Karmustin Teva 100 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiran

Zdravilo Karmustin Teva je indicirano pri odraslih.

Zdravilo Karmustin Teva je učinkovito pri naslednjih malignih novotvorbah kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe (citostatiki) in/ali drugimi terapevtskimi ukrepi (obsevanjem, kirurškim posegom):

• možganskih tumorjih (glioblastomih, gliomih možganskega debla, meduloblastomih, astrocitomih in ependimomih), metastazah v možganih;

• diseminiranem plazmocitomom (v kombinaciji z glukokortikoidi, kot je prednizolon);

• sekundarni terapiji Hodgkinove bolezni in ne-Hodgkinovega limfoma;

• kot pripravljalna terapija pred avtologno presaditvijo hematopoetskih progenitornih celic (HPCT - haematopoietic progenitor cell transplantation) pri malignih hematoloških boleznih (Hodgkinovi bolezni/ne-Hodgkinovem limfomu);

• napredovalih tumorjih gastrointestinalnega trakta, potem ko druga zdravila za zdravljenje raka niso bila uspešna.

Zdravilo Karmustin Teva smejo dajati samo specialisti z izkušnjami s področja kemoterapije, zdravljenje pa mora potekati pod ustreznim zdravniškim nadzorom.

Odmerjanje

Začetni odmerki

Priporočeni odmerek zdravila Karmustin Teva kot samostojnega zdravila pri predhodno nezdravljenih bolnikih je od 150 do 200 mg/m² telesne površine intravensko na vsakih šest tednov.

To se lahko daje v obliki enega odmerka ali razdeljeno na dnevne infuzije, npr. od 75 do 100 mg/m² v dveh zaporednih dneh.

Kadar se zdravilo Karmustin Teva uporablja v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi zdravili ali pri bolnikih, pri katerih je porabljena rezerva kostnega mozga, je treba odmerke prilagoditi glede na hematološki profil bolnika, kot je prikazano spodaj.

Spremljanje in nadaljnji odmerki

Ponovni cikel zdravljenja z zdravilom Karmustin Teva se ne sme začeti, dokler se niso elementi krvi v obtoku vrnili na sprejemljive ravni (trombociti nad 100.000/mm³, levkociti nad 4.000/mm³), to pa je običajno v šestih tednih. Število krvnih celic je treba spremljati pogosto, ponovni cikli zdravljenja pa se zaradi zapoznele hematološke toksičnosti ne smejo začeti pred potekom šestih tednov.

Odmerke po začetnem odmerku je treba tako pri monoterapiji kot pri kombinirani terapiji z drugimi mielosupresivnimi zdravili prilagoditi glede na hematološki odziv bolnika na prejšnji odmerek. Kot vodilo za prilagajanje odmerjanja je predlagan naslednji razpored:

Preglednica 1:

Kadar najnižja raven po začetnem odmerku za levkocite in trombocite ni v isti vrstici (npr. raven levkocitov > 4.000 in raven trombocitov < 25.000), je treba uporabiti vrednost, ki ustreza najnižjemu odstotku predhodnega odmerka (npr. če je raven trombocitov < 25.000, se da največ 50 % predhodnega odmerka).

Za trajanje zdravljenja s karmustinom ni časovnih omejitev. Kadar ostane tumor neozdravljiv ali se pojavijo nekateri resni ali nevzdržni neželeni učinki, je treba zdravljenje s karmustinom končati.

Pripravljalna terapija pred HPCT

Karmustin dajemo intravensko v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki pri bolnikih z malignimi hematološkimi boleznimi pred HPCT v odmerku 300–600 mg/m².

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Zdravilo Karmustin Teva je kontraindicirano pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let (glejte poglavje 4.3.).

Starejši

Na splošno je treba odmerek pri starejšem bolniku izbrati previdno, običajno z začetkom na spodnjem koncu razpona odmerkov, kar odraža večjo pogostnost zmanjšane jetrne, ledvične ali srčne funkcije, in upoštevati sočasne bolezni ali zdravljenja z drugimi zdravili. Ker pri starejših bolnikih obstaja večja

verjetnost za zmanjšano delovanje ledvic, je potrebna previdnost pri izbiri odmerka, spremljati je treba hitrost glomerulne filtracije in glede na to zmanjšati odmerek.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba odmerek zdravila Karmustin Teva zmanjšati, če je hitrost glomerulne filtracije zmanjšana.

Način uporabe

Zdravilo Karmustin Teva je po rekonstituciji in nadaljnjem redčenju namenjeno intravenski uporabi.

Po rekonstituciji praška s priloženim vehiklom je treba pripraviti raztopino z dodajanjem dodatnih 27 ml vode za injekcije. Z rekonstitucijo in redčenjem, skladno s priporočili, nastane bistra, brezbarvna do svetlorumena osnovna raztopina, ki jo je treba dodatno razredčiti s 500 ml: 9 mg/ml

(0,9-odstotne) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5-odstotne) raztopine glukoze za injiciranje.

Nastalo za uporabo pripravljeno raztopino za infundiranje je treba nato intravensko infundirati v času ene do dveh ur, zaščiteno pred svetlobo. Infuzija ne sme trajati manj kot eno uro, sicer lahko na mestu infundiranja povzroči pekoč občutek in bolečino. Med dajanjem zdravila je treba mesto infundiranja opazovati.

Za navodila glede ravnanja, rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino, druge nitrozosečnine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Huda depresija kostnega mozga.

• Huda okvara ledvic.

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

• Otroci in mladostniki (glejte poglavje 4.2 in poglavje 5.1).

Poročali so o pojavljanju pljučne toksičnosti, za katero so značilni pljučni infiltrati in/ali fibroza, z do 30-odstotno pogostnostjo. Ta se lahko pojavi v treh letih po zdravljenju in se zdi povezana z odmerkom, pri čemer so z večjo verjetnostjo za fibrozo pljuč povezani kumulativni odmerki od

1.200 do 1.500 mg/m². Dejavniki tveganja vključujejo kajenje, prisotnost bolezni dihal, predhodne radiografske nepravilnosti, zaporedno ali sočasno obsevanje prsnega koša in povezanost z drugimi učinkovinami, ki povzročajo okvaro pljuč. Ob začetku zdravljenja je treba opraviti preiskave pljučne funkcije in rentgensko slikanje prsnega koša, nato pa še pogoste teste pljučne funkcije med zdravljenjem. Pri bolnikih, ki imajo izhodiščno vrednost pričakovane forsirane vitalne kapacitete (FVC) ali difuzijske kapacitete za ogljikov monoksid (DLCO), manjšo od 70 odstotkov, obstaja še posebej veliko tveganje.

Poročali so o povečanem tveganju za pljučno toksičnost ob zdravljenju s pripravljalnimi režimi in HPCT pri ženskah. Zaenkrat je to povečano tveganje opisano za samo zdravljenje, vključno s pripravljalnimi režimi brez karmustina (npr. TBI ali busulfan-ciklofosfamid) ali s karmustinom (BEAM: karmustin, etopozid, citarabin in melfalan ali CBV: ciklofosfamid, karmustin in etopozid).

Terapija z velikimi odmerki karmustina (zlasti s 600 mg/m²) pred presaditvijo hematopoetskih matičnih celic dokazano povečuje tveganje za pojav in resnost pljučne toksičnosti. Zato je treba pri bolnikih z drugimi tveganji za pljučno toksičnost uporabo karmustina pretehtati glede na tveganja.

Pri zdravljenju z velikimi odmerki karmustina se poveča tveganje in resnost okužb, srčne, jetrne, prebavne in ledvične toksičnosti, bolezni živčnega sistema in nepravilnosti elektrolitov (hipokaliemija, hipomagneziemija in hipofosfatemija).

Bolniki s sočasnimi boleznimi in slabšim statusom bolezni imajo večje tveganje za neželene dogodke. To je treba upoštevati zlasti pri starejših bolnikih.

Pred zdravljenjem je treba preveriti tudi delovanje jeter in ledvic ter njihovo delovanje med zdravljenjem redno spremljati (glejte poglavje 4.8).

Pri zdravljenju s kemoterapevtiki se lahko kot neželeni učinek, povezan z zdravljenjem, pojavi nevtropenični enterokolitis.

Zdravilo Karmustin Teva je pri podganah in miših karcinogeno v odmerkih, manjših od na podlagi

telesne površine priporočenega odmerka za človeka (glejte poglavje 5.3).

Toksičnost za kostni mozeg je pogost in hud toksičen neželeni učinek karmustina. Vsaj šest tednov po odmerku je treba pogosto spremljati celotno krvno sliko. V primeru zmanjšanega števila trombocitov, levkocitov ali eritrocitov v obtoku, zaradi predhodne kemoterapije ali drugega vzroka, je treba odmerek prilagoditi; glejte preglednico 1, poglavje 4.2. Med zdravljenjem je treba redno preverjati in spremljati delovanje jeter, ledvic in pljuč (glejte poglavje 4.8). Ponovni odmerki zdravila Karmustin Teva se ne smejo dajati pogosteje kot na vsakih šest tednov. Toksičnost karmustina za kostni mozeg je kumulativna, zato je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka na podlagi najmanjšega števila krvnih celic po predhodnih odmerkih (glejte poglavje 4.2).

Neposredno dajanje karmustina v karotidno arterijo velja za eksperimentalno in ga povezujejo z

očesno toksičnostjo.

Pri odmerku 600 mg/m² tega zdravila, ki ga prejme odrasla oseba s telesno maso 70 kg, bo izpostavljenost etanolu 366 mg/kg, kar lahko povzroči dvig koncentracije alkohola v krvi (BAC - blood alcohol concentration) na približno 61 mg/100 ml. Za primerjavo: pri odraslem, ki popije en kozarec vina ali 500 ml piva, bo koncentracija alkohola v krvi približno 50 mg/100 ml.

Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo npr. propilenglikol ali etanol, lahko privede do kopičenja etanola in povzroči neželene učinke. Ker se to zdravilo običajno daje počasi, v trajanju 6 ur, bodo učinki alkohola (etanola) verjetno manj izraziti.

Fenitoin in deksametazon

V kombinaciji s kemoterapevtiki je treba pričakovati zmanjšano delovanje antiepileptikov.

Cimetidin

Sočasna uporaba s cimetidinom povzroči zapoznel, hud, domneven povečan toksičen učinek

karmustina (zaradi zaviranja presnove karmustina).

Digoksin

Sočasna uporaba z digoksinom povzroči zapoznel, zmeren, domneven zmanjšan učinek digoksina

(zaradi zmanjšane absorpcije digoksina).

Melfalan

Sočasna uporaba z melfalanom povečuje tveganje za pljučno toksičnost.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo, da se izognejo zanositvi med zdravljenjem s karmustinom in še najmanj šest mesecev po njem.

Moškim bolnikom je treba svetovati, da med zdravljenjem s karmustinom in še vsaj šest mesecev po njem uporabljajo učinkovite kontracepcijske ukrepe.

Nosečnost

Karmustin se ne sme dajati nosečim bolnicam. Varna uporaba med nosečnostjo ni bila dokazana, zato morajo biti koristi skrbno pretehtane glede na tveganje za toksičnost. Karmustin je v odmerkih, enakovrednih odmerku za človeka, pri podganah in kuncih embriotoksičen, pri podganah pa tudi teratogen (glejte poglavje 5.3). Če se zdravilo Karmustin Teva uporablja med nosečnostjo ali če bolnica med uporabo (prejemanjem) zdravila Karmustin Teva zanosi, jo je treba seznaniti z možnimi tveganji za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se karmustin/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Karmustin je med dojenjem in do sedem dni po zdravljenju kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Karmustin lahko zmanjša plodnost pri moških. Moške je treba poučiti o možnem tveganju za neplodnost in jim priporočiti, naj se pred zdravljenjem s karmustinom posvetujejo glede plodnosti/načrtovanja družine.

Zdravilo Karmustin Teva nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar je treba upoštevati možnost, da lahko količina alkohola v tem zdravilu vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Preglednica vključuje neželene učinke, ki so se pojavili med zdravljenjem s to učinkovino, vendar niso nujno vzročno povezani z njo. Ker se klinična preskušanja izvajajo pod zelo specifičnimi pogoji, opažene pogostnosti neželenih učinkov morda ne izražajo ustrezno v klinični praksi opaženih pogostnosti. Neželeni učinki so na splošno vključeni, če so o njih poročali pri več kot 1 % bolnikov v monografiji zdravila ali ključnih preskušanjih in/ali so ugotovili, da so klinično pomembni. Kadar so na voljo s placebom primerjana preskušanja, so neželeni učinki vključeni, če je incidenca pri zdravljeni skupini višja za ≥ 5 %.

Seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki karmustina so v naslednji preglednici navedeni glede na klasifikacijo organskih sistemov po MedDRA in pogostnost pojavljanja ter so navedeni v padajočem vrstnem redu glede na resnost: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki

(≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz

razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti:

• reverzibilnim povišanjem ravni bilirubina;

• reverzibilnim povišanjem ravni alkalne fosfataze;

• reverzibilnim povišanjem ravni SGOT (aspartat aminotransferaze).

* Poročali so o povečanem tveganju za pljučno toksičnost ob zdravljenju s pripravljalnimi režimi in HPCT pri ženskah. Zaenkrat je to povečano tveganje opisano za samo zdravljenje, vključno s pripravljalnimi režimi brez karmustina (npr. TBI ali busulfan-ciklofosfamid) ali s karmustinom (BEAM: karmustin, etopozid, citarabin in melfalan ali CBV: ciklofosfamid, karmustin in etopozid).

Opis izbranih neželenih učinkov

Mielosupresija

Mielosupresija je zelo pogosta in se začne od 7 do 14 dni po dajanju ter izzveni od 42 do 56 dni po

dajanju. Mielosupresija je odvisna od odmerka in kumulativnega odmerka ter je pogosto dvofazna.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pljučna fibroza (s smrtnim izidom), pljučna infiltracija.

Pri do 30 % bolnikov so poročali o toksičnih učinkih na pljuča. Če so se toksični učinki na pljuča pojavili zgodaj (v treh letih po zdravljenju), so se pojavili pljučni infiltrati in/ali pljučna fibroza, od katerih so bili nekateri smrtni. Bolniki so bili stari od 22 mesecev do 72 let. Dejavniki tveganja vključujejo kajenje, bolezni dihal, predhodne radiografske nepravilnosti, zaporedno ali sočasno obsevanje prsnega koša, kot tudi sočasno uporabo z drugimi učinkovinami, ki lahko povzročijo okvaro pljuč. Incidenca neželenih učinkov je verjetno odvisna od odmerka; kumulativni odmerki od

1.200 do 1.500 mg/m² so bili povezani z večjo verjetnostjo za pojav pljučne fibroze. Med zdravljenjem je treba redno opravljati teste pljučne funkcije (forsirana vitalna kapaciteta, difuzijska kapaciteta za ogljikov monoksid). Pri bolnikih, ki imajo pri teh testih izhodiščno vrednost pričakovane forsirane vitalne kapacitete ali difuzijske kapacitete za ogljikov monoksid manjšo od 70 odstotkov, obstaja še posebej veliko tveganje.

Pri bolnikih, ki so prejemali karmustin v otroštvu ali adolescenci, so opisali primere pljučne fibroze, ki

se je pojavila izjemno zapoznelo (do 17 let po zdravljenju).

Dolgotrajno spremljanje 17 bolnikov, ki so v otroštvu preživeli možganski tumor, je pokazalo, da jih je osem podleglo pljučni fibrozi. Dva od teh osmih primerov sta se pojavila v prvih treh letih zdravljenja, šest pa se jih je pojavilo od 8 do 13 let po zdravljenju. Mediana starost bolnikov, ki so ob zdravljenju umrli, je bila 2,5 leta (od 1 do 12 let), mediana starost tistih, ki so ob zdravljenju dolgoročno preživeli, pa je bila 10 let (od 5 do 16 let). Vsi bolniki, ki so bili v času začetka zdravljenja mlajši od pet let, so umrli zaradi pljučne fibroze; na smrtni izid niso vplivali niti velikost odmerka karmustina niti dodatni odmerek vinkristina ali obsevanje hrbtenice.

Vsem preživelim, ki so bili na voljo za spremljanje, je bila postavljena diagnoza pljučne fibroze. Uporaba karmustina je kontraindicirana pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, glejte poglavje 4.3.

Toksični učinki na pljuča so se pokazali tudi v obdobju trženja, in sicer kot pnevmonitis in intersticijska bolezen pljuč. Pnevmonitis se pojavi pri odmerkih > 450 mg/m², intersticijska bolezen pljuč pa se pojavi pri dolgotrajnem zdravljenju in kumulativnem odmerku > 1.400 mg/m².

Emetogeni potencial

Emetogeni potencial je velik pri odmerkih > 250 mg/m² in velik do zmeren pri odmerkih

≤ 250 mg/m². Slabost in bruhanje sta huda in se običajno pojavita v dveh do štirih urah po dajanju ter trajata od štiri do šest ur.

Z vnaprejšnjim dajanjem antiemetikov lahko te neželene učinke zmanjšamo in včasih preprečimo.

Ledvična toksičnost

Ledvična toksičnost je redka, vendar se pojavi pri kumulativnih odmerkih < 1.000 mg/m².

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Glavni simptom zastrupitve je mielosupresija. Poleg tega se lahko pojavijo naslednji resni neželeni učinki: nekroza jeter, intersticijski pnevmonitis, encefalomielitis. Specifični antidot ni na voljo.