SARCLISA 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Izatuksimab je indiciran:

• v kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivnim ali neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli vsaj dve predhodni zdravljenji, vključno z lenalidomidom in zaviralcem proteasomov in jim je bolezen med zadnjim zdravljenjem dokazano napredovala.

• v kombinaciji s karfilzomibom in deksametazonom za zdravljenje odraslih bolnikov z diseminiranim plazmacitomom, ki so prejeli vsaj eno predhodno zdravljenje (glejte poglavje 5.1).

• v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom za zdravljenje odraslih bolnikov z novoodkritim diseminiranim plazmacitomom, ki niso primerni za avtologno presaditev matičnih celic.

• v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom za indukcijsko zdravljenje odraslih bolnikov z novoodkritim diseminiranim plazmacitomom, ki so primerni za avtologno presaditev matičnih celic.

Zdravljenje z izatuksimabom mora predpisati specialist za zdravljenje malignih bolezni. Intravenski izatuksimab mora aplicirati zdravstveni delavec v okolju, v katerem je na voljo vse potrebno za oživljanje.

Premedikacija

Preprečevanje infuzijske reakcije

Pred infundiranjem izatuksimaba je treba za zmanjšanje tveganja in izrazitosti infuzijske reakcije (glejte poglavje 4.4) uporabiti premedikacijo z naslednjimi zdravili:

• Deksametazon 40 mg peroralno ali intravensko (ali 20 mg peroralno ali intravensko za bolnike, stare ≥ 75 let): če je uporabljeno v kombinaciji z izatuksimabom in pomalidomidom, Deksametazon 20 mg (intravensko na dan infundiranja izatuksimaba in/ali karfilzomiba ter peroralno druge dni): če je uporabljeno v kombinaciji z izatuksimabom in karfilzomibom. Deksametazon 20 mg (intravensko na dan infundiranja izatuksimaba in peroralno druge dni): če je uporabljeno v kombinaciji z izatuksimabom, bortezomibom in lenalidomidom.

• Montelukast 10 mg peroralno (ali enakovredno zdravilo), vsaj v 1. ciklu.

• Paracetamol od 650 mg do 1000 mg peroralno (ali enakovredno zdravilo).

• Antagonisti H2 (50 mg ranitidina i.v. ali enakovredno zdravilo [npr. cimetidin]) ali peroralni

  zaviralci protonske črpalke (npr. omeprazol, esomeprazol).

• Difenhidramin od 25 do 50 mg intravensko ali peroralno (ali enakovredno zdravilo [npr. cetirizin, prometazin, deksklorfeniramin]). Vsaj za prva 4 infundiranja je prednostna uporaba intravenska aplikacija.

  Zgoraj priporočeni odmerek deksametazona (peroralno ali intravensko) ustreza celotnemu odmerku, ki ga je treba uporabiti le enkrat pred infundiranjem, kot del premedikacije in za osnovo zdravljenja, pred infundiranjem izatuksimaba in pomalidomida, pred infundiranjem izatuksimaba in karfilzomiba in pred infundiranjem izatuksimaba, bortezomiba in lenalidomida.

  Priporočena zdravila za premedikacijo je treba dati 15 do 60 minut pred začetkom infundiranja izatuksimaba. Pri bolnikih, pri katerih pri prvih 4 odmerkih izatuksimaba ne pride do infuzijske reakcije, je morda treba ponovno preučiti potrebo po nadaljnji premedikaciji.

  Ukrepanje pri nevtropeniji

  Za zmanjšanje tveganja nevtropenije je treba razmisliti o uporabi kolonij spodbujajočih faktorjev (npr. G-CSF). V primeru pojava nevtropenije 3. ali 4. stopnje ali pojava febrilne nevtropenije in/ali nevtropenične okužbe, je treba dajanje izatuksimaba odložiti ali izpustiti do okrevanja (glejte

  poglavje 4.4).

  Preprečevanje okužb

  Med zdravljenjem je treba razmisliti o uporabi protibakterijske in protivirusne profilakse (na primer profilaksa herpesa zostra), skladno s smernicami zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

  Odmerjanje

  Priporočeni odmerek zdravila Sarclisa 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje je 10 mg/kg telesne mase, ki se daje v obliki intravenske infuzije v kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom (Iza-Pd) ali v kombinaciji s karfilzomibom in deksametazonom (Iza-Kd) ali v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (Iza-VRd).

  Bolniki lahko zdravljenje začnejo z intravenskim ali subkutanim izatuksimabom. Bolniki, ki trenutno prejemajo intravenski izatuksimab, lahko kadar koli med zdravljenjem preidejo na subkutani izatuksimab, potem ko so dokončali 1. cikel.

  Odmerne sheme intravenskega izatuksimaba so prikazane v preglednicah 1, 2 in 3:

  Preglednica 1: Odmerna shema v kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom ali v kombinaciji s karfilzomibom in deksametazonom

  Cikli	Odmerna shema
  1. cikel (28-dnevni cikel)	10 mg/kg i.v. vsak teden; 1., 8., 15. in 22. dan
  2. in poznejši cikli (28-dnevni cikli)	10 mg/kg i.v. vsaka 2 tedna; 1. in 15. dan

  En cikel zdravljenja traja 28 dni. Zdravljenje se ponavlja do napredovanja bolezni ali pojava

  nesprejemljivih toksičnih učinkov.

  Preglednica 2: Odmerna shema v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom za bolnike z novoodkritim diseminiranim plazmacitomom (NODP), ki niso primerni za avtologno presaditev matičnih celic (APMC)

  Cikli	Odmerna shema
  1. cikel (42-dnevni cikel)	10 mg/kg i.v.; 1., 8., 15., 22. in 29. dan
  Od 2. do 4. cikla (42-dnevni cikli)	10 mg/kg i.v. vsaka 2 tedna; 1., 15. in 29. dan
  Od 5. do 17. cikla (28-dnevni cikli)	10 mg/kg i.v. vsaka 2 tedna; 1. in 15. dan
  18. in poznejši cikli (28-dnevni cikli)	10 mg/kg i.v. vsake 4 tedne; 1. dan

  Od 1. do 4. cikla traja vsak cikel zdravljenja 42 dni, od 5. cikla pa 28 dni. Zdravljenje se nadaljuje do

  napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov.

  Preglednica 3: Odmerna shema v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom za bolnike z NODP, ki so primerni za APMC

  Cikli	Odmerna shema
  Indukcijsko zdravljenje
  1. cikel (42-dnevni cikel)	10 mg/kg i.v.; 1., 8., 15., 22. in 29. dan
  2. do 3. cikel (42-dnevna cikla)	10 mg/kg i.v. vsaka 2 tedna; 1., 15. in 29. dan
  Ustavite za intenziviranje zdravljenja (visokoodmerna kemoterapija in APMC), čemur sledi vzdrževalno zdravljenje s standardno oskrbo

  En cikel zdravljenja traja 42 dni.

  Izpuščeni odmerek

  Skrbno je treba upoštevati shemo dajanja. Če je načrtovani odmerek izatuksimaba izpuščen, ga dajte čim prej, odmerno shemo pa ustrezno prilagodite in ohranite terapevtski interval zdravljenja.

  Prilagoditve odmerka

  Zmanjšanje odmerka izatuksimaba ni priporočljivo.

  Če se pri bolnikih pojavijo infuzijske reakcije (glejte "Način uporabe" spodaj) ali v primeru nevtropenije 3. ali 4. stopnje ali febrilne nevtropenije in/ali nevtropenične okužbe, je treba prilagoditi dajanje (glejte "Ukrepanje pri nevtropeniji" zgoraj).

  Za druga zdravila, aplicirana skupaj z izatuksimabom, glejte njihove veljavne povzetke glavnih

  značilnosti zdravil.

  Posebne skupine bolnikov

  Starejši

  Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).

  Bolniki z okvaro ledvic

  Pri bolnikih z blago (GFR ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73 m²) do hudo (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) okvaro ledvic, vključno s končno odpovedjo ledvic (GFR < 15 mL/min/1,73 m²), odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

  Bolniki z okvaro jeter

  Bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati ([celokupni bilirubin > 1 do 1,5-kratna zgornja meja normale (ZMN) ali aspartat aminotransferaza (AST) > ZMN). Podatkov za bolnike z zmerno (celokupni bilirubin > 1,5- do 3-kratna ZMN in kateri koli AST) in hudo (celokupni bilirubin > 3-kratna ZMN in kateri koli AST) okvaro jeter je malo (glejte poglavje 5.2), vendar ni dokazov, da bi bilo treba tem bolnikom odmerek prilagoditi.

  Pediatrična populacija

  Zunaj odobrenih indikacij so intravenski izatuksimab proučevali pri otrocih, starih od 28 dni do manj kot 18 let, z recidivno ali neodzivno akutno limfoblastno ali mieloično levkemijo, vendar učinkovitost ni bila dokazana. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.

  Način uporabe

  Zdravilo Sarclisa 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje je namenjeno za intravensko

  uporabo. Za navodila o razredčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6. Hitrost infundiranja

  Po redčenju je treba infuzijo izatuksimaba dati intravensko in s hitrostjo, prikazano v spodnji preglednici 4 (glejte poglavje 5.1). Postopno povečevanje hitrosti infuzije je treba upoštevati le, če ni infuzijskih reakcij (glejte poglavje 4.8).

  Preglednica 4: Hitrosti infundiranja izatuksimaba

  	Količina redčenja	Začetnahitrost	Odsotnostinfuzijske reakcije	Povečanje hitrosti	Največjahitrost
  Prvo infundiranje	250 ml	25 ml/uro	60 minut	25 ml/uro na vsakih 30 minut	150 ml/uro
  Drugo infundiranje	250 ml	50 ml/uro	30 minut	50 ml/uro na vsakih 30 minut, nato povečevanje za100 ml/uro	200 ml/uro
  Nadaljnja infundiranja	250 ml	200 ml/uro			200 ml/uro

  Če je imel bolnik infuzijsko reakcijo, je treba dajanje zdravila prilagoditi (glejte poglavje 4.4).

  • Pri bolnikih, ki potrebujejo intervencijo (infuzijske reakcije 2. stopnje, zmerne), je treba razmisliti o prehodnem prenehanju infundiranja; dodatno je mogoče uporabiti simptomatsko zdravljenje. Po izboljšanju simptomov na ≤ 1. stopnjo (blaga) je mogoče infundiranje izatuksimaba znova pričeti s polovično začetno hitrostjo infundiranja, pod natančnim nadzorom in s podporno oskrbo, kot je potrebno. Če se simptomi po 30 minutah ne ponovijo, je mogoče hitrost infundiranja povečati na začetno hitrost in jo nato postopoma povečevati, kot prikazuje preglednica 3.

  • Če simptomi po prekinitvi infundiranja izatuksimaba ne minejo hitro ali se ne izboljšajo na

    ≤ 1. stopnjo, če vztrajajo ali se poslabšajo kljub uporabi ustreznih zdravil, ali če zahtevajo sprejem v bolnišnico ali so življenjsko nevarni, je treba trajno prenehati uporabljati zdravilo Sarclisa in po potrebi uporabiti dodatno podporno zdravljenje.

  • V primeru preobčutljivostnih ali infuzijskih reakcij ≥ 3. stopnje je treba zdravljenje z izatuksimabom trajno prenehati.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Infuzijske reakcije

Infuzijske reakcije, ki so bile večinoma blage ali zmerne, so v študiji ICARIA-MM opažali pri 38,2 % bolnikov, zdravljenih z izatuksimabom, v študiji IKEMA pri 45,8 % bolnikov, zdravljenih z Iza-Kd, v študiji IMROZ pri 24,0 % bolnikov, zdravljenih z Iza-VRd in med obdobjem indukcije v študiji GMMG-HD7 pri 12,7 % bolnikov, zdravljenih z Iza-VRd (glejte poglavje 4.8). Vse infuzijske reakcije v študiji ICARIA-MM so se začele med prvim infundiranjem izatuksimaba in so v 98 % infundiranj minile še isti dan. Med najpogostejšimi simptomi infuzijske reakcije so bili dispneja, kašelj, mrzlica in navzea. Med najpogostejšimi hudimi znaki in simptomi so bili hipertenzija, dispneja in bronhospazem. V študiji IKEMA se je 99,2 % vseh infuzijskih reakcij pojavilo na dan infundiranja. Pri bolnikih, ki so prejemali Iza-Kd, se je infuzijska reakcija pri tistih, ki se jim je pojavila, pri 94,4 % pojavila v prvem ciklu zdravljenja. Vse infuzijske reakcije so minile. Med najpogostejšimi simptomi infuzijske reakcije so bili kašelj, dispneja, zamašenost nosu, bruhanje in navzea. Med najpogostejšimi hudimi znaki in simptomi sta bili hipertenzija in dispneja. V študiji IMROZ so se infuzijske reakcije pri vseh bolnikih začele na dan infundiranja, večinoma med prvo infuzijo izatuksimaba, in so pri 97,3 % bolnikov

minile še isti dan. Vse infuzijske reakcije so minile. Med najpogostejšimi simptomi infuzijske reakcije sta bili dispneja in mrzlica. Najpogostejši hud znak/simptom je bila hipertenzija. V študiji GMMG-HD7 se je bolnikom, ki so med obdobjem indukcije prejemali Iza-VRd in se jim je pojavila infuzijska reakcija, ta pojavila pri prvi infuziji pri 88,1 % bolnikov in pri naslednjih infuzijah pri 21,4 %. Vse infuzijske reakcije so minile. (glejte poglavje 4.8).

Med uporabo izatuksimaba pa so opazili tudi resne infuzijske reakcije, vključno s hudimi anafilaktičnimi reakcijami. Poročali so o anafilaktičnih reakcijah s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Za zmanjšanje tveganja ter izrazitosti infuzijske reakcije, morajo bolniki pred infundiranjem izatuksimaba prejeti premedikacijo z montelukastom (vsaj v 1. ciklu), paracetamolom, difenhidraminom ali enakovrednim zdravilom; deksametazon se uporablja tako za premedikacijo kot za zdravljenje plazmocitoma (glejte poglavje 4.2). Med celotnim infundiranjem izatuksimaba je treba pogosto spremljati vitalne znake. Po potrebi infundiranje izatuksimaba prekinite in uporabite ustrezne medicinske in podporne ukrepe (glejte poglavje 4.2). Če se simptomi po prekinitvi infundiranja izatuksimaba ne izboljšajo na ≤ 1. stopnjo, če vztrajajo ali se poslabšajo kljub uporabi ustreznih zdravil, zahtevajo sprejem v bolnišnico ali so življenjsko nevarni, izatuksimab trajno prenehajte uporabljati in začnite z ustreznim zdravljenjem. V primeru anafilaktične reakcije ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije (4. stopnje) zdravilo Sarclisa trajno prenehajte uporabljati in začnite z ustreznim zdravljenjem.

Nevtropenija

Pri bolnikih, zdravljenih z Iza-Pd, je bila nevtropenija poročana kot laboratorijska nepravilnost pri 96,1 % bolnikov in kot neželen učinek ⁽¹⁾ pri 46,7 % bolnikov; o nevtropeniji 3. do 4. stopnje so kot o laboratorijski nepravilnosti poročali pri 84,9 % bolnikov in kot o neželenem učinku pri 45,4 % bolnikov. Nevtropenične zaplete so opazili pri 30,3 % bolnikov, vključno z 11,8 % febrilne nevtropenije in 25,0 % nevtropeničnih okužb. Pri bolnikih, zdravljenih z Iza-Kd, je bila nevtropenija poročana kot laboratorijska nepravilnost pri 54,8 % bolnikov in kot neželen učinek⁽¹⁾ pri 4,5 % bolnikov; o nevtropeniji 3. do 4. stopnje so kot o laboratorijski nepravilnosti poročali pri 19,2 % bolnikov (17,5 % 3. stopnje in 1,7 % 4. stopnje) in kot o neželenem učinku pri 4,0 % bolnikov.

Nevtropenične zaplete so opazili pri 2,8 % bolnikov, vključno z 1,1 % febrilne nevtropenije in 1,7 % nevtropeničnih okužb. Pri bolnikih, zdravljenih z Iza-VRd v študiji IMROZ, je bil nevtropenija poročana kot laboratorijska nepravilnost pri 87,5 % bolnikov in kot neželen učinek pri 30 % bolnikov; o nevtropeniji 3. do 4. stopnje so kot o laboratorijski nepravilnosti poročali pri 54,4 % bolnikov

(35,7 % 3. stopnje in 18,6 % 4. stopnje) in kot o neželenem učinku pri 30 % bolnikov. Nevtropenične zaplete so opazili pri 12,5 % bolnikov, vključno z 2,3 % febrilne nevtropenije in 10,6 % nevtropeničnih okužb. Pri bolnikih, ki so med obdobjem indukcije v študiji GMMG-HD7 prejemali Iza-VRd, so o nevtropeniji kot laboratorijski nepravilnosti poročali pri 30,9 % bolnikov in kot o neželenem učinku pri 16,1 % bolnikov; o nevtropeniji 3. do 4. stopnje so kot o laboratorijski nepravilnosti poročali pri 5,9 % bolnikov (3,1 % 3. stopnje in 2,8 % 4. stopnje) in kot o neželenem učinku pri 16,1 % bolnikov (glejte poglavje 4.8).

Med zdravljenjem je treba redno spremljati celotno krvno sliko. Bolnike z nevtropenijo je treba spremljati glede znakov okužbe. Zmanjšanje odmerka izatuksimaba ni priporočljivo. Za zmanjšanje tveganja za nevtropenijo je treba razmisliti o odložitvi odmerkov izatuksimaba in o uporabi kolonij spodbujajočih faktorjev (npr. G-CSF) (glejte poglavje 4.2).

(1) Hematološke laboratorijske vrednosti so bile kot neželeni učinki zabeležene le v primeru, da so povzročile prenehanje zdravljenja in/ali prilagoditev odmerka in/ali so izpolnjevale merilo resnosti.

Okužbe

Med uporabo izatuksimaba so zabeležili večjo pojavnost okužb, tudi okužb ≥ 3. stopnje, predvsem pljučnice, okužb zgornjih dihal in bronhitisa (glejte poglavje 4.8). Bolnike, ki prejemajo izatuksimab, je treba natančno spremljati glede znakov okužb in uvesti ustrezno standardno zdravljenje.

Med zdravljenjem je treba razmisli o uporabi protibakterijske in protivirusne profilakse (na primer profilaksa herpesa zostra) skladno s smernicami zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Drugi primarni malignomi

V študiji ICARIA-MM so po mediani časa spremljanja 52,44 meseca poročali o drugih primarnih malignomih (DPM) pri 10 bolnikih (6,6 %), zdravljenih z Iza-Pd, in pri 3 bolnikih (2 %), zdravljenih s Pd. DPM so bili: rak kože pri 6 bolnikih, zdravljenih z Iza-Pd, in pri 3 bolnikih, zdravljenih s Pd, solidni tumorji razen raka kože pri 3 bolnikih, zdravljenih z Iza-Pd (en bolnik je imel tudi raka kože), in hematološki malignom (mielodisplastični sindrom) pri 1 bolniku, zdravljenem z Iza-Pd (glejte poglavje 4.8). Bolniki so po resekciji novega malignoma nadaljevali zdravljenje, razen dveh bolnikov, zdravljenih z Iza-Pd. Pri enem bolniku se je pojavil metastatski melanom, pri drugem pa mielodisplastični sindrom. V študiji IKEMA so po mediani časa spremljanja 56,61 meseca poročali o DPM pri 18 bolnikih (10,2 %), zdravljenih z Iza-Kd, in 10 bolnikih (8,2 %), zdravljenih s Kd. DPM so bili kožni raki pri 13 bolnikih (7,3 %), zdravljenih z Iza-Kd, in pri 4 bolnikih (3,3 %), zdravljenih s Kd, solidni tumorji, ki niso kožni rak, pa pri 7 bolnikih (4,0 %), zdravljenih z Iza-Kd, in pri 6 bolnikih (4,9 %), zdravljenih s Kd, ter hematološka malignost (akutna mieloična levkemija) pri 1 bolniku

(0,8 %) v skupini s Kd. Za enega bolnika (0,6 %) v skupini z Iza-Kd etiologija DPM ni bila znana. Dva bolnika (1,1 %) v Iza-Kd skupini in en bolnik (0,8 %) v skupini s Kd sta imela tako kožnega raka kot solidni tumor, ki ni bil kožni rak (glejte poglavje 4.8). Bolniki s kožnim rakom so po resekciji kožnega raka nadaljevali zdravljenje. Solidni tumorji, ki niso bili kožni rak, so bili diagnosticirani v

3 mesecih po začetku zdravljenja pri 3 bolnikih (1,7 %), zdravljenih z Iza-Kd, in pri 2 bolnikih

(1,6 %), zdravljenih s Kd. V študiji IMROZ so po mediani 59,73 meseca spremljanja o DPM poročali pri 42 bolnikih (16,0 %), zdravljenih z Iza-VRd (0,041 dogodka na bolnik-leto) in 16 bolnikih (8,8 %), zdravljenih z VRd (0,026 dogodka na bolnik-leto). DPM so bili kožni raki pri 22 bolnikih (8,4 %), zdravljenih z Iza-VRd in 7 bolnikih (3,9 %), zdravljenih z VRd, solidni tumorji, ki niso bili kožni rak, pri 17 bolnikih (6,5 %), zdravljenih z Iza-VRd, in 7 bolnikih (3,9 %), zdravljenih z VRd ter hematološki malignomi pri 3 bolnikih (1,1 %), zdravljenih z Iza-VRd in pri 2 bolnikih (1,1 %), zdravljenih z VRd. Bolniki s kožnim rakom kot DPM so po resekciji kožnega raka nadaljevali zdravljenje, razen enega bolnika v vsaki terapevtski skupini. O DPM s smrtnim izidom so poročali pri 6 bolnikih (2,3 %), zdravljenih z Iza-VRd (nevroendokrini karcinom kože, maligni melanom, ploščatocelični karcinom kože, ploščatocelični karcinom pljuč, kolorektalni rak in rektalni adenokarcinom), in pri 2 bolnikih (1,1 %), zdravljenih z VRd (metastaze v peritoneju in adenokarcinom debelega črevesa). V študiji GMMG-HD7 so med indukcijo, intenziviranjem in spremljanjem bolnikov, ki niso bili sekundarno randomizirani, o DPM poročali pri 2 bolnikih (0,6 %), zdravljenih z Iza-VRd, in pri 4 bolnikih (1,2 %), zdravljenih z VRd. DPM so bili kožni rak pri

1 bolniku (0,3 %), zdravljenem z VRd, solidni tumorji, ki niso bili kožni rak, pri 1 bolniku (0,3 %), zdravljenem z Iza-VRd, in pri 2 bolnikih (0,6 %), zdravljenih z VRd, ter hematološki malignomi pri 1 bolniku (0,3 %), zdravljenem z Iza-VRd, in pri 1 bolniku (0,3 %), zdravljenem z VRd. Celokupna pojavnost DPM med bolniki, izpostavljenimi izatuksimabu, je 6,1 %. Zdravniki morajo skladno z

IMWG smernicami pozorno spremljati bolnike glede pojavnosti DPM pred zdravljenjem in po njem in ustrezno začeti z zdravljenjem.

Sindrom tumorske lize

Pri bolnikih, ki so prejemali izatuksimab, so poročali o primerih sindroma tumorske lize. Bolnike je

treba skrbno spremljati in uporabiti ustrezne previdnostne ukrepe.

Moteči vpliv na serološko testiranje (indirektni antiglobulinski test)

Izatuksimab se veže na CD38 na eritrocitih in lahko povzroči lažno pozitiven rezultat indirektnega antiglobulinskega testa (indirektni Coombsov test). Moteči vpliv na indirektni Coombsov test lahko traja vsaj še 6 mesecev po zadnji infuziji izatuksimaba. Da bi se izognili možnim težavam pri transfuziji eritrocitov, je treba pri bolnikih, ki bodo zdravljeni z izatuksimabom, pred prvim infundiranjem zdravila opraviti tipizacijo krvi in presejanje. Pred uvedbo izatuksimaba se lahko

razmisli o fenotipizaciji, skladno z lokalno prakso. Če se je zdravljenje z izatuksimabom že začelo, je treba obvestiti krvno banko. Bolnike je treba spremljati zaradi teoretičnega tveganja za hemolizo. Če je potrebna nujna transfuzija, je mogoče uporabiti ne navzkrižno usklajene ABO/Rh-kompatibilne eritrocite v skladu s prakso lokalne krvne banke (glejte poglavje 4.5).

Moteči vpliv na določanje popolnega odziva

Izatuksimab je IgG kapa (K) monoklonsko protitelo, ki ga je mogoče odkriti tako z elektroforezo serumskih beljakovin kot z imunofiksacijskim preizkusom, ki se uporablja za klinično spremljanje endogene beljakovine M (glejte poglavje 4.5). Ta moteči vpliv lahko vpliva na točnost določanja celotnega odziva pri nekaterih bolnikih z mielomsko beljakovino IgG kapa (K). Ta moteči vpliv lahko traja vsaj še 6 mesecev po zadnji uporabi izatuksimaba. Za moteči vpliv so testirali 22 bolnikov v skupini z Iza-Pd, ki so izpolnili merila zelo dobrega delnega odziva (VGPR – Very Good Partial Response) z zgolj rezidualno pozitivnim rezultatom imunofiksacijskega preizkusa. Vzorce seruma teh bolnikov so testirali z masno spektrometrijo za ločitev signala izatuksimaba od signala mielomske beljakovine M. Kot je ocenil neodvisni odbor za odziv (IRC – Independent Response Committe) v skupini z Iza-Kd med 27 bolniki z ugotovljenim možnim motečim vplivom in testiranih z masno spektrometrijo na ravni občutljivosti imunofiksacijskega testa (25 mg/dl) 15 bolnikov z odzivom, ki ni bil popoln odziv (ne-CR ), ni kazalo zaznavne rezidualne mielomske beljakovine M. Med temi

15 bolniki je 11 bolnikov imelo v kostnem mozgu < 5 % plazmatk. To kaže, da bi 11 dodatnih bolnikov od 179 bolnikov z Iza-Kd (6,1 %) lahko imelo kot najboljši odziv CR, kar pomeni potencialni delež CR 45,8 % (glejte poglavje 4.5).

Izobraževalna gradiva

Vsi zdravniki, ki nameravajo predpisovati izatuksimab, in zdravstveni delavci v krvnih bankah/transfuzijskih centrih morajo poskrbeti, da bodo prejeli in se bodo dobro seznanili z izobraževalnim gradivom za zdravstvene delavce, pripravljenim za obvladovanje tveganja za motnje pri serološkem testiranju. Predpisujoči zdravniki morajo bolnikom pojasniti, da lahko izatuksimab vpliva na izvide njihovega serološkega testiranja še vsaj 6 mesecev po zadnjem odmerku izatuksimaba. To je pojasnjeno tudi na kartici za bolnika, ki jo morajo predpisujoči zdravniki bolniku izročiti ob prvem odmerku izatuksimaba. Bolnikom je treba naročiti, naj imajo to kartico vedno pri sebi med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja ter naj jo pokažejo svojemu zdravstvenemu timu.

Starejši

Podatkov za starejšo populacijo ≥ 85 let je malo (glejte poglavje 4.8).

Pomožna snov z znanim učinkom

To zdravilo vsebuje 0,2 mg polisorbata 80 v enem ml koncentrata za raztopino za infundiranje z izatuksimabom, kar je enako 0,1 mg/kg telesne mase.

Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.

Izatuksimab ne vpliva na farmakokinetiko pomalidomida, karfilzomiba, bortezomiba ali lenalidomida in obratno.

Moteči vpliv na serološko testiranje

Beljakovina CD38 je izražena na površini eritrocitov. Izatuksimab je protitelo proti CD38, ki lahko pri prejemnikih izatuksimaba moti serološke teste v krvni banki in povzroči lažno pozitivne reakcije indirektnih antiglobulinskih testov (indirektni Coombsov test), testov za odkrivanje protiteles (presejanje), panelov za identifikacijo protiteles in navzkrižne uskladitve antihumanega globulina

(AHG) (glejte poglavje 4.4). Ta moteči vpliv lahko traja vsaj še 6 mesecev po zadnji uporabi izatuksimaba. Med metodami za ublažitev motečega vpliva so obdelava reagenčnih eritrocitov z ditiotreitolom (DTT) za prekinitev vezave izatuksimaba ali druge lokalno odobrene metode. Ker je tudi sistem krvnih skupin Kell občutljiv na obdelavo z DTT, je treba po izključitvi ali identifikaciji aloprotiteles z uporabo eritrocitov, obdelanih z DTT, oskrbeti Kell-negativne enote.

Moteči vpliv na elektroforezo serumskih beljakovin in imunofiksacijskih testov

Izatuksimab je mogoče odkriti z elektroforezo serumskih beljakovin in z imunofiksacijskimi preizkusi, uporabljanimi za kontrolo bolezenskih monoklonskih imunoglobulinov (beljakovine M), in lahko moti točno razvrstitev odziva na podlagi meril IMWG (International Myeloma Working Group) (glejte poglavje 4.4). Ta moteči vpliv lahko traja vsaj še 6 mesecev po zadnji uporabi izatuksimaba. Pri bolnikih s trajnim zelo dobrim delnim odzivom, pri katerih obstaja sum na moteči vpliv z izatuksimabom, je treba razmisliti o uporabi validiranega, za izatuksimab specifičnega preizkusa IFE (Sebia Hydrashift), ki loči izatuksimab od preostale endogene beljakovine M v serumu bolnika, kar olajša določitve popolnega odziva.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi, ki prejemajo izatuksimab, morajo med zdravljenjem in še 7 mesecev po

prenehanju zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito. Nosečnost

O uporabi izatuksimaba pri nosečnicah ni podatkov. Študij o vplivu izatuksimaba na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso izvedli. Znano je, da imunoglobulinska G1 monoklonska protitelesa po prvem trimesečju nosečnosti prehajajo skozi placento. Uporaba izatuksimaba pri nosečnicah ni priporočljiva.

Dojenje

Ni znano, ali se izatuksimab pri človeku izloča v materino mleko. Znano je, da se človeški IgG v prvih nekaj dneh po rojstvu izločajo v materinem mleku; to se kmalu potem zmanjša na nizko koncentracijo, toda tveganja za dojenega otroka v tem kratkem obdobju po rojstvu ni mogoče izključiti. V tem specifičnem obdobju se je treba odločiti bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/vzdržnosti zdravljenja z izatuksimabom, upoštevaje korist dojenja za otroka in korist zdravljenja za žensko.

Pozneje je izatuksimab mogoče uporabljati med obdobjem dojenja, če je klinično potrebno.

Plodnost

Za ugotovitev možnih učinkov izatuksimaba na plodnost moških in žensk ni na voljo podatkov niti pri ljudeh, niti pri živalih (glejte poglavje 5.3).

Izatuksimab ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, ki so prejemali izatuksimab, so poročali o utrujenosti in omotici; to je treba upoštevati pri vožnji ali upravljanju strojev.

Povzetek varnostnega profila

V študiji ICARIA-MM so bili najpogostejši neželeni učinki nevtropenija (46,7 %), infuzijske reakcije (38,2 %), pljučnica (30,9 %), okužba zgornjih dihal (28,3 %), driska (25,7 %) in bronhitis (23,7 %).

Resni neželeni učinki so se pojavili pri 61,8 % bolnikov, ki so prejemali Iza-Pd. Najpogostejša resna neželena učinka sta bila pljučnica (25,7 %) in febrilna nevtropenija (6,6 %). O trajnem prenehanju zdravljenja zaradi neželenih učinkov so poročali pri 7,2 % bolnikov, zdravljenih z Iza-Pd. O neželenih učinkih s smrtnim izidom so med zdravljenjem poročali pri 7,9 % bolnikov, zdravljenih z Iza-Pd (učinki, ki so se pojavili pri več kot 1 % bolnikov, so bili pljučnica pri 1,3 % bolnikov in druge okužbe pri 2,0 % bolnikov).

V študiji IKEMA so bili najpogostejši neželeni učinki infuzijske reakcije (45,8 %), hipertenzija (36,7 %), driska (36,2 %), okužba zgornjih dihal (36,2 %), pljučnica (28,8 %), utrujenost (28,2 %), dispneja (27,7 %), nespečnost (23,7 %), bronhitis (22,6 %) in bolečina v hrbtu (22,0 %). Resni neželeni učinki so se pojavili pri 59,3 % bolnikov, ki so prejemali Iza-Kd. Najpogostejši resen

neželeni učinek je bila pljučnica (21,5 %). O trajnem prenehanju zdravljenja zaradi neželenih učinkov so poročali pri 8,5 % bolnikov, zdravljenih z Iza-Kd. O neželenih učinkih s smrtnim izidom so med zdravljenjem poročali pri 3,4 % bolnikov, zdravljenih z Iza-Kd (učinka, ki sta se pojavila pri več kot 1 % bolnikov, sta bila pljučnica in srčno popuščanje; oba sta se pojavila pri 1,1 % bolnikov).

V študiji IMROZ so bili najpogostejši neželeni učinki driska (54,8 %), periferna senzorična nevropatija (54,4 %), pljučnica (39,9 %), katarakta (38,0 %), zaprtje (35,7 %), utrujenost (34,6 %), okužbe zgornjih dihal (34,2 %), periferni edemi (32,7 %), nevtropenija (30,0 % kot neželen učinek), infuzijska reakcija (23,6 %), nespečnost (22,4 %), Covid-19 (22,4 %), bolečina v hrbtu (22,1 %), bronhitis (22,1 %) in astenija (21,7 %). Resni neželeni učinki so se pojavili pri 70,7 % bolnikov, zdravljenih z Iza-VRd. Najpogostejši resen neželen učinek je bila pljučnica (29,7 %, vključno s pljučnico zaradi Covid-19). O neželenih učinkih s smrtnim izidom (TEAEs – Treatment Emergent Adverse Events 5. stopnje) so med zdravljenjem poročali pri 11 % bolnikov zdravljenih z Iza-VRd, vključno z infekcijskimi TEAEs 5. stopnje, ki so se pojavili pri 6,5 % bolnikov. O trajnem prenehanju zdravljenja zaradi neželenih učinkov so poročali pri 22,8 % bolnikov, zdravljenih z Iza-VRd.

V študiji GMMG-HD7 so bili med obdobjem indukcije najpogostejši neželeni učinki polinevropatija (18,8 %), nevtropenija (16,1 %) in z infundiranjem povezane reakcije (12,4 %). Resni neželeni učinki so se pojavili pri 35,2 % bolnikov, ki so prejemali Iza-VRd. Najpogostejši resni neželeni učinki so pljučnica (3,6 %), zvišana telesna temperatura (3,3 %) in driska (2,1 %). O neželenih učinkih s smrtnim izidom med zdravljenjem (TEAEs 5. stopnje) so poročali pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih z Iza-VRd (zaradi COVID-19, pljučnice zaradi gripe, septičnega šoka in intrakranialne krvavitve; o vsakem od teh so poročali pri 0,3 % bolnikov). O trajnem prenehanju zdravljenja zaradi neželenih učinkov so poročali pri 3 % bolnikov, zdravljenih z Iza-VRd.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Neželeni učinki so opisani z izrazi NCI Common Toxicity Criteria, COSTART in MedDRA. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

O neželenih učinkih so poročali v kliničnih študijah (glejte poglavje 5.1) in v obdobju trženja.

Preglednica 5: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, zdravljenih z izatuksimabom v kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom

^a Izraz pljučnica je skupna oznaka za naslednje izraze: atipična pljučnica, bronhopulmonalna aspergiloza, pljučnica, hemofilusna pljučnica, pljučnica zaradi gripe, pnevmokokna pljučnica, streptokokna pljučnica, virusna pljučnica, bakterijska pljučnica, hemofilusna okužba, okužba pljuč, glivična pljučnica in pljučnica zaradi Pneumocystis jirovecii.

b Glejte “Opis izbranih neželenih učinkov”.

c Na podlagi drugih primarnih malignomov, o katerih so poročali med obdobjem zdravljenja v študiji in v

obdobju po zdravljenju.

d Na podlagi izkušenj v obdobju trženja; poročali so o anafilaktičnih reakcijah, vključno s smrtnimi primeri.

Preglednica 6^a : Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z diseminiranim plazmacitomom, zdravljenih z izatuksimabom v kombinaciji s karfilzomibom in deksametazonom

a Datum zamejitve 7. februar 2020. Mediana časa spremljanja = 20,73 meseca.

^b Izraz pljučnica je skupna oznaka za naslednje izraze: atipična pljučnica, pljučnica zaradi Pneumocystis jirovecii, pljučnica, pljučnica zaradi gripe, pljučnica zaradi Legionelle, streptokokna pljučnica, virusna pljučnica in pljučna sepsa.

c Glejte “Opis izbranih neželenih učinkov”.

d Datum zamejitve 7. februar 2023. Mediana časa spremljanja = 56,61 meseca. Na podlagi drugih primarnih

malignomov, o katerih so poročali med zdravljenjem v študiji in v obdobju po zdravljenju.

e Na podlagi izkušenj v obdobju trženja; poročali so o anafilaktičnih reakcijah, vključno s smrtnimi primeri.

Preglednica 7: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z novoodkritim diseminiranim plazmacitomom, ki niso primerni za presaditev in zdravljenih z izatuksimabom v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom

^a Izraz pljučnica je skupna oznaka za naslednje izraze: atipična pljučnica, bronhopulmonalna aspergiloza, pljučnica zaradi Covid-19, pljučnica zaradi Pneumocystis jirovecii, pljučnica, bakterijska pljučnica, hemofilusna pljučnica, pljučnica zaradi gripe, pljučnica zaradi Klebsielle, pljučnica zaradi Legionelle, pnevmokokna pljučnica, psevdomonasna pljučnica, pljučnica zaradi respiratornega sincicijskega virusa, virusna pljučnica, pljučna sepsa, tuberkuloza.

b Na podlagi izkušenj v obdobju trženja; poročali so o anafilaktičnih reakcijah, vključno s smrtnimi primeri.

MedDRA 26.0

Preglednica 8: Neželeni učinki, o katerih so poročali med obdobjem indukcije pri bolnikih z novoodkritim diseminiranim plazmacitomom, primernih za presaditev in zdravljenih z izatuksimabom v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom

a Izraz pljučnica je skupna oznaka za naslednje izraze: pljučnica, pljučnica zaradi gripe, atipična pljučnica, glivična pljučnica.

b Glejte “Opis izbranih neželenih učinkov”.

c Na podlagi izkušenj v obdobju trženja; poročali so o anafilaktičnih reakcijah, vključno s smrtnimi primeri.

Opis izbranih neželenih učinkov

Infuzijske reakcije

V študiji ICARIA-MM so o infuzijskih reakcijah poročali pri 58 bolnikih (38,2 %), zdravljenih z izatuksimabom. Pri vseh bolnikih, ki so imeli infuzijske reakcije, so se te pojavile med

1. infundiranjem izatuksimaba; 3 bolniki (2,0 %) so imeli infuzijske reakcije tudi med

2. infundiranjem in 2 bolnika (1,3 %) med 4. infundiranjem. O infuzijskih reakcijah 1. stopnje so

poročali pri 3,9 %, 2. stopnje pri 31,6 %, 3. stopnje pri 1,3 % in 4. stopnje pri 1,3 % bolnikov. Vse infuzijske reakcije so bile reverzibilne in so v 98 % infundiranj minile isti dan. Med znaki in simptomi infuzijskih reakcij 3. ali 4. stopnje so bili dispneja, hipertenzija in bronhospazem.

Pojavnost prekinitev infundiranj zaradi infuzijskih reakcij je bila 28,9 %. Mediana časa do prekinitve infundiranja je bila 55 minut.

O prenehanju zdravljenja zaradi infuzijske reakcije so poročali pri 2,6 % bolnikov v skupini, ki je prejemala Iza-Pd.

V študiji IKEMA so o infuzijskih reakcijah poročali pri 81 bolnikih (45,8 %), zdravljenih z Iza-Kd. O infuzijskih reakcijah 1. stopnje so poročali pri 13,6 %, 2. stopnje pri 31,6 % in 3. stopnje pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z Iza-Kd. Vse infuzijske reakcije so bile reverzibilne in so minile isti dan v

73,8 % epizod pri bolnikih z Iza-Kd in v več kot 2 dneh v 2,5 % epizod pri bolnikih z Iza-Kd. Znaki in simptomi infuzijskih reakcij 3. stopnje so obsegali dispnejo in hipertenzijo. Pojavnost prekinitev

infundiranj zaradi infuzijskih reakcij je bila med bolniki, ki so prejemali izatuksimab, 29,9 %. Mediana časa do prekinitve infundiranja izatuksimaba je bila 63 minut. Izatuksimab so zaradi infuzijskih reakcij prenehali uporabljati pri 0,6 % bolnikov.

V študiji IMROZ so o infuzijskih reakcijah poročali pri 63 bolnikih (24,0 %), ki so prejemali Iza-VRd. O infuzijskih reakcijah 1. stopnje so poročali pri 1,9 %, 2. stopnje pri 21,3 %, 3. stopnje pri 0,4 % in

4. stopnje pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z Iza-VRd. Infuzijske reakcije so se pri vseh bolnikih začele na dan infundiranja, večinoma med prvo infuzijo izatuksimaba, in so pri 97,3 % bolnikov minile še isti dan. Vse infuzijske reakcije so minile. Med znaki in simptomi infuzijskih reakcij 3. ali 4. stopnje so bili hipertenzija, bronhospazem in hipoksija. Pojavnost prekinitev infundiranj zaradi infuzijskih reakcij je bila med bolniki, ki so prejeli izatuksimab, 20,9 %. Mediana časa do prekinitve infundiranja izatuksimaba je bila 66,0 minut. Pri 0,8 % bolnikov so izatuksimab zaradi infuzijskih reakcij prenehali uporabljati.

V študiji GMMG-HD7 so med obdobjem indukcije o infuzijskih reakcijah poročali pri 42 bolnikih (12,7 %), zdravljenjih z Iza-VRd. Infuzijskih reakcij 1. stopnje v študiji niso beležili. O infuzijskih reakcijah 2. stopnje so poročali pri 11,8 %, 3. stopnje pri 0,6 % in 4. stopnje pri 0,3 % bolnikov, zdravljenih z Iza-VRd. Vse infuzijske reakcije so minile. Pojavnost prekinitev infundiranja izatuksimaba zaradi infuzijskih reakcij je bila 7,6 %. Izatuksimab so zaradi infuzijskih reakcij prenehali uporabljati pri 0,3 % bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Okužbe

V študiji ICARIA-MM je bila pojavnost okužb 3. ali višje stopnje 42,8 %. Najpogosteje zabeležena huda okužba je bila pljučnica; o 3. stopnji so poročali pri 21,7 % bolnikov v skupini z Iza-Pd in pri 16,1 % v skupini s Pd, o 4. stopnji pa pri 3,3 % bolnikov v skupini z Iza-Pd in pri 2,7 % v skupini s Pd. O prenehanju zdravljenja zaradi okužbe so poročali pri 2,6 % bolnikov v skupini z Iza-Pd in pri 5,4 % v skupini s Pd. O okužbah s smrtnim izidom so poročali pri 3,3 % bolnikov v skupini z Iza-Pd in pri 4,0 % v skupini s Pd. V študiji IKEMA je bila pojavnost okužb 3. ali višje stopnje 38,4 %.

Pljučnica je bila najpogosteje zabeležena huda okužba 3. stopnje, o kateri so poročali pri 15,8 % bolnikov v skupini z Iza-Kd in pri 10,7 % v skupini s Kd, in 4. stopnje pri 3,4 % bolnikov v skupini z Iza-Kd in 2,5 % v skupini s Kd. Zdravljenje so zaradi okužbe prenehali pri 2,8 % bolnikov v skupini z Iza-Kd in pri 4,9 % bolnikov v skupini s Kd. O okužbah s smrtnim izidom so poročali pri 2,3 % bolnikov v skupini z Iza-Kd in pri 0,8 % bolnikov v skupini s Kd. V študiji IMROZ je bila pojavnost okužb 3. ali višje stopnje v skupini z Iza-VRd 44,9 % in v skupini z VRd 38,1 %. Pljučnica je bila najpogosteje zabeležena huda okužba; o 3. stopnji so poročali pri 25,1 % bolnikov v skupini z Iza-VRd in pri 15,5 % v skupini z VRd, o 4. stopnji pa pri 2,3 % bolnikov v skupini z Iza-VRd in pri

3,9 % v skupini z VRd. Pljučnica (na podlagi prednostnega izraza) 5. stopnje se je pojavila pri 1,5 % bolnikov v skupini z Iza-VRd in 1,1 % bolnikov v skupini z VRd. O prekinitvi zdravljenja zaradi okužbe so poročali pri 8,4 % bolnikov v skupini z Iza-VRd in pri 9,4 % v skupini z VRd. O okužbah s smrtnim izidom so poročali pri 6,5 % bolnikov v skupini z Iza-VRd in 4,4 % bolnikov v skupini z VRd. V študiji GMMG-HD7 je bila med obdobjem indukcije pojavnost okužb 3. ali višje stopnje v skupini z Iza-VRd 13 % in v skupini z VRd 10,1 %. Pljučnica je bila najpogosteje zabeležena huda okužba: o ≥ 3. stopnje so poročali pri 3,9 % bolnikov v skupini z Iza-VRd in pri 2,1 % v skupini z VRd. O prenehanju zdravljenja zaradi okužbe so poročali pri 0,3 % bolnikov v skupini z Iza-VRd in pri 0,9 % v skupini z VRd (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah pri recidivnem ali neodzivnem diseminiranem plazmocitomu so o herpesu zostru poročali pri 2,0 % bolnikov. V preskušanju ICARIA-MM je bila pojavnost herpesa zostra v skupini z Iza-Pd 4,6 % in v skupini s Pd 0,7 %, v preskušanju IKEMA pa je bila pojavnost v skupini z Iza-Kd 2,3 % in v skupini s Kd 1,6 %. V kliničnih preskušanjih novoodkritega diseminiranega plazmacitoma so o herpesu zostru poročali pri 3,3 % bolnikov. V študiji IMROZ je bila pojavnost herpesa zostra v skupini z Iza-VRd 5,7 % in v skupini z VRd 5,5 %. V študiji GMMG-HD7je bila med obdobjem indukcije pojavnost herpesa zostra 0,9 % v skupini z Iza-VRd in 0,3 % v skupini z VRd.

Srčno popuščanje

V študiji IKEMA so o srčnem popuščanju (vključuje srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, akutno srčno popuščanje, kronično srčno popuščanje, popuščanje levega prekata in pljučni edem) poročali pri 7,3 % bolnikov v skupini z Iza-Kd (4,0 % ≥ 3. stopnje) in pri 6,6 % bolnikov v skupini s Kd (4,1 % ≥ 3. stopnje). Resno srčno popuščanje so ugotovili pri 4,0 % bolnikov v skupini z Iza-Kd in pri 3,3 % bolnikov v skupini s Kd. O srčnem popuščanju s smrtnimi izidom med zdravljenjem so poročali pri 1,1 % bolnikov v skupini z Iza-Kd, v skupini Kd pa takšnih primerov ni bilo (glejte veljavne informacije za predpisovanje karfilzomiba).

Hematološke laboratorijske vrednosti

Preglednica 9: Hematološke laboratorijske abnormalnosti pri bolnikih, ki so prejemali izatuksimab v kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom, v primerjavi s skupino s pomalidomidom in deksametazonom (študija ICARIA-MM)

Imenovalec, uporabljen za izračun odstotka, je število bolnikov z vsaj 1 oceno laboratorijskega testa v obravnavanem obdobju opazovanja.

Preglednica 10: Hematološke laboratorijske nepravilnosti pri bolnikih, ki so prejemali izatuksimab v kombinaciji s karfilzomibom in deksametazonom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali karfilzomib in deksametazon (študija IKEMA)

Imenovalec, uporabljen za izračun odstotka, je število bolnikov z vsaj 1 oceno laboratorijskega testa v

obravnavanem obdobju opazovanja.

Preglednica 11: Hematološke laboratorijske nepravilnosti pri bolnikih, ki so prejemali izatuksimab v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali bortezomib, lenalidomid in deksametazon (študiji IMROZ in TCD13983)

Imenovalec, uporabljen za izračun odstotka, je število bolnikov z vsaj 1 oceno laboratorijskega testa v obravnavanem obdobju opazovanja.

Verzija CTCAE: 4.03.

Preglednica 12: Hematološke laboratorijske nepravilnosti pri bolnikih, ki so prejemali izatuksimab v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom med obdobjem indukcije (študija GMMG-HD7)

Imenovalec, uporabljen za izračun odstotka, je število bolnikov z vsaj 1 oceno laboratorijskega testa v

obravnavanem obdobju opazovanja.

Starejši bolniki

Od skupnega števila bolnikov v kliničnih študijah izatuksimaba je bilo 42,7 % (763 bolnikov) mlajših od 65 let, 43,2 % (772 bolnikov) je bilo starih od 65 do 74 let, 14,1 % (252 bolnikov) pa je bilo starih 75 let ali več. Med starejšo in mlajšo starostno skupino so opažali razlike v varnosti. O TEAEs

> 3. stopnje so poročali pri 64,7 % bolnikov, mlajših od 65 let, pri 79,7 % bolnikov v starosti od 65 do 74 let ter pri 76,6 % bolnikov, starih 75 let ali več; o TEAEs 5. stopnje pa so poročali pri 5,6 % bolnikov, mlajših od 65 let, pri 7,5 % bolnikov v starosti od 65 do 74 let ter pri 12,3 % bolnikov, starih 75 let ali več. O resnih TEAEs so poročali pri 46,7 % bolnikov, mlajših od 65 let, pri 59,3 % bolnikov v starosti od 65 do 74 let in pri 61,1 % bolnikov, starih 75 let ali več. O TEAEs, ki so povzročili dokončno prenehanje zdravljenja, so poročali pri 6,4 % bolnikov, mlajših od 65 let, pri 14,4 % bolnikov v starosti od 65 do 74 let in pri 15,9 % bolnikov, starih 75 let ali več.

V študiji IMROZ med bolniki, mlajšimi od 65 let, ni bilo TEAEs 5. stopnje, so pa o njih poročali pri 10,7 % bolnikov v starosti od 65 do 74 let in pri 13,2 % bolnikov, starih 75 let ali več. V študijo GMMG-HD7 so bili vključeni le bolniki do 70. leta starosti. Med obdobjem indukcije so o

TEAEs ≥ 3. stopnje poročali pri 59,7 % bolnikov, mlajših od 65 let, in pri 77,8 % bolnikov, starih 65 let ali več; o TEAEs, ki so povzročili dokončno prenehanje zdravljenja, so poročali pri 1,6 % bolnikov, mlajših od 65 let, in pri 8,3 % bolnikov, starih 65 let ali več, o TEAEs 5. stopnje pa pri 0,8 % bolnikov, mlajših od 65 let, in pri 2,8 % bolnikov, starih 65 let ali več.

Imunogenost

V devetih kliničnih študijah (N = 1023) recidivnega ali neodzivnega diseminiranega plazmocitoma (DP) z izatuksimabom v monoterapiji in kombiniranem zdravljenju, vključno s študijama ICARIA-MM in IKEMA, je bila pojavnost med zdravljenjem nastalih antigenskih proiteles (ADA) < 2 %.

Vpliva ADA na farmakokinetiko, varnost ali učinkovitost izatuksimaba niso opazili. V 3 kliničnih študijah (N = 383) pri novoodkritem diseminiranem plazmacitomu (NODP), v katerih so bolniki prejemali izatuksimab v kombinaciji z bortezomibom, lenalidomidom in deksametazonom (vključno s študijama IMROZ in GMMG-HD7), je bila pojavnost ADA od 9,1 % do 21,6 %. Z zdravljenjem

izzvanih ADA je bilo nevtralizacijskih 60 % (15 izmed 25) v študiji IMROZ in 50 % (4 izmed 8) v študiji GMMG-HD7. V študiji NODP so pri ADA-pozitivnih bolnikih opažali trend k manjši izpostavljenosti. Vpliva ADA na učinkovitost izatuksimaba niso opazili. Ker je podskupina ADA-pozitivnih bolnikov majhna, o varnosti ni mogoče sklepati.

Pediatrična populacija

V študiji 2. faze z eno samo skupino, izvedeni pri 67 pediatričnih bolnikih z recidivno ali neodzivno akutno limfoblastno levkemijo ali akutno mieloično levkemijo (vsi bolniki so bili ocenljivi za varnost), so o TEAEs (treatment emergent adverse event) ≥ 3. stopnje poročali pri 79,1 % bolnikov.

Najpogostejši TEAEs ≥ 3. stopnje, ki so se pojavili pri > 10 % bolnikov, so bili febrilna nevtropenija (41,8 %), septični šok (11,9 %) in stomatitis (10,4 %). Dodatek izatuksimaba standardnim kemoterapijam ni spremenil pričakovanega varnostnega profila, opaženega pri standardnih kemoterapijah v tej pediatrični populaciji, in se je skladal z varnostnim profilom izatuksimaba pri odraslih z diseminiranim plazmacitomom v študijah ICARIA in IKEMA (glejte poglavje 4.2).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Znaki in simptomi

V kliničnih študijah ni bilo izkušenj s prevelikim odmerjanjem izatuksimaba. V kliničnih študijah so

uporabljali intravenske odmerke izatuksimaba do 20 mg/kg. Ukrepanje

Za preveliko odmerjanje izatuksimaba ni znanega specifičnega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja bolnike nadzirajte glede znakov in simptomov neželenih učinkov in takoj uporabite vse ustrezne ukrepe.