnega odmerka zdravila Akynzeo in enkratnega peroralnega odmerka 0,5 mg palonosetrona pri bolnikih z rakom in načrtovanim prejemom prvega cikla režima zdravljenja čvrstega malignega tumorja z antraciklinom in ciklofosfamidom. V času študije so režimi kemoterapije z antraciklinom in ciklofosfamidom veljali za zmerno emetogene. V nedavnih smernicah so bili tovrstni režimi uvrščeni med zelo emetogene.
Vsi bolniki so prejeli enkraten peroralni odmerek deksametazona.
Preglednica 4: Režim peroralnega antiemetičnega zdravljenja – študija MEC| Režim zdravljenja | 1. dan | 2. do 3. dan |
| Zdravilo Akynzeo | zdravilo Akynzeo (netupitant 300 mg + palonosetron 0,5 mg)deksametazon 12 mg | brez antiemetičnega zdravljenja |
| Palonosetron | palonosetron 0,5 mgdeksametazon 20 mg | brez antiemetičnega zdravljenja |
Po zaključku 1. cikla so bolniki imeli možnost sodelovanja v podaljšku z več cikli, v katerem bi prejemali enako zdravljenje kot v 1. ciklu. Za nobenega bolnika ni bilo vnaprej določene omejitve številka ponovljenih zaporednih ciklov. Preučevano zdravilo je prejelo skupno 1450 bolnikov
(Akynzeo n = 725; palonosetron n = 725). Od teh je 1438 bolnikov (98,8 %) dokončalo 1. cikel in 1286 bolnikov (88,4 %) je nadaljevalo zdravljenje v podaljšku z več cikli. Skupno 907 bolnikov (62,3 %) je dokončalo podaljšek z več cikli, in sicer z največ osmimi cikli zdravljenja.
Skupno 724 bolnikov (99,9 %) je bilo zdravljenih s ciklofosfamidom. Vsi bolniki so bili dodatno
zdravljeni z doksorubicinom (68,0 %) ali epirubicinom (32,0 %).
Primarni kriterij učinkovitosti je bila stopnja CR v zakasnjeni fazi, in sicer 25-120 ur po začetku
prejemanja kemoterapije.
Povzetek ključnih rezultatov iz te študije je prikazan v spodnji preglednici.
Preglednica 5: Delež odziva bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo z antraciklinom in ciklofosfamidom, po skupinah zdravljenja in fazah - 1. cikel| Zdravilo Akynzeo | Palonosetron 0,5 mg | Vrednost p* | |||
| N = 724 | N = 725 | ||||
| % | % | ||||
| Primarni kriterij | |||||
| Popoln odziv | 76,9 | 69,5 | 0,001 | ||
| Zakasnjena faza† | |||||
| Glavni sekundarni kriteriji | |||||
| Popoln odziv | |||||
| Akutna faza‡ | 88,4 | 85,0 | 0,047 | ||
| Celotna faza§ | 74,3 | 66,6 | 0,001 | ||
| Brez bruhanja | |||||
| Akutna faza | 90,9 | 87,3 | 0,025 | ||
| Zakasnjena faza | 81,8 | 75,6 | 0,004 | ||
| Celotna faza | 79,8 | 72,1 | <0,001 | ||
| Brez znatne navzee | |||||
| Akutna faza | 87,3 | 87,9 | ni znač. | ||
| Zakasnjena faza | 76,9 | 71,3 | 0,014 | ||
| Celotna faza | 74,6 | 69,1 | 0,020 | ||
*Vrednost p iz Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, statificirana po starostni kategoriji in regiji.
‡Akutna faza: 0 do 24 ur po režimu z antraciklinom in ciklofosfamidom.
†Zakasnjena faza: 25 do 120 ur po režimu z antraciklinom in ciklofosfamidom.
§Celotna faza: 0 do 120 ur po režimu z antraciklinom in ciklofosfamidom.
Bolniki so nadaljevali zdravljenje v podaljšku z več cikli, in sicer do največ 7 dodatnih ciklov kemoterapije. Antiemetično delovanje zdravila Akynzeo se je ohranilo skozi ponovljene cikle pri bolnikih, ki so nadaljevali z vsakim od več dodatnih ciklov.
Vpliv navzee in bruhanja na vsakodnevno življenje bolnikov so ocenili z lestvico Functional Living Index–Emesis (FLIE). Delež bolnikov brez vpliva na vsakodnevno življenje v kategoriji Skupno je bil za 6,3 % večji (vrednost p = 0,005) v skupini z zdravilom Akynzeo (78,5 %) kot v skupini s palonosetronom (72,1 %).
Študija varnosti več ciklov pri bolnikih, ki so prejemali zelo emetogeno kemoterapijo ali zmerno emetogeno kemoterapijo
V ločeni študiji je bilo skupno 413 bolnikov, ki so prejemali začetne ali ponovljene cikle kemoterapije (vključno z režimi s karboplatinom, cisplatinom, oksaliplatinom in doksorubicinom), randomizirano v skupino za prejemanje zdravila Akynzeo (n = 309) ali skupino za prejemanje aprepitanta in palonosetrona (n = 104). Varnost in učinkovitost sta se ohranili skozi celoten čas študije.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Akynzeo za vse podskupine pediatrične populacije za preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja pri zelo emetogeni kemoterapiji na osnovi cisplatina in zmerno emetogeni kemoterapiji za zdravljenje raka (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Netupitant
Podatkov o absolutni biološki uporabnosti netupitanta pri ljudeh ni; na osnovi podatkov iz dveh študij
z intravenskim netupitantom ocenjujejo, da je biološka uporabnost pri ljudeh večja od 60 %.
V študijah z enkratnim peroralnim odmerkom je bil netupitant merljiv v plazmi med 15 minutami in 3 urami po odmerjanju. Plazemske koncentracije so sledile procesu absorpcije prvega reda in so dosegle Cmax v približno 5 urah. Pri odmerkih od 10 mg do 300 mg je prišlo do nadsorazmernega povečanja parametrov Cmax in AUC.
Pri 82 zdravih osebah, ki so prejele enkraten peroralni odmerek 300 mg netupitanta, je bila največja plazemska koncentracija netupitanta (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (povprečje ± SD), mediani čas do največje koncentracije (Tmax) je bil 5,25 ur, AUC pa je bila 15032 ± 6858 h.ng/ml. V združeni analizi je bila izpostavljenost netupitantu pri ženskah večja kot pri moških; Cmax je bila večja za 1,31-krat, AUC za 1,02-krat in razpolovni čas za 1,36-krat.
Po obroku z veliko vsebnostjo maščobe sta se AUC0-∞ in Cmax za netupitant povečali za 1,1-krat oziroma 1,2 krat.
Palonosetron
Po peroralnem dajanju se palonosetron dobro absorbira, pri čemer njegova absolutna biološka uporabnost doseže 97 %. Po enkratnih peroralnih odmerkih s pufrano raztopino so bile povprečne največje koncentracije palonosetrona (Cmax) in površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC0-∞) pri zdravih osebah sorazmerne odmerku v razponu odmerkov od 3,0 µg/kg do 80 µg/kg.
Pri 36 zdravih moških in ženskah, ki so prejeli enkraten peroralni odmerek 0,5 mg palonosetrona, je bila največja plazemska koncentracija (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (povprečje ± SD), čas do največje koncentracije (Tmax) pa je bil 5,1 ± 1,7 ur. Pri ženskah (n = 18) je bila povprečna AUC za 35 % višja in povprečna Cmax je bila za 26 % višja kot pri moških (n = 18). Pri 12 bolnikih z rakom, ki so prejeli enkraten peroralni 0,5 mg odmerek palonosetrona eno uro pred kemoterapijo, je bila Cmax
0,93 ± 0,34 ng/ml in Tmax je bil 5,1 ± 5,9 ur. AUC je bila 30 % višja pri bolnikih z rakom kot pri zdravih osebah. Obrok z veliko vsebnostjo maščobe ni vplival na Cmax in AUC peroralnega palonosetrona.
Porazdelitev
Netupitant
Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka 300 mg pri bolnikih z rakom je bil za porazdelitev netupitanta značilen dvorazdelčni model z ocenjenim medianim sistemskim očistkom 20,5 l/uro in velikim volumnom porazdelitve v centralnem razdelku (486 l). Vezava netupitanta in njegovih dveh glavnih presnovkov M1 in M3 na beljakovine v človeški plazmi je pri koncentracijah od 10 ng/ml do 1500 ng/ml večja od 99 %. Tretji glavni presnovek M2 se več kot 97 % veže na beljakovine v plazmi.
Palonosetron
Palonosetron ima volumen porazdelitve približno 8,3 ± 2,5 l/kg. Približno 62 % palonosetrona se veže
na beljakovine v plazmi. Biotransformacija
Netupitant
Pri peroralnih odmerkih netupitanta 30 mg ali večjih so v človeški plazmi zaznali tri presnovke (derivat desmetila M1, derivat N-oksida M2 in derivat OH-metila M3). Študije presnove in vitro nakazujejo, da pri presnovi netupitanta sodelujejo CYP3A4 ter v manjši meri CYP2D6 in CYP2C9. Po dajanju enkratnega peroralnega odmerka 300 mg netupitanta so v 96 urah po odmerku povprečna razmerja radioaktivnosti netupitanta in plazme segala od 0,13 do 0,49. Razmerja so bila odvisna od časa in vrednosti so postopno upadale po 24 urah po odmerku, kar kaže na zelo hitro presnovo netupitanta. Povprečna Cmax za M1, M2 oziroma M3 je bila približno 11 %, 47 % oziroma 16 % vrednosti izvorne spojine; M2 je imel najmanjšo AUC glede na izvorno spojino (14 %), medtem ko sta AUC presnovkov M1 in M3 dosegali približno 29 % in 33 % AUC izvorne spojine. Za presnovke M1, M2 in M3 so na živalskem farmakodinamičnem modelu dokazali, da so farmakološko aktivni, pri čemer je bil M3 najbolj, M2 pa najmanj aktiven.
Palonosetron
Palonosetron se izloča prek več poti, pri čemer se ga približno 50 % presnovi v dva osnovna presnovka: N-oksid-palonosetron in 6-S-hidroksi-palonosetron. Vsak od teh dveh presnovkov ima manj kot 1 % antagonističnega učinka na receptorje 5-HT3, ki ga ima palonosetron. Študije presnove in vitro nakazujejo, da pri presnovi palonosetrona sodelujejo CYP2D6 ter v manjši meri CYP3A4 in CYP1A2. Vendar pa se klinični farmakokinetični parametri pomembno ne razlikujejo med slabimi in dobrimi presnavljalci substratov CYP2D6.
Izločanje
Netupitant
Po dajanju enkratnega odmerka zdravila Akynzeo se netupitant izloča iz telesa na multieksponentni način, z navideznim povprečnim razpolovnim časom izločanja 88 ur pri bolnikih z rakom.
Ledvični očistek ni pomembna pot izločanja za entitete, povezane z netupitantom. Povprečna frakcija peroralnega odmerka netupitanta, ki se nespremenjena izloči v urin, je manj kot 1 %; v urinu so odkrili 3,95 %, v blatu pa 70,7 % radioaktivnega odmerka.
Približno polovico radioaktivnosti, peroralno dane v obliki [14C]-netupitanta, so odkrili v urinu in blatu v 120 urah od odmerjanja. Ocenili so, da je izločanje prek obeh poti dokončano 29. do 30. dan po odmerjanju.
Palonosetron
Po dajanju enkratnega peroralnega 0,75 mg odmerka [14C]-palonosetrona šestim zdravim osebam se je 85 % do 93 % celotne radioaktivnost izločilo v urin in 5 % do 8 % v blato. Količina palonosetrona, ki se je nespremenjen izločil v urin, je predstavljala približno 40 % danega odmerka. Pri zdravih osebah, ki so zaužile kapsule z 0,5 mg palonosetrona, je bil končen razpolovni čas izločanja (t½) palonosetrona 37 ± 12 ur (povprečje ± SD), pri bolnikih z rakom pa je bil t½ 48 ± 19 ur. Po enkratnem odmerku približno 0,75 mg intravenskega palonosetrona je bil celoten telesni očistek palonosetrona pri zdravih osebah 160 ± 35 ml/h/kg (povprečje ± SD), ledvični očistek pa je bil 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Posebne populacije
Okvara jeter
Netupitant
Največje koncentracije in celotna izpostavljenost netupitantu so bile večje pri osebah z blago (n = 8), zmerno (n = 8) in hudo (n = 2) okvaro jeter v primerjavi z ujemajočimi se zdravimi osebami, čeprav je bila individualna variabilnost pri osebah z okvaro jeter in zdravih osebah izrazita. Izpostavljenost netupitantu (Cmax, AUC0-t in AUC0-∞) v primerjavi z ujemajočimi se zdravimi osebami je bila za 11 %,
28 % oziroma 19 % večja pri osebah z blago okvaro jeter ter za 70 %, 88 % oziroma 143 % večja pri osebah z zmerno okvaro jeter. Zato pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Za bolnike s hudo okvaro jeter (stopnja ≥9 po lestvici Child-Pugh) je na voljo malo podatkov.
Palonosetron
Okvara jeter nima znatnega vpliva na celoten telesni očistek palonosetrona v primerjavi z zdravimi osebami. Čeprav sta končni razpolovni čas izločanja in povprečna sistemska izpostavljenost palonosetronu pri bolnikih s hudo okvaro jeter povečana, zaradi tega ni potrebna prilagoditev odmerka.
Okvara ledvic
Netupitant
Specifične študije za oceno netupitanta pri bolnikih z okvaro ledvic niso bile opravljene. V preskušanju ADME se je manj kot 5 % vsega z netupitantom povezanega materiala izločilo v urin in manj kot 1 % odmerka netupitanta se je nespremenjenega izločilo v urin, kar pomeni, da je akumulacija netupitanta ali presnovkov po enkratnem odmerku zanemarljiva. Poleg tega populacijska študija FK ni pokazala korelacije med FK parametri netupitanta in markerji disfunkcije ledvic.
Palonosetron
Blaga do zmerna okvara ledvic nima pomembnega vpliva na FK parametre palonosetrona. Celotna sistemska izpostavljenost intravenskemu palonosetronu je bila pri bolnikih s hudo okvaro približno 28 % večja kot pri zdravih osebah. V populacijski študiji FK so imeli bolniki z zmanjšanim očistkom kreatinina (CLCR) tudi zmanjšan očistek palonosetrona, vendar pa to zmanjšanje ni povzročilo znatne spremembe izpostavljenosti palonosetronu.
Zato lahko zdravilo Akynzeo brez prilagoditve odmerka dajemo bolnikom z okvaro ledvic.
Niti netupitant niti palonosetron nista bila ocenjena pri bolnikih s končnim stadijem okvare ledvic.
Farmacevtski podatki - Akynzeo 300 mg/0,5 mg
Vsebina trde kapsule
Tablete netupitanta mikrokristalna celuloza (E460) estri saharoze in lavrinske kisline povidon K-30
premreženi natrijev karmelozat hidratirani koloidni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat
magnezijev stearat
Mehke kapsule palonosetrona
Vsebina mehke kapsule
glicerol monokaprilokaprat (tip I) glicerol
poligliceril oleat prečiščena voda butilhidroksianizol (E320)
Ovojnica mehke kapsule
želatina glicerol sorbitol (E420) 1,4 sorbitan
titanov dioksid (E171) Ovojnica trde kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172)
Tiskarsko črnilo
glazura iz šelaka (delno estrificiranega) črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520)
Pretisni omot iz aluminija.
Velikost pakiranja: ena trda kapsula ali 4 x1 trda kapsula v perforiranem deljivem pretisnem omotu s posameznimi odmerki.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.