Erleada 60 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Erleada je indicirano:

• za zdravljenje odraslih moških z nemetastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (nmCRPC - non-metastatic castration-resistant prostate cancer), pri katerih obstaja veliko tveganje za razvoj metastatske bolezni (glejte poglavje 5.1);

• za zdravljenje odraslih moških s hormonsko občutljivim metastatskim rakom prostate (mHSCP – Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer) v kombinaciji z zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov (ADT - Androgen Deprivation Therapy) (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z apalutamidom mora uvesti in spremljati zdravnik specialist, ki ima izkušnje z zdravljenjem raka prostate.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 240 mg (štiri 60-miligramske tablete) v enkratnem dnevnem peroralnem odmerku.

Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medicinsko kastracijo z analogom gonadoliberina (GnRHa - gonadotropin-releasing hormone analogue).

V primeru izpuščenega odmerka je treba zdravilo vzeti čimprej še isti dan, naslednji dan pa se naj odmerjanje nadaljuje po običajnem razporedu. Dodatnih tablet za nadomestitev pozabljenega odmerka se ne sme vzeti.

Če se pri bolniku pojavijo toksični učinki ≥ 3. stopnje ali nesprejemljivi neželeni učinki, je treba uporabo zdravila začasno in ne dokončno prekiniti, dokler se simptomi ne izboljšajo na ≤ 1. stopnjo oziroma na začetno stopnjo, ter nato, če je potrebno, z zdravljenjem nadaljevati z enakim ali manjšim odmerkom (180 mg ali 120 mg). Za najbolj pogoste neželene učinke glejte poglavje 4.8.

Posebne populacije bolnikov

Starostniki

Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Okvara ledvic

Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati.

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, saj uporabe apalutamida pri tej skupini bolnikov niso preučevali (glejte poglavje 5.2). Če se je zdravljenje že začelo, je treba bolnike spremljati glede neželenih učinkov, navedenih v poglavju 4.8 in zmanjšati odmerek po navodilih v poglavju 4.2 Odmerjanje in način uporabe.

Okvara jeter

Bolnikom z izhodiščno blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda A oziroma B) odmerka ni treba prilagajati.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je priporočeni odmerek 120 mg (dve 60 mg tableti) peroralno enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Apalutamid ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji.

Način uporabe

peroralna uporaba

Tablete je treba pogoltniti cele, da bolnik prejme celoten predvideni odmerek. Tablet se ne sme zdrobiti ali prelomiti. Lahko se jih jemlje s hrano ali brez nje.

Jemanje zdravila Erleada skupaj z negaziranim napitkom ali mehko hrano

 Za bolnike, ki ne morejo pogoltniti celih tablet, je zdravilo Erleada mogoče razpustiti v negazirani vodi in nato primešati katerega od naslednjih negaziranih napitkov ali mehko hrano: pomarančni sok, zeleni čaj, jabolčno čežano, tekoči jogurt ali še več vode po naslednjem navodilu: 

1. Celoten predpisani odmerek zdravila Erleada položite v skodelico. Tablet ne smete zdrobiti ali prelomiti.

2. Dodajte približno 20 ml (4 čajne žličke) negazirane vode, tako da bodo tablete povsem pokrite z vodo. 

3. Počakajte 2 minuti, da tablete povsem razpadejo in se razpustijo, nato vsebino premešajte. 

4. Dodajte 30 ml (6 čajnih žličk ali 2 jedilni žlici) enega od naslednjih negaziranih napitkov ali mehke hrane: pomarančni sok, zeleni čaj, jabolčna čežana, tekoči jogurt ali še več vode in vsebino ponovno premešajte. 

5. Dobljeno mešanico takoj zaužijte. 

6. Skodelico sperite s toliko vode, da boste zagotovo zaužili celoten odmerek, in vsebino takoj popijte. 

7. Zdravila oziroma pripravljene mešanice s hrano ali napitkom ne shranjujte za kasnejšo uporabo. 

Odmerjanje po nazogastrični hranilni sondi 

Zdravilo Erleada je mogoče odmerjati tudi po nazogastrični hranilni sondi velikosti 8 F (8 French) ali več po naslednjem navodilu: 

1. Celoten predpisani odmerek zdravila Erleada položite v telo brizge (uporabite najmanj 50-mililitrsko brizgo), nato pa v brizgo povlecite še 20 ml negazirane vode. 

2. Počakajte 10 minut, nato pa močno pretresite, da se vsebina povsem razpusti. 

3. Dobljeno mešanico takoj aplicirajte bolniku po nazogastrični hranilni sondi. 

4. Brizgo ponovno napolnite z negazirano vodo in to aplicirajte bolniku. Postopek ponavljajte, dokler v brizgi in hranilni sondi ni več nobenih ostankov tablet.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Nosečnice in ženske, ki bi lahko zanosile (glejte poglavje 4.6).

Konvulzije

Uporaba zdravila Erleada ni priporočljiva pri bolnikih z anamnezo konvulzij ali drugih predispozicijskih dejavnikov, med drugim tudi pri bolnikih s poškodbo možganov, nedavno kapjo (v zadnjem letu), pri bolnikih s primarnimi možganskimi tumorji ali metastazami v možganih. Če med zdravljenjem z zdravilom Erleada pri bolniku pride do konvulzij, mu je treba zdravilo dokončno ukiniti. Tveganje za konvulzije je lahko povečano pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki znižujejo prag za konvulzije.

V dveh randomiziranih študijah (SPARTAN in TITAN) je do konvulzij prišlo pri 0,6% bolnikov, ki so prejemali apalutamid, in pri 0,2% bolnikov, ki so prejemali placebo. V ti dve študije niso vključili bolnikov z anamnezo konvulzij ali predispozicijskih dejavnikov za konvulzije.

Kliničnih izkušenj s ponovno uvedbo zdravila Erleada bolnikom, pri katerih je prišlo do konvulzij, ni. Padci in zlomi

Pri bolnikih, ki so prejemali apalutamid je prišlo do padcev in zlomov (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Erleada je treba pri bolnikih oceniti tveganje za zlome in padce, bolnike s tveganjem pa spremljati po ustaljenih smernicah in premisliti o uporabi učinkovin, ki delujejo na kosti.

Ishemična bolezen srca in ishemične možganskožilne bolezni

Pri bolnikih, zdravljenih z apalutamidom, so se pojavile ishemična bolezen srca in ishemične možganskožilne bolezni, vključno z dogodki, ki so vodili v smrt (glejte poglavje 4.8). Večina bolnikov je imela dejavnike tveganje za srčne oziroma možganskožilne ishemične bolezni. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov ishemične bolezni srca in ishemičnih možganskožilnih bolezni. Obvladovanje dejavnikov tveganja, kot so hipertenzija, diabetes ali dislipidemija, je treba optimizirati skladno s standardno oskrbo.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Apalutamid je močan induktor encimov, kar lahko vodi do zmanjšanja učinkovitosti številnih pogosto uporabljanih zdravil (glejte poglavje 4.5). Na začetku zdravljenja z apalutamidom je treba pregledati zdravila, ki jih bolnik že uporablja. Sočasni uporabi apalutamida z zdravili, ki so občutljivi substrati več presnovnih encimov ali prenašalcev (glejte poglavje 4.5), se je treba v splošnem izogibati, če je njihov terapevtski učinek za bolnika zelo pomemben in če prilagajanja odmerkaa ni mogoče enostavno izvesti na osnovi spremljanja učinkovitosti ali koncentracij v plazmi.

Sočasni uporabi apalutamida z varfarinom ali kumarinskimi antikoagulansi se je treba izogibati. Če bolnik zdravilo Erleada uporablja sočasno z antikoagulansom, ki se presnavlja s CYP2C9, (npr. z varfarinom ali acenokumarolom), je treba dodatno spremljati internacionalno normalizirano razmerje (INR - International Normalised Ratio) (glejte poglavje 4.5).

Nedavne bolezni srca in ožilja

V klinične študije niso vključevali bolnikov, ki so imeli v predhodnih 6 mesecih katero od klinično pomembnih bolezni srca in ožilja, vključno s hudo/nestabilno angino pektoris, miokardnim infarktom, simptomatskim kongestivnim popuščanjem srca, arterijskimi ali venskimi trombemboličnimi dogodki (npr. pljučno embolijo ali možganskožilne zaplete, vključno s tranzitorno ishemično atako) ali katero od klinično pomembnih ventrikularnih aritmij. Zato varnost uporabe apalutamida pri teh bolnikih ni bila ugotovljena. Če se predpiše zdravilo Erleada, je treba pri bolnikih s klinično pomembnimi boleznimi srca in ožilja spremljati dejavnike tveganja kot so hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija ali druge srčno presnovne bolezni (glejte poglavje 4.8). Če je primerno, se po uvedbi zdravila Erleada, te bolezni zdravi po ustaljenih smernicah.

Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT

Pri bolnikih z anamnezo podaljšanja intervala QT ali s prisotnimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT in pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zdravila, ki lahko podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5), mora zdravnik pred začetkom zdravljenja z zdravilom Erleada oceniti razmerje med koristjo in tveganjem, vključno z možnostjo razvoja Torsade de pointes.

Hudi kožni neželeni učinki (SCARs – Severe Cutaneous Adverse Reactions)

V povezavi z zdravljenjem z zdravilom Erleada so zabeležena postmarketinška poročila o SCARs, vključno z reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) in Stevens-Johnsonovim sindromom/toksično epidermalno nekrolizo (SJS/TEN), ki sta lahko življenje ogrožajoča ali smrtna (glejte poglavje 4.8).

Bolnike je treba opozoriti na znake in simptome, ki nakazujejo na DRESS ali SJS/TEN. Ob pojavu teh simptomov je treba zdravljenje z zdravilom Erleada nemudoma prekiniti, bolniki pa morajo takoj poiskati zdravniško pomoč.

Zdravila Erleada se ne sme ponovno uvesti pri bolnikih, pri katerih se je pojavil DRESS ali SJS/TEN med jemanjem zdravila Erleada, zato je potrebno razmisliti o uvedbi drugega zdravljenja.

Intersticijska pljučna bolezen (IPB)

Pri bolnikih, zdravljenih z apalutamidom so poročali o primerih IPB, vključno s smrtnimi primeri. V primeru akutnega pojava in/ali nepojasnjenega poslabšanja pljučnih simptomov, je treba zdravljenje z apalutamidom prekiniti do nadaljnih preiskav teh simptomov. Če se ugotovi IPB, je treba zdravljenje z apalutamidom prekiniti in po potrebi uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na 240 mg odmerek (4 tablete), kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

V stanju dinamičnega ravnovesja encima CYP2C8 in CYP3A4 v enaki meri posredujeta odstranjevanje apalutamida in tvorbo njegovega aktivnega presnovka, N-desmetil apalutamida. Zaradi interakcij z zaviralci ali induktorji CYP2C8 oziroma CYP3A4 ni pričakovati klinično pomembnih sprememb izpostavljenosti apalutamidu in njegovemu presnovku. Apalutamid je induktor encimov in prenašalcev in lahko povzroči povečan obseg odstranjevanja številnih pogosto uporabljanih zdravil.

Možnost vpliva drugih zdravil na izpostavljenost apalutamidu

Zdravila, ki zavirajo CYP2C8

CYP2C8 ima pomembno vlogo pri odstranjevanju apalutamida in tvorbi njegovega aktivnega presnovka. V študiji medsebojnega delovanja med učinkovinama se je po sočasnem odmerjanju enkratnega, 240 mg odmerka apalutamida in gemfibrozila (močnega zaviralca CYP2C8) Cmax apalutamida zmanjšala za 21%, njegova AUC pa se je povečala za 68%. Pri aktivnih frakcijah (vsota apalutamida in aktivnega presnovka s prilagajanjem na potentnost) se je Cmax zmanjšala za 21% in AUC povečala za 45%. Pri sočasnem odmerjanju zdravila Erleada s katerim od močnih zaviralcev CYP2C8 (kot sta gemfibrozil in klopidogrel) začetnega odmerka ni treba prilagajati, premisliti pa velja o zmanjšanju odmerka zdravila Erleada na osnovi prenašanja zdravila (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi blagih oziroma zmernih zaviralcev CYP2C8 ni pričakovati vpliva na izpostavljenost apalutamidu.

Zdravila, ki zavirajo CYP3A4

CYP3A4 ima pomembno vlogo pri odstranjevanju apalutamida in tvorbi njegovega aktivnega presnovka. V študiji medsebojnega delovanja med učinkovinama po sočasnem odmerjanju enkratnega ^{odmerka 240 mg zdravila Erleada in itrakonazola (močnega zaviralca CYP3A4) se je C}max apalutamida zmanjšala za 22%, njegova AUC pa je ostala približno enaka. Pri aktivnih frakcijah

(vsota apalutamida in aktivnega presnovka s prilagajanjem na potentnost) se je Cmax zmanjšala za 22%, AUC pa je ponovno ostala približno enaka. Pri sočasnem odmerjanju zdravila Erleada s katerim od močnih zaviralcev CYP3A4 (kot sta ketokonazol, ritonavir in klaritromicin) začetnega odmerka ni treba prilagajati, premisliti pa velja o zmanjšanju odmerka zdravila Erleada na osnovi prenašanja zdravila (glejte poglavje 4.2). Pri uporabi blagih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 ni pričakovati vpliva na izpostavljenost apalutamidu.

Zdravila, ki inducirajo CYP3A4 ali CYP2C8

Vpliva induktorjev CYP3A4 in CYP2C8 na farmakokinetiko apalutamida niso ocenjevali v raziskavah in vivo. Na osnovi rezultatov študij medsebojnega delovanja z močnimi zaviralci CYP3A4 ali močnimi zaviralci CYP2C8, ni pričakovati, da bi induktorji CYP3A4 ali CYP2C8 klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko apalutamida in aktivnih frakcij, zato pri sočasni uporabi zdravila Erleada z induktorji CYP3A4 ali CYP2C8, prilagoditev odmerka ni potrebna.

Možnost vpliva apalutamida na izpostavljenost drugim zdravilom

Apalutamid je močan induktor encimov in povečuje sintezo mnogih encimov in prenašalcev, zato je mogoče pričakovati interakcije z mnogimi pogosto uporabljanimi zdravili, ki so substrati encimov ali prenašalcev. Lahko pride do precejšnjega znižanja koncentracij v plazmi, kar lahko vodi v izgubo ali zmanjšanje njihovega kliničnega učinka. Obstaja tudi tveganje za povečano tvorbo aktivnih presnovkov.

Encimi, ki presnavljajo zdravila

In vitro študije so pokazale, da sta apalutamid in N-desmetil apalutamid zmerna do močna induktorja CYP3A4 in CYP2B6, zmerna zaviralca CYP2B6 in CYP2C8 ter šibka zaviralca CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4. Apalutamid in N-desmetil apalutamid pa v terapevtsko pomembnih koncentracijah ne vplivata na CYP1A2 in CYP2D6. Vpliva apalutamida na substrate CYP2B6 niso ocenjevali v raziskavah in vivo in trenutno ni znan. Pri uporabi zdravil, ki so substrati CYP2B6, (kot je efavirenz) sočasno z zdravilom Erleada je treba spremljati neželene učinke in oceniti izgubo učinkovitosti substrata ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata.

Pri človeku je apalutamid močan induktor CYP3A4 in CYP2C19 ter šibak induktor CYP2C9. V študiji interakcij z uporabo mešanice substratov je sočasno odmerjanje apalutamida z enkratnimi peroralnimi odmerki občutljivih substratov CYP povzročilo 92-odstotno zmanjšanje AUC midazolama

(substrata CYP3A4), 85% zmanjšanje AUC omeprazola (substrata CYP2C19) in 46% zmanjšanje AUC S-varfarina (substrata CYP2C9). Zdravilo Erleada ni povzročilo klinično pomembnih sprememb izpostavljenosti substratom CYP2C8. Sočasna uporaba zdravila Erleada z zdravili, ki se primarno presnavljajo s CYP3A4 (kot so darunavir, felodipin, midazolam in simvastatin), s CYP2C19 (kot sta diazepam in omeprazol) ali s CYP2C9 (kot sta varfarin in fenitoin), lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti tem zdravilom. Če je le mogoče, je ta zdravila priporočljivo zamenjati z nadomestnimi, oziroma v primeru nadaljevanja zdravljenja z istim zdravilom oceniti obseg zmanjšanja učinka. Pri sočasni uporabi z varfarinom je treba med zdravljenjem z zdravilom Erleada spremljati internacionalno normalizirano razmerje (INR).

Glede na to, da je apalutamid induktor CYP3A4, bi lahko induciral tudi UDP-glukuronil transferazo (UGT) prek aktivacije jedrnega pregnanskega X receptorja (PXR - pregnane X receptor). Sočasna uporaba zdravila Erleada z zdravili, ki so substrati UDP-glukuronil transferaze (kot so levotiroksin, valprojska kislina), lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti tem zdravilom. Če je treba substrate UDP-glukuronil transferaze uporabljati sočasno z zdravilom Erleada, je pri tem potrebna previdnost in ocena obsega zmanjšanja učinka ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata.

Prenašalci zdravil

Klinični podatki kažejo, da je apalutamid šibek induktor P-glikoproteina (P-gp), proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein) in polipeptidnega prenašalca organskih anionov 1B1 (OATP1B1 - organic anion transporting polypeptide 1B1). V študiji interakcij z uporabo mešanice substratov je sočasno odmerjanje apalutamida z enkratnimi peroralnimi odmerki občutljivih substratov prenašalcev povzročilo 30% zmanjšanje AUC feksofenadina (substrata P-gp) in 41% zmanjšanje AUC rosuvastatina (substrata BCRP/OATP1B1), ni pa vplivalo na njuno Cmax. Sočasno dajanje zdravila Erleada z zdravili, ki so substrati P-gp (kot so kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin), ali substrati BCRP ali OATP1B1 (kot so lapatinib, metotreksat, rosuvastatin in repaglinid) lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti tem zdravilom. Če je substrate prenašalcev P-gp, BCRP ali OATP1B1 treba uporabljati sočasno z zdravilom Erleada, je potrebna ocena obsega zmanjšanja učinka ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata.

Na osnovi podatkov in vitro ni mogoče izključiti možnosti, da apalutamid in njegov N-desmetil presnovek zavirata prenašalec organskih kationov 2 (OCT2 - organic cation transporter 2), prenašalec organskih anionov 3 (OAT3 - organic anion transporter 3) in protein za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE - multidrug and toxin extrusion protein). In vitro niso opazili zaviranja prenašalca organskih anionov 1 (OAT1 - organic anion transporter 1).

Analog GnRH

Pri preiskovancih z mHSPC, ki so prejemali levprorelinijev acetat (analog GnRH), sočasna uporaba apalutamida ni bistveno vplivala na izpostavljenost leuprolidu v stanju dinamičnega ravnovesja.

Motnje laboratorijskih preiskav

Pri bolnikih, zdravljenih z apalutamidom, so bile s kemiluminiscenčno imunokemijsko metodo (CMIA – chemiluminiscent microparticle immunoassay) ugotovljene lažno zvišane plazemske koncentracije digoksina, ne glede na to, ali so bolniki prejemali digoksin ali ne. Zato je treba rezultate plazemskih koncentracij digoksina, dobljene z metodo CMIA, razlagati previdno in jih pred kakršnim koli prilagajanjem odmerka digoksina potrditi še s kako drugo analitsko metodo.

Zdravila, ki podaljšujejo interval QT

Ker lahko zdravljenje z odtegnitvijo androgenov podaljša interval QT, je potrebna skrbna presoja glede sočasne uporabe zdravila Erleada z zdravili, za katera je ugotovljeno, da podaljšujejo

interval QT, oziroma z zdravili, ki lahko izzovejo Torsades de pointes, kot so antiaritmiki razreda IA

(npr. kinidin, dizopiramid) ali razreda III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotiki (npr. haloperidol) in podobna zdravila (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Kontracepcija pri moških in ženskah

Ni znano, ali so apalutamid ali njegovi presnovki prisotni v spermi. Zdravilo Erleada lahko škoduje plodu v razvoju. Bolniki, ki imajo spolne odnose z žensko v rodni dobi, morajo med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Erleada uporabljati kondome skupaj s še katero od drugih visoko učinkovitih metod kontracepcije.

Nosečnost

Zdravilo Erleada je kontraindicirano pri ženskah, ki so noseče ali bi lahko zanosile (glejte poglavje 4.3). Na osnovi študije o sposobnosti razmnoževanja na živalih in njegovega mehanizma delovanja, lahko uporaba zdravila Erleada pri nosečnici škoduje plodu in povzroči prekinitev nosečnosti. Podatkov o uporabi zdravila Erleada pri nosečnicah ni na voljo.

Dojenje

Ni znano, ali se apalutamid oziroma njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Zdravila Erleada se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

Na podlagi študij na živalih lahko zdravilo Erleada zmanjša plodnost pri reproduktivno sposobnih moških (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Erleada nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Erleada, poročali o konvulzijah. Bolnike je treba opozoriti na to tveganje pri vožnji in upravljanju strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so utrujenost (26%), kožni izpuščaj (26% vseh stopenj in 6% 3. ali

4. stopnje), hipertenzija (22%), vročinski oblivi (18%), artralgija (17%), driska (16%), padci (16%) in zmanjšanje telesne mase (13%). Drugi pomembni neželeni učinki so zlomi (11%), zmanjšan apetit (11%) in hipotiroidizem (8%).

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah in/ali v obdobju trženja zdravila, so navedeni spodaj po kategorijah pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene takole: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Neželeni učinki

1. Vključuje hipotiroidizem, povišano koncentracijo tirotropina (TSH) v krvi, znižano koncentracijo tiroksina, avtoimunski tiroiditis, znižano koncentracijo prostega tiroksina, znižano koncentracijo trijodtironina.

2. Vključuje prehodni možganski ishemični napad (tranzitorna ishemična ataka), možgansko kap, možganskožilno

   bolezen, ishemično možgansko kap, karotidno arteriosklerozo, stenozo karotidne arterije, hemiparezo, lakunarni infarkt, lakunarno možgansko kap, trombotični možganski infarkt, vaskularno encefalopatijo, cerebelarni infarkt in cerebelarno ishemijo.

3. Vključuje grizenje jezika.

4. Vključuje angino pektoris, nestabilno angino pektoris, miokardni infarkt, akutni miokardni infarkt, okluzijo koronarnih arterij, koronarno arterijsko stenozo, akutni koronarni sindrom, arteriosklerozo koronarne arterije, nenormalne vrednosti testa srčnega stresa, zvišano koncentracijo troponina, ishemijo miokarda.

5. Glejte poglavje 4.4.

6. Glejte “kožni izpuščaj” v delu “Opis posameznih neželenih učinkov”..

7. Vključuje zlom rebra, zlom ledvenega vretenca, kompresijski zlom vretenca, zlom hrbtenice, zlom stopala, zlom kolka, zlom nadlahtnice, zlom prsnega vretenca, zlom zgornje okončine, zlom križnice, zlom roke, zlom sramnice, zlom acetabuluma, zlom gležnja, kompresijski zlom, zlom hrustančnega dela rebra, zlom obraznih kosti, zlom spodnje okončine, osteoporotični zlom, zlom zapestja, avulzijski zlom, zlom mečnice, zlom trtice, zlom medenice, zlom koželjnice, zlom prsnice, stresni zlom, travmatski zlom, zlom vratnega vretenca, zlom vratu stegnenice, zlom golenice. Glejte spodaj.

Opis posameznih neželenih učinkov

Kožni izpuščaj

Kožni izpuščaj, povezan z jemanjem apalutamida, so najpogosteje opredelili kot makulozni ali makulopapulozni izpuščaj. Izraz kožni izpuščaj je vključeval izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, generaliziran izpuščaj, urtikarijo, srbeč izpuščaj, makulozen izpuščaj, konjunktivitis, multiformni eritem, papulozni izpuščaj, luščenje kože, genitalni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, stomatitis, izpuščaj zaradi zdravil, razjede v ustih, pustulozni izpuščaj, nastanek mehurja, papulo, pemfigoid, kožno erozijo, dermatitis in mehurčkast izpuščaj. O kožnih izpuščajih so poročali pri 26% bolnikov, ki so prejemali apalutamid. O kožnih izpuščajih 3. stopnje (opredeljenih kot izpuščajih, ki pokrivajo > 30% telesne površine [BSA - body surface area]) pri uporabi apalutamida so poročali pri 6% bolnikov.

Mediani čas do nastopa kožnega izpuščaja je bil 83 dni. Pri oseminsedemdesetih odstotkih bolnikov je izpuščaj povsem izzvenel v medianem času 78 dni. Med zdravili, ki so jih pri tem uporabljali, so bili lokalni kortikosteroidi, peroralni antihistaminiki, 19% bolnikov pa je prejelo sistemske kortikosteroide. Bolniki s kožnim izpuščajem so odmerjanje zdravila začasno prekinili v 28%, v 14% pa so zmanjšali odmerek zdravila (glejte poglavje 4.2). Do ponovitve kožnega izpuščaja je prišlo pri 59% bolnikov, ki so jim začasno prekinili zdravljenje. Zaradi kožnega izpuščaja je zdravljenje z apalutamidom prekinilo 7% tistih bolnikov, pri katerih je do izpuščaja prišlo.

Padci in zlomi

V študiji ARN-509-003 so o zlomih poročali pri 11,7% bolnikov, ki prejemali zdravilo Erleada, in pri 6,5% bolnikov, ki so prejemali placebo. V obeh skupinah je pri približno polovici bolnikov v 7 dneh pred zlomom prišlo do padca. O padcih so poročali pri 15,6% bolnikov, ki so prejemali zdravilo Erleada, v primerjavi z 9,0% pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).

Ishemična bolezen srca in ishemične možganskožilne bolezni

V randomizirani študiji (SPARTAN) pri bolnikih z nmCRPC, se je ishemična bolezen srca pojavila pri 4% bolnikov, zdravljenih z apalutamidom in 3% bolnikov, ki so prejemali placebo. V randomizirani študiji (TITAN) pri bolnikih z mHSCP se je ishemična bolezen srca pojavila pri 4% bolnikov, zdravljenih z apalutamidom, in 2% bolnikov, ki so prejemali placebo. V študijah SPARTAN in TITAN skupaj je zaradi ishemične bolezni srca umrlo 6 bolnikov (0,5%), zdravljenih z apalutamidom, in 2 bolnika (0,2%), ki sta prejemala placebo (glejte poglavje 4.4).

V študiji SPARTAN z mediano izpostavljenostjo apalutamidu 32,9 meseca oziroma placebu 11,5 meseca so se ishemične možganskožilne bolezni pojavile pri 4% bolnikov, zdravljenih z

apalutamidom, in 1% tistih bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte zgoraj). V študiji TITAN so se ishemične možganskožilne bolezni pojavile v približno enakem deležu pri bolnikih iz skupine z apalutamidom (1,5%) in pri tistih iz skupine s placebom (1,5%). V študijah SPARTAN in TITAN skupaj sta, v skupini, ki je prejemala apalutamid, zaradi ishemične možganskožilne bolezni umrla 2 bolnika (0,2%), med bolniki, ki so prejemali placebo, pa zaradi tega vzroka ni umrl nihče (glejte poglavje 4.4).

Hipotiroidizem

O hipotiroidizmu so poročali pri 8% bolnikov, ki prejemali apalutamid, in pri 2% bolnikov, ki so prejemali placebo, in sicer na osnovi meritve vrednosti tirotropina (TSH - tiroideo stimulirajočega hormona), ki so jo izvajali vsake 4 mesece. Do neželenih učinkov 3. oziroma 4. stopnje ni prišlo. Med bolniki, ki so že prejemali nadomestne ščitnične hormone, je do hipotiroidizma prišlo pri 30% bolnikov v skupini z apalutamidom in pri 3% bolnikov v skupini s placebom. Med bolniki, ki niso prejemali nadomestnih ščitničnih hormonov, je do hipotiroidizma prišlo pri 7% bolnikov, ki so prejemali apalutamid, in pri 2% bolnikov, ki so prejemali placebo. Bolnikom je treba uvesti nadomestno ščitnično zdravljenje, kadar je klinično indicirano, ali pa prilagoditi odmerek zdravila (glejte poglavje 4.5).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Za preveliko odmerjanje apalutamida ni znanega specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je treba prekiniti jemanje zdravila Erleada in uvesti splošne podporne ukrepe, dokler se klinični znaki toksičnega delovanja zdravila ne zmanjšajo oziroma ne izzvenijo. Neželenih učinkov v primeru prevelikega odmerjanja še niso opazili, verjetno pa bi bili podobni neželenim učinkom, ki so navedeni v poglavju 4.8.