Alunbrig 30 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Alunbrig 30 mg
Zdravilo Alunbrig se uporablja kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – non-small cell lung cancer), pozitivnim na anaplastično limfomsko kinazo (ALK), ki še niso bili zdravljeni z inhibitorjem ALK.
Zdravilo Alunbrig se uporablja kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC pozitivnim na ALK, ki so bili predhodno zdravljeni s krizotinibom.
Zdravljenje z zdravilom Alunbrig mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri uporabi zdravil za zdravljenje raka.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Alunbrig je treba potrditi ALK-pozitiven nedrobnocelični pljučni rak. Za potrditev bolnikov z ALK-pozitivnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom je potreben validiran ALK test (glejte poglavje 5.1). Za ocenjevanje ALK-pozitivnega nedrobnoceličnega pljučnega rakase priporoča uporaba laboratorija z dokazano usposobljenostjo za uporabo specifične tehnologije.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek zdravila Alunbrig je 90 mg enkrat na dan prvih 7 dni, nato pa 180 mg enkrat na dan.
Če jemanje zdravila Alunbrig prekinete za 14 dni ali dlje iz drugega razloga kot so neželeni učinki, je treba zdravljenje nadaljevati z odmerkom 90 mg enkrat na dan za obdobje 7 dni, preden odmerek povečate na predhodno toleriran odmerek.
Če odmerek ni bil zaužit ali se je po zaužitju pojavilo bruhanje, bolnik ne sme vzeti dodatnega odmerka in mora naslednji odmerek vzeti ob predhodno načrtovanem času.
Zdravljenje se mora nadaljevati, dokler je opazna klinična korist.
Prilagoditve odmerka
Na podlagi individualne ocene varnosti in prenašanja bosta morda potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka.
Ravni zmanjšanja odmerka zdravila Alunbrig so povzete v preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočene ravni zmanjšanja odmerka zdravila Alunbrig
| Odmerjanje | Ravni zmanjšanja odmerka | ||
| prvič | drugič | tretjič | |
| 90 mg enkrat na dan (prvih 7 dni) | zmanjšanje na 60 mgenkrat na dan | trajno prenehanje | navedba smiselno ni potrebna |
| 180 mg enkrat na dan | zmanjšanje na 120 mgenkrat na dan | zmanjšanje na 90 mgenkrat na dan | zmanjšanje na 60 mgenkrat na dan |
Zdravljenje z zdravilomAlunbrigje potrebno ukiniti, če bolnik ne prenaša odmerka 60 mg enkrat na dan.
Priporočila za prilagajanje odmerka zdravila Alunbrig za obvladovanje neželenih učinkov so povzeta v preglednici 2.
Preglednica 2: Priporočeni odmerek zdravila Alunbrigob pojavu neželenega učinka
| Neželeni učinek | Resnost* | Sprememba odmerka |
| Intersticijska pljučna bolezen (IPB)/pnevmonitis | Stopnja 1 |
|
| Stopnja 2 |
|
|
| Stopnja 3 ali 4 |
|
|
| Hipertenzija | Hipertenzija stopnje 3 (SBP ≥ 160 mmHg ali DBP ≥ 100 mmHg, potreben e bil medicinski poseg, več kot eno antihipertenzivno zdravilo ali bolj intenzivno zdravljenje, kot je bilo že ustaljeno) |
|
| Hipertenzija stopnje 4 (z življenjsko ogrožajočimi posledicami, potrebno je bilo nujno posredovanje) |
|
|
| Bradikardija (srčni utrip manj kot 60 utripov na minuto) | Simptomatska bradikardija |
|
| Bradikardija z življenjsko ogrožajočimi posledicami, potrebno je bilo nujno posredovanje |
|
|
| Zvišana kreatin fosfokinaza (CPK) | zvišanja kreatin fosfokinaze stopnje 3ali 4 (> 5,0 × ULN) z bolečino v mišicah in mišično oslabelostjo stopnje ≥ 2 |
|
| Zvišanje lipaze ali amilaze | zvišanje lipaze ali amilaze stopnje 3 (> 2,0 × ULN) |
|
| zvišanja lipaze ali amilaze stopnje 4 (> 5,0 × ULN) |
|
|
| Hepatotoksičnost | Stopnja zvišanja ≥ 3 (> 5,0 × ULN) alanin- aminotransferaze (ALT) ali aspartat- aminotransferaze (AST) z bilirubinom ≤ 2 × ULN |
|
| Stopnja zvišanja ≥ 2 (> 3 × ULN) ALT ali AST s sočasno skupnim zvišanjem bilirubina > 2 × ULN v odsotnosti holestaze ali hemolize |
|
|
| Hiperglikemija | Za stopnjo 3 (več kot 250 mg/dl ali 13,9 mmol/l) ali več |
|
| Motnja vida | Stopnji 2 ali 3 |
|
| Stopnja 4 |
|
|
| Drugi neželeni učinki | Stopnja 3 |
|
| Stopnja 4 |
|
|
| CPK = kreatin fosfokinaza; DBP = diastolični krvni tlak; SBP = sistolični krvni tlak; ULN = zgornja meja normalne vrednosti | ||
* Razvrščeni po nacionalnem kriteriju nacionalnega inštituta za rak za neželene učinke. Različica 4.0 (NCICTCAE v4).
Posebna populacija
Starejši
Omejeni podatki o varnosti in učinkovitosti zdravila Alunbrig pri bolnikih, starih 65 let ali več, kažejo, da prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna (glejte poglavje 4.8). Podatki za bolnike, starejše od 85 let, niso na voljo.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razred A) ali z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razred B) prilagoditev odmerka zdravila Alunbrig ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razred C) je priporočljiv zmanjšan začetni odmerek 60 mg enkrat na dan v prvih 7 dneh, ter nato 120 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Za bolnike z blago ali zmerno okvaro ledvic (ocenjena stopnjaglomerularne filtracije (eGFR) ≥ 30 ml/min) prilagoditev odmerka zdravila Alunbrig ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR < 30 ml/min) je priporočljiv zmanjšan začetni odmerek 60 mg enkrat na dan v prvih 7 dneh, ter nato 90 mg enkrat na dan (glejte poglavje 5.2). Bolnike s hudo okvaro ledvic je zlasti v prvem tednu treba skrbno spremljati zaradi novih ali poslabšanih simptomov dihal (npr. dispneja, kašelj itd.), ki lahko nakazujejo na IPB/pnevmonitis (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Alunbrig pri bolnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Alunbrig je namenjeno za peroralno uporabo. Tablete je treba pogoltniti cele in z vodo. Zdravilo Alunbrig se lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Grenivka ali sok grenivke lahko poveča koncentracijo brigatiniba v plazmi in se ji je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Neželeni učinki na pljuča
Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Alunbrig, lahko pride do hudih, življenjsko nevarnih in smrtnih neželenih učinkovna pljučih, vključno z značilnostmi, ki so enake kot pri IPB/pnevmonitisu (glejte poglavje 4.8).
Večina neželenih učinkov na pljuča je bila opažena v prvih 7 dneh zdravljenja. Neželeni učinki na pljuča stopnje 1-2 so bili odpravljeni s prekinitvijo zdravljenja ali spremembo odmerka. Višja starost in kratek interval (manj kot 7 dni) med zadnjim odmerkom krizotiniba in prvim odmerkom zdravila Alunbrig sta bila neodvisno povezana s povečano stopnjo teh neželenih učinkov na pljuča. Te dejavnike je treba upoštevati pri odločanju o zdravljenju z zdravilom Alunbrig. Bolniki z anamnezo IPB ali s pnevmonitisom induciranim z zdravili so bili izključeni iz ključnih preskušanj.
Nekateri bolniki so zaradi pnevmonitisa zboleli kasneje med zdravljenjem z zdravilom Alunbrig.
Bolnike je zlasti v prvem tednu zdravljenja treba skrbno spremljati zaradi novih ali poslabšanih simptomov dihal (npr. dispneja, kašelj itd.). Bolnike, pri katerih so se pojavili znaki pnevmonitisa s poslabšanimi simptomi bolezni dihal, je treba nemudoma pregledati. Če sumite na pnevmonitis, je treba odmerjanje zdravila Alunbrig začasno prekiniti, bolnika pa oceniti glede morebitnih drugih vzrokov simptomov (npr. pljučna embolija, napredovanje tumorja, infekcijska pljučnica). Odmerek je treba ustrezno spremeniti (glejte poglavje 4.2).
Hipertenzija
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Alunbrig, se je pojavila hipertenzija (glejte poglavje 4.8).
Med zdravljenjem z zdravilom Alunbrig je treba redno nadzorovati krvni tlak. Hipertenzijo je treba zdraviti v skladu s standardnimi smernicami za nadzor krvnega tlaka. Pri bolnikih je treba pogosteje nadzirati srčni utrip, če se sočasni uporabi zdravil, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo, ni mogoče izogniti. V primeru hude hipertenzije (≥ stopnja 3) je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig začasno prekiniti, dokler se hipertenzija ne povrne na stopnjo 1 ali na izhodiščno vrednost. Odmerek je treba ustrezno spremeniti (glejte poglavje 4.2).
Bradikardija
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Alunbrig, se je pojavila bradikardija (glejte poglavje 4.8). Pri jemanju zdravila Alunbrig v kombinaciji z drugimi zdravili, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo, je potrebna previdnost. Redno je treba spremljati srčni utrip in krvni tlak.
Če pride do simptomatske bradikardije, je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig začasno prekiniti in ovrednotiti sočasno uporabljena zdravila, za katera je znano, da povzročajo bradikardijo. Po okrevanjuje treba odmerek ustrezno spremeniti (glejte poglavje 4.2). V primeru življenjsko nevarne bradikardije, ko sočasno uporabljena zdravila k temu niso prispevala, ali v primeru ponovitve, je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Motnje vida
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Alunbrig, so se kot neželeni učinek pojavile motnje vida (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj poročajo o kakršnih koli simptomih motenj vida. Pri novih ali poslabšanju hudih motenj vida je treba upoštevati oftalmološko oceno in razmisliti o zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).
Zvišanje kreatin fosfokinaze (CPK)
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alunbrig, se je pojavilo zvišanje CPK (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj poročajo o kakršnih koli nepojasnjenih bolečinah v mišicah, občutljivosti ali šibkosti mišic. Pri zdravljenju z zdravilom Alunbrig je treba redno spremljati koncentracijo CPK. Glede na resnost zvišanja CPK in če je ta povezana z bolečino v mišicah ali mišično oslabelostjo, je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig začasno prekiniti in ustrezno spremeniti odmerek (glejte poglavje 4.2).
Zvišanje encimov trebušne slinavke
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alunbrig, se je pojavilo zvišanje amilaze in lipaze (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z zdravilom Alunbrig je treba redno nadzorovati koncentracijo amilaze in lipaze. Glede na resnost laboratorijsko odkritih nepravilnosti je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig začasno prekiniti in ustrezno spremeniti odmerek (glejte poglavje 4.2).
Hepatotoksičnost
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alunbrig, so se pojavila zvišanja jetrnih encimov
(aspartat-aminotransferaza, alanin-aminotransferaza) in bilirubin (glejte poglavje 4.8). Delovanje jeter, vključno z AST, ALT in celotnim bilirubinom, je treba oceniti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Alunbrig in nato vsaka 2 tedna v prvih 3 mesecih zdravljenja. Nato je treba redno izvajati spremljanje. Glede na resnost laboratorijsko odkritih nepravilnosti je treba zdravljenje začasno prekiniti in ustrezno spremeniti odmerek (glejte poglavje 4.2).
Hiperglikemija
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Alunbrig, so se pojavile zvišane vrednosti glukoze v serumu. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Alunbrig je treba oceniti glukozo v serumu, ter jo nato redno spremljati. Po potrebi je treba začeti ali optimizirati antihiperglikemično zdravljenje. Če ustreznega hiperglikemičnega nadzora ni mogoče doseči z optimalnim zdravljenjem, je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig začasno prekiniti, dokler se ne doseže ustrezen hiperglikemični nadzor;po okrevanju razmisliti o zmanjšanju odmerka, kot je opisano v preglednici 1, ali pa zdravljenje z zdravilom Alunbrig opustiti.
Medsebojno delovanje zdravil
Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Alunbrig z močnimi zaviralci CYP3A. Če se sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Alunbrig zmanjšati s 180 mg na 90 mg ali z 90 mg na 60 mg. Po prekinitvi uporabe močnega zaviralca CYP3A je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig nadaljevati z odmerkom, ki ga je bolnik prenašal pred začetkom uporabe močnega zaviralca CYP3A.
Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Alunbrig z močnimi in zmernimi induktorji CYP3A (glejte poglavje 4.5). Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi zdravila z zmernimi induktorji CYP3A, se lahko odmerek zdravila Alunbrig po 7 dneh zdravljenja povečuje za 30 mg glede na trenutni odmerek, ki ga bolnik prenaša, do največ dvakratnega odmerka zdravila Alunbrig, ki ga je bolnik prenašal pred začetek dajanja zmernega induktorja CYP3A. Po prekinitvi zdravljenja z zmernim induktorjem CYP3A je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig nadaljevati z odmerkom, ki ga je bolnik prenašal pred uvedbo zmernega induktorja CYP3A.
Fotosenzitivnost in fotodermatoza
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alunbrig, se je pojavila fotosenzitivnost na sončno svetlobo (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj se med jemanjem zdravila Alunbrig in vsaj 5 dni po prenehanju zdravljenja izogibajo dolgotrajnemu izpostavljanju soncu. Ko so na prostem, je treba
bolnikom svetovati, naj nosijo klobuk in zaščitna oblačila ter naj uporabljajo širokospektralno ultravijolično A (UVA)/ultravijolično B (UVB) zaščito pred soncem ter balzam za ustnice (SPF ≥ 30), da se zaščitijo pred možnimi sončnimi opeklinami. Pri hudih fotosenzitivnih reakcijah (≥ 3. stopnje) je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig prekiniti do okrevanja na izhodiščno vrednost. Odmerek je treba ustrezno prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Plodnost
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Alunbrig in vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabljajoučinkovito nehormonsko kontracepcijo. Moškim s partnericami v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabijo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj
3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Alunbrig (glejte poglavje 4.6). Laktoza
Zdravilo Alunbrig vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Učinkovine, ki lahko zvišajo koncentracijo brigatiniba v plazmi
Zaviralci CYP3A
Študije in vitro so pokazale, da je brigatinib substrat CYP3A4/5. Pri zdravih preiskovancih je sočasna uporaba večkratnih odmerkov itrakonazola, ki je močan zaviralec CYP3A,v odmerku 200 mg dvakrat na dan z enkratnim odmerkom 90 mg brigatiniba, povečala brigatinib Cmaks za 21 %, AUC0-INF za
101 % (2-kratni) in AUC0-120 82 % (< 2-kratni), glede na 90 mg odmerek brigatiniba, ki je bil zaužit samostojno. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z nekaterimi protivirusnimi zdravili (npr. indinavirjem, nelfinavirjem, ritonavirjem, sakvinavirjem), makrolidnimi antibiotiki (npr. klaritromicinom, telitromicinom, troleandomicinom), antimikotiki (npr. ketokonazolom, vorikonazolom) in nefazodonom, se je treba izogibati. Če se sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Alunbrig zmanjšati za približno 50 % (to je s 180 mg na 90 mg ali z 90 mg na 60 mg). Po prekinitvi jemanja močnega inhibitorja CYP3A je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig nadaljevati z odmerkom, ki ga je bolnik še prenašal pred začetkom jemanja močnega inhibitorja CYP3A.
Zmerni zaviralci CYP3A (npr. diltiazem in verapamil) lahko povečajo AUC brigatiniba za približno 40 % na podlagi simulacij iz farmakološko določenega farmakokinetičnega modela. Pri kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A prilagajanje odmerka ni potrebno. Bolnike je treba skrbno spremljati, ko je zdravilo Alunbrig sočasno odmerjano z zmernimi zaviralci CYP3A.
Grenivka ali sok grenivke lahko prav tako zviša koncentracije brigatiniba v plazmi in se ji je treba izogibati (glejte poglavje 4.2).
Zaviralci CYP2C8
Študije in vitro so pokazale, da je brigatinib substrat CYP2C8. Pri zdravih osebah je sočasna uporaba večkratnih odmerkov gemfibrozila, ki je močan zaviralec CYP2C8, v odmerku 600 mg dvakrat na dan z enim odmerkom 90 mg brigatiniba, zmanjšala brigatinib Cmaks za 41 %, AUC0-INF za 12 % in
AUC0-120 za 15 %, glede na 90 mg odmerek brigatiniba, ki je bil zaužit samostojno. Učinek gemfibrozila na farmakokinetiko brigatiniba ni klinično pomemben in osnovni mehanizem za
zmanjšano izpostavljenost brigatinibu ni znan. Pri sočasnem odmerjanju močnih zaviralcev CYP2C8 prilagajanje odmerka ni potrebno.
Zaviralci P-gp in BCRP
Brigatinib je substrat P-glikoproteina (P-gp) in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP-breast cancer resistance protein) in vitro. Glede na to da brigatinib izkazuje visoko topnost in visoko prepusnost, ne pričakujemo, da bi inhibicija P-gp in BCRP povzročila klinično pomembno spremembo sistemske izpostavljenosti brigatinibu. Pri sočasni uporabi z zaviralci P-gp in BCRP prilagajanje odmerka zdravila Alunbrig ni potrebno.
Učinkovine, ki lahko znižajo koncentracijo brigatiniba v plazmi
Induktorji CYP3A
Pri zdravih preiskovancih je sočasna uporaba večkratnih odmerkov rifampicina,ki je močan induktor CYP3A, v odmerku 600 mg na dan z enkratnim odmerkom 180 mg brigatiniba zmanjšal brigatinib Cmaks za 60 %, AUC0-INF za 80 % (5-kratnik) in AUC0-120 80 % (5-kratnik), glede na 180 mg odmerek brigatiniba, ki je bil zaužit samostojno. Treba se je izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, rifabutinom, fenobarbitalom in šentjanževko.
Zmerni induktorji CYP3A lahko zmanjšajo AUC brigatiniba za približno 50 % na osnovi simulacij iz farmakološko določenega farmakokinetičnega modela. Izogibati se je treba sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z, vendar ne omejeno na efavirenz, modafinil, bosentan, etravirin in nafcilin.Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi zdravila z zmernimi induktorji CYP3A, se lahko odmerek zdravila Alunbrig po 7 dneh zdravljenja povečuje za 30 mg glede na trenutni odmerek, ki ga bolnik prenaša, do največ dvakratnega odmerka zdravila Alunbrig, ki ga je bolnik prenašal pred začetek dajanja zmernega induktorja CYP3A. Po prekinitvi zdravljenja z zmernim induktorjem CYP3A je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig nadaljevati z odmerkom, ki ga je bolnik prenašal pred uvedbo zmernega induktorja CYP3A.
Učinkovine, katerim lahko brigatinib spremeni koncentracijo v plazmi
Substrati CYP3A
Študije in vitro v hepatocitih so pokazale, da je brigatinib induktor CYP3A4. Pri bolnikih z rakom je sočasna uporaba večkratnih dnevnih odmerkov zdravila Alunbrig po 180 mg in enkratnega 3-mg peroralnega odmerka midazolama, občutljivega substrata CYP3A, zmanjšala Cmax midazolama za
16 %, AUC0-INF za 26 % in AUC0-last za 30 %, glede na 3-mg peroralni odmerek midazolama, ki ga je bolnik prejel samega. Brigatinib zmanjšuje koncentracije v plazmi sočasno uporabljenih zdravil, ki se v glavnem presnavljajo s CYP3A. Zato je treba pri sočasni uporabi zdravila Alunbrig s substrati CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom (npr. alfentanilom, fentanilom, kinidinom, ciklosporinom, sirolimusom, takrolimusom) izogibati, ker se lahko zmanjša njihova učinkovitost.
Zdravilo Alunbrig lahko inducira tudi druge encime in transporte (npr. CYP2C, P-gp) preko enakih mehanizmov, ki so odgovorni za indukcijo CYP3A (npr. aktivacija pregnanskega X receptorja).
Transportni substrati
Sočasna uporaba brigatiniba s substrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin), BCRP (npr. metotreksat, rosuvastatin, sulfasalazin), organskim kationskim prenašalcem 1 (OCT1), proteini za ekstruzijo več zdravil in toksinov 1 (MATE1), in 2K (MATE2K) lahko poveča njihovo koncentracijo v plazmi. Bolnike je treba skrbno spremljati, ko je zdravilo Alunbrig sočasno uporabljeno s substrati teh transporterjev z ozkim terapevtskim indeksom (npr.digoksin, dabigatran, metotreksat).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženskam v rodni dobi, ki se zdravijo z zdravilom Alunbrig je treba svetovati, naj ne zanosijo in moškim, ki se zdravijo z zdravilom Alunbrig je treba svetovati, naj med zdravljenjem ne zaplodijo otroka. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Alunbrig in vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabijo učinkovito nehormonsko kontracepcijo. Moškim s
partnericami v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabijo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Alunbrig.
Nosečnost
V primeru jemanja zdravila Alunbrig med nosečnostjo, lahko to povzroči okvaro ploda. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Klinični podatki za uporabo zdravila Alunbrig pri nosečnicah niso na voljo. Zdravila Alunbrig ne smete uporabljati pri nosečnicah, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje. Če se zdravilo Alunbrig uporablja med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, je treba bolnico seznaniti s potencialno nevarnostjo za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo Alunbrig izloča v materino mleko. Razpoložljivi podatki ne morejo izključiti morebitnega izločanja v materino mleko. Med zdravljenjem z zdravilom Alunbrig je treba dojenje prekiniti.
Plodnost
Na voljo ni nobenih podatkov o vplivu zdravila Alunbrig na plodnost. Na podlagi študij toksičnosti ponavljajočih se odmerkov pri samcih lahko zdravilo Alunbrig pri moških zmanjša plodnost (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen teh ugotovitev na plodnost pri ljudeh ni znan.
Zdravilo Alunbrig ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev potrebna previdnost, ker lahko bolniki med zdravljenjem zzdravilom Alunbrig doživljajo motnje vida, omotico ali utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 25 %), o katerih so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Alunbrig pri priporočenem režimu odmerjanja, so zvišana AST, zvišana CPK, hiperglikemija, povečana lipaza, hiperinsulinemija,diareja, povečana ALT, povečana amilaza, anemija, navzea,utrujenost, hipofosfatemija, zmanjšano število limfocitov, kašelj, povečana alkalna fosfataza, izpuščaj, zvišana vrednost APTT, mialgija, glavobol, hipertenzija, zmanjšano število belih krvnih celic, dispneja in bruhanje.
Najpogostejši resni neželeni učinki (≥ 2 %), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alunbrig pri priporočenem režimu odmerjanja, razen učinkov, povezanih z napredovanjem neoplazme, so bili pljučnica, pnevmonitis, dispneja in pireksija.
Preglednica neželenih učinkov
Podatki, navedeni v nadaljevanju, temeljijo na izpostavljenosti zdravilu Alunbrig ob upoštevanju priporočenega režima odmerjanja v treh kliničnih študijah: klinična študija faze 3 (ALTA 1 L) pri
bolnikih z napredovalim NSCLC, pozitivnim na ALK, ki še niso bili zdravljeni z inhibitorjem ALK (N = 136); klinična študija faze 2 (ALTA) pri bolnikih z NSCLC, pozitivnim na ALK, ki so bili zdravljeni z zdravilom Alunbrig in ki so bili predhodno zdravljeni s krizotinibom (N = 110); in klinična študija stopnjevanja/razširjanja odmerka faze 1/2 pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi (N = 28).Pri teh študijah je bila mediana trajanja izpostavljenosti pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Alunbrig ob upoštevanju priporočenega režima odmerjanja, 21,8 meseca.
Neželeni učinki, o katerih so poročali, so predstavljeni v preglednici 3 in so navedeni glede na organske sisteme, prednostne izraze in pogostnost. Kategorije pogostnosti so zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni (≥ 1/1000 do < 1/100). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni glede na pogostnost pojavljanja.
Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alunbrig (v skladu s skupnimi terminološkimi kriteriji za neželene učinke (CTCAE) različica
4.03) pri režimu z odmerkom 180 mg (N = 274)
| Organski sistem | Pogostost | Neželeni učinki †vse stopnje | Neželeni učinki stopnja 3-4 |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Zelo pogosti | pljučnicaa, bokužba zgornjih dihal | |
| Pogosti | pljučnicaa | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosti | anemijaznižano število limfocitov zvišan APTTznižano število belih krvnih celicznižano število nevtrofilcev | znižano število limfocitov |
| Pogosti | znižano število trombocitov | zvišan APTTanemija | |
| Občasni | znižano število nevtrofilcev | ||
| Presnovne in prehranske motnje | Zelo pogosti | hiperglikemija hiperinsulinemijac hipofosfatemija hipomagneziemija hiperkalciemija hiponatriemijahipokaliemija zmanjšan apetit | |
| Pogosti | hipofosfatemija hiperglikemija hiponatriemija hipokaliemijazmanjšan apetit | ||
| Psihiatrične motnje | Pogosti | nespečnost | |
| Bolezni živčevja | Zelo pogosti | glavoboldperiferna nevropatijae omotičnost | |
| Pogosti | poslabšan spomin disgevzija | glavoboldperiferna nevropatijae | |
| Občasni | omotica | ||
| Očesne bolezni | Zelo pogosti | motnje vidaf | |
| Pogosti | motnje vidaf |
| Organski sistem | Pogostost | Neželeni učinki †vse stopnje | Neželeni učinki stopnja 3-4 |
| Srčne bolezni | Pogosti | bradikardijag elektrokardiogram – podaljšan interval QTtahikardijah palpitacije | elektrokardiogram – podaljšan interval QT |
| Občasni | bradikardijag | ||
| Žilne bolezni | Zelo pogosti | hipertenzijai | hipertenzijai |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalneg a prostora | Zelo pogosti | kašelj dispnejaj | |
| Pogosti | pnevmonitisk | pnevmonitisk dispnejaj | |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | zvišana lipaza driskazvišana amilaza navzea bruhanjebolečine v trebuhul zaprtjestomatitism | zvišana lipaza |
| Pogosti | suha usta dispepsija napenjanje | zvišana amilaza navzeabolečine v trebuhul driska | |
| Občasni | pankreatitis | bruhanje stomatitism dispepsija pankreatitis | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Zelo pogosti | zvišan AST zvišan ALTzvišana alkalna fosfataza | |
| Pogosti | zvišanje krvne laktatdehidrogenaze hiperbilirubinemija | zvišan ALT zvišan ASTzvišana alkalna fosfataza | |
| Občasni | hiperbilirubinemija | ||
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogosti | izpuščajn prurituso | |
| Pogosti | suha koža fotosenzitivna reakcijap | izpuščajn fotosenzitivna reakcijap | |
| Občasni | suha koža prurituso | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Zelo pogosti | zvišana CPK v krvi mialgijaqartralgija | zvišana CPK v krvi |
| Pogosti | bolečine mišično-skeletnega sistema v prsnem košu bolečine v okončinahmišično-skeletna togost | ||
| Občasni | bolečine v okončinah bolečine mišično-skeletnegasistema v prsnem košu mialgijaq |
| Organski sistem | Pogostost | Neželeni učinki †vse stopnje | Neželeni učinki stopnja 3-4 |
| Bolezni sečil | Zelo pogosti | zvišan kreatinin v krvi | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosti | utrujenostr edemspireksia | |
| Pogosti | bolečine v prsnem košu, ki niso srčnega izvoranelagodje v prsnem košu bolečine | utrujenostr | |
| Občasni | pireksija edemsbolečine v prsnem košu, ki nisosrčnega izvora | ||
| Preiskave | Pogosti | zvišanje ravni holesterola v krvitzmanjšanje telesne mase | |
| Občasni | zmanjšanje telesne mase | ||
| †Pogostnosti za izraze neželenih učinkov, povezane s kemijskimi in hematološkimi laboratorijskimi spremembami, so bile določene na podlagi pogostnosti nenormalnih laboratorijskih odstopanj od izhodiščne vrednosti.a Vključuje atipično pljučnico, pljučnico, aspiracijsko pljučnico, kriptokokno pljučnico, okužbo spodnjih dihal, okužbo spodnjih dihal, okužbo pljučb Vključuje dogodke 5. stopnjecStopnja se ne določadVključuje glavobol, sinusni glavobol, občutek nelagodja v glavi, migrena, tenzijskiglavobole Vključuje parestezijo, periferno senzorično nevropatijo, disestezijo, hiperestezijo, hipoestezijo, nevralgijo, periferno nevropatijo, nevrotoksičnost, periferno motorno nevropatijo, polinevropatijo, pekoč občutek, postherpetičnonevralgijo fVključuje spremenjeno vizualno percepcijo globine, katarakte, pridobljeno barvno slepoto, diplopijo, glavkom, zvišan očesni tlak, makularni edem, fotofobijo, fotopsijo, edem mrežnice, zamegljen vid, zmanjšano ostrino vida, okvaro vidnega polja, okvaro vida, odstop steklovine od mrežnice, motnje v steklovini, prehodna izguba vida (amaurosisfugax) gVključuje bradikardijo, sinusno bradikardijohVključuje sinusno tahikardijo, tahikardijo, atrijsko tahikardijo, povečanje srčnega utripa iVključuje zvišan krvni tlak, diastolično hipertenzijo, hipertenzijo, sistolično hipertenzijo jVključuje dispnejo, dispnejo ob naporukVključuje intersticijsko pljučno bolezen, pnevmonitisl Vključuje nelagodje v trebuhu, napenjanje, bolečine v trebuhu, bolečine v spodnjem delu trebuha, bolečine v zgornjem delu trebuha, epigastrično nelagodjemVključuje aftozni stomatitis, stomatitis, aftozni čir, razjede v ustih, mehurje na ustni sluznicinVključuje akneiformni dermatitis, eritem, eksfoliativni izpuščaj, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makularni izpuščaj, makulopapularni izpuščaj, papularni izpuščaj, srbeči izpuščaj, pustulozni izpuščaj, dermatitis, alergijski dermatitis, kontaktni dermatitis, generaliziran eritem, folikularni izpuščaj, urtikarijo, medikamentni izpuščaj, toksični kožni izpuščaj o Vključuje pruritus, alergijski pruritus, generalizirani pruritus, genitalni pruritus, vulvovaginalni pruritusp Vključuje fotosenzibilno reakcijo, polimorfni svetlobni izpuščaj, solarni dermatitisqVključuje mišično-skeletne bolečine, mialgijo, mišične krče, napetost mišic, trzanje mišic, mišično-skeletno nelagodjerVključuje astenijo, utrujenostsVključuje edem veke, obrazni edem, periferni edem, periorbitalni edem, otekanje obraza, generaliziran edem, periferno oteklino, angioedem, otekanje ustnic, periorbitalno otekanje, otekanje kože, otekanje očesnih vektVključuje povišanje holesterola v krvi, hiperholesterolemijo | |||
Opis izbranih neželenih učinkov
Neželeni učinki na pljuča
V študiji ALTA 1 L se je pri 2,9 % bolnikov že v zgodnjem obdobju zdravljenja (v 8 dneh) pojavila intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis katere koli stopnje, pri 2,2 % bolnikov pa se je pojavila intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis 3.–4. stopnje. Primerov z intersticijsko boleznijo pljuč/pnevmonitisom s smrtnim izidom ni bilo. Pri 3,7 % bolnikov se je pnevmonitis pojavil v poznejšem obdobju zdravljenja.
V študiji ALTA so se pri 6,4 % bolnikov pojavili neželeni učinki na pljuča (vseh stopenj), vključno z IPB/pnevmonitisom, pljučnico in dispnejo, v zgodnjem obdobju zdravljenja (v 9 dneh, mediana pojava: 2 dni); 2,7 % bolnikov je imelo neželene učinke na pljuča stopnje 3-4 in 1 bolnik (0,5 %) pljučnico, ki se je končala s smrtjo. Po neželenih učinkih na pljuča stopnje 1-2 je bilo zdravljenje z zdravilom Alunbrig bodisi prekinjeno, ter se je kasneje nadaljevalo, ali je bil odmerek znižan. Zgodnji neželeni učinki na pljuča so se prav tako pojavili v študiji stopnjevanja odmerka pri bolnikih (N = 137) (študija 101), vključno s tremi smrtnimi primeri (hipoksija, sindrom akutne respiratorne stiske in pljučnica). Dodatno se je pri 2,3 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom v študiji ALTA pojavil pnevmonitis, pri čemer sta imela 2 bolnika pnevmonitis stopnje 3 (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Starejše osebe
Pri 10,1 % bolnikih, starih ≥ 65 let,so poročali o zgodnjem neželenem učinku na pljuča v primerjavi s 3,1 % bolnikov, mlajših od 65 let.
Hipertenzija
Pri 30 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alunbrig, se je pojavila hipertenzija pri režimu z odmerkom 180 mg, pri čemer je 11 % bolnikov imelo hipertenzijo stopnje 3. Znižanje odmerka zaradi hipertenzije je bilo potrebno pri 1,5 % pri režimu z odmerkom 180 mg. Povprečni sistolični in diastolični krvni tlak se je pri vseh bolnikih sčasoma zvišal (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Bradikardija
Pri 8,4 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alunbrig pri režimu z odmerkom 180 mg, se je pojavila bradikardija.
O srčnem utripu z manj kot 50 utripov na minuto so poročali pri 8,4 % bolnikov v režimu s 180 mg
Motnja vida
Pri 14 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alunbrig pri režimu z odmerkom 180 mg, so se pojavile motnje vida kot neželeni učinki. Od tega so poročali o neželenih učinkih stopnje 3 (1,1 %), vključno z makularnim edemom in katarakto.
Zmanjšanje odmerka zaradi motenj vida je bilo izvedeno pri dveh bolnikih (0,7 %) pri režimu z odmerkom 180 mg (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Periferna nevropatija
Pri 20 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo pri režimu z odmerkom 180 mg, pojavili neželeni učinki povezani s periferno nevropatijo. Pri triintridesetih odstotkih bolnikov so se vsi neželeni učinki povezani s periferno nevropatijo razrešili. Mediano trajanje neželenih učinkov povezanih s periferno nevropatijo je bilo 6,6 meseca, največ 28,9 meseca.
Zvišanje kreatin fosfokinaze (CPK)
V študijah ALTA 1 L in ALTA se je pri 64 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alunbrig pri režimu z odmerkom 180 mg, pojavilo zvišanje CPK. Pojav zvišanja CPK na stopnjo 3-4 je bil 18 %. Mediani čas za pojav zvišanja CPK je bil 28 dni.
Zmanjšanje odmerka zaradi zvišanja CPK je bilo potrebno pri 10 % bolnikov z režimom s 180 mg
Zvišanje encimov trebušne slinavke
Pri 47 % oz. 54 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alunbrig pri režimu z odmerkom 180 mg, se je pojavilo zvišanje amilaze oz. lipaze. Zvišanje na stopnjo 3 in 4 se je pojavilo za amilazo v 7,7 % in za lipazo v 15 %. Mediani čas do začetka zvišanja je bil za amilazo 16 dni in za lipazo 29 dni.
Zmanjšanje odmerka zaradi zvišanja lipaze je bilo potrebno pri 4,7 % bolnikov in zaradi zvišanja amilaze pri 2,9 % bolnikov, pri režimu z odmerkom 180 mg (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Zvišanje jetrnih encimov
Pri 49 % oz. 68 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Alunbrig pri režimu z odmerkom 180 mg, se je pojavilo zvišanje ALT oz. AST. Zvišanje na stopnjo 3 in 4 se je pojavilo za ALT v 4,7 % in za AST v 3,6 %.
Zmanjšanje odmerka zaradizvišanja vrednosti ALT oz.AST je bilo potrebno pri 0,7 % oz. 1,1 %
bolnikov, pri režimu z odmerkom 180 mg (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Hiperglikemija
Pri 61 % bolnikov se je pojavila hiperglikemija. Hiperglikemija stopnja 3 se je pojavila pri 6,6 %
bolnikov.
Pri nobenem bolniku ni bilo potrebno znižati odmerka zaradi hiperglikemije.
Fotosenzitivnost in fotodermatoza
Združena analiza sedmih kliničnih preskušanj s podatki o 804 bolnikih, zdravljenih z zdravilom Alunbrig z različnimi režimi odmerjanja, je pokazala, da so o fotosenzitivnosti in fotodermatozi poročali pri 5,8 % bolnikov in stopnji 3–4 pri 0,7 % bolnikov. Do zmanjšanja odmerka je prišlo pri 0,4 % bolnikov (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifičnega antidota za prevelik odmerek zdravila Alunbrig ni. V primeru prevelikega odmerka je treba bolnika spremljati glede neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8) in mu zagotoviti ustrezno podporno oskrbo.
Farmakološke lastnosti - Alunbrig 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, koda ATC: L01ED04
Mehanizem delovanja
Brigatinib je zaviralec tirozin-kinaze, ki cilja na ALK, c-ros onkogen 1 (ROS1) in receptorje insulinu podobnega rastnega dejavnika 1 (IGF-1R). Brigatinib zavira avtofosforilacijo ALK in ALK posredovano fosforilacijo zaviralnega signalizacijskega proteina STAT3 v analizah in vitro in in vivo.
Brigatinib zavira in vitro proliferacijo celičnih linij, ki izražajo fuzijske proteine EML4-ALK in NPM-ALK ter izkazuje od odmerka odvisno zaviranje rasti EML4-ALK pozitivnega NSCLC ksenotransplantata pri miših. Brigatinib je in vitro in in vivo zaviral preživetje celic, ki izražajo mutantne oblike EML4-ALK, povezane z odpornostjo proti inhibitorjem ALK, vključno z G1202R in L1196M.
Srčna elektrofiziologija
V študiji 101 je bil potencial podaljšanja intervala QT zdravila Alunbrig ocenjen pri 123 bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki so enkrat dnevno prejemali odmerke brigatiniba od 30 mg do 240 mg. Najvišja povprečna vrednost spremembe QTcF (popravek QT po Fridericiju) glede na izhodišče je bila manj kot 10 ms. Analiza izpostavljenosti-QT ni pokazala od koncentracije odvisnega podaljšanja intervala QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
ALTA 1 L
Varnost in učinkovitost zdravila Alunbrig so ovrednotili v randomiziranem (1:1), odprtem, multicentričnem preskušanju (ALTA 1 L) pri 275 odraslih bolnikih z napredovalimi ALK-pozitivnim NSCLC, ki predhodno niso prejemali zdravljenja, ciljno usmerjenega na ALK. Vključitveni kriteriji so dopuščali vključevanje bolnikov z dokumentirano preureditvijo ALK na podlagi lokalnega standarda preskušanja in stanja zmogljivosti ECOG uspešnosti 0–2. Bolnikom je bilo dovoljeno do 1 predhodno zdravljenje s kemoterapijo pri lokalno napredovali ali metastatski bolezni. Primerni so bili nevrološko stabilni bolniki z zdravljenimi ali nezdravljenimi metastazami centralnega živčnega sistema (CŽS), vključno z leptomeningealnimi metastazami. Bolniki z anamnezo intersticijske bolezni pljuč, pnevmonitisa, povezanega z zdravili, ali radiacijske pljučnice so bili izključeni.
Bolniki so bili naključno randomizirani v razmerju 1:1, tako da so prejemali zdravilo Alunbrig 180 mg enkrat na dan s 7-dnevnim začetnim odmerkom 90 mg enkrat na dan (N = 137) ali peroralno 250 mg krizotiniba dvakrat na dan (N = 138). Randomizacija je bila stratificirana z metastazami v možganih (prisotno, odsotno) in s predhodno uporabo kemoterapije pri lokalno napredovali ali metastatski bolezni (da, ne).
Bolniki v kraku s krizotinibom, pri katerih je prišlo do napredovanja bolezni, so lahko prešli na zdravljenje z zdravilom Alunbrig. Med vsemi 121 bolniki, ki so bili randomizirani na krak s krizotinibom in so do končne analize prekinili zdravljenje v študiji, je 99 (82 %) bolnikov naknadno prejemalo zaviralce tirozin kinaze ALK (TKI). Osemdeset (66 %) bolnikov, ki so bili randomizirani v krak s krizotinibom, je prejelo nadaljnje zdravljenje z zdravilom Alunbrig, vključno s 65 (54 %) bolniki, ki so v študiji prešli na drugi krak.
Glavni dejavnik izida je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) v skladu s kriteriji ocenjevanja odziva pri solidnih tumorjih (RECIST v1.1), kot jih je ocenil Odbor za slepi neodvisni pregled (BIRC - Blinded Independent Review Committee). Dodatni dejavniki izida, ki jih je ocenil odbor BIRC, vključujejo potrjeno objektivno stopnjo odziva (ORR - objective response rate), trajanje odziva (DOR - duration of response), čas do odziva, stopnjo nadzora bolezni
(DCR - disease control rate), intrakranialni ORR, intrakranialni PFS in intrakranialni DOR. Izidi, ki jih je ocenil preiskovalec, vključujejo PFS in splošno preživetje.
Osnovna demografija in značilnosti bolezni pri študiji ALTA 1 L so bile: mediana starost 59 let (razpon od 27 do 89; 32 % 65 let in več), 59 % belcev in 39 % Azijcev, 55 % žensk, 39 % stanje
zmogljivosti 0 po ECOG in 56 % stanje zmogljivosti 1 po ECOG, 58 % oseb, ki ni nikoli kadilo,
93 % IV. Stopnja, 96 % histologija adenokarcinoma, 30 % z metastazami v CŽS, 14 % s predhodno izvedeno radioterapijo možganov in 27 % s predhodno izvedeno kemoterapijo. Mesta ekstratorakalnih metastaz vključujejo možgane (30 % bolnikov), kosti (31 % bolnikov) in jetra (20 % bolnikov).
Mediana relativna intenzivnost odmerka je bila 97 % za zdravilo Alunbrig in 99 % za krizotinib.
Pri primarni analizi, opravljeni pri medianem 11-mesečnem spremljanju bolnikov v kraku študije z zdravilom Alunbrig, je študija ALTA 1 L dosegla svoj primarni cilj, s tem ko se je pokazalo statistično pomembno izboljšanje v PFS po oceni BIRC.
S protokolom določena vmesna analiza s presečnim datumom 28. junija 2019, je bila opravljena v medianem 24,9-mesečnem spremljanju v kraku študije z zdravilom Alunbrig. V populaciji ITT je bila mediana PFS po oceni BIRC v kraku študije z zdravilom Alunbrig 24 mesecev, v kraku s krizotinibom pa 11 mesecev (RO = 0,49 [95 % IZ (0,35, 0,68)], p < 0,0001).
V nadaljevanju so predstavljeni rezultati s protokolom določene končne analize z datumom zadnjega stika z bolnikom 29. januarja 2021, ki je bila opravljena pri mediani trajanja spremljanja 40,4 meseca v kraku študije z zdravilom Alunbrig.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti v ALTA IL (populacija ITT)
| Parametri učinkovitosti | Zdravilo AlunbrigN = 137 | KrizotinibN = 138 |
| Mediano trajanje spremljanja bolnika (v mesecih)a | 40,4(razpon: 0,0–52,4) | 15,2(razpon: 0,1–51,7) |
| Primarni parametri učinkovitosti | ||
| PFS (BIRC) | ||
| Število bolnikov z dogodki, n (%) | 73 (53,3 %) | 93 (67,4 %) |
| Progresivna bolezen, n (%) | 66 (48,2 %)b | 88 (63,8 %)c |
| Smrt, n (%) | 7 (5,1 %) | 5 (3,6 %) |
| Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | 24,0 (18,5; 43,2) | 11,1 (9,1; 13,0) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,48 (0,35; 0,66) | |
| Log-rank p-vrednostd | < 0,0001 | |
| Sekundarni parametri učinkovitosti | ||
| Objektivna stopnja potrjenega odziva (BIRC) | ||
| Bolniki, ki so se odzvali, n (%)(95 % IZ) | 102 (74,5 %)(66,3; 81,5) | 86 (62,3 %)(53,7; 70,4) |
| p-vrednostd,e | 0,0330 | |
| Popolni odziv (%) | 24,1 % | 13,0 % |
| Delni odziv (%) | 50,4 % | 49,3 % |
| Trajanje potrjenega odziva (BIRC) | ||
| Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | 33,2 (22,1; NO) | 13,8 (10,4; 22,1) |
| Celokupno preživetjef | ||
| Število dogodkov, n (%) | 41 (29,9 %) | 51 (37,0 %) |
| Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | NO (NO, NO) | NO (NO, NO) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,81 (0,53; 1,22) | |
| Log-rank p-vrednostd | 0,3311 | |
| Celokupno preživetje pri 36 mesecih | 70,7 % | 67,5 % |
BIRC = Odbor za slepi neodvisni pregled; NO = ni mogoče oceniti; IZ = interval zaupanja
Rezultati v tej preglednici temeljijo na končni analizi učinkovitosti z datumom zadnjega stika z zadnjim bolnikom
29. januarja 2021.
a Trajanje spremljanja za celotno študijo
b Vključuje 3 bolnike s paliativno radioterapijo možganov
c Vključuje 9 bolnikov s paliativno radioterapijo možganov
d Razvrščeni po prisotnosti metastaz na CNS pred začetkom zdravljenja in pred kemoterapijo pri lokalno napredovali ali metastatski bolezni s testom log-rank oziroma z uporabo Cochran-Mantel-Haenszlovega testa
e Po Cochran-Mantel-Haenszlovem testu
f Bolniki v kraku s krizotinibom, pri katerih je prišlo do napredovanja bolezni, so lahko prešli na zdravljenje z zdravilom Alunbrig.
Slika 1: Kaplan-Meierjev graf preživetja brez napredovanja bolezni po BIRC, v študiji
ALTA 1 L
Rezultati na tej številki temeljijo na končni analizi učinkovitosti pri zadnjem bolniku z zadnjim datumom stika z dne 29.
Ocena BIRC intrakranialne učinkovitosti v skladu z merili RECIST v1.1 pri bolnikih z metastazami v možganih in bolnikih z merljivimi metastazami v možganih (≥ 10 mm v najdaljšem premeru) na izhodišču je opisana v preglednici 5.
Preglednica 5: Intrakranialna učinkovitost pri bolnikih v študiji ALTA 1 L, ki jo je ocenil odbor BIRC
| Parametri učinkovitosti | Bolniki z merljivimi metastazami na izhodišču | |
| Zdravilo AlunbrigN = 18 | KrizotinibN = 23 | |
| Objektivna stopnja potrjenega intrakranialnega odziva | ||
| Bolniki, ki so se odzvali, n (%) (95 % IZ) | 14 (77,8 %)(52,4; 93,6) | 6 (26,1 %)(10,2; 48,4) |
| p-vrednosta,b | 0,0014 | |
| Popolni odziv (%) | 27,8 % | 0,0 % |
| Delni odziv (%) | 50,0 % | 26,1 % |
| Trajanje potrjenega intrakranialnega odzivac | ||
| Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | 27,9 (5,7; NO) | 9,2 (3,9; NO) |
| Bolniki s kakršnimi koli metastazami pred začetkom zdravljenja | ||
| Zdravilo AlunbrigN = 47 | KrizotinibN = 49 | |
| Objektivna stopnja potrjenega intrakranialnega odziva | ||
| Bolniki, ki so se odzvali, n (%)(95 % IZ) | 31 (66,0 %)(50,7; 79,1) | 7 (14,3 %)(5,9; 27,2) |
| p-vrednosta,b | < 0,0001 | |
| Popolni odziv (%) | 44,7 % | 2,0 % |
| Delni odziv (%) | 21,3 % | 12,2 % |
| Trajanje potrjenega intrakranialnega odziva | ||
| Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | 27,1 (16,9; 42,8) | 9,2 (3,9; NO) |
| Intrakranialni PFSd | ||
| Število bolnikov z dogodki, n (%) | 27 (57,4 %) | 35 (71,4 %) |
| Progresivna bolezen, n (%) | 27 (57,4 %)e | 32 (65,3 %)f |
| Smrt, n (%) | 0 (0,0 %) | 3 (6,1 %) |
| Mediana (v mesecih) (95 % IZ) | 24,0 (12,9; 30,8) | 5,5 (3,7; 7,5) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,29 (0,17; 0,51) | |
| Log-rank p-vrednosta | < 0,0001 | |
IZ = interval zaupanja; NO = ni mogoče oceniti
Rezultati v tej preglednici temeljijo na končni analizi učinkovitosti z datumom zadnjega stika z zadnjim bolnikom
29. januarja 2021.
a Razvrščeni po prisotnosti pred kemoterapijo pri lokalno napredovali ali metastatski bolezni s testom log-rank oziroma z uporabo Cochran-Mantel-Haenszlovega testa
b Po Cochran-Mantel-Haenszlovem testu
c Merjeno od datuma prvega potrjenega intrakranialnega odziva do datuma napredovanja intrakranialne bolezni (nove intrakranialne lezije, porast premera intrakranialne ciljne lezije ≥ 20 % od najnižje vrednosti ali nedvoumno napredovanje intrakranialnihneciljnih lezij) ali smrt.
d Merjeno od datuma randomizacije do datuma napredovanja intrakranialne bolezni (nove intrakranialne lezije, porast premera intrakranialne lezije ≥ 20 % od najnižje vrednosti ali nedvoumno napredovanje intrakranialnihneciljnih lezij) ali smrt
e Vključuje 1 bolnika s paliativno radioterapijo možganov
f Vključuje 3 bolnike s paliativno radioterapijo možganov.
ALTA
Varnost in učinkovitost zdravila Alunbrig so ovrednotili v randomiziranem (1:1), odprtem, multicentričnem preskušanju (ALTA) pri 222 odraslih bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim ALK pozitivnim NSCLC, ki jim je bolezen napredovala po uporabi krizotiniba. Vključitveni kriteriji sodopuščali vključevanje bolnikov z dokumentirano preureditvijo ALK na podlagi validiranega testa, stanja zmogljivost ECOG 0-2 in predhodne kemoterapije. Poleg tega so bili vključeni bolniki z metastazami centralnega živčnega sistema (CŽS), če so bili nevrološko stabilni in niso potrebovali povečanega odmerka kortikosteroidov. Bolniki z anamnezo pljučne intersticijske bolezni ali pnevmonitisa, povezanega z drugimi zdravili, so bili izključeni.
Bolniki so bili naključno randomizirani v razmerju 1:1, tako da so prejemali zdravilo Alunbrig bodisi 90 mg enkrat na dan (90 mg režim, n = 112) ali 180 mg enkrat na dan z začetnim odmerkom 90 mg enkrat na dan v prvih 7 dneh (180 mg, n = 110). Povprečno trajanje sledenja zdravljenja je bilo
22,9 meseca. Randomizacijaje bila stratificirana z metastazami v možganih (prisotno, odsotno) in najboljšim predhodnim odzivom na terapijo s krizotinibom (popolni ali delni odziv, kateri koli drugi odziv/neznano).
Glavni dejavnik izida je bila potrjena objektivna stopnja odziva (ORR) v skladu s kriteriji ocenjevanja odziva pri solidnih tumorjih (RECIST v1.1), kot jih je ocenil raziskovalec. Dodatni ukrepi so vključevali potrjen ORR, ki ga je ocenil neodvisni revizijski odbor (IRC-Independent Review Committee); čas za odziv; preživetje brez napredovanja bolezni (PFS); trajanje odziva (DOR); celokupno preživetje; in intrakranialni ORR in intrakranialni DOR, kot jih oceni IRC.
Osnovna demografija in značilnosti bolezni pri študiji ALTA so bile: mediana starost 54 let (razpon od 18 do 82, 23 % 65 let in več), 67 % belcev in 31 % Azijcev, 57 % žensk, 36 % stanje zmogljivosti 0 po ECOG in 57 % stanje zmogljivosti 1 po ECOG, 7 % stanje zmogljivosti 2 po ECOG, 60 % oseb, ki ni nikoli kadilo, 35 % bivših kadilcev, 5 % trenutnih kadilcev, 98 % IV. Stopnja, 97 % adenokarcinom in 74 % s predhodno izvedeno kemoterapijo. Najpogostejša mesta ekstratorakalnih metastaz so vključevala 69 % možganov (od katerih jih je 62 % predhono opravilo obsevanje možganov), 39 % kosti in 26 % jeter.
Rezultati učinkovitosti iz analize ALTA so povzeti v preglednici 6 in krivulja Kaplan Meier (KM) za preiskovano ocenjeno PFS je prikazana na sliki 2.
Preglednica 6: Rezultati učinkovitosti v ALTA (populacija ITT)
| Parameteručinkovitosti | Ocena preiskovalca | Ocena IRC | ||
| 90 mg režim*N = 112 | 180 mg režim†N = 110 | 90 mg režim*N = 112 | 180 mg režim†N = 110 | |
| Objektivna stopnja odziva | ||||
| (%) | 46 % | 56 % | 51 % | 56 % |
| IZ‡ | (35; 57) | (45; 67) | (41; 61) | (47; 66) |
| Čas za odziv | ||||
| Povprečno (mesecev) | 1,8 | 1,9 | 1,8 | 1,9 |
| Trajanje odziva | ||||
| Povprečno (mesecev) | 12,0 | 13,8 | 16,4 | 15,7 |
| 95 % IZ | (9,2; 17,7) | (10,2; 19,3) | (7,4; 24,9) | (12,8; 21,8) |
| Preživetje brez napredovanja bolezni | ||||
| Povprečno (mesecev) | 9,2 | 15,6 | 9,2 | 16,7 |
| 95 % IZ | (7,4; 11,1) | (11,1; 21) | (7,4; 12,8) | (11,6; 21,4) |
| Celokupno preživetje | ||||
| Povprečno (mesecev) | 29,5 | 34,1 | NA | NA |
| 95 % IZ | (18,2; NO) | (27,7; NO) | NA | NA |
| Verjetnost preživetja12 mesecev (%) | 70,3 % | 80,1 % | NA | NA |
IZ = interval zaupanja; NO = ni mogoče oceniti; NA = navedba smiselno ni potrebna
*Režim 90 mg enkrat na dan
†90 mg enkrat na dan v obdobju prvih 7 dni, nato 180 mg enkrat na dan
‡ Interval zaupanja za preiskovalca, kjer je ocenjeni ORR 97,5 % ter za IRC, kjer je ocenjeni ORR 95 %
Slika 2: Sistemsko preživetje brez napredovanja bolezni, glede na oceno preiskovalca: Populacija ITT za posamezni krak zdravljenja (ALTA)
Kratice: ITT = populacija vseh vključenih bolnikov
Opomba: Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo opredeljeno kot čas od začetka zdravljenja do datuma, ko je bilo napredovanje bolezni znova odkrito ali smrt, kar je nastopilo prej.
*Režim 90 mg enkrat na dan
†90 mg enkrat na dan v obdobju prvih 7 dni, nato 180 mg enkrat na dan
Ocene IRC intrakranialnega ORR in trajanje intrakranialnega odziva pri bolnikih v študiji ALTA z merljivimi metastazami v možganih (≥ 10 mm v najdaljšem premeru) so na začetku opisane v preglednici 7.
Preglednica 7: Intrakranialna učinkovitost pri bolnikih z merljivimi metastazami v možganih na izhodiščuv študiji ALTA
| IRC-ocenjen parameter učinkovitosti | Bolniki z merljivimi metastazami v možganih na izhodišču | |
| 90 mg režim*(N = 26) | 180 mg režim†(N = 18) | |
| Stopnja odziva interkranialne objektivnosti | ||
| (%) | 50 % | 67 % |
| 95 % IZ | (30; 70) | (41; 87) |
| Stopnja kontrole intrakranialne bolezni | ||
| (%) | 85 % | 83 % |
| 95 % IZ | (65; 96) | (59; 96) |
| Trajanje interkranialnega odziva‡, | ||
| Povprečno (mesecev) | 9,4 | 16,6 |
| 95 % IZ | (3,7; 24,9) | (3,7; NO) |
% IZ = interval zaupanja; NO = ni mogoče oceniti
*Režim 90 mg enkrat na dan
†90 mg enkrat na dan v obdobju prvih 7 dni, nato 180 mg enkrat na dan
‡Dogodki vključujejo napredovanje intrakranialne bolezni (nove lezije, porast premera intrakranialne ciljne lezije ≥ 20 % od najmanjšega števila ali nedvoumno napredovanje intrakranialnihneciljnih lezij) ali smrt.
Pri bolnikih z metastazami v možganih na začetku je bila stopnja kontrole intrakranialne bolezni 77,8 % (95 % IZ 67,2-86,3) v skupini z odmerkom 90 mg (N = 81) in 85,1 % (95 % IZ 75-92,3) v skupini z odmerkom 180 mg (N = 74).
Študija 101
V ločeni študiji za določanje odmerka je 25 bolnikov z ALK-pozitivnim NSCLC, pri katerih je bolezen napredovala ob uporabi krizotiniba, prejemalo zdravilo Alunbrig 180 mg enkrat na dan z začetnim odmerkom 90 mg enkrat na dan v prvih 7 dneh. Od tega je za 19 bolnikov raziskovalec ocenil potrjen objektivni odziv (76 %, 95 % IZ: 55; 91) in KM oceno mediane trajanja odziva med 19 odzivi je bila 26,1 meseca (95 % IZ: 7,9; 26,1). Povprečje KM za PFS je 16,3 meseca (95 % IZ:
9,2; NO) in 12-mesečna verjetnost skupnega preživetja je bila 84,0 % (95 % IZ: 62,8; 93,7). Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Alunbrig za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju karcinoma pljuč (drobnocelični ali nedrobnocelični karcinom) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
V študiji 101 je bila pri bolnikih, po odmerjanju enkratnega peroralnega odmerka brigatiniba
(30-240 mg), mediana časa do najvišje koncentracije (Tmaks) 1-4 ur po prejemu odmerka. Po enkratnem odmerku in v stanju dinamičnega ravnovesja je bila sistemska izpostavljenost sorazmerna odmerku v razponu odmerkov 60-240 mg enkrat na dan. Manjše kopičenje je bilo opaženo pri ponavljajočem odmerjanju (geometrično povprečno razmerje kopičenja: 1,9 do 2,4). Geometrično povprečna Cmaks brigatiniba v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerkih 90 mg je bila 552 ng/mL in pri odmerku 180 mg enkrat na dan 1.452 ng/mL, in ustrezen AUC0-τ je bil za odmerek 90 mg 8165 in za odmerek 180 mg 20.276 h*ng/mL. Brigatinib je substrat transportnih proteinov P-gp in BCRP.
Pri zdravih osebah, ki so zavžile izjemno mastni obrok, v primerjavi s postom preko noči, je bil Cmaks brigatiniba znižan za 13 %, brez učinka na AUC. Brigatinib se lahko odmerja s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Brigatinib je bil zmerno vezan (91 %) na proteine humane plazme in vezava ni odvisna od koncentracije. Razmerje koncentracije v plazmi in krvi je 0,69. Pri bolnikih, ki so prejemali brigatinib 180 mg enkrat na dan, je bil povprečen navidezni volumen porazdelitve (Vz/F) brigatiniba v stanju dinamičnega ravnovesja 307 l, kar kaže na zmerno porazdelitev v tkiva.
Biotransformacija
Študije in vitro so pokazale, da se brigatinib pretežno presnavlja s CYP2C8 in CYP3A4 ter v veliko manjšem obsegu s CYP3A5.
Po peroralnem odmerjanju enkratnega 180 mg odmerka [14C] brigatiniba pri zdravih osebah sta bila dva glavna presnovna procesa N-demetilacija in konjugacija s cisteinom. Skupaj v urinu in blatu se je 48 % radioaktivnega odmerka izločilo kot nespremenjeni brigatinib, 27 % kot N-demetiliranbrigatinib (AP26123) in 9,1 % kot konjugat brigatiniba in cisteina. Nespremenjeni brigatinib je bil glavna krožeča radioaktivna komponenta (92 %) skupaj z AP26123 (3,5 %), primarnim presnovkom, ki je bil opažen tudi in vitro. Pri bolnikih je bila plazemska AUCAP26123 v stanju dinamičnega
ravnovesja < 10 % izpostavljenosti brigatinibu. V in vitro kinaznih in celičnih testih je presnovek AP26123 zaviral ALK s približno 3-krat manjšim potencialom kot brigatinib.
Izločanje
Pri bolnikih, ki so dobivali brigatinib v odmerku 180 mg enkrat na dan, je bil geometrični povprečni navidezni očistek (CL/F) peroralno danega brigatiniba v stanju dinamičnega ravnovesja 8,9 l/h in mediani razpolovni čas v plazmi 24 ur.
Glavna pot izločanja brigatiniba je z blatom. Pri šestih zdravih moških, ki so prejeli enkratni 180 mg peroralni odmerek [14C] brigatiniba, se je v blatu izločilo 65 % uporabljenega odmerka in 25 % z urinom. Nespremenjen brigatinib predstavlja 41 % celotne radioaktivnosti v blatu in 86 % celotne radioaktivnosti v urinu, pri čemer so preostanek presnovki.
Posebne populacije
Okvara jeter
Farmakokinetiko brigatiniba so določili pri zdravih osebah z normalnim delovanjem jeter (N = 9) in pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razred A, N = 6), zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razred B, N = 6) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razred C, N = 6). Farmakokinetika brigatiniba je bila podobna pri zdravih osebah z normalnim delovanjem jeter in pri bolnikih z blago (Child-Pugh razred A) ali z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razred B). Nevezan AUC0-INF je bil za 37 % višji pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razred C) v primerjavi z zdravimi osebami z normalnim delovanjem jeter (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Na podlagi rezultatov analiz populacijske farmakokinetike je farmakokinetika brigatiniba podobna pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic
(eGFR ≥ 30 ml/min). Pri farmakokinetični študiji so bili pri bolnikih s hudo okvaro ledvic
(eGFR < 30 ml/min, N = 6) nevezani AUC0-INF za 94 % višji kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (glejte poglavje 4.2).
Rasa in spol
Analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da rasa in spol nista vplivala na farmakokinetiko brigatiniba.
Starost, telesna masa in koncentracije albumina
Analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da telesna masa, starost in koncentracija albumina niso imeli klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko brigatiniba.
Farmacevtski podatki - Alunbrig 30 mg
Jedro tablete laktoza monohidrat
mikrokristalna celuloza
natrijev karboksimetilškrob (tip A) hidrofobni koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
Obloga tablete smukec makrogol polivinilalkohol titanov dioksid
Alunbrig 30 mg filmsko obložene tablete
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s širokim vratom, z dvodelno polipropilensko za otroke varno zaporko s folijo za indukcijsko tesnjenje, ki vsebuje 60 ali 120 filmsko obloženih tablet skupaj z enim HDPE vsebnikom, ki vsebuje molekularno mrežno sušilno sredstvo.
Prozoren toplotno obdelan pretisni omot iz poliklortrifluoretilena (PCTFE) s toplotno zatesnjeno papirno laminirano folijo v škatli, ki vsebuje 28, 56 ali 112 filmsko obloženih tablet.
Alunbrig 90 mg filmsko obložene tablete
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s širokim vratom, z dvodelno polipropilensko za otroke varno zaporko s folijo za indukcijsko tesnjenje, ki vsebuje 7 ali 30 filmsko obloženih tabletskupaj z enim HDPE vsebnikom, ki vsebuje molekularno mrežno sušilno sredstvo.
Prozoren toplotno obdelan pretisni omot iz poliklortrifluoretilena (PCTFE) s toplotno zatesnjeno papirno laminirano folijo v škatli, ki vsebuje 7 ali 28 filmsko obloženih tablet.
Alunbrig 180 mg filmsko obložene tablete
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE) s širokim vratom, z dvodelno polipropilensko za otroke varno zaporko s folijo za indukcijsko tesnjenje, ki vsebuje 30 filmsko obloženih tablet skupaj z enim HDPE vsebnikom, ki vsebuje molekularno mrežno sušilno sredstvo.
Prozoren toplotno obdelan pretisni omot iz poliklortrifluoretilena (PCTFE) s toplotno zatesnjeno papirno laminirano folijo v škatli, ki vsebuje 28 filmsko obloženih tablet.
Uvajalno pakiranje zdravila Alunbrig 90 mg in 180 mg filmsko obložene tablete
Eno pakiranje je sestavljeno iz kartonskega ovoja, v katerem sta dve škatli, ki skupaj vsebujeta:
-
Alunbrig 90 mg filmsko obložene tablete
1 prozoren toplotno obdelan pretisni omot iz poliklortrifluoretilena (PCTFE) s toplotno zatesnjeno papirno laminirano folijo v škatli, ki vsebuje 7 filmsko obloženih tablet.
-
Alunbrig 180 mg filmsko obložene tablete
3 prozorne toplotno obdelane pretisne omote iz poliklortrifluoretilena (PCTFE) s toplotno zatesnjeno papirno laminirano folijo v škatli, ki vsebuje 21 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.