Zerjaq 50 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, zdravila za zdravljenje povečane pogostnosti uriniranja in inkontinence, oznaka ATC: G04BD12.

Mehanizem delovanja

Mirabegron je močan in selektiven agonist adrenergičnih receptorjev beta 3. Mirabegron sprosti gladke mišice sečnega mehurja v izoliranem podganjem in človeškem tkivu, poveča koncentracijo cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) v tkivu podganjega sečnega mehurja in sprosti mehur v funkcijskih modelih podganjega sečnega mehurja. Mirabegron v podganjih modelih prekomerne aktivnosti sečnega mehurja poveča povprečno izpraznjeno količino urina na mikcijo in zmanjša pogostnost nemikcijskih kontrakcij, ne da bi vplival na tlak med praznjenjem ali količino rezidualnega urina. V opičjem modelu je mirabegron

zmanjšal pogostnost praznjenja. Ti rezultati kažejo, da mirabegron s stimulacijo adrenergičnih receptorjev beta 3 v sečnem mehurju izboljša shranjevanje urina.

Med fazo shranjevanja urina, ko se urin nabira v mehurju, prevladuje simpatična živčna stimulacija. Iz živčnih končičev se sprošča noradrenalin. To povzroči predvsem aktiviranje adrenergičnih receptorjev beta v mišičju mehurja in s tem sprostitev gladkih mišic mehurja. Med fazo praznjenja mehurja je mehur pretežno pod nadzorom parasimpatičnega živčevja. Acetilholin, ki se sprošča iz medeničnih živčnih končičev, spodbuja holinergične receptorje M2 in M3 in tako izzove krčenje mehurja. Aktivacija poti M2 zavre tudi zvišanje cAMP, izzvano preko adrenergičnih receptorjev beta 3. Zato stimulacija adrenergičnih receptorjev beta 3 ne bi smela motiti praznjenja. To so potrdili pri podganah z delno zaporo sečnice, kjer je mirabegron zmanjšal pogostnost nemikcijskih kontrakcij, ne da bi vplival na količino izpraznjenega urina na mikcijo, na tlak med praznjenjem ali na rezidualno količino urina.

Farmakodinamični učinki

Urodinamika

Med 12-tedensko uporabo odmerkov 50 mg in 100 mg enkrat na dan pri moških s simptomi spodnjih sečil (LUTS – lower urinary tract symptoms) in zaporo izhoda iz mehurja (BOO) mirabegron ni vplival na cistometrične parametre. Izkazal se je za varnega in bolniki so ga dobro prenašali. Učinke mirabegrona na največji pretok in na tlak detruzorja med največjim pretokom so ocenili v tej urodinamski študiji 200 moških s simptomi LUTS in BOO. Uporaba 50 mg oz. 100 mg mirabegrona na dan 12 tednov ni neugodno vplivala na največji pretok ali na tlak detruzorja med največjim pretokom. V tej študiji pri moških bolnikih z LUTS/BOO je bila prilagojena povprečna sprememba (SE) volumna (ml) po praznjenju mehurja od začetka do konca zdravljenja 0,55 (10,702) za placebo, 17,89 (10,190) za mirabegron 50 mg in 30,77

(10,598) za mirabegron 100 mg.

Vpliv na interval QT

Mirabegron v odmerkih 50 mg ali 100 mg ni vplival na interval QT, individualno korigiran za

srčno frekvenco (interval QTcI), ovrednoten bodisi po spolu bodisi po celotni skupini.

Podrobna študija QT (TQT – Thorough QT Study) je zajela 164 zdravih prostovoljcev in 153 zdravih prostovoljk, povprečno starih 33 let. Ocenila je vpliv večkratne peroralne uporabe mirabegrona v indiciranem odmerku (50 mg enkrat na dan) in v dveh supraterapevtskih odmerkih (100 mg in 200 mg enkrat na dan) na interval QTcI. Izpostavljenost med uporabo supraterapevtskih odmerkov je bila približno 2,6-krat oz. 6,5-krat večja kot med uporabo terapevtskega odmerka. Kot pozitivna kontrola je bil uporabljen en 400 mg odmerek moksifloksacina. Vsako raven odmerka mirabegrona in moksifloksacina so ocenili v ločenem terapevtskem kraku; vsak krak je vključeval kontrolo s placebom (vzporedni navzkrižni načrt študije). Ne pri moških ne pri ženskah, ki so prejeli 50 mg in 100 mg mirabegrona, zgornja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja za interval QTcI ni ob nobenem času presegla 10 milisekund za največjo časovno usklajeno povprečno razliko v primerjavi s placebom. Pri ženskah, ki so prejele odmerek 50 mg mirabegrona, je bila povprečna razlika intervala QTcI v primerjavi s placebom po 5 urah 3,67 milisekund (zgornja meja enostranskega 95 % IZ 5,72 milisekunde). Pri moških je bila razlika 2,89 milisekund (zgornja meja enostranskega 95 % IZ 4,90 milisekunde). Z odmerkom 200 mg mirabegrona interval QTcI pri moških ni ob nobenem času presegel 10 milisekund, pri ženskah pa je zgornja meja enostranskega 95 % intervala zaupanja presegla 10 milisekund v obdobju od 0,5 do 6 ur; največjo razliko v primerjavi s placebom so zabeležili po 5 urah, ko je bil povprečni učinek 10,42 milisekund (zgornja meja enostranskega 95 % IZ 13,44 milisekunde). Rezultati za QTcF in QTcIf so se skladali z rezultati za QTcI.

V tej študiji TQT je mirabegron v raziskanem razponu odmerkov od 50 mg do 200 mg povečal srčno frekvenco na EKG odvisno od odmerka. Največja povprečna razlika srčne frekvence v primerjavi s placebom je pri zdravih preiskovancih segala od 6,7 utripov na minuto s 50 mg mirabegrona do 17,3 utripov na minuto z 200 mg mirabegrona.

Vpliv na srčno frekvenco in krvni tlak pri odraslih bolnikih s prekomerno aktivnim sečnim mehurjem

(PASM)

Pri bolnikih s PASM (povprečna starost 59 let), ki so v treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah III. faze prejemali 50 mg mirabegrona enkrat na dan, so v primerjavi s placebom ugotovili povečanje povprečne razlike srčne frekvence za približno 1 utrip na minuto in sistoličnega/diastoličnega krvnega tlaka za približno 1 mmHg ali manj. Spremembe srčne frekvence in krvnega tlaka so po prenehanju zdravljenja reverzibilne.

Vpliv na krvni tlak pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja

Mirabegron lahko pri pediatričnih bolnikih povzroči povišanje krvnega tlaka. Povišanja krvnega tlaka so lahko višja pri otrocih (od 3 do 12 let) kot pri mladostnikih (od 12 do 18 let). Krvni tlak je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem z mirabegronom.

Vpliv na očesni tlak

Mirabegron v odmerku 100 mg enkrat na dan pri zdravih preiskovancih po 56 dneh uporabe ni zvišal očesnega tlaka. V študiji I. faze so pri 310 zdravih preiskovancih ocenili vpliv mirabegrona na očesni tlak z Goldmanovo aplanacijsko tonometrijo. Odmerek 100 mg mirabegrona je bil neinferioren placebu, kar zadeva primarni opazovani dogodek terapevtske razlike, tj. povprečno spremembo posameznikovega povprečnega očesnega tlaka od izhodišča do 56. dneva. Zgornja meja dvostranskega 95 % IZ za terapevtsko razliko med 100 mg mirabegrona in placebom je bila 0,3 mmHg.

Klinična učinkovitost in varnost

Prekomerno aktiven sečni mehur pri odraslih bolnikih

Učinkovitost mirabegrona so ocenili v treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah

III. faze za zdravljenje prekomerno aktivnega sečnega mehurja s simptomi urgentne mikcije in pogostnosti, z inkontinenco ali brez nje. Študije so zajele bolnice (72 %) in bolnike (28 %) s povprečno starostjo 59 let (razpon: od 18 do 95 let). Študijska populacija je obsegala približno 48 % oseb, ki predhodno niso prejemale antimuskarinskih zdravil, in približno 52 % oseb, predhodno že zdravljenih z antimuskarinskimi zdravili. V eni študiji je 495 bolnikov prejemalo kontrolno zdravilno učinkovino (tolterodin v obliki s podaljšanim sproščanjem).

Soprimarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila (1) sprememba povprečnega števila epizod inkontinence na 24 ur od izhodišča do konca zdravljenja in (2) spremembe povprečnega števila mikcij na 24 ur (na podlagi 3-dnevnega dnevnika mikcij) od izhodišča do konca zdravljenja. Mirabegron je oba soprimarna opazovana dogodka in sekundarne opazovane dogodke izboljšal statistično značilno bolj kot placebo (glejte preglednici 3 in 4).

Preglednica 3: Soprimarna opazovana dogodka in izbrani sekundarni opazovani dogodki

učinkovitosti na koncu zdravljenja zbranih študij pri odraslih

Kumulativno prikazane študije obsegajo študijo 046 (EU/Avstralija), 047 (Severna Amerika [SA]) in 074 (EU/SA).

† Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol in študijo.

* Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in brez korekcije za večkratne primerjave. # Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne primerjave.

FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.

FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj 1 epizodo

inkontinence.

IZ: interval zaupanja

Preglednica 4: Soprimarna opazovana dogodka in izbrani sekundarni opazovani dogodki

učinkovitosti na koncu zdravljenja za študije 046, 047 in 074 pri odraslih

† Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol in geografsko regijo.

* Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in brez korekcije za večkratne primerjave.

# Statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne primerjave.

‡ Ni statistično značilno superiorno v primerjavi s placebom pri stopnji 0,05 in s korekcijo za večkratne primerjave.

FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.

FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj 1 epizodo inkontinence.

Mirabegron 50 mg enkrat na dan je bil učinkovit ob prvem času merjenja 4. teden in je ostal učinkovit med celotnim 12-tedenskim obdobjem zdravljenja. Randomizirana dolgoročna študija, kontrolirana z učinkovino, je pokazala, da se je učinkovitost ohranila med 1-letnim obdobjem zdravljenja.

Subjektivno izboljšanje mer zdravstvene kakovosti življenja

V treh 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah III. faze je zdravljenje simptomov PASM z mirabegronom enkrat na dan v primerjavi s placebom statistično značilno izboljšalo zadovoljstvo z zdravljenjem in moteči vpliv simptomov (meri zdravstvene kakovosti življenja).

Učinkovitost pri bolnikih s predhodnim antimuskarinskim zdravljenjem PASM ali brez njega

Učinkovitost je bila dokazana tako pri bolnikih s PASM, ki so predhodno prejemali antimuskarinsko zdravljenje, kot pri tistih, ki ga niso. Poleg tega se je mirabegron izkazal za učinkovitega pri bolnikih, ki so predhodno antimuskarinsko zdravljenje PASM končali zaradi nezadostne učinkovitosti (glejte preglednico 5).

Preglednica 5: Soprimarni opazovani dogodki učinkovitosti pri odraslih bolnikih, ki so zaradi

PASM predhodno prejemali antimuskarinsko zdravljenje

Kumulativno prikazane študije obsegajo študijo 046 (Evropa/Avstralija), 047 (Severna Amerika) in 074 (Evropa/Severna

Amerika).

† Povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol, študijo, podskupino, in podskupino za študije kumulativno ter povprečje po metodi najmanjših kvadratov, korigirano za izhodiščno vrednost, spol, geografsko regijo, podskupino in podskupino interakcij zdravljenja za študijo 046.

FAS: celotni nabor za analizo (FAS – Full Analysis Set) obsega vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj 1 odmerek dvojno slepo dodeljenega raziskovanega zdravila ter so imeli meritev mikcije v izhodiščnem dnevniku ter vsaj 1 poizhodiščni dnevnik z meritvijo mikcije.

FAS-I: podnabor celotnega nabora za analizo obsega bolnike, ki so imeli v izhodiščnem dnevniku vsaj 1 epizodo

inkontinence.

Nevrogena prekomerna aktivnost detruzorja pri pediatričnih bolnikih

Učinkovitost tablet in peroralne suspenzije mirabegrona so ocenili v 52-tedenski odprti, izhodiščno nadzorovani, multicentrični študiji titracije odmerkov za zdravljenje nevrogene prekomerne aktivnosti detruzorja pri pediatričnih bolnikih. Bolniki so imeli diagnozo nevrogene prekomerne aktivnosti detruzorja z nehotenimi kontrakcijami detruzorja s povišanjem tlaka detruzorja, višjim od 15 cm H2O. Pri bolnikih je bila izvedena čista intermitentna kateterizacija (CIC - Clean Intermittent Catheterization). Bolniki s telesno maso 35 kg ali več so prejeli tablete, bolniki s telesno maso manj kot 35 kg (oziroma 35 kg ali več, ampak niso mogli prenašati tablet) pa so prejeli peroralno suspenzijo. Vsi bolniki so mirabegron prejeli peroralno enkrat na dan s hrano. Začetni odmerek (PED25) je bil 25 mg tableta ali 3–6 ml peroralne suspenzije (glede na telesno maso bolnika). Ta odmerek je bil postopoma povečan na PED50, 50 mg tableto ali 6–11 ml peroralne suspenzije (glede na telesno maso). Obdobje titriranja odmerka je bilo največ 8-tedensko, sledilo pa mu je najmanj 52-tedensko obdobje vzdrževanja odmerka.

Mirabegron je prejelo skupno 86 bolnikov, starih od 3 do 18 let. 71 od teh bolnikov je bilo zdravljenih 24 tednov, 70 pa jih je zaključilo 52-tedensko zdravljenje. Skupno 68 bolnikov je imelo veljavne urodinamske meritve za ocenjevanje učinkovitosti. Študijska populacija je vključevala 39 (45,3 %) moških in 47 (54,7 %) žensk. Optimizirani vzdrževalni odmerek v študijski populaciji je vključeval 94 % bolnikov, ki so se zdravili z največjim odmerkom, in 6 % bolnikov, ki so se zdravili z začetnim odmerkom.

Najpogostejša (pri več kot 10 % vseh bolnikov) osnovna zdravstvena stanja, povezana z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja, pri otrocih in mladostnikih, ki so bili vključeni v študijo, so bila prirojena anomalija osrednjega živčnega sistema (54,5 % pri otrocih in 48,4 % pri mladostnikih), meningomielokela (27,3 % pri otrocih in 19,4 % pri mladostnikih) in spina bifida (10,9 % pri otrocih in 12,9 % pri mladostnikih). 12,9 % mladostnikov je imelo poškodbo hrbtenjače.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba od izhodišča pri največji cistometrični kapaciteti (MCC - Maximum Cystometric Capacity) po 24 tednih zdravljenja z mirabegronom. Izboljšanja največje cistometrične kapacitete so bila opažena v vseh skupinah bolnikov (glejte preglednico 6).

Preglednica 6: Primarni opazovani dogodek učinkovitosti pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno

prekomerno aktivnostjo detruzorja

* N je število bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek in imeli veljavne vrednosti največje cistometrične kapacitete v izhodišču

in 24. tednu.

Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili sprememba od izhodišča pri skladnosti sečnega mehurja, število kontrakcij prekomerno aktivnega detruzorja, tlak detruzorja ob koncu polnjenja sečnega mehurja, volumen sečnega mehurja pred prvo kontrakcijo detruzorja, največja kateterizirana količina urina na dan in število epizod uhajanja na dan po 24 tednih zdravljenja z mirabegronom (glejte preglednico 7).

Preglednica 7: Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno

prekomerno aktivnostjo detruzorja

* N je število bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek in imeli veljavne vrednosti največje cistometrične kapacitete v izhodišču in

24. tednu.

† Število bolnikov (otroci/mladostniki) z razpoložljivimi podatki za izhodišče in 24. teden; skladnost mehurja: n = 33/21;

število kontrakcij prekomerno aktivnega detruzorja: n = 36/22; tlak detruzorja ob koncu polnjenja sečnega mehurja:

n = 36/22; volumen sečnega mehurja pred prvo kontrakcijo detruzorja: n = 38/24; največja kateterizirana količina urina na

dan: n = 41/23; število epizod uhajanja na dan: n = 26/21.

Opazovani dogodki, o katerih so v vprašalnikih poročali bolniki ali klinični zdravniki, so vključevali sprejemljivost, spremembo od izhodišča glede na vprašalnik o pediatrični inkontinenci (PIN-Q - Pediatric Incontinence Questionnaire), spremembo od izhodišča glede na lestvico bolnikovega splošnega vtisa o resnosti simptomov (PGI-S - Patient Global Impression of Severity Scale) in globalni vtis sprememb kliničnih zdravnikov (CGI-C - Clinician Global Impression of Change) (glejte preglednico 8).

Preglednica 8: Opazovani dogodki pri pediatričnih bolnikih z nevrogeno prekomerno aktivnostjo detruzorja, o katerih so v vprašalnikih poročali bolniki ali klinični zdravniki

* N je število bolnikov, ki so prejeli vsaj en odmerek in imeli veljavne vrednosti največje cistometrične kapacitete v izhodišču

in 24. tednu.

† Število bolnikov (otroci/mladostniki) z razpoložljivimi podatki za izhodišče in 24. teden. Rezultat po vprašalniku PIN-Q: n = 24/21, skupni rezultat po lestvici PGI-S: n = 25/22; skupni CGI-C v 24. tednu: n = 41/24.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z mirabegronom za vse podskupine pediatrične populacije pri "Zdravljenju idiopatskega prekomerno aktivnega sečnega mehurja" (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Odrasli

Po peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih se je mirabegron absorbiral tako, da je bila največja koncentracija v plazmi (Cmax) dosežena v 3 do 4 urah. Absolutna biološka uporabnost se je povečala z 29 % pri odmerku 25 mg na 35 % pri odmerku 50 mg. Povprečna Cmax in AUC sta se v razponu odmerkov povečali več kot sorazmerno odmerku. V celotni odrasli populaciji moških in žensk je 2-kratno povečanje odmerka s 50 mg na 100 mg mirabegrona povečalo Cmax za približno 2,9-krat in AUCtau za približno 2,6-krat, 4-kratno povečanje odmerka s 50 mg na 200 mg mirabegrona pa je povečalo Cmax za približno 8,4-krat in AUCtau za približno 6,5-krat. Koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena v 7 dneh uporabe mirabegrona enkrat na dan. Po uporabi enkrat na dan je plazemska izpostavljenost mirabegronu v stanju dinamičnega ravnovesja približno dvakrat tolikšna kot po enkratnem odmerku.

Pediatrična populacija

Mediana vrednost Tmax mirabegrona po peroralni uporabi enega odmerka tablet ali peroralne suspenzije mirabegrona pri bolnikih po obroku je znašala 4 – 5 ur. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je mediana vrednost Tmax tablet ali peroralne suspenzije mirabegrona v stanju dinamičnega ravnovesja znašala 3 – 4 ure.

Biološka uporabnost zdravila v obliki peroralne suspenzije je manjša kot biološka uporabnost zdravila v obliki tablete. Razmerje srednje izpostavljenosti populacije (AUCtau) peroralne suspenzije v primerjavi s tableto je znašalo približno 45 %.

Vpliv hrane na absorpcijo

Odrasli

Sočasna uporaba 50 mg tablete z zelo mastnim obrokom je zmanjšala Cmax mirabegrona za 45 % in njegovo AUC za 17 %. Malo masten obrok je zmanjšal Cmax mirabegrona za 75 % in njegovo AUC za 51 %. V študijah III. faze je bil mirabegron uporabljen tako s hrano kot brez nje in dokazali so, da je varen in učinkovit. Zato se lahko mirabegron v priporočenem odmerku uporabi s hrano ali brez nje.

Pediatrična populacija

Model populacijske farmakokinetike je predvideval, da bodo bolniki, ki mirabegron prejmejo po obroku, imeli 44,7 % razmerje AUCtau v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi z enakim odmerkom, prejetim na tešče. Ta vrednost je skladna z rezultati vrednosti AUCinf študije vpliva hrane z enkratnim odmerkom za mirabegron. V pediatrični študiji III. faze se je mirabegron dajal s hrano, pri čemer sta bili dokazani varnost in učinkovitost. Priporočeni odmerki temeljijo na izpostavljenosti, ki se pričakuje po obroku. Zato morajo pediatrični bolniki priporočeni odmerek mirabegrona jemati s hrano.

Porazdelitev

Odrasli

Mirabegron se izdatno porazdeli. Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je približno 1670 l. Mirabegron je (približno 71 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi in ima zmerno afiniteto za albumin in alfa-1-kisli glikoprotein. Mirabegron se porazdeli v eritrocite. In vitro je bila koncentracija ¹⁴C-mirabegrona v eritrocitih približno 2-krat večja kot v plazmi.

Pediatrična populacija

Volumen porazdelitve mirabegrona je bil relativno velik in se je povečeval z višjo telesno maso v skladu z načeli alometrije na podlagi analize populacijske farmakokinetike. Starost, spol in populacija bolnikov niso imeli vpliva na volumen porazdelitve po upoštevanju morebitnih razlik v telesni masi.

Biotransformacija

Mirabegron se presnovi po več poteh, ki vključujejo dealkilacijo, oksidacijo, (neposredno) glukuronidacijo in amidno hidrolizo. Mirabegron je po enem odmerku ¹⁴C-mirabegrona glavna snov v obtoku. V plazmi odraslega človeka so ugotovili dva presnovka; oba sta glukuronida 2. faze in predstavljata 16 % in 11 % celotne izpostavljenosti. Ta presnovka nista farmakološko aktivna.

Na podlagi in vitro študij ni verjetno, da bi mirabegron zaviral presnovo sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavljajo encimi citokroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2E1. Mirabegron namreč v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviral aktivnosti teh encimov. Prav tako ni induciral CYP1A2 ali CYP3A. Transporta zdravil z OCT mirabegron predvidoma ne zavre klinično pomembno.

Študije in vitro sicer kažejo vlogo CYP2D6 in CYP3A4 v oksidativni presnovi mirabegrona, toda rezultati in vivo kažejo, da imata ta izoencima v celotnem odstranjevanju majhno vlogo. Študije in vitro in ex vivo so pokazale, da so v presnovo mirabegrona poleg CYP3A4 in CYP2D6 vključene še butirilholinesteraza, UGT in morda alkoholna dehidrogenaza (ADH).

Polimorfizem CYP2D6

Mirabegron so preučili pri zdravih odraslih osebah, ki so genotipsko slabi metabolizatorji substratov CYP2D6 (to je nadomestni kazalnik zavrtja CYP2D6). Po enkratnem odmerku 160 mg mirabegrona s takojšnjim sproščanjem je bila povprečna Cmax pri teh preiskovancih za 14 % večja, AUCinf pa za 19 % večja kot pri dobrih metabolizatorjih. To kaže, da genetski polimorfizem CYP2D6 le malo vpliva na povprečno plazemsko izpostavljenost mirabegronu. Medsebojnega delovanja mirabegrona z znanim zaviralcem

CYP2D6 ni pričakovati in ni bilo raziskano. Med uporabo mirabegrona z zaviralci CYP2D6 ali pri odraslih

bolnikih, ki so slabi metabolizatorji s CYP2D6, njegovega odmerka ni treba prilagoditi.

Izločanje

Odrasli

Celotni telesni očistek (CLtot) iz plazme je približno 57 l/h. Terminalni eliminacijski razpolovni čas (t1/2) je približno 50 ur. Ledvični očistek (CLR) je približno 13 l/h in pomeni skoraj 25 % CLtot. Izločanje mirabegrona skozi ledvice poteka predvsem z aktivno tubularno sekrecijo, obenem z glomerularno filtracijo. Izločanje nespremenjenega mirabegrona v urinu je odvisno od odmerka in sega od približno 6,0 % po dnevnem odmerku 25 mg do 12,2 % po dnevnem odmerku 100 mg. Po uporabi 160 mg ¹⁴C-mirabegrona pri zdravih prostovoljcih se je približno 55 % radioaktivnosti pojavilo v urinu in 34 % v blatu. Na račun nespremenjenega mirabegrona je šlo 45 % radioaktivnosti v urinu; to kaže na prisotnost presnovkov. Večina radioaktivnosti v blatu je šla na račun nespremenjenega mirabegrona.

Pediatrična populacija

Predvidevalo se je, da se bo očistek mirabegrona povečeval pri bolnikih z naraščajočo telesno maso v skladu z načeli alometrije na podlagi analize populacijske farmakokinetike. Na parameter navideznega očistka so znatno vplivali odmerek, farmacevtska oblika in vpliv hrane na relativno biološko uporabnost. Vrednosti navideznega očistka so bile zaradi teh učinkov na biološko uporabnost zelo spremenljive, vendar na splošno podobne pri otrocih in odraslih, kljub razlikam v telesni masi.

Starost

Odrasli

Cmax in AUC mirabegrona in njegovih presnovkov sta bili po večkratnih peroralnih odmerkih pri starejših prostovoljcih (≥ 65 let) podobni kot pri mlajših (18 - 45 let).

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih od 3 do 18 let, se ni predvidevalo, da bi starost imela kakršen koli vpliv na ključne farmakokinetične parametre mirabegrona po upoštevanju razlik v telesni masi. Modeli, ki so vključevali starost, niso privedli do znatnih izboljšanj farmakokinetičnega modela pediatrične populacije, kar kaže, da je bila vključitev telesne mase zadostna za obravnavo razlik pri farmakokinetiki mirabegrona zaradi starosti.

Spol

Odrasli

Cmax in AUC sta približno 40 % do 50 % večja pri ženskah kot pri moških. Razlike Cmax in AUC med

spoloma so posledica razlik v telesni masi in biološki uporabnosti.

Pediatrična populacija

Spol ni imel pomembnega vpliva na farmakokinetiko mirabegrona pri pediatrični populaciji v starosti od 3

do 18 let.

Rasa

Rasa ne vpliva na farmakokinetiko mirabegrona pri odraslih.

Okvara ledvic

Pri prostovoljcih z blago okvaro ledvic (oGF-MDRD od 60 do 89 ml/min/1,73 m²) sta bili povprečna Cmax in AUC mirabegrona po enkratnem odmerku 100 mg za 6 % (Cmax) oz. 31 % (AUC) večji kot pri prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic. Pri prostovoljcih z zmerno okvaro ledvic (oGF-MDRD od 30 do 59 ml/min/1,73 m²) je bila Cmax za 23 % večja in AUC za 66 % večja. Pri prostovoljcih s hudo okvaro ledvic (oGF-MDRD od 15 do 29 ml/min/1,73 m²) je bila povprečna Cmax za 92 % večja in AUC za 118 %

večja. Mirabegron ni raziskan pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (oGF < 15 ml/min/1,73 m²) in bolnikih, ki potrebujejo hemodializo.

Okvara jeter

Pri prostovoljcih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) sta bili povprečna Cmax in AUC mirabegrona po enkratnem odmerku 100 mg mirabegrona za 9 % oz. 19 % večji kot pri prostovoljcih z normalnim ^{delovanjem jeter. Pri prostovoljcih z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) je bila povprečna C}max ^{175 % večja} in povprečna AUC 65 % večja. Mirabegron ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C).

Jedro tablete: visokomolekularni makrogoli mikrokristalna celuloza hipromeloza hidroksipropilceluloza butilhidroksitoluen magnezijev stearat

brezvodni koloidni silicijev dioksid

Filmska obloga:

polivinilalkohol titanov dioksid (E171)

makrogol 3350 (polietilenglikol/PEG) smukec

rumeni železov oksid (E172)

rdeči železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

30 mesecev

Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.

30, 90 ali 100 tablet s podaljšanim sproščanjem pakiranih v OPA/Al/PVC//Al pretisne omote, v škatli.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.