Vasitimb 10 mg/20 mg tablete

Preprečevanje srčnožilnih dogodkov

Zdravilo Vasitimb je indicirano za zmanjšanje tveganja za srčnožilne dogodke (glejte poglavje 5.1) pri bolnikih s koronarno boleznijo srca (Coronary Heart Disease – CHD) in anamnezo akutnega koronarnega sindroma (Acute Coronary Syndrome – ACS), ne glede na to, ali so predhodno prejemali statin ali ne.

Hiperholesterolemija

Zdravilo Vasitimb je indicirano za dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s primarno (heterozigotno družinsko ali nedružinsko) hiperholesterolemijo ali mešano hiperlipidemijo, pri katerih je primerna uporaba kombiniranega zdravila:

• kadar zdravljenje samo s statinom ne zadostuje,

• pri bolnikih, ki se že zdravijo s statinom in z ezetimibom.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija (HoDH)

Zdravilo Vasitimb je indicirano kot dodatno zdravljenje ob dieti pri bolnikih s HoDH. Bolniki lahko prejemajo tudi dodatno zdravljenje (npr. aferezo LDL [lipoproteini nizke gostote]).

Odmerjanje

Odobrene jakosti zdravila Vasitimb ne omogočajo vseh odmerkov.

Hiperholesterolemija

Bolnik mora imeti predpisano ustrezno dieto za znižanje ravni lipidov in mora s to dieto nadaljevati

tudi med zdravljenjem z zdravilom Vasitimb.

Zdravilo se jemlje peroralno, zvečer, odmerki so v razponu od 10 mg/10 mg na dan do 10 mg/80 mg na dan. Običajni odmerek je 10 mg/20 mg na dan ali 10 mg/40 mg na dan, ki ga bolnik vzame v enkratnem odmerku zvečer. Odmerek 10 mg/80 mg priporočamo le za bolnike s hudo hiperholesterolemijo in z velikim tveganjem za srčnožilne zaplete, in sicer, ko pri zdravljenju z nižjimi odmerki niso bili doseženi pričakovani cilji in ko pričakovane koristi odtehtajo morebitna tveganja (glejte poglavji 4.4. in 5.1). Pred začetkom zdravljenja ali spremembo odmerka je treba upoštevati bolnikovo raven holesterola LDL, stopnjo tveganja za koronarne bolezni ter odziv na obstoječa zdravila za zniževanje holesterola.

Odmerek zdravila Vasitimb je treba prilagoditi vsakemu posameznemu bolniku glede na znano učinkovitost različnih jakosti zdravila Vasitimb (glejte poglavje 5.1, preglednica 2) in glede na bolnikov odziv na obstoječa zdravila za zniževanje holesterola. Če je potrebno, prilagajanje odmerka poteka v najmanj 4-tedenskih presledkih. Zdravilo Vasitimb se lahko jemlje s hrano ali brez. Tablete se ne sme prelomiti.

Bolniki s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi

V študiji zmanjšanja tveganja za srčnožilne dogodke (IMPROVE-IT) je bil začetni odmerek

10 mg/40 mg enkrat na dan zvečer. Odmerek 10 mg/80 mg priporočamo le v primeru, ko pričakovane

koristi odtehtajo morebitna tveganja.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Priporočeni začetni odmerek za bolnike s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je

10 mg/40 mg na dan, zvečer. Odmerek 10 mg/80 mg priporočamo le v primeru, ko pričakovane koristi odtehtajo morebitna tveganja (glejte zgoraj; poglavji 4.3 in 4.4). Zdravilo Vasitimb se lahko pri teh bolnikih uporablja kot dodatek drugim oblikam hipolipemičnega zdravljenja (npr. aferezi LDL) ali če te vrste zdravljenja niso na voljo.

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Vasitimb jemljejo lomitapid, odmerek zdravila Vasitimb ne sme preseči 10 mg/40 mg na dan (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Zdravilo Vasitimb je treba vzeti ≥ 2 uri pred ali ≥ 4 ure po zaužitju adsorbentov žolčnih kislin.

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Vasitimb jemljejo amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ali zdravila, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, odmerek zdravila Vasitimb ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Vasitimb jemljejo odmerke niacina, ki zmanjšajo raven lipidov (≥ 1 g/dan), odmerek zdravila Vasitimb ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Starejši

Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravljenje je treba uvesti po priporočilih specialista.

Mladostniki ≥ 10 let (stopnja pubertete: fantje s stopnjo zrelosti II po Tannerju ali višjo in dekleta vsaj eno leto po menarhi): klinične izkušnje pri otrocih in mladostnikih (starih 10 do 17 let) so omejene.

Priporočeni običajni začetni odmerek je 10 mg/10 mg enkrat na dan zvečer. Priporočeni razpon

odmerkov je 10 mg/10 mg do največ 10 mg/40 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Otroci < 10 let: zaradi pomanjkanja podatkov glede varnosti in učinkovitosti zdravila Vasitimb ne priporočamo za uporabo pri otrocih, mlajših od 10 let (glejte poglavje 5.2). Izkušnje pri otrocih pred puberteto so omejene.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (5 do 6 točk po Child-Pughovi klasifikaciji) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno (7 do 9 točk po Child-Pughovi klasifikaciji) ali hudo (> 9 točk po Child-Pughovi klasifikaciji) okvaro jeter zdravljenja z zdravilom Vasitimb ne priporočamo. (Glejte poglavji 4.4 in 5.2.)

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerulne filtracije ≥ 60 ml/min/1,73 m²) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m² je priporočeni odmerek zdravila Vasitimb 10 mg/20 mg enkrat na dan, zvečer (glejte poglavja 4.4, 5.1 in 5.2). Večje odmerke je treba uvesti previdno.

Način uporabe

Zdravilo Vasitimb je namenjeno za peroralno uporabo. Zdravilo Vasitimb se lahko vzame zvečer, kot

enkratni odmerek.

• Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6),

• aktivna bolezen jeter ali nepojasnjeno trajno povečanje serumskih transaminaz,

• sočasno jemanje močnih zaviralcev CYP3A4 (učinkovin, ki povečajo AUC za približno 5-krat ali več) (npr. itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, vorikonazola, eritromicina, klaritromicina, telitromicina, zaviralcev proteaze HIV (npr. nelfinavira), boceprevirja, telaprevirja, nefazodona in zdravil, ki vsebujejo kobicistat) (glejte poglavji 4.4 in 4.5),

• sočasno jemanje gemfibrozila, ciklosporina ali danazola (glejte poglavji 4.4 in 4.5),

• sočasna uporaba lomitapida in zdravila Vasitimb v odmerkih > 10 mg/40 mg pri bolnikih s HoDH (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Po začetku trženja so za ezetimib poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. Večina bolnikov, pri katerih je prišlo do rabdomiolize, je sočasno z ezetimibom jemala statin. Pri zdravljenju samo z ezetimibom pa so o rabdomiolizi poročali zelo redko in zelo redko v primerih, ko so ezetimib dodali drugim zdravilom z znanim večjim tveganjem za rabdomiolizo.

Zdravilo Vasitimb vsebuje simvastatin. Simvastatin, tako kot ostali zaviralci reduktaze HMG-CoA, občasno povzroča miopatijo, ki se kaže kot bolečina v mišicah, mišična občutljivost ali šibkost mišic, z vrednostjo kreatin kinaze (CK) nad 10-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN). Miopatija se včasih pokaže v obliki rabdomiolize z akutno ledvično odpovedjo zaradi mioglobinurije ali brez nje, smrtni primeri pa so bili zelo redki. Tveganje za miopatijo se poveča pri visoki inhibitorni aktivnosti encima reduktaze HMG-CoA v plazmi (kot je povečana količina simvastatina in njegove kisline v plazmi), kar je lahko deloma posledica medsebojnega delovanja zdravil, ki vplivajo na metabolizem simvastatina in/ali prenašalne poti (glejte poglavje 4.5).

Tveganje za miopatijo/rabdomiolizo pri simvastatinu je tako kot pri ostalih zaviralcih reduktaze HMG-CoA odvisno od velikosti odmerka. Po podatkih iz kliničnih preizkušanj, v katerih se je s simvastatinom zdravilo 41.413 bolnikov, med katerimi je bilo 24.747 (približno 60 %) bolnikov vključenih v študije z medianim časom spremljanja vsaj 4 leta, je bila pojavnost miopatije pri odmerku 20 mg/dan približno 0,03 %, pri odmerku 40 mg/dan približno 0,08 %, pri odmerku 80 mg/dan pa približno 0,61 %. V teh preizkušanjih so bolnike skrbno spremljali, nekatera zdravila, ki lahko povzročajo interakcije, pa so bila izključena.

V kliničnem preizkušanju, v katerem so se bolniki z miokardnim infarktom v anamnezi zdravili s simvastatinom v odmerku 80 mg/dan (povprečni čas spremljanja 6,7 let), je bila pojavnost miopatije približno 1,0 % v primerjavi z 0,02 % pri bolnikih, ki so se zdravili z odmerkom 20 mg/dan. Približno polovica teh primerov miopatije se je pojavila v prvem letu zdravljenja. Pojavnost miopatije v vsakem naslednjem letu zdravljenja je bila približno 0,1 %. (Glejte poglavji 4.8 in 5.1.)

Tveganje za miopatijo je večje pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom ezetimib/simvastatin

10 mg/80 mg, v primerjavi z drugimi terapijami s statini s podobno učinkovitostjo zmanjševanja holesterola LDL. Zato se lahko 10 mg/80 mg odmerek zdravila ezetimib/simvastatin uporablja le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in z velikim tveganjem za srčnožilne zaplete, in sicer, ko pri zdravljenju z nižjimi odmerki niso bili doseženi pričakovani cilji in ko pričakovane koristi odtehtajo morebitna tveganja. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/80 mg in ki potrebujejo tudi drugo zdravilo, ki lahko medsebojno deluje z zdravilom ezetimib/simvastatin, je treba uporabiti nižji odmerek zdravila ezetimib/simvastatin ali alternativni režim zdravljenja s statini z manjšo možnostjo medsebojnega delovanja z drugimi zdravili (glejte odstavek Ukrepi za zmanjšanje tveganja za miopatijo, ki jo povzroča medsebojno delovanje z drugimi zdravili v nadaljevanju ter poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

V preizkušanju IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) so 18.144 bolnikov s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi randomizirali tako, da so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/40 mg na dan (n = 9.067) ali simvastatin v odmerku 40 mg na dan (n = 9.077). V obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) je znašala pojavnost miopatije pri zdravilu ezetimib/simvastatin 0,2 % in pri simvastatinu 0,1 %.

Miopatija je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN ali dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN. Pojavnost rabdomiolize je znašala pri zdravilu ezetimib/simvastatin 0,1 % in pri simvastatinu 0,2 %. Rabdomioliza je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN z znaki poškodbe ledvic, dveh zaporednih vrednostih CK med ≥

5-kratno in < 10-kratno ZMN z znaki poškodbe ledvic, ali vrednosti CK ≥ 10.000 i.e./l brez znakov poškodbe ledvic. (Glejte poglavje 4.8.)

V kliničnem preizkušanju, v katerem so več kot 9.000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo

randomizirali tako, da so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/20 mg na dan

(n = 4.650) ali placebo (n = 4.620) (mediani čas spremljanja 4,9 let), je znašala pojavnost miopatije pri

zdravilu ezetimib/simvastatin 0,2 % in pri placebu 0,1 %. (Glejte poglavje 4.8.)

V kliničnem preizkušanju, v katerem so bolnike z visokim tveganjem za pojav srčnožilne bolezni zdravili s simvastatinom 40 mg/dan (mediani čas spremljanja 3,9 let), je bila pojavnost miopatije pri bolnikih, ki niso Kitajci, približno 0,05 % (n = 7.367), pri Kitajcih pa 0,24 % (n = 5.468). Ker so bili v tem kliničnem preizkušanju od azijske populacije vključeni le Kitajci, je pri predpisovanju zdravila ezetimib/simvastatin bolnikom azijskega porekla potrebna previdnost, uporabiti pa je treba najnižji možni odmerek.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Vasitimb prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Zmanjšano delovanje transportnih beljakovin

Zmanjšano delovanje jetrnih transportnih beljakovin OATP lahko poveča sistemsko izpostavljenost simvastatinu v obliki kisline in poveča tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize. Zmanjšano delovanje se lahko pojavi kot posledica zaviralnega učinka drugih zdravil (npr. ciklosporina) ali pri bolnikih, ki so nosilci genotipa SLCO1B1 c.521T>C.

Bolniki, nosilci alela gena SLCO1B1 (c.521T>C), ki kodira manj aktivno beljakovino OATP1B1, imajo povišano sistemsko izpostavljenost simvastatinu v obliki kisline in povečano tveganje za pojav miopatije. Tveganje za pojav miopatije, povezane z visokim odmerkom (80 mg) simvastatina, znaša brez genetskega testiranja na splošno okoli 1 %. Na osnovi rezultatov preskušanja SEARCH imajo homozigotni nosilci alela C (imenovani tudi CC), ki so bili zdravljeni z 80 mg odmerkom, 15 % tveganje za pojav miopatije v enem letu, medtem ko znaša tveganje pri heterozigotnih nosilcih alela C (CT) 1,5 %. Pri bolnikih z najbolj pogostim genotipom (TT) je tveganje 0,3 % (glejte poglavje 5.2).

Kjer je možno, je treba pri posameznih bolnikih pred predpisovanjem 80 mg odmerka simvastatina pri oceni koristi in tveganja upoštevati genotipizacijo prisotnosti alela C in se pri nosilcih genotipa CC izogibati visokim odmerkom. Kljub temu pa odsotnost tega gena pri genotipizaciji ne izključuje možnosti pojava miopatije.

Merjenje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali v prisotnosti kateregakoli verjetnega drugega vzroka za njen porast, saj je meritev težko utemeljiti. Če je izhodiščna raven CK pomembno zvišana (> 5 x ZMN), je treba preiskavo čez 5 do 7 dni ponoviti, da potrdimo rezultat.

Pred zdravljenjem

Vse bolnike, ki se začenjajo zdraviti z zdravilom Vasitimb ali pri katerih odmerek zdravila Vasitimb povečamo, je treba seznaniti s tveganjem za miopatijo in jim naročiti, naj takoj poročajo o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, občutljivosti ali šibkosti mišic.

Pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za rabdomiolizo je potrebna previdnost. Pred začetkom zdravljenja je treba izmeriti vrednost CK, da dobimo referenčno izhodiščno vrednost, v naslednjih primerih:

• pri starejših (≥ 65 let),

• pri ženskem spolu,

• pri ledvični okvari,

• pri nenadzorovanem hipotiroidizmu,

• pri osebni ali družinski anamnezi dednih mišičnih bolezni,

• pri bolnikih s predhodnim toksičnim delovanjem statina ali fibrata na mišice,

• pri zlorabi alkohola.

V teh primerih je treba pretehtati tveganje zdravljenja glede na možno korist, priporočamo pa še klinični nadzor. Če je bolnik pri zdravljenju s fibratom ali statinom že kdaj imel težave z mišicami, je treba zdravljenje s katerimkoli zdravilom, ki vsebuje statin (kot je zdravilo Vasitimb), začeti previdno. Če je izhodiščna vrednost CK pomembno zvišana (> 5 x ZMN), bolnik zdravila ne sme začeti jemati.

Med zdravljenjem

Če se pri bolniku, ki jemlje zdravilo Vasitimb, pojavijo bolečine v mišicah, šibkost mišic ali krči v mišicah, je treba določiti vrednost CK. Če je ta vrednost v odsotnosti večjega telesnega napora pomembno zvišana (> 5 x ZMN), je treba zdravljenje prekiniti. Če so mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, lahko razmislimo o prekinitvi zdravljenja tudi, če so vrednosti CK < 5 x ZMN. Če iz kateregakoli drugega vzroka sumimo na miopatijo, je treba zdravljenje prekiniti.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM – immune-mediated necrotizing myopathy). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita (glejte poglavje 4.8).

Če simptomi izginejo in se vrednost CK vrne na normalo, lahko razmislimo o ponovni uvedbi zdravila Vasitimb ali uvedbi drugega zdravila, ki vsebuje statin, v najnižjem odmerku in ob natančnem spremljanju bolnika.

Večji delež miopatije so opazili pri bolnikih, ki so jim povečali odmerek simvastatina na 80 mg (glejte poglavje 5.1). Priporočamo periodično merjenje CK, saj je to lahko koristno pri ugotavljanju subkliničnih primerov miopatije. Vendar pa takšno spremljanje ne zagotavlja preprečitve miopatije.

Zdravljenje z zdravilom Vasitimb je treba začasno prekiniti nekaj dni pred večjimi elektivnimi operacijami in ob nenadnih hujših boleznih ali operacijah.

Ukrepi za zmanjšanje tveganja za miopatijo, ki jo povzroča medsebojno delovanje z drugimi zdravili

(glejte tudi poglavje 4.5)

Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo se pomembno poveča pri sočasni uporabi zdravila Vasitimb z močnimi zaviralci CYP3A4 (kot so itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaze HIV (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, zdravila, ki vsebujejo kobicistat) pa tudi s ciklosporinom, danazolom in gemfibrozilom. Uporaba teh zdravil je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ker zdravilo Vasitimb vsebuje simvastatin, je tveganje za miopatijo in rabdomiolizo večje tudi pri sočasnem jemanju drugih fibratov, odmerkov niacina, ki zmanjšajo raven lipidov (≥ 1 g/dan), ali pri sočasnem jemanju amiodarona, amlodipina, verapamila ali diltiazema in določenih odmerkov zdravila Vasitimb (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasni uporabi fusidne kisline in zdravila Vasitimb. Pri bolnikih s HoDH se lahko to tveganje poveča pri sočasni uporabi lomitapida in zdravila Vasitimb (glejte poglavje 4.5).

Posledično je glede zaviralcev CYP3A4 kontraindicirana uporaba zdravila Vasitimb sočasno z

itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, zaviralci proteaze HIV (npr.

nelfinavirjem), boceprevirjem, telaprevirjem, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom in zdravili, ki vsebujejo kobicistat (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Če je zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 (učinkovinami, ki povečajo AUC za približno 5-krat ali več) neizogibno, je treba v času zdravljenja prekiniti jemanje zdravila Vasitimb (in premisliti o uporabi alternativnega statina). Poleg tega je potrebna previdnost tudi pri kombiniranju zdravila Vasitimb z določenimi manj močnimi zaviralci CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Izogibati se je treba sočasnemu uživanju soka grenivke in zdravila Vasitimb.

Zdravila Vasitimb se ne sme dajati sočasno s sistemskimi formulacijami fusidne kisline oz. še sedem dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, pri katerih je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali fusidno kislino in statine, so poročili o rabdomiolizi (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko ponovno uvede sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih primerih, ko je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, je treba opotrebi po sočasnem dajanju zdravila Vasitimb in fusidne kisline razmisliti za vsak primer posebej, zdravljenje pa izvajati pod strogim zdravniškim nadzorom.

Kombinirani uporabi zdravila Vasitimb v odmerkih, večjih od 10 mg/20 mg na dan, in odmerkom niacina, ki zmanjšajo raven lipidov (≥ 1 g/dan), se je treba izogibati, razen če obstaja verjetnost, da bi klinična korist odtehtala povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Med sočasno uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), se je v redkih primerih pojavila miopatija/rabdomioliza, pri čemer lahko miopatijo povzroči eno ali drugo zdravilo, če se jemlje posamezno.

V kliničnem preizkušanju (mediani čas spremljanja 3,9 let), ki je vključevalo bolnike z visokim tveganjem za pojav srčnožilne bolezni, z dobro nadzorovanim holesterolom LDL in ki so bili zdravljeni s simvastatinom 40 mg/dan, z ali brez ezetimiba v odmerku 10 mg, pri dodatku niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ni bilo dodatnega pozitivnega vpliva na pojavnost srčnožilnih dogodkov. Zdravniki, ki razmišljajo o kombiniranem zdravljenju s simvastatinom in z niacinom (nikotinsko kislino) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ali zdravili, ki vsebujejo niacin, morajo zato natančno pretehtati možne koristi in tveganja. Prav tako je treba bolnike natančno spremljati glede katerih koli znakov in simptomov mišičnih bolečin, občutljivosti ali šibkosti mišic, še posebej v prvih mesecih zdravljenja in ob povečanju odmerka enega ali drugega zdravila.

V tem preizkušanju je bila dodatno ugotovljena večja pojavnost miopatije pri kitajskih bolnikih, ki so prejemali simvastatin 40 mg ali ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg sočasno z nikotinsko kislino/laropiprantom s prirejenim sproščanjem v odmerku 2.000 mg/40 mg (1,24 %) v primerjavi s kitajskimi bolniki, ki so prejemali simvastatin 40 mg ali ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg (0,24 %). Ker so bili v to klinično preizkušanje od azijske populacije vključeni le Kitajci, pri katerih je pojavnost miopatije večja kot pri bolnikih, ki niso Kitajci, pri bolnikih azijskega porekla sočasne uporabe zdravila Vasitimb in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), ne priporočamo.

Acipimoks je strukturno podoben niacinu. Čeprav acipimoksa niso preučevali, je tveganje za pojav toksičnih učinkov na mišice verjetno podobno tistemu pri niacinu.

Kombinirani uporabi zdravila Vasitimb v odmerkih, večjih od 10 mg/20 mg na dan, in amiodarona, amlodipina, verapamila ali diltiazema se je treba izogibati. Pri bolnikih s HoDH se je treba izogibati

sočasni uporabi lomitapida in zdravila Vasitimb v odmerkih, večjih od 10 mg/40 mg dnevno (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

Bolniki, ki jemljejo zdravilo Vasitimb, predvsem v večjih odmerkih, sočasno z drugimi zdravili, ki v terapevtskih odmerkih zmerno zavirajo CYP3A4, imajo lahko povečano tveganje za miopatijo. Pri sočasnem jemanju zdravila Vasitimb z zmernimi zaviralci CYP3A4 (učinkovinami, ki povečajo AUC za približno 2- do 5- krat), bo morda potrebna prilagoditev odmerka. Za določene zmerne zaviralce CYP3A4, kot je na primer diltiazem, znaša najvišji priporočeni odmerek zdravila Vasitimb

10 mg/20 mg (glejte poglavje 4.2).

Simvastatin je substrat efluksnega prenašalca proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - Breast Cancer Resistant Protein). Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo BCRP (npr. elbasvir in grazoprevir), lahko vodi do zvečanih plazemskih koncentracij simvastatina in do zvečanega tveganja za miopatijo, zato je treba, odvisno od predpisanega odmerka, razmisliti o prilagoditvi odmerka simvastatina.

Sočasne uporabe elbasvirja in grazoprevirja s simvastatinom niso preučevali. Vseeno pa odmerek zdravila Vasitimb ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir (glejte poglavje 4.5).

Varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila Vasitimb skupaj s fibrati niso preučevali. Tveganje za miopatijo je večje, če se simvastatin uporablja sočasno s fibrati (posebno z gemfibrozilom). Zato je sočasna uporaba zdravila Vasitimb in gemfibrozila kontraindicirana (glejte poglavje 4.3), sočasne uporabe z drugimi fibrati pa ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).

Daptomicin

Pri sočasni uporabi zaviralcev HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin in ezetimib/simvastatin) in daptomicina so poročali o primerih miopatije in/ali rabdomiolize. Pri predpisovanju zaviralcev HMG-CoA reduktaze z daptomicinom je potrebna previdnost, ker lahko katera koli izmed obeh učinkovin povzroči miopatijo in/ali rabdomiolizo, če se jemlje posamezno. Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom ezetimib/simvastatin, razen če koristi sočasne uporabe odtehtajo tveganje. Za dodatne informacije glede možnih interakcij z zaviralci HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin in ezetimib/simvastatin) in za nadaljnja navodila v zvezi s spremljanjem, upoštevajte navodila o predpisovanju za daptomicin (glejte poglavje 4.5).

Jetrni encimi

V kontroliranih preizkušanjih sočasne uporabe pri bolnikih, ki so jemali ezetimib s simvastatinom, so opazili zaporedna zvišanja transaminaz (≥ 3 x ZMN) (glejte poglavje 4.8).

V študiji IMPROVE-IT so 18.144 bolnikov s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi randomizirali tako, da so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/40 mg na dan (n = 9.067) ali simvastatin v odmerku 40 mg na dan (n = 9.077). V obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) je bila pri zdravilu ezetimib/simvastatin pojavnost zaporednih zvišanj transaminaz (≥ 3 x ZMN) 2,5 % in pri simvastatinu 2,3 %. (Glejte poglavje 4.8.)

V kontrolirani klinični študiji, v kateri so več kot 9.000 bolnikov s kronično ledvično boleznijo randomizirali tako, da so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/20 mg na dan (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620) (mediani čas spremljanja 4,9 let), je bila pojavnost zaporednih

zvišanj transaminaz (> 3 x ZMN) pri zdravilu ezetimib/simvastatin 0,7 % in pri placebu 0,6 % (glejte

poglavje 4.8).

Izvajanje jetrnih testov priporočamo pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vasitimb, kasneje pa kadar je to klinično indicirano. Pri bolnikih, katerim odmerek povečamo na 10 mg/80 mg, moramo opraviti dodaten test pred povečanjem odmerka, 3 mesece po povečanju odmerka na 10 mg/80 mg ter periodično (npr. vsakih 6 mesecev) v prvem letu zdravljenja. Posebno pozornost je treba nameniti

bolnikom, pri katerih se zviša raven serumskih transaminaz, in pri njih merjenje takoj ponoviti in jih ves čas zdravljenja pogosteje ponavljati. Če se vrednosti transaminaz še naprej zvišujejo in še posebej, če dosežejo 3 x ZMN in pri tej vrednosti vztrajajo dalj časa, je treba zdravljenje prekiniti. Upoštevajte, da ALT (alanin-aminotransferaza) lahko izvira iz mišic, zato lahko naraščanje ALT skupaj s CK kaže na miopatijo (glejte zgoraj Miopatija/rabdomioliza).

Pri bolnikih, ki so jemali statine, vključno s simvastatinom, so v obdobju trženja zdravila redko poročali o odpovedi jeter s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida. Če se med zdravljenjem z zdravilom Vasitimb pojavi huda okvara jeter s kliničnimi simptomi in/ali hiperbilirubinemijo ali zlatenico, je treba terapijo takoj ukiniti. Če ne najdete drugega vzroka za nastanek, ne smete ponovno začeti zdravljenja z zdravilom Vasitimb.

Zdravilo Vasitimb je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki uživajo znatne količine alkohola.

Okvara jeter

Ker učinki povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali s hudo okvaro jeter niso znani, uporabe zdravila Vasitimb pri teh bolnikih ne priporočamo (glejte poglavje 5.2).

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da statini, kot razred zdravil, zvišajo raven glukoze v krvi in lahko pri nekaterih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni povzročijo hiperglikemijo, pri kateri so potrebni ukrepi kot pri sladkorni bolezni. Vendar pa zmanjšanje tveganja za žilne dogodke pri uporabi statinov odtehta omenjeno tveganje, zato le-to ne bi smelo biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike s tveganjem (glukoza na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks telesne mase (ITM) > 30 kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija) je treba spremljati v skladu z nacionalnimi smernicami, tako s kliničnega kot tudi z biokemičnega vidika.

Pediatrična populacija

Učinkovitost in varnost ezetimiba pri sočasni uporabi s simvastatinom pri bolnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih 10 do 17 let, so ocenjevali v kontroliranem kliničnem preizkušanju pri odraščajočih fantih (stopnja II po Tanner-ju ali višja) in dekletih vsaj eno leto po menarhi.

V tej manjši kontrolirani študiji pri odraščajočih fantih in dekletih večinoma ni bilo nobenega določljivega učinka na rast ali spolno dozorevanje in nobenega učinka na dolžino menstrualnega ciklusa pri dekletih. Vendar pa učinkov ezetimiba na rast in spolno dozorevanje v obdobju zdravljenja daljšem od 33 tednov niso preučevali (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Varnosti in učinkovitosti ezetimiba pri uporabi skupaj s simvastatinom v odmerkih nad 40 mg na dan

pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 17 let, niso preučevali.

Ezetimiba pri bolnikih, mlajših od 10 let, in deklicah pred menarho niso preučevali. (Glejte poglavji

4.2 in 4.8.)

Pri bolnikih, zdravljenih z ezetimibom v starosti do 17. leta, dolgotrajne učinkovitosti za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi niso preučevali.

Fibrati

Varnost in učinkovitost sočasne uporabe ezetimiba in fibratov še nista bili dokazani (glejte poglavji

4.3 in 4.5).

Antikoagulanti

Če zdravilo Vasitimb dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je

treba ustrezno spremljati internacionalno normalizirano razmerje (INR) (glejte poglavje 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Pri uporabi nekaterih statinov, vključno s simvastatinom, so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Znaki bolezni lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, hujšanje in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do razvoja intersticijske bolezni pljuč, je treba zdravljenje z zdravilom Vasitimb prekiniti.

Zdravilo Vasitimb vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko

zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

K morebitnim interakcijam z zaviralci HMG-CoA reduktaze lahko prispevajo številni mehanizmi. Zdravila ali rastlinski pripravki, ki zavirajo določene encime (npr. CYP3A4) in/ali prenašalne poti (npr. OATP1B), lahko povečajo koncentracije simvastatina in njegove kisline v plazmi in lahko vodijo do povečanega tveganja za miopatijo/rabdomiolizo.

Za več podatkov glede možnih interakcij s simvastatinom in/ali glede možnega vpliva na

spremembe delovanja encimov ali prenašalnih poti ter morebitni prilagoditvi sheme odmerjanja upoštevajte navodila o predpisovanju vseh sočasno uporabljenih zdravil.

Farmakodinamične interakcije

Interakcije s hipolipemičnimi zdravili, ki lahko že sama povzročijo miopatijo

Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, je povečano pri sočasnem jemanju simvastatina s fibrati. Poleg tega obstaja tudi farmakokinetična interakcija med simvastatinom in gemfibrozilom, zaradi katere se zvišajo plazemske koncentracije simvastatina (glejte Farmakokinetične interakcije v nadaljevanju ter poglavji 4.3 in 4.4). Med sočasno uporabo simvastatina in niacina v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), se je v redkih primerih pojavila miopatija/rabdomioliza (glejte poglavje 4.4).

Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolč, kar povzroči nastanek žolčnih kamnov. V predklinični študiji pri psih je ezetimib povečal količino holesterola v žolču iz žolčnika (glejte poglavje 5.3). Čeprav pomen tega predkliničnega izsledka za uporabo pri ljudeh ni znan, sočasne uporabe zdravila Vasitimb in fibratov ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetične interakcije

Priporočila za predpisovanje za učinkovine, ki vstopajo v interakcijo, so zbrana v spodnji preglednici

(dodatne podrobnosti so na voljo v besedilu; glejte tudi poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili, povezano z večjim tveganjem za miopatijo/rabdomiolizo

Učinek drugih zdravil na zdravilo ezetimib/simvastatin

Ezetimib/simvastatin

Niacin: V študiji, v katero je bilo vključenih 15 zdravih odraslih, sta se pri sočasni uporabi z zdravilom ezetimib/simvastatin (10 mg/20 mg dnevno, 7 dni) nekoliko povečali vrednosti AUC niacina (22 %) in nikotinurične kisline (19 %), ki so ju bolniki zaužili z zdravilom NIASPAN tablete s podaljšanim sproščanjem (2 dni 1.000 mg in 5 dni 2.000 mg po zajtrku z malo maščobami). V isti študiji so se pri sočasni uporabi z zdravilom NIASPAN rahlo povečale povprečne vrednosti AUC ezetimiba (9 %), skupnega ezetimiba (26 %), simvastatina (20 %) in simvastatina v obliki kisline (35 %). (Glejte poglavji 4.2 in 4.4.)

Študije medsebojnega delovanja z večjimi odmerki simvastatina niso bile izvedene.

Ezetimib

Antacidi: sočasna uporaba antacidov je zmanjšala hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivala na biološko uporabnost ezetimiba. Zmanjšanje hitrosti absorpcije ne velja za klinično pomembno.

Holestiramin: sočasna uporaba holestiramina je zmanjšala povprečno vrednost površine pod krivuljo (AUC) celokupnega ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55 %. Dodatno zmanjšanje vrednosti holesterola LDL, če dodamo zdravilo Vasitimb holestiraminu, je lahko manjše zaradi te interakcije (glejte poglavje 4.2).

Ciklosporin: V študiji pri osmih bolnikih po transplantaciji ledvice, s kreatininskim očistkom

> 50 ml/min, ki so ves čas prejemali enak odmerek ciklosporina, se je povprečna AUC celokupnega ezetimiba po enkratnem odmerku 10 mg ezetimiba povečala za 3,4-krat (v razponu od 2,3- do 7,9-krat) v primerjavi s kontrolno zdravo populacijo (iz druge študije), ki je prejemala samo ezetimib

(n = 17). V neki drugi študiji je bila pri bolniku s presajeno ledvico in s hudo okvaro ledvic, ki je jemal ciklosporin in številna druga zdravila, izpostavljenost celokupnemu ezetimibu 12-krat večja kot pri pripadajočih kontrolnih skupinah, v katerih so bolniki prejemali samo ezetimib. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema, v kateri je sodelovalo dvanajst zdravih oseb, sta jemanje 20 mg ezetimiba dnevno 8 dni in enkraten odmerek 100 mg ciklosporina na 7. dan povzročila povprečno 15 % povečanje AUC ciklosporina (razpon od 10 % zmanjšanja do 51 % povečanja) v primerjavi s samo enkratnim 100 mg odmerkom ciklosporina. Nadzorovane študije o vplivu sočasno jemanega ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presajeno ledvico niso opravili. Sočasna uporaba zdravila Vasitimb in ciklosporina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Fibrati: pri sočasni uporabi fenofibrata oz. gemfibrozila so se koncentracije celokupnega ezetimiba povečale za približno 1,5-krat oz. 1,7-krat. Čeprav ta povečanja ne veljajo za klinično pomembna, je sočasna uporaba zdravila Vasitimb in gemfibrozila kontraindicirana, sočasne uporabe z drugimi fibrati pa ne priporočamo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Simvastatin

Simvastatin je substrat citokroma P450 3A4. Med zdravljenjem s simvastatinom močni zaviralci citokroma P450 3A4 s povečanjem inhibitorne aktivnosti reduktaze HMG-CoA v plazmi povečajo tveganje za miopatijo in rabdomiolizo. Taki zaviralci so itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaze HIV (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon in zdravila, ki vsebujejo kobicistat. Pri sočasni uporabi itrakonazola je prišlo do več kot 10-kratnega povečanja izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline (aktivni beta-hidroksikislinski presnovek). Telitromicin je povzročil 11-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline.

Kombinacija z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, zaviralci proteaze HIV (npr. nelfinavirjem), boceprevirjem, telaprevirjem, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom in zdravili, ki vsebujejo kobicistat, kot tudi z gemfibrozilom, ciklosporinom ter danazolom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Če je zdravljenje z močnimi zaviralci CYP3A4 (učinkovinami, ki povečajo AUC za približno 5-krat ali več) neizogibno, je treba v času zdravljenja prekiniti jemanje zdravila Vasitimb (in premisliti o uporabi alternativnega statina).

Previdnost je potrebna pri kombinaciji zdravila Vasitimb z določenimi manj močnimi zaviralci

CYP3A4: flukonazolom, verapamilom ali diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ticagrelor: Sočasna uporaba ticagrelorja in simvastatina je povečala Cmax simvastatina za 81 % in njegovo AUC za 56 %; Cmax simvastatinske kisline je povečala za 64 % in njeno AUC za 52 %, pri nekaterih posameznikih pa so bila povečanja 2- do 3-kratna. Sočasna uporaba ticagrelorja in več kot 40 mg simvastatina na dan lahko povzroči neželene učinke simvastatina in jo je treba pretehtati glede na možne koristi. Simvastatin ni vplival na koncentracijo ticagrelorja v plazmi. Sočasna uporaba ticagrelorja z odmerki simvastatina ali lovastatina, večjimi od 40 mg, ni priporočljiva.

Flukonazol: Poročali so o redkih primerih rabdomiolize, povezane s sočasnim jemanjem simvastatina

in flukonazola (glejte poglavje 4.4).

Ciklosporin: Tveganje za miopatijo/rabdomiolizo se poveča pri sočasni uporabi ciklosporina z zdravilom Vasitimb, zato je uporaba s ciklosporinom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Čeprav mehanizem ni povsem pojasnjen, se je pokazalo, da ciklosporin poveča AUC zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Povečanje AUC simvastatina v obliki kisline je verjetno deloma posledica zaviranja CYP3A4 in/ali OATP1B1.

Danazol: Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je povečano pri sočasnem jemanju danazola in

zdravila Vasitimb, zato je uporaba z danazolom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Gemfibrozil: Gemfibrozil poveča AUC simvastatina v obliki kisline za 1,9-krat, verjetno zaradi zaviranja glukuronidacijske poti in/ali OATP1B1 (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Sočasno jemanje z gemfibrozilom je kontraindicirano.

Fusidna kislina: Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri). Sočasna uporaba te kombinacije lahko povzroči povečanje plazemskih koncentracij obeh učinkovin.

Če je zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje s simvastatinom v času zdravljenja s

fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Amiodaron: Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je povečano ob jemanju amiodarona sočasno s simvastatinom (glejte poglavje 4.4). V kliničnem preizkušanju so o miopatiji poročali pri 6 % bolnikov, ki so dobivali 80 mg simvastatina in amiodaron. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z amiodaronom, odmerek zdravila Vasitimb ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

Verapamil: Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je večje pri sočasni uporabi verapamila in 40 mg ali 80 mg simvastatina (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je pri sočasni uporabi simvastatina in verapamila prišlo do 2,3-kratnega povečanja izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline, verjetno deloma zaradi zaviranja CYP3A4. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z verapamilom, odmerek zdravila Vasitimb ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan.

Diltiazem: Tveganje za miopatijo in rabdomiolizo je večje pri sočasni uporabi diltiazema in simvastatina v odmerku 80 mg (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je pri sočasnem jemanju diltiazema in simvastatina prišlo do 2,7-kratnega povečanja izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline, verjetno zaradi zaviranja CYP3A4. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z diltiazemom, odmerek zdravila Vasitimb ne sme preseči 10 mg/20 mg na dan.

Amlodipin: Bolniki, ki se sočasno zdravijo z amlodipinom in s simvastatinom, imajo povečano tveganje za miopatijo. V farmakokinetični študiji je sočasno jemanje z amlodipinom povzročilo 1,6-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline. Odmerek zdravila Vasitimb, pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z amlodipinom, ne sme preseči dnevnega odmerka 10 mg/20 mg.

Lomitapid: Sočasna uporaba lomitapida in simvastatina lahko poveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo (glejte poglavji 4.3 in 4.4), zato pri bolnikih s HoDH, odmerek zdravila Vasitimb pri sočasnem zdravljenju z lomitapidom ne sme preseči 10 mg/40 mg dnevno.

Zmerni zaviralci CYP3A4: Bolniki, ki jemljejo zdravilo Vasitimb, predvsem v večjih odmerkih, sočasno z drugimi zdravili, ki zmerno zavirajo CYP3A4, imajo lahko povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci transportne beljakovine OATP1B1: Simvastatin v obliki kisline je substrat transportne beljakovine OATP1B1. Sočasna uporaba zdravil, ki zavirajo transportno beljakovino OATP1B1, lahko vodi do povečanih plazemskih koncentracij simvastatina v obliki kisline in povečanega tveganja za pojav miopatije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Zaviralci BCRP: Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci BCRP, vključno z zdravili, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, lahko vodi do zvečanja plazemskih koncentracij simvastatina in do zvečanega tveganja za miopatijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sok grenivke: Sok grenivke zavira citokrom P450 3A4. Pri sočasnem zaužitju velikih količin (več kot 1 liter na dan) soka grenivke in simvastatina je prišlo do 7-krat večje izpostavljenosti simvastatinu v obliki kisline. Pitje 240 ml soka grenivke zjutraj in jemanje simvastatina zvečer je prav tako povzročilo 1,9-kratno povečanje. Med zdravljenjem z zdravilom Vasitimb ni priporočljivo piti sok grenivke.

Kolhicin: Pri bolnikih z okvaro levic so pri sočasni uporabi kolhicina in simvastatina poročali o miopatiji in rabdomiolizi. Pri bolnikih, ki jemljejo takšno kombinacijo, svetujemo skrbno klinično spremljanje.

Daptomicin: Tveganje za miopatijo in/ali rabdomiolizo se lahko poveča pri sočasnem jemanju zaviralcev HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin in ezetimib/simvastatin) in daptomicina (glejte poglavje 4.4).

Rifampicin: Ker je rifampicin močan induktor encima CYP3A4, se lahko pri bolnikih, ki se dalj časa zdravijo z rifampicinom (npr. pri zdravljenju tuberkuloze), zmanjša učinkovitost simvastatina. V farmakokinetični študiji pri zdravih prostovoljcih se je pri sočasni uporabi rifampicina površina pod krivuljo plazemske koncentracije (AUC) simvastatina v obliki kisline zmanjšala za 93 %.

Niacin: Pri sočasni uporabi simvastatina in niacina v odmerkih, ki vplivajo na lipide (≥ 1 g/dan), so

opazili primere pojava miopatije/rabdomiolize (glejte poglavje 4.4). Učinki zdravila ezetimib/simvastatin na farmakokinetiko drugih zdravil Ezetimib

V predkliničnih študijah se je pokazalo, da ezetimib ne inducira encimov citokroma P450, udeleženih pri presnovi učinkovin. Med ezetimibom in učinkovinami, ki jih presnavljajo citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferaza, niso ugotovili nobenih klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij.

Antikoagulanti: V študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških sočasno jemanje ezetimiba (10 mg enkrat na dan) ni imelo pomembnega vpliva na biološko uporabnost varfarina in na protrombinski čas. O povečanem internacionalnem normaliziranem razmerju (INR) pa so poročali po začetku trženja pri bolnikih, pri katerih so ezetimib dodali varfarinu ali fluindionu. Če zdravilo Vasitimb dodamo varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati INR (glejte poglavje 4.4).

Simvastatin

Simvastatin nima zaviralnega učinka na citokrom P450 3A4. Zato ne pričakujemo, da bi simvastatin

vplival na plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo s citokromom P450 3A4.

Peroralni antikoagulanti: V dveh kliničnih študijah, eni pri zdravih prostovoljcih in drugi pri bolnikih s hiperholesterolemijo, je simvastatin v odmerku 20–40 mg/dan zmerno okrepil učinek kumarinskih antikoagulantov: protrombinski čas, izražen v INR, se je pri zdravih prostovoljcih povečal z izhodiščne vrednosti 1,7 na 1,8, pri bolnikih s hiperholesterolemijo pa z 2,6 na 3,4. V zelo redkih primerih so poročali o zvišanem INR. Pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vasitimb določiti protrombinski čas in ga nato v začetni fazi zdravljenja dovolj pogosto kontrolirati, da lahko zagotovimo, da ni prišlo do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko ugotovimo, da se protrombinski čas ne spreminja, ga lahko preverjamo v časovnih presledkih, ki se običajno priporočajo za bolnike, ki dobivajo kumarinske antikoagulante. Če odmerek zdravila Vasitimb spremenimo ali zdravljenje z njim ukinemo, je treba ves postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki ne jemljejo antikoagulantov, zdravljenje s simvastatinom ni vzročno povezano s krvavitvijo ali spremembo protrombinskega časa.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Ateroskleroza je kroničen proces, zato bi prekinitev jemanja hipolipemikov med nosečnostjo praviloma morala imeti le majhen vpliv na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Ezetimib/simvastatin

Zdravilo Vasitimb je kontraindicirano med nosečnostjo. Kliničnih podatkov o uporabi zdravila ezetimib/simvastatin med nosečnostjo ni. Študije na živalih, kjer so preizkušali kombinirano zdravljenje, so pokazale reproduktivno toksičnost. (Glejte poglavje 5.3.)

Simvastatin

Varnost simvastatina pri nosečnicah ni dokazana. Pri nosečnicah niso izvedli nobenega nadzorovanega kliničnega preizkušanja s simvastatinom. Redko so poročali o prirojenih anomalijah po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem reduktaze HMG-CoA. V analizi približno 200 prospektivno spremljanih nosečnosti pri ženskah, ki so bile v prvem trimesečju izpostavljene simvastatinu ali drugemu zelo sorodnemu zaviralcu reduktaze HMG-CoA, je bila pojavnost prirojenih anomalij primerljiva s tistimi v splošni populaciji. To število nosečnosti je bilo statistično zadostno za izključitev 2,5-kratne ali večje pojavnosti prirojenih anomalij v primerjavi s tistimi v celotni populaciji.

Čeprav ni nobenega dokaza, da se pojavnost prirojenih anomalij ploda pri bolnicah, ki jemljejo simvastatin ali drug zelo soroden zaviralec reduktaze HMG-CoA, razlikuje od pojavnosti v splošni populaciji, lahko zdravljenje nosečnic s simvastatinom pri plodu zniža nivo mevalonata, ki je prekurzor biosinteze holesterola. Zato ženske, ki so noseče, ki skušajo zanositi ali domnevajo, da so noseče, zdravila Vasitimb ne smejo jemati. Zdravljenje z zdravilom Vasitimb je treba prekiniti v času nosečnosti ali dokler se nosečnost ne izključi. (Glejte poglavje 4.3.)

Ezetimib

Ni kliničnih podatkov o uporabi ezetimiba pri nosečnicah.

Dojenje

Zdravilo Vasitimb je kontraindicirano med dojenjem. Študije na podganah so pokazale, da ezetimib prehaja v materino mleko. Ni znano, ali učinkovini zdravila ezetimib/simvastatin prehajata v materino mleko pri človeku. (Glejte poglavje 4.3.)

Plodnost

Ezetimib

Podatkov iz kliničnih preizkušanj o vplivu ezetimiba na plodnost pri človeku ni na voljo. Ezetimib ni

vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Simvastatin

Podatkov iz kliničnih preizkušanj o vplivu simvastatina na plodnost pri človeku ni na voljo.

Simvastatin ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da so poročali o omotici.

• zelo pogosti (≥ 1/10),

  - pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

  - občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

  - redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

  - zelo redki (< 1/10.000),

• neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  Povzetek varnostnega profila

  Varnost zdravljenja z zdravilom ezetimib/simvastatin (ali sočasnega jemanja ezetimiba in simvastatina, ki je enakovredno zdravilu ezetimib/simvastatin) so v kliničnih preizkušanjih preučevali pri približno 12.000 bolnikih.

  Naslednje neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ezetimib/simvastatin (n = 2.404) in so bili pogostejši kot pri placebu (n = 1.340); pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ezetimib/simvastatin (n = 9.595), in so bili pogostejši kot pri uporabi samih statinov (n = 8.883) v kliničnih študijah ezetimiba ali simvastatina; in/ali so jih poročali v obdobju trženja zdravila ezetimib/simvastatin ali ezetimiba ali simvastatina. Ti neželeni učinki so predstavljeni v Preglednici 1 glede na organski sistem in pogostnost.

  Seznam neželenih učinkov v preglednici

  Preglednica 1

  Neželeni učinki

  Organski sistemPogostnost		Neželeni učinki
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema
  neznana pogostnost		trombocitopenija, anemija
  Bolezni imunskega sistema

  zelo redki	anafilaksija
  neznana pogostnost	preobčutljivost
  Presnovne in prehranske motnje
  neznana pogostnost	zmanjšan apetit
  Psihiatrične motnje
  občasni	motnje spanja, nespečnost
  neznana pogostnost	depresija
  Bolezni živčevja
  občasni	omotica, glavobol, parestezija
  neznana pogostnost	periferna nevropatija, okvara spomina, miastenija gravis
  Očesne bolezni
  redki	zamegljen vid, okvara vida
  neznana pogostnost	očesna miastenija
  Žilne bolezni
  neznana pogostnost	vročinski oblivi, hipertenzija
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
  neznana pogostnost	kašelj, dispneja, intersticijska bolezen pljuč(glejte poglavje 4.4)
  Bolezni prebavil
  občasni	bolečine v trebuhu, nelagodje v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, dispepsija, flatulenca, navzea, bruhanje, napenjanje v trebuhu, diareja, suha usta, gastroezofagalnarefluksna bolezen
  neznana pogostnost	zaprtje, pankreatitis, gastritis
  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
  neznana pogostnost	hepatitis/zlatenica, jetrna odpoved s smrtnimizidom ali brez, žolčni kamni, holecistitis
  Bolezni kože in podkožja
  občasni	pruritus, izpuščaj, urtikarija
  zelo redki	lihenoidni medikamentozni izpuščaj
  neznana pogostnost	alopecija, multiformni eritem, angioedem
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
  pogosti	mialgija
  občasni	artralgija, mišični krči, šibkost mišic, neprijeten občutek v mišicah in kosteh, bolečina v vratu, bolečine v udih, bolečine v hrbtu, mišično-skeletna bolečina
  zelo redki	pretrganje mišice
  neznana pogostnost	mišični krči, miopatija* (vključno z miozitisom), rabdomioliza z akutno ledvično odpovedjo ali brez (glejte poglavje 4.4), tendinopatija, včasih celo z rupturo; imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (IMNM – immune-mediated necrotising myopathy)**
  Motnje reprodukcije in dojk
  zelo redki	ginekomastija
  neznana pogostnost	erektilna disfunkcija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
  občasni	astenija, bolečina v prsnem košu, utrujenost, splošna oslabelost, periferni edemi

  neznana pogostnost	bolečina
  Preiskave
  pogosti	zvišane vrednosti ALT in/ali AST, zvišanevrednosti CK v krvi
  občasni	zvišan bilirubin v krvi, zvišana sečna kislina v krvi, zvišana gama-glutamiltransferaza, zvišano internacionalno normalizirano razmerje, prisotnost proteinov v urinu, zmanjšana telesnamasa
  neznana pogostnost	zvišana alkalna fosfataza, nenormalen izvidtestov jetrne funkcije

  * V kliničnem preskušanju se je miopatija pogosteje pojavila pri bolnikih, zdravljenih z 80 mg simvastatina na dan (1,0 %), v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z 20-mg odmerkom na dan (0,02 %) (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

  ** Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM), avtoimunski miopatiji. IMNM je klinično opredeljena kot trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišanje vrednosti serumske kreatin kinaze, ki ostaja povišana kljub prekinitvi zdravljenja s statinom; biopsija mišic pokaže nekrotizirajočo miopatijo brez značilnega vnetja; izboljša se z imunosupresivnimi zdravili (glejte poglavje 4.4).

  Pediatrična populacija

  V študiji, ki je vključevala mladostnike (stare 10 do 17 let) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 248), so zvišanja vrednosti ALT in/ali AST (≥ 3 x ZMN, zaporedoma) opazili pri 3 % bolnikov (4 bolnikih), ki so prejemali ezetimib/simvastatin, in pri 2 % bolnikov (2 bolnikih), ki so se zdravili samo s simvastatinom; vrednosti CPK (≥ 10 x ZMN) so bile zvišane pri

  2 % bolnikov (2 bolnikih), ki so prejemali ezetimib/simvastatin in pri nobenem od bolnikov, ki so se zdravili samo s simvastatinom. Poročali niso o nobenem primeru miopatije.

  To preizkušanje ni bilo ustrezno za primerjavo redkih neželenih učinkov.

  Bolniki s koronarno boleznijo srca in z dogodkom ACS v anamnezi

  V študiji IMPROVE-IT (glejte poglavje 5.1), v katero je bilo vključenih 18.144 bolnikov, ki so prejemali bodisi zdravilo ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/40 mg (n = 9.067, pri 6 % od teh so odmerek zdravila ezetimib/simvastatin povečali na 10 mg/80 mg) bodisi simvastatin v odmerku 40 mg (n = 9.077; pri 27 % od teh so odmerek simvastatina povečali na 80 mg), sta bila varnostna profila v obdobju spremljanja 6,0 let (mediana vrednost) podobna. Odstotek prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bil 10,6 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin, in 10,1 % pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin. Pojavnost miopatije je bila pri zdravilu ezetimib/simvastatin 0,2 % in pri simvastatinu 0,1 %. Miopatija je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN ali dveh zaporednih vrednostih CK med

  ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN. Pojavnost rabdomiolize je bila pri zdravilu ezetimib/simvastatin

  0,1 % in pri simvastatinu 0,2 %. Rabdomioliza je bila opredeljena kot nepojasnjena mišična oslabelost ali bolečina pri serumski vrednosti CK ≥ 10-kratna ZMN z znaki poškodbe ledvic, dveh zaporednih vrednostih CK med ≥ 5-kratno in < 10-kratno ZMN z znaki poškodbe ledvic, ali vrednosti CK ≥

  10.000 i.e./l brez znakov poškodbe ledvic. Pojavnost zaporednih zvišanj transaminaz (≥ 3 x ZMN) je bila pri zdravilu ezetimib/simvastatin 2,5 % in pri simvastatinu 2,3 %. (Glejte poglavje 4.4.) O neželenih učinkih, povezanih z žolčnikom, so poročali pri 3,1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin in pri 3,5 % bolnikov, ki so prejemali simvastatin. Pojavnost hospitalizacij zaradi holecistektomije je bila v obeh zdravljenih skupinah 1,5 %. Rak (opredeljen kot kakršna koli nova malignost) je bil med preizkušanjem diagnosticiran pri 9,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom ezetimib/simvastatin, in 9,5 % bolnikov, zdravljenih s simvastatinom.

  Bolniki s kronično ledvično boleznijo

  V študiji SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (glejte poglavje 5.1), v katero je bilo vključenih več kot 9.000 bolnikov, ki so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin v odmerku 10 mg/20 mg na dan (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620), sta bila varnostna profila v obdobju spremljanja 4,9 let (mediana vrednost) primerljiva. V tem preizkušanju so beležili samo resne

  neželene učinke ter prekinitve zdravljenja zaradi katerih koli neželenih učinkov. Odstotka prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov sta bila primerljiva (10,4 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin; in 9,8 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo). Pojavnost miopatije/rabdomiolize je bila 0,2 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin, in 0,1 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Zaporedna zvišanja transaminaz (> 3 x ZMN) so se pojavila pri 0,7 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo ezetimib/simvastatin, v primerjavi z 0,6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. (Glejte poglavje 4.4.) V tem preizkušanju ni bilo statistično pomembnih zvišanj pojavnosti vnaprej določenih neželenih učinkov, ki so zajemali raka (9,4% za zdravilo ezetimib/simvastatin, 9,5% za placebo), hepatitis, holecistektomijo ali zaplete v povezavi z žolčnimi kamni ali pankreatitisom.

  Laboratorijske vrednosti

  V preizkušanjih sočasne uporabe je bila pojavnost klinično pomembnih zvišanj serumskih transaminaz (ALT in/ali AST ≥ 3 x ZMN, zaporedno) pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ezetimib/simvastatin, 1,7 %. Ta zvišanja so bila na splošno asimptomatska, niso bila povezana s holestazo, ravni transaminaz pa so se po prekinitvi ali med nadaljevanjem zdravljenja vrnile na prvotno raven. (Glejte poglavje 4.4.)

  Klinično pomembna zvišanja CK (≥ 10 x ZMN) so opazili pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom ezetimib/simvastatin.

  Izkušnje v obdobju trženja zdravila

  Redko so poročali o očitnem sindromu preobčutljivosti, ki je vključeval katerega od naslednjih pojavov: angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatično polimialgijo, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenijo, eozinofilijo, povečanje hitrosti sedimentacije eritrocitov, artritis in artralgijo, urtikarijo, fotosenzitivno reakcijo, zvišano telesno temperaturo, zardevanje, dispnejo in splošno slabo počutje.

  Pri uporabi statinov, vključno s simvastatinom, so poročali o zvišanju HbA1c in glukoze v serumu na tešče.

  V obdobju trženja zdravila so v povezavi z uporabo statinov, vključno s simvastatinom, redko poročali

  o kognitivnih okvarah (npr. izgubi spomina, pozabljivosti, amneziji, okvari spomina, zmedenosti). Dogodki v splošnem niso bili resni in so bili po ukinitvi statinov reverzibilni; z različnim časom do nastopa simptomov (1 dan do nekaj let) in prenehanja simptomov (mediana vrednost 3 tedne).

  Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih:

• motnje spanja, vključno z nočnimi morami

• motnje spolne funkcije

• sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza na tešče v krvi ≥ 5,6 mmol/l, indeks telesne mase (ITM) > 30 kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija v anamnezi).

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.

  Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

  Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Ezetimib/simvastatin

V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno simptomatsko in podporno zdravljenje. V študijah akutne toksičnosti pri peroralnih odmerkih pri miših in podganah so živali sočasne odmerke ezetimiba (1.000 mg/kg) in simvastatina (1.000 mg/kg) dobro prenašale. Pri teh živalih niso ugotovili kliničnih znakov toksičnosti. Ocenjena peroralna LD50 za obe živalski vrsti je bila za ezetimib ≥ 1.000 mg/kg, za simvastatin pa ≥ 1.000 mg/kg.

Ezetimib

V kliničnih študijah je 15 zdravih oseb, ki so do 14 dni prejemale 50 mg ezetimiba na dan, in 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, ki so do 56 dni prejemali 40 mg ezetimiba na dan, zdravljenje na splošno dobro prenašalo. Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja. Večina jih ni bila povezana z neželenimi dogodki. Neželeni učinki, o katerih so poročali, niso bili resni. V študijah na živalih toksičnosti pri enkratnih peroralnih odmerkih 5.000 mg/kg ezetimiba pri podganah in miših ter 3.000 mg/kg ezetimiba pri psih niso opazili.

Simvastatin

Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja; največji odmerek je bil 3,6 g. Vsi bolniki so

okrevali brez posledic.