Epidyolex 100 mg/ml peroralna raztopina
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Epidyolex 100 mg/ml
Zdravilo Epidyolex je v povezavi s klobazamom indicirano za uporabo kot dopolnilno zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih z Lennox-Gastautovim sindromom (LGS) ali Dravetovim sindromom (DS), pri bolnikih, starih 2 leti ali več.
Zdravilo Epidyolex je indicirano za uporabo kot dopolnilno zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih s kompleksom tuberozne skleroze (TSC – tuberous sclerosis complex), pri bolnikih, starih 2 leti ali več.
Zdravilo Epidyolex mora uvesti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem epilepsije. Odmerjanje
Pri LGS in DS
Priporočeni začetni odmerek kanabidiola je 2,5 mg/kg dvakrat dnevno (5 mg/kg/dan) v trajanju enega tedna. Po enem tednu je treba odmerek povečati do vzdrževalnega odmerka 5 mg/kg dvakrat dnevno (10 mg/kg/dan). Glede na klinični odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila lahko odmerek povečujemo v tedenskih korakih po 2,5 mg/kg dvakrat na dan (5 mg/kg/dan) do največjega priporočenega odmerka 10 mg/kg dvakrat na dan (20 mg/kg/dan).
Pri vsakem povečanju odmerka nad 10 mg/kg/dan do največjega priporočenega odmerka
20 mg/kg/dan je treba pretehtati koristi in tveganja za posameznega bolnika ter izvesti celotno shemo spremljanja (glejte poglavje 4.4).
Pri TSC
Priporočeni začetni odmerek kanabidiola je 2,5 mg/kg dvakrat dnevno (5 mg/kg/dan) v trajanju enega tedna. Po enem tednu je treba odmerek povečati do odmerka 5 mg/kg dvakrat dnevno (10 mg/kg/dan) ter oceniti klinični odziv in bolnikovo prenašanje zdravila. Glede na klinični odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila lahko odmerek dodatno povečujemo v tedenskih korakih po 2,5 mg/kg dvakrat na dan (5 mg/kg/dan) do največjega priporočenega odmerka 12,5 mg/kg dvakrat na dan (25 mg/kg/dan).
Pri vsakem povečanju odmerka nad 10 mg/kg/dan do največjega priporočenega odmerka
25 mg/kg/dan je treba pretehtati koristi in tveganja za posameznega bolnika ter izvesti celovito shemo spremljanja (glejte poglavje 4.4).
Priporočeni odmerki pri bolnikih z LGS, DS in TSC so povzeti v spodnji preglednici:
Preglednica 1: Priporočeni odmerki
| LGS in DS | TSC | |
| Začetni odmerek – prvi teden | 2,5 mg/kg dvakrat na dan (5 mg/kg/dan) | |
| Drugi teden | vzdrževalni odmerek 5 mg/kg dvakrat na dan(10 mg/kg/dan) | 5 mg/kg dvakrat na dan (10 mg/kg/dan) |
| Dodatno titriranje po potrebi (inkrementalni koraki) | tedenski koraki po 2,5 mg/kg dvakrat na dan(5 mg/kg/dan) | |
| Največji priporočeni odmerek | 10 mg/kg dvakrat na dan(20 mg/kg/dan) | 12,5 mg/kg dvakrat na dan(25 mg/kg/dan) |
Vsaka škatla z zdravilom Epidyolex vsebuje:
-
dve 1-mililitrski brizgi, graduirani v korakih po 0,05 ml (vsak korak po 0,05 ml ustreza 5 mg
kanabidiola);
-
dve 5-mililitrski brizgi, graduirani v korakih po 0,1 ml (vsak korak po 0,1 ml ustreza 10 mg
kanabidiola).
Če izračunani odmerek znaša 100 mg (1 ml) ali manj, je treba uporabiti manjšo, 1-mililitrsko brizgo za peroralno dajanje.
Če izračunani odmerek znaša več kot 100 mg (1 ml), je treba uporabiti večjo, 5-mililitrsko brizgo za peroralno dajanje.
Izračunani odmerek je treba zaokrožiti na najbližji merilni korak.
Prilagoditve odmerkov drugih zdravil, ki se uporabljajo sočasno s kanabidiolom
Zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s sočasnim zdravljenjem z antiepileptičnimi zdravili (AED – antiepileptic drugs), mora oceniti potrebo po prilagoditvi odmerka kanabidiola ali sočasno uporabljenega(ih) zdravil(a) za obvladovanje možnih interakcij med zdravili (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Prekinitev zdravljenja
Če je treba zdravljenje s kanabidiolom prekiniti, je odmerek priporočljivo zmanjševati postopoma. V kliničnih preskušanjih so prekinitev zdravljenja s kanabidiolom dosegli tako, da so odmerek 10 dni zmanjševali za približno 10 % na dan. Morda bo potrebno počasnejše ali hitrejše zmanjševanje odmerka, kot je to klinično indicirano, o čemer presodi zdravnik, ki zdravilo predpiše.
Izpuščeni odmerki
Izpuščenega(ih) odmerka(ov) se ne sme nadomeščati. Odmerjanje je treba nadaljevati po obstoječem načrtu zdravljenja. Če so bili odmerki izpuščeni v obdobju več kot 7 dni, je potrebno ponovno titriranje odmerka nazaj na terapevtski odmerek.
Posebna populacija
Starejši bolniki
V kliničnih preskušanjih kanabidiola pri zdravljenju LGS, DS in TSC ni sodelovalo dovolj bolnikov, starejših od 55 let, da bi bilo mogoče ugotoviti, ali se na učinkovino odzivajo drugače od mlajših bolnikov.
Na splošno je treba biti pri določitvi odmerka pri starejših bolnikih previden (običajno začnemo z manjšimi odmerki), ker je pri njih pogosteje oslabljeno delovanje jeter, ledvic ali srca in imajo sočasne bolezni oziroma sočasno prejemajo druga zdravila (glejte poglavje 4.4 pod naslovom »Okvara jetrnih celic« in poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic se kanabidiol lahko uporablja brez prilagoditve odmerka (glejte poglavje 5.2). Izkušenj pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ni. Ni znano, ali se kanabidiol dializira.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) prilagoditev odmerka kanabidiola ni potrebna.
Pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh B) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je priporočljiv manjši začetni odmerek. Titriranje odmerka je treba izvesti, kakor je podrobneje opisano v spodnji preglednici.
Preglednica 2: Prilagoditve odmerka pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter
| Okvara jeter | Začetni odmerekpri LGS, DS in TSC | Vzdrževalni odmerekpri LGS in DS | Drugi teden pri TSC | Največji priporočeni odmerekpri LGS in DS | Največji priporočeni odmerekpri TSC |
| Zmerna | 1,25 mg/kg dvakrat na dan (2,5 mg/kg/dan) | 2,5 mg/kg dvakrat na dan (5 mg/kg/dan) | 5 mg/kg dvakrat na dan (10 mg/kg/dan) | 6,25 mg/kg dvakrat na dan (12,5 mg/kg/dan) | |
| Huda | 0,5 mg/kg dvakrat na dan(1 mg/kg/dan) | 1 mg/kg dvakrat na dan(2 mg/kg/dan) | 2 mg/kg dvakrat na dan(4 mg/kg/dan)* | 2,5 mg/kg dvakrat na dan(5 mg/kg/dan)* | |
*Pri bolnikih s hudo okvaro jeter, pri katerih so možne koristi večje od tveganj, se sme razmisliti o večjih odmerkih kanabidiola.
Pediatrična populacija
Pri LGS in DS
Kanabidiol ni namenjen za uporabo pri otrocih, starih manj kot 6 mesecev. Varnost in učinkovitost
kanabidiola pri otrocih, starih od 6 mesecev do 2 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Pri TSC
Kanabidiol ni namenjen za uporabo pri otrocih, starih manj kot 1 mesec. Varnost in učinkovitost kanabidiola pri otrocih, starih od 1 meseca do 2 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki pri bolnikih, starih od 1 do 2 let so opisani v poglavju 5.1, toda priporočil za odmerjanje ni mogoče podati.
Način uporabe
Peroralna uporaba
Hrana lahko poviša koncentracije kanabidiola, zato je treba zdravilo jemati dosledno s hrano ali brez nje, vključno s ketogeno dieto. Če se jemlje skupaj s hrano, je treba pri jemanju po možnosti upoštevati hrano s podobno sestavo (glejte poglavje 5.2).
Priporoča se peroralno dajanje, a če je potrebno, so za enteralno dajanje sprejemljivi načini tudi prek nazogastričnih in gastrostomskih sond.
Za dodatne informacije o uporabi sond za hranjenje glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Pri bolnikih s povišanjem transaminaz nad 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN) in bilirubinom, ki je več kot 2-krat višji od ZMN (glejte poglavje 4.4).
Okvara jetrnih celic
Kanabidiol lahko povzroči od odmerka odvisno zvišanje jetrnih transaminaz (alanin aminotransferaze [ALT] in/ali aspartat aminotransferaze [AST]) (glejte poglavje 4.8). Zvišanje se običajno pojavi v prvih dveh mesecih po uvedbi zdravljenja, zabeleženi pa so tudi primeri zvišanja do 18 mesecev po uvedbi zdravljenja, predvsem pri bolnikih, ki so sočasno jemali valproat.
V kliničnih preskušanjih se je zvišanje vrednosti ALT večinoma pojavilo pri bolnikih, ki so sočasno jemali valproat. Tudi sočasna uporaba klobazama je povečala incidenco zvišanja transaminaz, vendar v manjši meri kot valproat. Če se pojavi zvišanje transaminaz, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka valproata ali o prekinitvi zdravljenja z valproatom oziroma o prilagoditvi odmerka klobazama.
Zvišanje transaminaz je po prekinitvi zdravljenja s kanabidiolom ali zmanjšanju odmerka kanabidiola in/ali sočasno uporabljenega valproata izginilo pri približno dveh tretjinah bolnikov. Pri približno eni tretjini bolnikov je zvišanje transaminaz izginilo med nadaljevanjem zdravljenja s kanabidiolom, brez zmanjšanja odmerka.
Pri bolnikih, ki so imeli izhodiščne vrednosti transaminaz nad ZMN, so se pri uporabi kanabidiola pogosteje pojavljala zvišanja transaminaz. Pri nekaterih bolnikih se je zaradi sinergističnega učinka sočasnega zdravljenja z valproatom ob povišanih izhodiščnih vrednostih transaminaz povečalo tveganje za zvišanje transaminaz.
V nekontrolirani študiji, opravljeni pri bolnikih z drugačno indikacijo, ki ni povezana z epilepsijo, sta imela 2 starejša bolnika zvišane vrednosti alkalne fosfataze nad 2-kratno ZMN in hkrati zvišane vrednosti transaminaz. Po prekinitvi zdravljenja s kanabidiolom so se zvišane vrednosti popravile.
Spremljanje
Navadno je zvišanje transaminaz, ki presega 3-kratno ZMN, in hkratno zvišanje vrednosti bilirubina, ki ju ni mogoče drugače pojasniti, pomemben napovednik hude okvare jeter. Zgodnje odkritje zvišanih vrednosti transaminaz lahko zmanjša tveganje za resen izid. Bolnike z zvišanimi izhodiščnimi vrednostmi transaminaz nad 3-kratno ZMN ali zvišanjem bilirubina nad 2-kratno ZMN je treba pred uvedbo zdravljenja s kanabidiolom oceniti.
Pred začetkom zdravljenja s kanabidiolom izmerite vrednosti serumskih transaminaz (ALT in AST) in
skupnega bilirubina.
Rutinsko spremljanje
Vrednosti serumskih transaminaz in skupnega bilirubina je treba določiti 1 mesec, 3 mesece in
6 mesecev po uvedbi zdravljenja s kanabidiolom, nato pa v rednih intervalih oziroma kot je klinično
indicirano.
Po spremembah odmerka kanabidiola nad 10 mg/kg/dan ali spremembah zdravil (sprememba ali dodajanje odmerkov), za katera je znano, da vplivajo na jetra, je treba ponovno izvesti to shemo spremljanja.
Intenzivno spremljanje
Pri bolnikih z ugotovljenim izhodiščnim zvišanjem ALT ali AST in bolnikih, ki jemljejo valproat, je treba vrednosti serumskih transaminaz in skupnega bilirubina določiti 2 tedna, 1 mesec, 2 meseca,
3 mesece in 6 mesecev po uvedbi zdravljenja s kanabidiolom, nato pa v rednih intervalih oziroma kot je klinično indicirano. Po spremembah odmerka kanabidiola nad 10 mg/kg/dan ali spremembah zdravil (sprememba ali dodajanje odmerkov), za katera je znano, da vplivajo na jetra, je treba ponovno izvesti to shemo spremljanja.
Če se pri bolniku pojavijo klinični znaki ali simptomi, ki kažejo na moteno delovanje jeter, je treba takoj izmeriti koncentracije serumskih transaminaz in skupnega bilirubina, zdravljenje s kanabidiolom pa začasno oziroma trajno prekiniti, kot je primerno. Zdravljenje s kanabidiolom je treba trajno prekiniti pri vseh bolnikih z zvišanimi vrednostmi transaminaz, ki presegajo 3-kratno ZMN, in hkratnimi zvišanimi vrednostmi bilirubina, ki presegajo 2-kratno ZMN. Zdravljenje je treba prekiniti tudi pri bolnikih, ki imajo vrednosti transaminaz dolgotrajno zvišane nad 5-kratno ZMN. Bolnike z dolgotrajno zvišanimi vrednostmi serumskih transaminaz je treba oceniti glede drugih možnih vzrokov. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerkov vseh sočasno uporabljenih zdravil, za katera je znano, da vplivajo na jetra (npr. valproat in klobazam) (glejte poglavje 4.5).
Somnolenca in sedacija
Kanabidiol lahko povzroči somnolenco in sedacijo, ki se pogosteje pojavita v zgodnjem obdobju zdravljenja in se lahko med nadaljevanjem zdravljenja zmanjšata. Pojavnost je bila višja pri bolnikih, ki so sočasno prejemali klobazam (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Drugi zaviralci centralnega živčnega sistema, vključno z alkoholom, lahko ojačajo učinek somnolence in sedacije.
Povečana pogostnost epileptičnih napadov
Kot pri vseh AED lahko med zdravljenjem s kanabidiolom pride do klinično pomembnega povečanja pogostnosti epileptičnih napadov, zaradi česar bo morda potrebna prilagoditev odmerka kanabidiola in/ali sočasno uporabljanih AED ali prekinitev zdravljenja s kanabidiolom, če je razmerje med koristmi in tveganji negativno. V kliničnih preskušanjih tretje faze, v katerih so proučevali LGS, DS in TSC, je bila opažena podobna pogostnost pojavnosti epileptičnih stanj med skupinami bolnikov, ki so jemali kanabidiol, in bolnikov, ki so jemali placebo.
Samomorilno vedenje in razmišljanje
Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z AED, so poročali o samomorilnem vedenju in razmišljanju. Metaanaliza randomiziranih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj AED je pokazala majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega vedenja in razmišljanja. Mehanizem tveganja še ni znan, vendar razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri uporabi kanabidiola.
Bolnike je treba spremljati glede znakov samomorilnega vedenja in razmišljanja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnike in negovalce bolnikov je treba opozoriti, da morajo v primeru, če se pri bolniku pojavijo kakršni koli znaki samomorilnega vedenja in razmišljanja, poiskati zdravniško pomoč.
Zmanjšana telesna masa
Kanabidiol lahko povzroči izgubo telesne mase ali zmanjšano pridobivanje telesne mase (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z LGS, DS in TSC se je izkazalo, da je bilo to povezano z odmerkom. Pri nekaterih bolnikih so o zmanjšanju telesne mase poročali kot o neželenem učinku. Zmanjšan apetit in izguba telesne mase lahko povzročita nekoliko manjšo rast. Kontinuirano izgubo telesne mase/nepridobivanje telesne mase je treba redno preverjati in oceniti, ali se zdravljenje s kanabidiolom lahko nadaljuje.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Sezamovo olje
To zdravilo vsebuje rafinirano sezamovo olje, ki redko lahko povzroči resne alergijske reakcije.
Benzilalkohol
To zdravilo vsebuje 0,0003 mg/ml benzilalkohola, kar ustreza 0,0026 mg na največji odmerek zdravila Epidyolex (Epidyolex 12,5 mg/kg na odmerek (TSC) pri odraslem s telesno maso 70 kg).
Benzilalkohol lahko povzroči alergijske reakcije.
Zaradi možnega kopičenja in toksičnosti (metabolična acidoza) se morajo veliki volumni uporabljati previdno in samo če je nujno potrebno, posebno pri posameznikih z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic.
Etanol
En ml zdravila Epidyolex vsebuje 79 mg etanola, kar ustreza 10 % v/v brezvodnega etanola, tj. največ 691,3 mg etanola na največji enkratni odmerek zdravila Epidyolex (12,5 mg/kg) pri odraslem s telesno maso 70 kg (9,9 mg etanola/kg). To pri odraslem s telesno maso 70 kg ustreza 17 ml piva oziroma
7 ml vina na odmerek.
Skupine bolnikov, ki jih niso proučevali
Bolniki s klinično pomembno kardiovaskularno prizadetostjo niso bili vključeni v klinični razvojni program za TSC.
Induktorji CYP3A4 ali CYP2C19
Močni CYP3A4/2C19 induktor rifampicin (600 mg, ki ga dajemo enkrat na dan) zniža plazemske koncentracije kanabidiola in 7-hidroksikanabidiola (7-OH-CBD; aktivni presnovek kanabidiola) za približno 30 % oziroma 60 %. Drugi močni induktorji CYP3A4 in/ali CYP2C19, kot so karbamazepin, enzalutamid, mitotan in šentjanževka, pri sočasni uporabi s kanabidiolom lahko prav tako znižajo plazemske koncentracije kanabidiola in 7-OH-CBD za podobno količino. Te spremembe lahko povzročijo zmanjšano učinkovitost kanabidiola. Morda bo potrebno prilagoditi odmerek.
Zaviralci UGT
Kanabidiol je substrat za UGT1A7, UGT1A9 in UGT2B7. Formalnih študij medsebojnega delovanja s kanabidiolom v kombinaciji z zaviralci UGT ni bilo, zato je pri sočasni uporabi zdravil, ki so znani zaviralci teh encimov UGT, potrebna previdnost. Morda bo potrebno zmanjšati odmerek kanabidiola in/ali zaviralca, ko se dajeta v kombinaciji.
Sočasno zdravljenje z AED
Farmakokinetika kanabidiola je kompleksna in lahko povzroči medsebojno delovanje z AED, ki se jemljejo sočasno. Zdravljenje s kanabidiolom in/ali sočasnim AED je zato treba med rednim zdravniškim nadzorom prilagoditi, bolnika pa je treba skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov zdravila. Poleg tega je treba razmisliti o spremljanju plazemskih koncentracij.
Možnost medsebojnega delovanja z drugimi sočasnimi AED so pri zdravih prostovoljcih in bolnikih z
epilepsijo ocenili za klobazam, valproat, stiripentol in everolimus.
Klobazam
Pri sočasnem dajanju kanabidiola in klobazama se pojavijo dvosmerne farmakokinetične interakcije. Glede na študijo z zdravimi prostovoljci se lahko pri sočasni uporabi s kanabidiolom pojavijo zvišane vrednosti (tri do štirikratno) N-desmetilklobazama (aktivni presnovek klobazama), ki jih verjetno povzroči zaviranje CYP2C19, kar pa nima vpliva na koncentracije klobazama. Poleg tega je prišlo do povečane izpostavljenosti 7-OH-CBD, za katerega se je površina pod krivuljo (AUC) plazemskih koncentracij povečala za 47 % (glejte poglavje 5.2). Zvišane sistemske ravni teh učinkovin lahko vodijo do povečanih farmakoloških učinkov in povečanja neželenih učinkov zdravil. Sočasna uporaba kanabidiola in klobazama poveča incidenco somnolence in sedacije v primerjavi s placebom (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Če se pri sočasnem dajanju klobazama in kanabidiola pojavi somnolenca ali sedacija, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka klobazama.
Valproat
Sočasna uporaba kanabidiola in valproata poveča incidenco zvišanja transaminaz (glejte poglavje 4.8). Mehanizem te interakcije ostaja neznan. Če pride do klinično pomembnega povečanja transaminaz, je treba pri vseh bolnikih uporabo kanabidiola in/ali sočasno uporabljanega valproata zmanjšati ali prekiniti, dokler ni ugotovljeno izboljšanje zvišanih vrednosti transaminaz. Na voljo ni dovolj podatkov, da bi lahko ocenili tveganje sočasnega dajanja drugih hepatotoksičnih zdravil in kanabidiola (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba kanabidiola in valproata poveča incidenco diareje in zmanjšanja apetita. Mehanizem
te interakcije ni znan.
Stiripentol
Pri uporabi kanabidiola v kombinaciji s stiripentolom v preskušanju z zdravimi prostovoljci je prišlo do povišanja koncentracije stiripentola za 28 % za najvišjo izmerjeno koncentracijo v plazmi (Cmax) in AUC za 55 %. Toda pri bolnikih je bil učinek manjši, povečanje ravni stiripentola za 17 % Cmax in
30 % za AUC. Klinična pomembnost teh rezultatov ni bila preučevana. Bolnika pa je treba skrbno spremljati glede pojava neželenih učinkov zdravila.
Everolimus
Sočasna uporaba kanabidiola (12,5 mg/kg dvakrat na dan) in everolimusa (5 mg), substrata P-gp in CYP3A4, je v študiji zdravih prostovoljcev povzročila povečanje izpostavljenosti everolimusu Cmax in AUC za približno 2,5-krat. Mehanizem za to interakcijo naj bi bil zaviranje črevesnega izliva P-gp, kar vodi do povečane biološke razpoložljivosti everolimusa, saj kanabidiol v drugi študiji interakcij ni vplival na izpostavljenost midazolamu. Na razpolovno dobo everolimusa to ni imelo vpliva, kar potrjuje pomanjkanje sistemskih zaviralnih učinkov kanabidiola na delovanje P-gp in CYP3A4. Pri uvedbi kanabidiola pri bolnikih, ki jemljejo everolimus, spremljajte terapevtske ravni everolimusa in ustrezno prilagodite odmerek. Pri uvedbi everolimusa pri bolnikih, ki jemljejo stabilen odmerek kanabidiola, je priporočljiv manjši začetni odmerek everolimusa s terapevtskim spremljanjem zdravil.
Možnost vpliva kanabidiola na druga zdravila
Občutljivi substrati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 in UGT2B7
Občutljivi substrati CYP1A2
Podatki, pridobljeni in vivo, iz odmerjanja kanabidiola v stanju dinamičnega ravnovesja (750 mg dvakrat na dan) ob sočasni uporabi z enim odmerkom kofeina (200 mg), občutljivega substrata CYP1A2, so pokazali povečano izpostavljenost kofeinu za 15 % za Cmax in 95 % za AUC v primerjavi s samo kofeinom. Ti podatki kažejo, da je kanabidiol šibek zaviralec CYP1A2. Podobno zmerno povečano izpostavljenost lahko opazimo pri drugih občutljivih substratih CYP1A2 (npr. teofilin ali tizanidin). Klinična pomembnost teh ugotovitev ni bila raziskana. Bolnika je treba pozorno spremljati zaradi neželenih učinkov zdravila.
Občutljivi substrati CYP2B6
Sočasna uporaba kanabidiola (7,5 mg/kg dvakrat na dan) z enkratnim odmerkom bupropiona
(150 mg), občutljivega substrata CYP2B6, je zmanjšala izpostavljenost bupropionu za 19 % za Cmax in 20 % za AUC (v primerjavi z dajanjem samo bupropiona), kar je znotraj opažene variabilnosti in zato ni klinično pomembno. Spremembe izpostavljenosti substratom CYP2B6 pri sočasni uporabi s kanabidiolom v odmerkih nad 7,5 mg/kg dvakrat na dan niso znane.
Občutljivi substrati CYP2C8Če se pri sočasni uporabi s kanabidiolom pojavijo neželeni učinki, je treba zaradi možnega zaviranja encimskega delovanja razmisliti o zmanjšanju odmerka substratov CYP2C8 glede na klinično stanje bolnika.
Občutljivi substrati CYP2C9
Sočasna uporaba kanabidiola (7,5 mg/kg dvakrat na dan) z enkratnim odmerkom tolbutamida (500 mg), (zmerno občutljivega substrata CYP2C9), ni povzročila sprememb v koncentraciji
tolbutamida v plazmi v primerjavi z dajanjem samo tolbutamida. Podobna Cmax in AUC tolbutamida se predvidita z odmerjanjem kanabidiola v stanju dinamičnega ravnovesja (12,5 mg/kg dvakrat na dan) pri sočasni uporabi z enkratnim odmerkom tolbutamida (500 mg) v primerjavi z dajanjem samo tolbutamida. Prilagoditev odmerka ni potrebna za zdravila, ki so substrati CYP2C9 (npr. fenitoin), kadar se dajejo sočasno s kanabidiolom.
Občutljivi substrati CYP2C19
Podatki, pridobljeni in vitro, so pokazali, da kanabidiol zavira CYP2C19, kar lahko povzroči povišane plazemske koncentracije zdravil, ki jih ta izoencim presnavlja, npr. klobazama in omeprazola. Pri sočasno uporabljenih zdravilih, ki so občutljivi substrati CYP2C19 ali ki imajo ozek terapevtski indeks, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka.
Občutljivi substrati UGT1A9
Sočasna uporaba kanabidiola (7,5 mg/kg dvakrat na dan) z enkratnim odmerkom mofetilmikofenolata (1500 mg) je povečala izpostavljenost mikofenolni kislini (občutljiv substrat UGT1A9) za 16 % za Cmax in 35 % za AUC. Povečanje izpostavljenosti mikofenolni kislini za 9 % za Cmax in 58 % za AUC je predvideno, ko je bil mofetilmikofenolat (1500 mg) uporabljen sočasno z odmerjanjem kanabidiola v stanju dinamičnega ravnovesja (12,5 mg/kg dvakrat na dan). Pri sočasni uporabi s kanabidiolom lahko opazimo povečanje koncentracije substratov UGT1A9. Razmislite o zmanjšanju odmerka občutljivih substratov UGT1A9, kot je mikofenolna kislina, kjer lahko celo manjše spremembe koncentracije povzročijo resne neželene učinke. Prilagodite odmerjanje na podlagi klinične presoje.
Občutljivi substrati UGT2B7
Sočasna uporaba kanabidiola (7,5 mg/kg dvakrat na dan) z enkratnim odmerkom zidovudina
(300 mg), občutljivega substrata UGT2B7, je povečala izpostavljenost zidovudinu za 7 % za Cmax in 19 % za AUC (v primerjavi z dajanjem samo zidovudina), kar naj ne bi bilo klinično pomembno. Pri sočasni uporabi zidovudina z odmerjanjem kanabidiola v stanju dinamičnega ravnovesja (12,5 mg/kg dvakrat na dan) ni pričakovati klinično pomembnih sprememb izpostavljenosti zidovudina v plazmi. Prilagoditev odmerka ni potrebna za zdravila, ki so substrati UGT2B7 (npr. lamotrigin), kadar se dajejo sočasno s kanabidiolom.
In vitro ocena medsebojnega delovanja z encimi UGT
Presnovek 7-karboksi-kanabidiol (7-COOH-CBD) je in vitro zaviralec aktivnosti, posredovane z UGT1A1, UGT1A4 in UGT1A6. Pri sočasnem dajanju kanabidiola in substratov teh encimov UGT bo morda treba zmanjšati odmerek substratov.
Občutljivi substrati P-gp, dani peroralno
Sočasna uporaba kanabidiola s peroralno danim everolimusom, substratom P-gp in CYP3A4, je povečala biološko razpoložljivost everolimusa, verjetno zaradi zaviranja izločevalnih prenašalcev P-gp everolimusa v črevesju. Pri sočasni uporabi s kanabidiolom se lahko pojavi povečana izpostavljenost drugim peroralno danim občutljivim substratom P-gp (npr. sirolimus, takrolimus ali digoksin). Pri peroralni uporabi in sočasno s kanabidiolom je treba razmisliti o terapevtskem spremljanju zdravil in zmanjšanju odmerka drugih substratov P-gp.
Nosečnost
Podatki o uporabi kanabidiola pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnostnih razlogov se med nosečnostjo kanabidiol ne sme uporabljati, razen če pričakovana
korist za mater nedvomno odtehta morebitno tveganje za plod.
Dojenje
Klinični podatki o prisotnosti kanabidiola ali njegovih presnovkov v materinem mleku, učinkih na dojenega dojenčka ali učinkih na nastajanje mleka niso na voljo.
Študije na živalih so pokazale toksikološke spremembe pri doječih živalih, če je samica prejemala
kanabidiol (glejte poglavje 5.3).
Študije o izločanju kanabidiola v materino mleko pri ljudeh niso bile opravljene. Glede na to, da se kanabidiol močno veže na beljakovine in verjetno prosto prehaja iz plazme v mleko, je treba iz previdnosti med zdravljenjem prenehati z dojenjem.
Plodnost
Na voljo ni podatkov o vplivu kanabidiola na plodnost pri človeku.
Pri peroralnih odmerkih kanabidiola do 150 mg/kg/dan niso opazili učinkov na reproduktivno
sposobnost samcev ali samic podgane (glejte poglavje 5.3).
Kanabidiol ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, ker lahko povzroči somnolenco in sedacijo (glejte poglavje 4.4). Bolnikom je treba odsvetovati vožnjo ali upravljanje strojev, dokler z zdravilom ne pridobijo zadostnih izkušenj, da znajo presoditi, ali negativno vpliva na njihove sposobnosti (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi kanabidiola v priporočenem razponu odmerkov od
10 mg/kg/dan do 25 mg/kg/dan, so navedeni v nadaljevanju.
Najpogostejši neželeni učinki so somnolenca (23 %), zmanjšan apetit (21 %), diareja (20 %),
pireksija (16 %), bruhanje (12 %) in utrujenost (10 %).
Najpogostejši vzroki prekinitve zdravljenja so bili zvišanje transaminaz (2 %), somnolenca (2 %) in
zmanjšan apetit (1 %). Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi kanabidiola v kliničnih študijah, kontroliranih s
placebom, so glede na organski sistem in pogostnost navedeni v spodnji preglednici.
Pogostnosti so določene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) in občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pogosti | pljučnicaa |
| okužba sečil | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | znižan hemoglobin |
| znižan hematokrit | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | zmanjšan apetit |
| Psihiatrične motnje | pogosti | razdražljivost |
| agresija | ||
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | somnolencaa |
| pogosti | letargija | |
| epileptični napad | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | kašelj |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | driska |
| bruhanje | ||
| pogosti | slabost | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | zvišana AST |
| zvišana ALT | ||
| zvišana GGT | ||
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj |
| Bolezni sečil | pogosti | zvišan kreatinin v krvi |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | zelo pogosti | pireksija |
| utrujenost | ||
| Preiskave | pogosti | zmanjšanje telesne mase |
a Skupni izrazi: pljučnica: pljučnica, pljučnica RSV, mikoplazmatska pljučnica, adenovirusna pljučnica, virusna pljučnica, aspiracijska pljučnica; somnolenca: somnolenca, sedacija
Opis izbranih neželenih učinkov
Okvara jetrnih celic
Kanabidiol lahko povzroči od odmerka odvisno zvišanje vrednosti ALT in AST (glejte poglavje 4.4).
V kontroliranih študijah pri LGS, DS (prejemanje odmerka 10 mg/kg/dan ali 20 mg/kg/dan) in TSC (prejemanje odmerka 25 mg/kg/dan) je bila pri bolnikih, zdravljenih s kanabidiolom, incidenca vrednosti ALT, zvišanih nad 3-kratno ZMN, 12 % v primerjavi z < 1 % pri bolnikih, ki so dobivali placebo.
Manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih s kanabidiolom, je imelo vrednosti ALT ali AST zvišane nad
20-kratno ZMN. Pri bolnikih, ki so jemali kanabidiol, so bili zabeleženi primeri zvišanja transaminaz,
zaradi katerih so bili sprejeti v bolnišnico.
Dejavniki tveganja za okvaro jetrnih celic
Sočasna uporaba valproata in klobazama, odmerek kanabidiola in izhodiščno zvišane vrednosti
transaminaz
Sočasna uporaba valproata in klobazama
Pri bolnikih, zdravljenih s kanabidiolom, ki so prejemali odmerke 10 mg/kg/dan, 20 mg/kg/dan in 25 mg/kg/dan, je bila incidenca zvišanih vrednosti ALT, ki so presegale 3-kratno ZMN, 23 % pri bolnikih, ki so sočasno jemali tako valproat kot klobazam, 19 % pri bolnikih, ki so sočasno jemali
valproat (brez klobazama), 3 % pri bolnikih, ki so sočasno jemali klobazam (brez valproata) in 3 % pri bolnikih, ki niso jemali nobenega od teh dveh zdravil.
Odmerek
O zvišanih vrednostih ALT, ki so presegale 3-kratno ZMN, so poročali pri 15 % bolnikov, ki so kanabidiol prejemali v odmerku 20 mg/kg/dan ali 25 mg/kg/dan, v primerjavi s 3 % bolnikov, ki so kanabidiol prejemali v odmerku 10 mg/kg/dan.
V kontrolirani študiji pri TSC je bilo tveganje za zvišane vrednosti ALT večje pri odmerkih nad 25 mg/kg/dan.
Izhodiščno zvišane vrednosti transaminaz
V kontroliranih preskušanjih (glejte poglavje 5.1) pri bolnikih, ki so jemali kanabidiol v odmerku 20 mg/kg/dan ali 25 mg/kg/dan, je bila pogostnost zvišanih vrednosti ALT, ki so se pojavile zaradi zdravljenja in ki so presegale 3-kratno ZMN, 29 % (80 % od teh je prejemalo valproat), če je bila izhodiščna vrednost ALT nad ZMN, v primerjavi z 12 % (89 % od teh je prejemalo valproat), če je
bila izhodiščna vrednost ALT znotraj normalnega območja. Pri skupno 5 % bolnikov (vsi so prejemali valproat), ki so jemali kanabidiol v odmerku 10 mg/kg/dan, so se pojavile zvišane vrednosti ALT, ki so presegale 3-kratno ZMN, če je bila izhodiščna vrednost ALT nad ZMN, v primerjavi s 3 % bolnikov (vsi so prejemali valproat), pri katerih je bila izhodiščna vrednost ALT znotraj normalnega območja.
Somnolenca in sedacija
Pri nadzorovanih preskušanjih (glejte poglavje 4.4) kanabidiola pri bolnikih z LGS, DS in TSC, vključno z 29 % bolnikov, zdravljenih s kanabidiolom (30 % bolnikov, ki so jemali kanabidiol v odmerku 20 mg/kg/dan ali 25 mg/kg/dan, in 27 % bolnikov, ki so jemali kanabidiol v odmerku 10 mg/kg/dan), so opazili somnolenco in sedacijo (vključno z letargijo). V nadzorovani študiji pri bolnikih s TSC so opažali večjo incidenco teh neželenih učinkov pri odmerkih nad 25 mg/kg/dan. Pogostnost somnolence in sedacije (vključno z letargijo) je bila večja pri bolnikih, ki so sočasno prejemali klobazam (43 % pri bolnikih, zdravljenih s kanabidiolom, ki so jemali klobazam, v primerjavi s 14 % pri bolnikih, zdravljenih s kanabidiolom, ki klobazama niso jemali).
Epileptični napadi
V nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s TSC so opazili povečano pogostnost neželenih učinkov, povezanih s poslabšanjem epileptičnih napadov, pri odmerkih nad 25 mg/kg/dan. Čeprav jasnega vzorca niso ugotovili, so neželeni učinki odražali večjo pogostnost epileptičnih napadov ali njihovo intenzivnost oziroma nove vrste epileptičnih napadov. Pogostnost neželenih učinkov, povezanih s poslabšanjem epileptičnih napadov, je bila 11 % pri bolnikih, ki so jemali kanabidiol v odmerkih
25 mg/kg/dan, in 18 % pri bolnikih, ki so jemali kanabidiol v odmerkih, večjih od 25 mg/kg/dan, v primerjavi z 9 % bolnikov, ki so jemali placebo.
Zmanjšana telesna masa
Kanabidiol lahko povzroči izgubo telesne mase ali zmanjšano pridobivanje telesne mase (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z LGS, DS in TSC se je izkazalo, da je bilo zmanjšanje telesne mase povezano z odmerkom, saj je do zmanjšanja telesne mase za ≥ 5 % prišlo pri 21 % bolnikov, ki so kanabidiol dobivali v odmerku 20 mg/kg/dan ali 25 mg/kg/dan, v primerjavi s 7 % pri bolnikih, ki so kanabidiol dobivali v odmerku 10 mg/kg/dan. Pri nekaterih bolnikih so o zmanjšanju telesne mase poročali kot o neželenem učinku (glejte zgornjo preglednico 3). Zmanjšan apetit in izguba telesne mase lahko povzročita nekoliko zmanjšano pridobivanje telesne višine.
Diareja
Kanabidiol lahko povzroči z odmerkom povezano diarejo. V nadzorovanih preskušanjih pri bolnikih z LGS in DS je bila pogostnost diareje 13 % pri bolnikih, ki so prejemali kanabidiol v odmerku
10 mg/kg/dan, in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali kanabidiol v odmerku 20 mg/kg/dan, v primerjavi z 10 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s TSC je bila pogostnost diareje 31 % pri bolnikih, ki so prejemali kanabidiol v odmerku 25 mg/kg/dan, in 56 % pri bolnikih, ki so prejemali kanabidiol v odmerkih, večjih od 25 mg/kg/dan, v primerjavi s 25 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
V kliničnih preskušanjih je diareja običajno prvič nastopila v prvih 6 tednih zdravljenja s kanabidiolom. Mediana trajanja diareje je bila 8 dni. Diareja je pri 10 % bolnikov povzročila
zmanjšanje odmerka kanabidiola, začasno prekinitev odmerjanja pri 1 % bolnikov in trajno prekinitev
zdravljenja pri 2 % bolnikov.
Hematološke nepravilnosti
Kanabidiol lahko povzroči znižanje vrednosti hemoglobina in hematokrita. Pri bolnikih z LGS, DS in TSC je bilo povprečno znižanje vrednosti hemoglobina od izhodiščne vrednosti do zaključka zdravljenja −0,36 g/dl pri bolnikih, zdravljenih s kanabidiolom, ki so prejemali odmerek
10 mg/kg/dan, 20 mg/kg/dan ali 25 mg/kg/dan. Primerljivo znižanje so opazili tudi pri vrednostih hematokrita, in sicer s povprečno spremembo −1,3 % pri bolnikih, zdravljenih s kanabidiolom.
V času trajanja študije je sedemindvajset odstotkov (27 %) bolnikov z LGS in DS ter 38 % bolnikov s TSC, zdravljenih s kanabidiolom (25 mg/kg/dan), razvilo novo, laboratorijsko opredeljeno anemijo (opredeljeno kot normalno koncentracijo hemoglobina ob izhodišču, ob naslednji časovni točki pa so poročali o vrednosti pod spodnjo mejo normale).
Zvišanje kreatinina
Kanabidiol lahko povzroči zvišanje serumskega kreatinina. Mehanizma še niso ugotovili. V kontroliranih študijah, opravljenih pri zdravih odraslih in pri bolnikih z LGS, DS in TSC, so v 2 tednih od začetka zdravljenja s kanabidiolom opazili zvišanje serumskega kreatinina za približno 10 %. Pri zdravih odraslih je bilo zvišanje reverzibilno. V študijah pri bolnikih z LGS, DS ali TSC reverzibilnost ni bila ocenjena.
Pljučnica
Pri nadzorovanih preskušanjih kanabidiola so pljučnico opazili pri bolnikih z LGS, DS ali TSC, vključno s 6 % bolnikov, zdravljenih s kanabidiolom v primerjavi z 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Izkušenj z odmerki, večjimi od priporočenega terapevtskega odmerka, je malo. Pri zdravih odraslih preiskovancih, ki so prejeli enkratni odmerek 6000 mg, so poročali o blagi diareji in somnolenci; to ustreza odmerku več kot 85 mg/kg za odraslo osebo, ki tehta 70 kg. Po zaključku študije so ti neželeni učinki izzveneli.
Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja
V primeru zaužitja prevelikega odmerka je treba bolnika opazovati in poskrbeti za ustrezno simptomatsko zdravljenje, vključno s spremljanjem bolnikovih vitalnih znakov.
Farmakološke lastnosti - Epidyolex 100 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki; oznaka ATC: N03AX24
Mehanizem delovanja
Natančni mehanizmi, preko katerih kanabidiol doseže svoj antikonvulzivni učinek pri ljudeh, niso znani. Kanabidiol svojega antikonvulzivnega učinka ne doseže na podlagi medsebojnega delovanja s kanabinoidnimi receptorji. Kanabidiol zmanjša hiperekscitabilnost živcev z modulacijo znotrajceličnega kalcija preko z G-proteinom sklopljenega receptorja 55 (GPR55 – G protein-coupled receptor 55) in kanalčkov vaniloidnega receptorja 1 (TRPV-1 – transient receptor potential vanilloid 1) ter z modulacijo adenozinsko posredovanega signaliziranja, tako da zavira celični privzem adenozina preko ekvilibracijskega nukleozidnega prenašalca 1 (ENT-1).
Farmakodinamični učinki
Pri bolnikih obstaja potencialni aditivni antikonvulzivni učinek zaradi dvosmernega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja med kanabidiolom in klobazamom, kar vodi do povečanja koncentracij njunih aktivnih presnovkov v obtoku, 7-OH-CBD (za približno 1,5-krat) in N-CLB (za približno 3-krat) (glejte poglavja 4.5, 5.1 in 5.2).
Klinična učinkovitost
Dopolnilno zdravljenje bolnikov z Lennox-Gastautovim sindromom (LGS)
Učinkovitost kanabidiola za dopolnilno zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih z
Lennox-Gastautovim sindromom (LGS), je bila ocenjena v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah z vzporednimi skupinami (GWPCARE3 in GWPCARE4). Posamezna študija je bila sestavljena iz 4-tedenskega uvajalnega obdobja, 2-tedenskega obdobja titriranja in
12-tedenskega obdobja vzdrževalnega zdravljenja. Starost študijske populacije je bila v povprečju 15 let, 94 % bolnikov pa je med preskušanjem sočasno jemalo 2 ali več vrst AED (cAED – concomitant AED). Najpogosteje uporabljeni cAED (> 25 % bolnikov) pri obeh preskušanjih so bili valproat, klobazam, lamotrigin, levetiracetam in rufinamid. Približno 50 % bolnikov se je sočasno zdravilo s klobazamom. Od bolnikov, ki niso jemali klobazama, se je večina bolnikov predhodno zdravila s klobazamom in je zdravljenje s klobazamom kasneje prekinila.
Primarni opazovani dogodek je bil odstotna sprememba pogostnosti akinetičnih napadov v 28 dneh v obdobju zdravljenja glede na izhodiščno vrednost v skupini, ki je prejemala kanabidiol, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Akinetični napadi so bili opredeljeni kot atonični, tonični ali tonično-klonični epileptični napadi, ki so povzročili ali bi lahko povzročili padec ali poškodbo.
Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili delež bolnikov z vsaj 50-odstotnim zmanjšanjem pogostnosti akinetičnih napadov, odstotna sprememba pogostnosti vseh epileptičnih napadov glede na izhodišče in preiskovančev/negovalčev globalni vtis o spremembi.
Analize podskupin so bile izvedene z več dejavniki, vključno s cAED. Rezultati analize podskupin pri bolnikih, zdravljenih s klobazamom, v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili brez klobazama, so pokazali, da obstaja statistična negotovost glede učinka zdravljenja s kanabidiolom pri bolnikih, ki ne jemljejo klobazama. Pri tej populaciji učinkovitost ni bila dokazana.
Preglednica 4 povzema primarni opazovani dogodek, odstotek zmanjšanja od izhodišča pri pojavnosti akinetičnih napadov, ter ključno sekundarno merilo, delež bolnikov z vsaj 50-% zmanjšanjem pogostnosti akinetičnih napadov, kot tudi rezultate analize podskupin za ti dve merili izida pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s klobazamom.
Preglednica 4: Primarna merila izida in ključno sekundarno merilo, delež odzivnih bolnikov z
≥ 50-% zmanjšanjem, ter analiza podskupin v študijah LGS
| Celokupno | N | Podskupina bolnikov s klobazamom | N | ||
| AKINETIČNI NAPADI V 28 DNEH | |||||
| Odstotek zmanjšanja od izhodiščaa | |||||
| GWPCARE3 | placebo | 17,2 % | 76 | 22,7 % | 37 |
| 10 mg/kg/dan | 37,2 % | 73 | 45,6 % | 37 | |
| 20 mg/kg/dan | 41,9 % | 76 | 64,3 % | 36 | |
| GWPCARE4 | placebo | 21,8 % | 85 | 30,7 % | 42 |
| 20 mg/kg/dan | 43,9 % | 86 | 62,4 % | 42 | |
| Razlika ali odstotek zmanjšanja v primerjavi s placebom (95-% IZ), p-vrednostb | |||||
| GWPCARE3 | 10 mg/kg/dan | 19,2 | 29,6 % | ||
| (7,7; 31,2) | (2,4 %; 49,2 %) | ||||
| p = 0,0016 | p = 0,0355c | ||||
| 20 mg/kg/dan | 21,6 | 53,8 % | |||
| (6,7; 34,8) | (35,7 %; 66,8 %) | ||||
| p = 0,0047 | p < 0,0001c | ||||
| GWPCARE4 | 20 mg/kg/dan | 17,2 | 45,7 % | ||
| (4,1; 30,3) | (27,0 %; 59,6 %) | ||||
| p = 0,0135 | p < 0,0001c | ||||
| ≥ 50-% ZMANJŠANJE POJAVA AKINETIČNIH NAPADOV (ANALIZA DELEŽA ODZIVNIH BOLNIKOV) | |||||
| Odstotek ≥ 50 % odzivnih bolnikov, p-vrednostd | |||||
| GWPCARE3 | placebo | 14,5 % | 76 | 21,6 % | 37 |
| 10 mg/kg/dan | 35,6 % | 73 | 40,5 % | 37 | |
| p = 0,0030 | p = 0,0584c | ||||
| 20 mg/kg/dan | 39,5 % | 76 | 55,6 % | 36 | |
| p = 0,0006 | p = 0,0021c | ||||
| GWPCARE4 | placebo | 23,5 % | 85 | 28,6 % | 42 |
| 20 mg/kg/dan | 44,2 % | 86 | 54,8 % | 42 | |
| p = 0,0043 | p = 0,0140c | ||||
IZ = 95-odstotni interval zaupanja
a Podatki za celotno populacijo so predstavljeni kot mediana vrednost odstotka zmanjšanja glede na izhodišče. Podatki za podskupine s klobazamom so predstavljeni kot odstotek zmanjšanja glede na izhodiščno vrednost, ocenjen z negativno binomsko regresijsko analizo.
b Celokupni podatki so predstavljeni kot ocenjena mediana razlika in p-vrednost iz Wilcoxonovega testa vsote rangov. Podatki za podskupine s klobazamom so ocenjeni z negativno binomsko regresijsko analizo.
c Nazivna p-vrednost
d Celokupna p-vrednost temelji na testu Cochran-Mantel-Haenszel; nazivne p-vrednosti za podskupine
s klobazamom temeljijo na logistični regresijski analizi.
Dodatna sekundarna merila izidov v podskupini bolnikov, ki so se sočasno zdravili s klobazamom Kanabidiol je bil povezan s povečanjem odstotka oseb, ki so imele v vsakem od preskušanj med zdravljenjem vsaj 75-odstotno zmanjšanje pogostnosti akinetičnih napadov (11 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg/kg kanabidiola na dan, od 31 % do 36 % bolnikov, ki so prejemali 20 mg/kg kanabidiola na dan, od 3 % do 7 % prejemnikov placeba).
V vsakem preskušanju so imeli bolniki, ki so prejemali kanabidiol, večji mediani odstotek zmanjšanja vseh epileptičnih napadov v primerjavi s placebom (53 % 10 mg/kg/dan, od 64 % do 66 %
20 mg/kg/dan, 25 % v vsaki skupini s placebom; p = 0,0025 za 10 mg/kg/dan in p < 0,0001 za
20 mg/kg/dan v vsaki skupini v primerjavi s placebom).
Z obema odmerkoma kanabidiola so negovalci in bolniki poročali o večjih izboljšavah splošnega stanja, ki so jih izmerili z vprašalnikom o globalnem vtisu o spremembah (Global Impression of Change) pri zadnjem obisku (76 % pri 10 mg/kg/dan, 80 % v obeh skupinah, ki sta prejemali odmerek 20 mg/kg/dan, od 31 % do 46 % pri placebu; p = 0,0005 za 10 mg/kg/dan in p < 0,0001 in 0,0003 za 20 mg/kg/dan v primerjavi s placebom).
Kanabidiol je bil v primerjavi s placebom povezan s povečanjem števila dni brez akinetičnih napadov med obdobjem zdravljenja v posameznem preskušanju, to pomeni 3,3 dneva v 28 dneh (10 mg/kg/dan) in od 5,5 do 7,6 dneva v 28 dneh (20 mg/kg/dan).
Dopolnilno zdravljenje bolnikov z Dravetovim sindromom
Učinkovitost kanabidiola za dopolnilno zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih z Dravetovim sindromom (DS), je bila ocenjena v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah z vzporednimi skupinami (GWPCARE2 in GWPCARE1). Posamezna študija je bila sestavljena iz 4-tedenskega uvajalnega obdobja, 2-tedenskega obdobja titriranja in 12-tedenskega obdobja vzdrževalnega zdravljenja. Starost študijske populacije je bila v povprečju 9 let, 94 % bolnikov pa je med preskušanjem sočasno jemalo 2 ali več vrst cAED. Najpogosteje uporabljeni cAED (> 25 % bolnikov) pri obeh preskušanjih so bili valproat, klobazam, stiripentol in levetiracetam. Približno 65 % bolnikov je sočasno jemalo klobazam. Od bolnikov, ki niso jemali klobazama, se je večina bolnikov predhodno zdravila s klobazamom in je zdravljenje s klobazamom kasneje prekinila.
Primarna opazovana dogodka sta bila sprememba pogostnosti konvulzivnih napadov v obdobju zdravljenja (od 1. dne do konca obdobja, primernega za vrednotenje) v primerjavi z izhodiščem (GWPCARE2) in odstotna sprememba pogostnosti konvulzivnih napadov v 28 dneh med obdobjem zdravljenja glede na izhodišče (GWPCARE1) v skupinah, ki so prejemale kanabidiol, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Konvulzivni napadi so bili opredeljeni kot atonični, tonični, klonični in tonično-klonični epileptični napadi. Ključni sekundarni opazovani dogodki v okviru študije GWPCARE2 so bili delež bolnikov z vsaj 50-% zmanjšanjem pogostnosti konvulzivnih napadov, sprememba pogostnosti vseh epileptičnih napadov in negovalčev globalni vtis o spremembi ob zadnjem obisku. Ključni sekundarni opazovani dogodek v okviru študije GWPCARE1 je bil delež bolnikov z vsaj 50-% zmanjšanjem pogostnosti konvulzivnih napadov.
Analize podskupin so bile izvedene z več dejavniki, vključno s cAED. Rezultati analize podskupin pri bolnikih, zdravljenih s klobazamom, v primerjavi z bolniki, ki so se zdravili brez klobazama, so pokazali, da obstaja statistična negotovost glede učinka zdravljenja s kanabidiolom pri bolnikih, ki ne jemljejo klobazama. Pri tej populaciji učinkovitost ni bila dokazana.
Preglednica 5 povzema primarni opazovani dogodek, odstotek zmanjšanja od izhodišča pri pojavnosti konvulzivnih napadov, in ključno sekundarno merilo, delež bolnikov z vsaj 50-% zmanjšanjem pogostnosti konvulzivnih napadov, kot tudi rezultate analize podskupin za ti dve merili izida pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili s klobazamom.
Preglednica 5: Primarno merilo izida in ključno sekundarno merilo, delež odzivnih bolnikov z
≥ 50-% zmanjšanjem, ter analiza podskupin v študijah DS
| Celokupno | N | Podskupina bolnikov s klobazamom | N | ||
| KONVULZNI NAPADI V 28 DNEH | |||||
| Odstotek zmanjšanja od izhodiščaa | |||||
| GWPCARE2 | placebo | 26,9 % | 65 | 37,6 % | 41 |
| 10 mg/kg/dan | 48,7 % | 66 | 60,9 % | 45 | |
| 20 mg/kg/dan | 45,7 % | 67 | 56,8 % | 40 | |
| GWPCARE1 | placebo | 13,3 % | 59 | 18,9 % | 38 |
| 20 mg/kg/dan | 38,9 % | 61 | 53,6 % | 40 | |
| Razlika ali odstotek zmanjšanja v primerjavi s placebom (95-% IZ), p-vrednostb | |||||
| GWPCARE2 | 10 mg/kg/dan | 29,8 % | 37,4 % | ||
| (8,4 %; 46,2 %) | (13,9 %; 54,5 %) | ||||
| p = 0,0095 | p = 0,0042c | ||||
| 20 mg/kg/dan | 25,7 % | 30,8 % | |||
| (2,9 %; 43,2 %) | (3,6 %; 50,4 %) | ||||
| p = 0,0299 | p = 0,0297c | ||||
| GWPCARE1 | 20 mg/kg/dan | 22,8 | 42,8 % | ||
| (5,4; 41,1) | (17,4 %; 60,4 %) | ||||
| p = 0,0123 | p = 0,0032c | ||||
| ≥ 50-% ZMANŠANJE POJAVA KONVULZNIH NAPADOV (ANALIZA DELEŽA ODZIVNIH BOLNIKOV) | |||||
| Odstotek ≥ 50-% odzivnih bolnikov, p-vrednostd | |||||
| GWPCARE2 | placebo | 26,2 % | 65 | 36,6 % | 41 |
| 10 mg/kg/dan | 43,9 % | 66 | 55,6 % | 45 | |
| p = 0,0332 | p = 0,0623c | ||||
| 20 mg/kg/dan | 49,3 % | 67 | 62,5 % | 40 | |
| p = 0,0069 | p = 0,0130c | ||||
| GWPCARE1 | placebo | 27,1 % | 59 | 23,7 % | 38 |
| 20 mg/kg/dan | 42,6 % | 61 | 47,5 % | 40 | |
| p = 0,0784 | p = 0,0382c | ||||
IZ = 95-odstotni interval zaupanja
a Pri študiji GWPCARE1 so celokupni podatki predstavljeni kot mediana vrednost odstotka zmanjšanja glede na izhodišče. Podatki pri študiji GWPCARE2 in za podskupine s klobazamom so predstavljeni kot odstotek zmanjšanja glede na izhodiščno vrednost, ocenjen z negativno binomsko regresijsko analizo.
b Pri študiji GWPCARE1 so celokupni podatki predstavljeni kot ocenjena mediana razlika in
p-vrednost iz Wilcoxonovega testa vsote rangov. Podatki pri študiji GWPCARE2 in za podskupine s
klobazamom so ocenjeni z negativno binomsko regresijsko analizo.
c Nazivna p-vrednost
d Celokupna p-vrednost temelji na testu Cochran-Mantel-Haenszel; nazivna p-vrednost za podskupino
s klobazamom, temelji na logistični regresijski analizi.
Dodatna sekundarna merila izidov v podskupini bolnikov, ki so se sočasno zdravili s klobazamom Kanabidiol je bil povezan s povečanjem odstotka oseb, ki so imele v vsakem od preskušanj v obdobju zdravljenja 75-odstotno ali večje zmanjšanje pogostnosti konvulznih napadov (36 % bolnikov, ki so prejemali 10 mg/kg kanabidiola na dan, 25 % bolnikov za vsako skupino z odmerkom 20 mg/kg kanabidiola na dan, od 10 % do 13 % prejemnikov placeba).
V vsakem preskušanju so imeli bolniki, ki so prejemali kanabidiol, večji odstotek zmanjšanja vseh epileptičnih napadov v primerjavi s placebom (66 % pri 10 mg/kg/dan, od 54 % do 58 % pri
20 mg/kg/dan, od 27 % do 41 % pri placebu; p = 0,0003 za 10 mg/kg/dan in p = 0,0341 in 0,0211 za 20 mg/kg/dan v primerjavi s placebom).
Z obema odmerkoma kanabidiola so negovalci in bolniki poročali o večjih izboljšavah splošnega stanja, ki so jih izmerili z vprašalnikom o globalnem vtisu o spremembah (Global Impression of Change) pri zadnjem obisku (73 % pri 10 mg/kg/dan, od 62 % do 77 % pri 20 mg/kg/dan, od 30 % do 41 % pri placebu; p = 0,0009 za 10 mg/kg/dan in p = 0,0018 in 0,0136 za 20 mg/kg/dan v primerjavi s placebom).
Kanabidiol je bil v primerjavi s placebom povezan s povečanjem števila dni brez konvulznih napadov med obdobjem zdravljenja v posameznem preskušanju, to pomeni 2,7 dneva v 28 dneh (10 mg/kg/dan) in od 1,3 do 2,2 dneva v 28 dneh (20 mg/kg/dan).
Odrasla populacija
Populacijo bolnikov z DS v študijah GWPCARE2 in GWPCARE1 so sestavljali pretežno pediatrični bolniki in samo 5 odraslih bolnikov, starih 18 let (1,6 %), zato je bilo v odrasli populaciji bolnikov z DS pridobljenih le malo podatkov o učinkovitosti in varnosti zdravila.
Odziv na odmerek
Glede na to, da v študijah LGS in DS ni bilo dosledne razlike v odzivu na odmerka 10 mg/kg/dan in
20 mg/kg/dan, je treba kanabidiol na začetku titrirati do priporočenega vzdrževalnega odmerka
10 mg/kg/dan (glejte poglavje 4.2). Pri posameznih bolnikih se lahko na podlagi koristi in tveganja
pretehta titracija do največjega odmerka 20 mg/kg/dan (glejte poglavje 4.2).
Podatki iz odprte študije
V obeh randomiziranih študijah LGS je bilo 99,5 % bolnikov (N = 366), ki so zaključili študijo, vključenih v dolgoročno odprto podaljšano (OLE – open-label extension) študijo (GWPCARE5). V podskupini bolnikov z LGS, ki so se sočasno zdravili s klobazamom od 37 do 48 tednov (N = 168), je mediana odstotnega zmanjšanja pogostnosti akinetičnih napadov glede na izhodišče v času od 1. do
12. tedna (N = 168) znašala 71 %, odziv pa se je ohranil tudi do 37.−48. tedna, z mediano zmanjšanja pogostnosti akinetičnih napadov glede na izhodišče za 62 %.
V obeh randomiziranih študijah DS je bilo 97,7 % bolnikov (N = 315), ki so zaključili študijo, vključenih v študijo GWPCARE5. V podskupini bolnikov z DS, ki so se sočasno zdravili s klobazamom od 37 do 48 tednov (N = 148), je mediana odstotnega zmanjšanja pogostnosti konvulznih napadov glede na izhodišče znašala 64 % v času od 1. do 12. tedna (N = 148), odziv pa se je ohranil tudi do 37.−48. tedna, z mediano zmanjšanja pogostnosti konvulznih napadov glede na izhodišče za 58 %.
Dopolnilno zdravljenje bolnikov s kompleksom tuberozne skleroze (TSC)
Učinkovitost kanabidiola (25 mg/kg/dan in 50 mg/kg/dan) za dopolnilno zdravljenje epileptičnih napadov, povezanih s TSC, je bila ocenjena v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji z vzporednimi skupinami (GWPCARE6). Študija je bila sestavljena iz 4-tedenskega uvajalnega obdobja, 4-tedenskega obdobja titriranja in 12-tedenskega obdobja vzdrževalnega zdravljenja
(16-tedensko obdobje zdravljenja in primarnega ocenjevanja).
Starost študijske populacije je bila v povprečju 14 let, vsi bolniki razen enega pa so med študijo jemali eno ali več vrst cAED. Najpogosteje uporabljani cAED (> 25 % bolnikov) so bili valproat (45 %), vigabatrin (33 %), levetiracetam (29 %) in klobazam (27 %).
Primarni opazovani dogodek je bil sprememba pogostnosti epileptičnih napadov, povezanih s TSC, v obdobju zdravljenja (vzdrževanje in titriranje) glede na izhodiščno vrednost v skupini, ki je prejemala kanabidiol, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Epileptični napadi, povezani s TSC, so bili opredeljeni kot fokalni motorični epileptični napadi brez motenj zavesti ali zavedanja; fokalni epileptični napadi z motnjami zavesti ali zavedanja; fokalni epileptični napadi, ki se razvijejo v bilateralne generalizirane konvulzivne napade in generalizirane epileptične napade (tonično-klonični,
tonični, klonični ali atonični epileptični napadi). Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili delež bolnikov z vsaj 50-% zmanjšanjem pogostnosti epileptičnih napadov, povezanih s TSC, preiskovančev/negovalčev globalni vtis o spremembi ob zadnjem obisku in odstotna sprememba pogostnosti vseh epileptičnih napadov glede na izhodišče.
Izkazalo se je, da kanabidiol v odmerku 50 mg/kg/dan povzroči podobno stopnjo zmanjšanja epileptičnih napadov kot odmerek 25 mg/kg/dan. Vendar pa je bil ta odmerek povezan z večjo pogostnostjo neželenih učinkov v primerjavi z odmerkom 25 mg/kg/dan, zato je največji priporočljivi odmerek 25 mg/kg/dan.
Preglednica 6 povzema primarni opazovani dogodek, odstotek zmanjšanja od izhodišča pri pojavnosti epileptičnih napadov, povezanih s TSC, in ključno sekundarno merilo, delež bolnikov z vsaj 50-% zmanjšanjem pogostnosti epileptičnih napadov, povezanih s TSC, pri največjem priporočenem odmerku 25 mg/kg/dan.
Preglednica 6: Primarno merilo izida in ključno sekundarno merilo izida, delež odzivnih bolnikov z ≥ 50-% zmanjšanjem, v študiji TSC (celotna populacija bolnikov)
| Študija GWPCARE6 | ||
| Kanabidiol 25 mg/kg/dan(n = 75) | Placebo(n = 76) | |
| Primarni opazovani dogodek – odstotno zmanjšanje pogostnosti epileptičnih napadov, povezanih sTSCa | ||
| Epileptični napadi, povezani s TSC | ||
| % zmanjšanja od izhodišča | 48,6 % | 26,5 % |
| Odstotek zmanjšanja v primerjavi s | ||
| placebom | ||
| 30,1 % | ||
| 95-% IZ | 13,9 %; 43,3 % | |
| P-vrednost | 0,0009 | |
| Ključni sekundarni opazovani dogodek – ≥ 50-% ZMANJŠANJE POJAVA epileptičnih napadov, povezanih s TSC (ANALIZA DELEŽA ODZIVNIH BOLNIKOV) | ||
| Odstotek bolnikov z ≥ 50-% | 36 % | 22,4 % |
| zmanjšanjem | ||
| P-vrednost b | 0,0692 | |
IZ = 95-odstotni interval zaupanja
a Podatki za študijo GWPCARE6 so predstavljeni kot odstotek zmanjšanja glede na izhodiščno
vrednost, ocenjen z negativno binomsko regresijsko analizo.
b Celokupna p-vrednost temelji na testu Cochran-Mantel-Haenszel.
Analize podskupin, ki so prejemale zdravljenje s klobazamom in ki zdravljenja s klobazamom niso prejemale
V študiji GWPCARE6 je 22,7 % bolnikov s TSC v skupini, ki je prejemala 25 mg/kg/dan, in 32,9 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, sočasno prejemalo še klobazam. Rezultati analize podskupin, v katerih se je uporabljal klobazam, so pokazali aditivne antikonvulzivne učinke kanabidiola v prisotnosti klobazama.
Na podlagi negativne binomne regresijske analize se je v podskupini bolnikov, ki so se sočasno zdravili s klobazamom, pri bolnikih, ki so prejemali kanabidiol v odmerku 25 mg/kg/dan, pogostnost epileptičnih napadov, povezanih s TSC, od izhodiščne vrednosti zmanjšala za 61,1 %, v primerjavi s 27,1-% zmanjšanjem v skupini, ki je prejemala placebo. V primerjavi s placebom je bil kanabidiol povezan s 46,6-% zmanjšanjem epileptičnih napadov, povezanih s TSC (nominalna p = 0,0025) (95-% IZ: 20,0 %; 64,4 %).
Na podlagi negativne binomne regresijske analize se je v podskupini bolnikov, ki se niso sočasno zdravili s klobazamom, pri bolnikih, ki so prejemali kanabidiol v odmerku 25 mg/kg/dan, pogostnost epileptičnih napadov, povezanih s TSC, od izhodiščne vrednosti zmanjšala za 44,4 %, v primerjavi s 26,2-% zmanjšanjem v skupini, ki je prejemala placebo. V primerjavi s placebom je bil kanabidiol povezan s 24,7-% zmanjšanjem epileptičnih napadov, povezanih s TSC (nominalna p = 0,0242) (95-% IZ: 3,7 %; 41,1 %).
Dodatna sekundarna merila izidov pri kanabidiolu v odmerku 25 mg/kg/dan (celotna populacija bolnikov)
Zdravljenje s kanabidiolom povezujejo z večjim odstotkom oseb (16,0 %), pri katerih se je v obdobju zdravljenja pogostnost epileptičnih napadov, povezanih s TSC, zmanjšala za več ali enako kot 75 %, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (0 %).
Pri bolnikih, ki so prejemali kanabidiol, se je skupno število epileptičnih napadov (48,1 %) zmanjšalo v večjem odstotku v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (26,9 %).
Negovalci in bolniki so pri zadnjem obisku poročali rezultate vprašalnika o globalnem vtisu o spremembah (Global Impression of Change). V skupini, ki je prejemala kanabidiol, je izboljšanje zaznalo 68,6 % bolnikov, v primerjavi z 39,5 % v skupini, ki je prejemala placebo.
Kanabidiol je bil v primerjavi s placebom povezan s povečanjem števila dni brez epileptičnih napadov, povezanih s TSC, med obdobjem zdravljenja, to pomeni 2,82 dneva v 28 dneh.
Učinek kanabidiola na infantilne/epileptične spazme, povezane s TSC, še ni bil v celoti ocenjen.
Podatki iz odprte študije
Od 201 bolnika, ki so zaključili študijo GWPCARE6, je bilo 99,0 % (199 bolnikov) vključenih v študijo OLE. Mediani modalni odmerek je bil 25 mg/kg/dan in mediano obdobje zdravljenja je bilo 90 tednov (razpon: 2,6–209 tednov). V študiji OLE je mediana odstotnega zmanjšanja pogostnosti
epileptičnih napadov, povezanih s TSC, glede na izhodišče v času od 1. do 12. tedna (N = 199) znašala 54 %, odziv pa se je ohranil tudi do 85.−96. tedna (N = 98), z medianim zmanjšanjem pogostnosti epileptičnih napadov, povezanih s TSC, glede na izhodišče za 75 %.
Zloraba
V študiji potenciala za zlorabo pri ljudeh je pri neodvisnih odraslih, ki rekreativno uživajo droge, akutna uporaba kanabidiola v terapevtskih in supraterapevtskih odmerkih povzročila majhne odzive v okviru pozitivnih subjektivnih meril, npr. »ugajanje zdravila« in »pripravljenost za ponovno uporabo zdravila«. V primerjavi z dronabinolom (sintetični THC) in alprazolamom ima kanabidiol majhen potencial za zlorabo.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij s kanabidiolom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju epileptičnih napadov, povezanih z LGS, DS in TSC (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
V študijo GWPCARE6, izvedeno pri bolnikih s TSC, je bilo vključenih 8 otrok med 1. in 2. letom starosti v vseh skupinah zdravljenja. Čeprav so podatki omejeni, sta bila opažen učinek zdravljenja in bolnikovo prenašanje zdravila podobna kot pri bolnikih, starih 2 leti ali več, vendar pa učinkovitost, varnost in farmakokinetika pri otrocih < 2 let starosti še niso bile ugotovljene (glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Kanabidiol se hitro pojavi v plazmi, pri čemer je čas do najvišje plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja 2,5–5 ur.
Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene po 2−4 dneh odmerjanja dvakrat na dan, glede na izmerjene najnižje koncentracije pred dajanjem naslednjega odmerka (Ctrough). Hitro doseganje stanja dinamičnega ravnovesja je povezano z večfaznim eliminacijskim profilom zdravila, pri katerem končno izločanje predstavlja samo majhen delež očistka zdravila.
V študijah pri zdravih prostovoljcih je v primerjavi z zaužitjem kanabidiola (750 ali 1500 mg) na tešče zaužitje zdravila skupaj z obrokom hrane z veliko maščob/kalorij pri zdravih prostovoljcih povzročilo povečanje hitrosti in obsega absorpcije (5-kratno zvišanje Cmax in 4-kratno povečanje AUC) in zmanjšanje celokupne variabilnosti pri izpostavljenosti zdravilu. Čeprav je učinek pri obroku z nizko vsebnostjo maščob/nizko kalorično vrednostjo nekoliko manjši, je zvišanje izpostavljenosti še vedno očitno (Cmax za 4-krat, AUC za 3-krat). Poleg tega je uživanje kanabidiola z govejim mlekom povečalo izpostavljenost za približno 3-krat za Cmax in 2,5-krat za AUC. Jemanje kanabidiola z alkoholom je povzročilo tudi povečano izpostavljenost kanabidiolu, s 63 % večjo AUC.
V randomiziranih kontroliranih preskušanjih čas vnosa odmerka kanabidiola glede na čas obroka ni bil omejen. Pri bolnikih se je izkazalo tudi, da obrok z veliko maščobe poveča biološko razpoložljivost kanabidiola (3-kratno). To povečanje je bilo zmerno v primerih, ko prandialno stanje ni bilo povsem znano, tj. 2,2-kratno povečanje relativne biološke razpoložljivosti.
Za zmanjšanje variabilnosti v biološki uporabnosti kanabidiola pri posameznem bolniku je treba dajanje kanabidiola standardizirati glede na vnos hrane, vključno s ketogeno dieto (obroki z veliko maščobe), tj. zdravilo Epidyolex je treba jemati dosledno, bodisi s hrano ali brez. Če se jemlje skupaj s hrano, je treba po možnosti upoštevati hrano s podobno sestavo.
Porazdelitev
In vitro se > 94 % kanabidiola in njegovih presnovkov faze I veže na beljakovine v plazmi s preferenčno vezavo na humani serumski albumin.
Pri zdravih prostovoljcih je bil navidezni volumen porazdelitve po peroralnem vnosu velik, tj. od 20 963 l do 42 849 l, in večji od skupne količine vode v telesu, kar kaže na obsežno porazdelitev kanabidiola.
Biotransformacija in izločanje
Pri zdravih prostovoljcih je bila po 7-dnevnem odmerjanju dvakrat dnevno razpolovna doba
kanabidiola v plazmi 56–61 ur.
Presnova
Kanabidiol se v veliki meri presnavlja v jetrih s pomočjo encimov CYP450 in UGT. Glavni izoobliki CYP450, odgovorni za presnavljanje (faza I) kanabidiola, sta CYP2C19 in CYP3A4. Izooblike UGT, odgovorne za konjugacijo (faza II) kanabidiola, so UGT1A7, UGT1A9 in UGT2B7.
Študije pri zdravih preiskovancih niso pokazale pomembnejših razlik v plazemski izpostavljenosti kanabidiolu pri osebah s srednje hitro in ultrahitro presnovo s CYP2C19 v primerjavi z osebami z obsežno presnovo.
Presnovki faze I, ki so jih opredelili s standardnimi testi in vitro, so bili 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD in
-
OH-CBD (manj pomemben presnovek v obtoku).
Po večkratnih odmerkih kanabidiola presnovek 7-OH-CBD (aktiven v predkliničnih modelih epileptičnih napadov) kroži v človeški plazmi pri nižjih koncentracijah kot matična učinkovina kanabidiol (~ 40 % izpostavljenosti CBD) glede na AUC.
Izločanje
Po enkratnem 1500 miligramskem odmerku kanabidiola je očistek kanabidiola v plazmi približno 1111 l/h. Kanabidiol se očisti predvsem s presnavljanjem v jetrih in črevesju, nato pa se izloči z blatom, ledvični očistek matične učinkovine pa je manj pomembna pot izločanja.
Kanabidiol na ledvične in jetrne prenašalce ne vpliva na način, ki bi lahko povzročil pomembne
interakcije z drugimi zdravili.
Linearnost
V območju terapevtskih odmerkov (10–25 mg/kg/dan) sta vrednosti Cmax in AUC za kanabidiol približno sorazmerni odmerku. V mejah med 750 mg in 6000 mg se po enkratnem odmerjanju izpostavljenost poveča manj kot sorazmerno odmerku, kar kaže na to, da absorpcija kanabidiola lahko poteka do zasičenja. Večkratno odmerjanje pri bolnikih s TSC je pokazalo tudi, da absorpcija poteka do nasičenja pri odmerkih, večjih od 25 mg/kg/dan.
Farmakokinetika in posebne skupine bolnikov
Vpliv starosti, telesne mase, spola in rase
Analize populacijske farmakokinetike so pokazale, da starost, telesna masa, spol ali rasa nimajo
klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost kanabidiolu.
Starostniki
Pri preiskovancih, starih > 74 let, farmakokinetike kanabidiola niso proučevali.
Pediatrični bolniki
Pri pediatričnih bolnikih, starih < 2 leti, farmakokinetike kanabidiola niso proučevali.
Manjše število bolnikov z epilepsijo, odporno proti zdravljenju (vključno z LGS, DS in s TSC), starih
< 2 leti, so s kanabidiolom zdravili v okviru kliničnih preskušanj in programa z razširjenim dostopom.
Okvara ledvic
Po enkratnem 200-miligramskem odmerku kanabidiola pri preiskovancih z blago (CLcr od 50 do 80 ml/min), zmerno (CLcr od 30 do < 50 ml/min) ali hudo (CLcr < 30 ml/min) okvaro ledvic niso opazili učinkov na Cmax ali AUC kanabidiola v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (CLcr > 80 ml/min). Bolnikov s končno odpovedjo ledvic niso proučevali.
Okvara jeter
Po enkratnem 200-miligramskem odmerku kanabidiola pri preiskovancih z blago okvaro jeter niso
opazili učinkov na izpostavljenost kanabidiolu ali presnovku.
Preiskovanci z zmerno in hudo okvaro jeter so imeli višje plazemske koncentracije kanabidiola (približno 2,5–5,2- krat večja vrednost AUC v primerjavi z zdravimi preiskovanci z normalnim delovanjem jeter). Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba kanabidiol uporabljati previdno. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je priporočljiv manjši začetni odmerek. Titriranje odmerka je treba izvesti, kakor je podrobneje opisano v poglavju 4.2.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Pri LGS
Pri bolnikih z LGS je populacijsko modeliranje farmakokinetike in farmakodinamike (FK/FD) pokazalo povezava med izpostavljenostjo in učinkovitostjo pri verjetnosti doseganja ≥ 50-odstotnega
zmanjšanja pogostnosti akinetičnih napadov v celotnem razponu preizkušenih odmerkov kanabidiola (0 [placebo], 10 mg/kg/dan in 20 mg/kg/dan). Ugotovljena je bila pomembna pozitivna korelacija med izpeljano AUC kanabidiola in verjetnostjo ≥ 50-odstotnega odziva. Analiza deleža odzivnih bolnikov je pokazala tudi korelacijo med izpostavljenostjo in odzivom za aktivni presnovek kanabidiola
(7-OH-CBD). Analiza FK/FD je pokazala tudi, da so bile sistemske izpostavljenosti kanabidiolu povezane z nekaterimi neželenimi učinki, in sicer zvišanima ALT in AST, diarejo, utrujenostjo, GGT, izgubo apetita, izpuščajem in zaspanostjo (glejte poglavje 4.8). Klobazam (ločena analiza) je bil pomembna sospremenljivka, ki je povzročila večjo verjetnost povečanja GGT, zmanjšanja izgube apetita in povečanja zaspanosti.
Pri TSC
Pri bolnikih s TSC ni povezave med izpostavljenostjo in odzivom glede na opazovane dogodke učinkovitosti, saj so ocenjeni odmerki v zgornjem delu razmerja med odmerkom in odzivom. Povezavo med izpostavljenostjo in odzivom pa so ugotovili za presnovek 7-OH-CBD v povezavi s povišano vrednostjo AST. Za CBD in njegove presnovke ni bilo pri opazovanih dogodkih varnosti ugotovljenega nobenega drugega farmakokinetičnega/farmakodinamičnega (FK/FD) razmerja.
Študije medsebojnega delovanja zdravil
In vitro ocena medsebojnega delovanja zdravil
Kanabidiol je substrat za CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 in UGT2B7.
Kanabidiol lahko zavira CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 in inducira CYP2B6 pri klinično pomembnih
koncentracijah.
Presnovek 7-COOH-CBD in vitro pri klinično pomembnih koncentracijah zavira delovanje UGT1A1,
UGT1A4 in UGT1A6 (glejte poglavje 4.5).
Kanabidiol in presnovek 7-OH-CBD ne vplivata na glavne ledvične in jetrne privzemne prenašalce, zato je malo verjetno, da povzročita pomembne interakcije z drugimi zdravili: OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1 in OATP1B3. Kanabidiol ni substrat ali zaviralec možganskih privzemnih prenašalcev OATP1A2 in OATP2B1. In vitro kanabidiol in 7-OH-CBD nista substrata ali zaviralca izločevalnih prenašalcev P-gp/MDR1, BCRP ali BSEP. Podatki in vivo z everolimusom kažejo, da lahko kanabidiol vpliva na P-gp izločevalne prenašalce substrata P-gp v črevesju (glejte poglavje 4.5), vendar kanabidiol na podlagi in vivo študije midazolama ni zaviral ali induciral CYP3A4. Presnovek 7-COOH-CBD je substrat P-gp/MDR1 in ima potencial za zaviranje BCRP, OATP1B3 in OAT3.
In vivo ocena medsebojnega delovanja zdravil Študije medsebojnega delovanja AED
Možne interakcije med kanabidiolom (v odmerku 750 mg dvakrat na dan pri zdravih prostovoljcih in 20 mg/kg/dan pri bolnikih) in drugimi AED so proučevali v študijah medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih in bolnikih ter v okviru analiz populacijske farmakokinetike koncentracij zdravila v plazmi iz študij, kontroliranih s placebom, pri zdravljenju bolnikov z LGS.
Kombinacija kanabidiola in klobazama je povzročila povečano izpostavljenost aktivnemu presnovku N-desmetilklobazamu brez učinka na koncentracije klobazama. Čeprav uporaba klobazama ni opazno vplivala na izpostavljenost kanabidiolu, so bile pri tej kombinaciji koncentracije aktivnega presnovka 7-OH-CBD povečane. Zato so lahko potrebne prilagoditve odmerka kanabidiola ali klobazama.
Sočasna uporaba kanabidiola in everolimusa je povzročila povečanje izpostavljenosti everolimusu. Zato bo pri sočasni uporabi everolimusa in kanabidiola morda potrebna prilagoditev odmerka in terapevtsko spremljanje everolimusa.
Interakcije in vivo s klobazamom, everolimusom in drugimi sočasnimi AED so povzete v spodnji
preglednici.
Preglednica 7: Interakcije med kanabidiolom in sočasno uporabljenimi antiepileptiki
Sočasno uporabljen AED Vpliv AED na kanabidiol Vpliv kanabidiola na AED Klobazam Ne vpliva na koncentracije kanabidiola.V študijah z ZP* je interakcija povzročila povečano izpostavljenost aktivnemupresnovku 7-OH-CBD.a Ne vpliva na koncentracije klobazama.Interakcija je povzročila približno 3-kratno povečanje izpostavljenosti presnovku N-desmetilklobazamu.b Valproat Brez vpliva na CBD ali njegovepresnovke. Brez vpliva na izpostavljenost valprojski kislini ali izpostavljenost domnevnemu hepatotoksičnemu presnovku2-propil-4-pentenojska kislina (4-en-VPA). Stiripentol Brez vpliva na koncentracije kanabidiola.V preskušanjih je interakcija povzročila zmanjšanje (za približno 30 %) Cmax in AUC aktivnega presnovka 7-OH-CBD pri ZP* inbolnikih z epilepsijo. Interakcija je povzročila približno 28-odstotno povečanje Cmax in55-odstotno povečanje AUC v študiji z ZP* in povečanje za 17 % Cmax in 30 % povečanje AUC pri bolnikih. Everolimus Učinek everolimusa na kanabidiolni bil ocenjen. V študiji z ZP* je sočasna uporaba kanabidiola (12,5 mg/kg dvakrat na dan) z everolimusom (5 mg) povzročila približno 2,5-kratno povečanje izpostavljenosti everolimusu za Cmax inAUC. a AUC se je v povprečju povečala za 47 %, Cmax pa za 73 %.
b glede na Cmax in AUC.
*ZP = zdravi prostovoljci.
Farmacevtski podatki - Epidyolex 100 mg/ml
rafinirano sezamovo olje brezvodni etanol sukraloza (E955)
aroma jagode (vsebuje benzilalkohol)
Steklenica jantarne barve (tipa III) z za otroke varno navojno zaporko (polipropilensko) z zaščito pred
poseganjem v zdravilo.
Zdravilo Epidyolex 100 mg/ml peroralna raztopina je na voljo v naslednjih pakiranjih:
100 ml (ena 100-mililitrska steklenica) z dvema 5-mililitrskima in dvema 1-mililitrskima odmernima brizgama za peroralno dajanje (bat iz HDPE in telo iz polipropilena) ter dvema nastavkoma za steklenico (iz LDPE).
300 ml (tri 100-mililitrske steklenice) z dvema 5-mililitrskima in dvema 1-mililitrskima odmernima brizgama za peroralno dajanje (bat iz HDPE in telo iz polipropilena) ter tremi nastavki za steklenico (iz LDPE).
5-mililitrski brizgi sta graduirani v korakih po 0,1 ml, 1-mililitrski brizgi pa v korakih po 0,05 ml.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Uporabijo se lahko silikonske nazogastrične sonde, dolžine najmanj 50 cm in največ 125 cm ter premera najmanj 5 FR in največ 12 FR. Uporabi silikonskih nazogastričnih sond, krajših od 50 cm in s premerom manj kot 5 FR, se je treba izogibati. Uporabijo se lahko silikonske gastrične sonde, dolžine od 0,8 cm do 4 cm in premera od 12 FR do 24 FR. Sond iz polivinilklorida in poliuretana se ne sme uporabljati.
Po administraciji je treba sondo za enteralno hranjenje vsaj enkrat izprati z vodo pri sobni temperaturi. Če se daje več kot eno zdravilo, je treba sondo izprati med vsako uporabo zdravila. Priporoča se približno 5-krat večja količina tekočine za izpiranje sonde, kot je njen volumen polnjenja (najmanj
3 ml za najkrajše/najožje sode do največ 20 ml za najdaljše/najdebelejše sonde). Pri bolnikih z omejenim vnosom tekočin bo volumen izpiranja morda treba prilagoditi.
Enteralne sonde s priključki ENFit® je treba uporabljati z brizgami in nastavki za steklenice, ki so združljivi s priključki ENFit. Za večjo natančnost odmerka je treba za odmerke ≤ 1 ml uporabiti 1-ml brizge.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.