Ezetimib Accord 10 mg tablete

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov. Oznaka ATC: C10A X09

Mehanizem delovanja

Ezetimib spada v novo skupino učinkovin za zniževanje ravni lipidov, ki selektivno zavirajo absorpcijo holesterola in sorodnih rastlinskih sterolov v črevesju. Ezetimib je peroralno aktiven in ima mehanizem delovanja, ki se razlikuje od ostalih razredov zdravil, ki znižujejo holesterol (npr. statinov, adsorbentov [smole] žolčnih kislin, fibratov in rastlinskih stanolov). Ciljna molekula ezetimiba je sterolni prenašalec Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ki je odgovoren za privzem holesterola in fitosterolov v črevesju.

Ezetimib se razporedi v epitelnih celicah resic tankega črevesa in zavira absorpcijo holesterola, kar prispeva k zmanjšanju prenosa holesterola iz črevesja v jetra; statini zavirajo sintezo holesterola v jetrih, skupaj pa ta dva različna mehanizma prispevata h komplementarnemu zmanjšanju holesterola. V 2-tedenski klinični študiji, ki je vključevala 18 bolnikov s hiperholesterolemijo, je ezetimib v primerjavi s placebom absorpcijo holesterola v črevesju zmanjšal za 54 %.

Farmakodinamični učinki

Opravljenih je bilo več predkliničnih študij, v katerih so ugotavljali selektivnost ezetimiba pri zaviranju absorpcije holesterola. Ezetimib je zaviral absorpcijo [14C]-holesterola, ne da bi pri tem vplival na absorpcijo trigliceridov, maščobnih kislin, žolčnih kislin, progesterona, etinilestradiola ali v maščobi topnih vitaminov A in D.

Epidemiološke študije so pokazale, da sta obolevnost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni premo sorazmerni z vrednostmi skupnega holesterola in holesterola LDL in obratno sorazmerni z vrednostmi holesterola HDL.

Sočasna uporaba ezetimiba in statina je učinkovita pri zniževanju tveganja za srčno-žilne dogodke pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo in dogodki AKS v anamnezi.

Klinična učinkovitost in varnost

V kontroliranih kliničnih študijah je ezetimib samostojno ali ob sočasni uporabi s statinom pomembno zmanjšal vrednosti skupnega holesterola (total-C), holesterola z lipoproteini nizke gostote (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) in trigliceridov (TG) in povišal vrednosti holesterola z lipoproteini visoke gostote (HDL-C) pri bolnikih s hiperholesterolemijo.

Primarna hiperholesterolemija

V dvojno slepi s placebom kontrolirani 8-tedenski študiji so 769 bolnikov s hiperholesterolemijo, ki so se že zdravili s samostojno terapijo statina in niso dosegli ciljnih vrednosti LDL-C po Državnem programu za izobraževanje o holesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], glede na izhodiščne lastnosti) randomizirali v skupini, ki sta sočasno z obstoječim zdravljenjem s statinom prejemali še ezetimib 10 mg ali placebo.

Med bolniki, zdravljenimi s statinom, ki ob izhodišču niso dosegli ciljnih vrednosti LDL-C (~82 %), je ob koncu študije statistično pomembno več bolnikov, randomiziranih v skupino, ki je prejemala ezetimib, doseglo ciljne vrednosti LDL-C (72 %) v primerjavi z bolniki, randomiziranimi v skupino, ki je prejemala placebo (19 %). Znižanji vrednosti LDL-C sta se statistično pomembno razlikovali (25 % za ezetimib in 4 % za placebo). Poleg tega je dodatek ezetimiba obstoječemu zdravljenju s statinom v primerjavi s placebom pomembno znižal vrednosti total-C, Apo B, TG in zvišalo vrednosti HDL-C. Ezetimib, dodan zdravljenju s statinom, je glede na izhodiščno vrednost znižal mediano C-reaktivnega proteina za 10 % v primerjavi s placebom, ki je mediano C-reaktivnega proteina znižal za 0 %.

V dveh dvojno slepih randomiziranih s placebom kontroliranih 12-tedenskih študijah, v kateri je bilo vključenih 1.719 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo, je ezetimib 10 mg v primerjavi s placebom pomembno znižal vrednosti total-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14

%) in TG (8 %) in povečan HDL-C (3%). Poleg tega ezetimib ni imel učinka na plazemske koncentracije v maščobi topnih vitaminov A, D in E, ni imel učinka na protrombinski čas in, kot ostala zdravila za zniževanje lipidov, ni zaviral tvorbe steroidnih hormonov v skorji nadledvičnih žlez.

V multicentrični dvojno slepi kontrolirani klinični študiji (ENHANCE) je bilo 720 bolnikov s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo randomiziranih v skupini, ki sta 2 leti prejemali ezetimib 10 mg v kombinaciji s simvastatinom 80 mg (n =357) ali simvastatin 80 mg

(n = 363). Primarni cilj študije je bil ugotoviti učinek zdravljenja s kombinacijo ezetimib/simvastatin na debelino intime in medije karotidne arterije (IMT) v primerjavi s samostojnim zdravljenjem s simvastatinom. Vpliv tega nadomestnega označevalca na obolevnost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni še vedno ni dokazan.

Primarni opazovani dogodek, sprememba povprečne IMT vseh šestih segmentov karotidne arterije (izmerjene z ultrazvočno tehniko B-mode), se med obema skupinama ni pomembno razlikoval (p = 0,29). V obdobju 2 let se je pri uporabi ezetimiba 10 mg v kombinaciji s simvastatinom 80 mg debelina intime in medije povečala za 0,0111 mm, pri samostojni uporabi simvastatina 80 mg pa za 0,0058 mm (izhodiščne vrednosti IMT karotidne arterije 0,68 mm oziroma 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinaciji s simvastatinom 80 mg je v primerjavi s simvastatinom 80 mg pomembno znižal vrednosti LDL-C, total-C, Apo B in TG. Odstotni delež povišanja vrednosti HDL-C je bil pri obeh skupinah zdravljenja podoben. Neželeni učinki, o katerih so poročali

za ezetimib 10 mg v kombinaciji s simvastatinom 80 mg, so se ujemali z njegovim varnostnim profilom.

Pediatrična populacija

V multicentrični dvojno slepi kontrolirani študiji je bilo 138 bolnikov (59 fantov in 79 deklet), starih od 6 do 10 let (povprečna starost 8,3 let), s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo z izhodiščnimi vrednostmi LDL-C med 3,74 in 9,92 mmol/l randomiziranih v skupini, ki sta 12 tednov prejemali ezetimib 10 mg ali placebo.

V 12. tednu je ezetimib v primerjavi s placebom pomembno znižal vrednosti total-C (–21 % v primerjavi z 0 %), LDL-C (–28 % v primerjavi z –1 %), Apo B (–22 % v primerjavi z –1 %) in ne-HDL-C (–26 % v primerjavi z 0 %). Vrednosti TG in HDL-C so bile v obeh skupinah zdravljenja podobne (–6 % v primerjavi +8 % in +2 % v primerjavi s +1 %).

V multicentrični dvojno slepi kontrolirani študiji so 142 fantov (stopnja Tanner II ali višja) in 106 deklet po menarhi, starih od 10 do 17 let (povprečna starost 14,2 let), s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo z izhodiščnimi vrednostmi LDL-C med 4,1 in 10,4 mmol/l randomizirali tako, da so najprej 6 tednov prejemali ezetimib 10 mg in simvastatin (10 mg, 20 mg ali 40 mg) ali samo simvastatin (10 mg, 20 mg ali 40 mg), naslednjih 27 tednov ezetimib in 40 mg simvastatina ali samo 40 mg simvastatina, nato pa so v odprtem delu študije 20 tednov sočasno prejemali ezetimib in simvastatin (10 mg, 20 mg ali 40 mg).

V 6. tednu je sočasna uporaba ezetimiba in simvastatina (vsi odmerki) v primerjavi s samostojno terapijo s simvastatinom (vsi odmerki) pomembno znižala vrednosti total-C (38 % v primerjavi s 26 %), LDL-C (49 % v primerjavi s 34 %), Apo B (39 % v primerjavi s 27 %) in ne-HDL-C (47 % v primerjavi s 33 %). V obeh skupinah zdravljenja so bile vrednosti TG in HDL-C podobne (–17 % v primerjavi z –12 % oziroma +7 % v primerjavi s +6 %). V

33. tednu so bili rezultati skladni s tistimi iz 6. tedna in statistično pomembno več bolnikov, ki so prejemali ezetimib in 40 mg simvastatina (62 %), je doseglo idealne ciljne vrednosti LDL-C po NCEP-u (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl] v primerjavi z bolniki, ki so prejemali 40 mg simvastatina (25 %). V 53. tednu na koncu odprtega podaljška študije so se učinki na lipidne parametre ohranili.

Varnost in učinkovitost sočasnega jemanja ezetimiba in odmerkov simvastatina, višjih od 40 mg dnevno, nista bili preučeni pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let. Varnost in učinkovitost sočasne uporabe ezetimiba in simvastatina pri pediatričnih bolnikih, starih

< 10 let, niso bili preučeni.

Dolgoročna učinkovitost zdravljenja z ezetimibom pri bolnikih, mlajših od 17 let, za zniževanje obolevnosti in smrtnosti v odrasli dobi ni bila preučena.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preskušanje IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) je bila multicentrična randomizirana dvojno slepa aktivno kontrolirana študija 18.144 bolnikov, ki so jih vključili v obdobju 10 dni po hospitalizaciji zaradi akutnega koronarnega sindroma (AKS; bodisi akutni miokardni infarkt [MI] ali nestabilna angina pektoris). Bolniki z AKS so ob sprejemu imeli vrednosti LDL-C ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), če niso jemali zdravil za zniževanje lipidov, ali ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l), če so jemali zdravila za zniževanje lipidov. Vse bolnike so randomizirali v razmerju 1 : 1 v skupini, ki sta prejemali ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n = 9.067) ali simvastatin 40 mg (n = 9.077), in jih spremljali za mediano obdobje 6,0 let.

Povprečna starost bolnikov je bila 63,6 let; 76 % je bilo moških, 84 % je bilo belcev in 27 % je imelo sladkorno bolezen. Povprečne vrednosti LDL-C ob vključitvi v študijo so bile

80 mg/dl (2,1 mmol/l) pri bolnikih, ki so jemali zdravila za zniževanje lipidov (n = 6.390) in 101 mg/dl (2,6 mmol/l) pri bolnikih, ki niso jemali zdravil za zniževanje lipidov (n = 11.594). Pred hospitalizacijo zaradi dogodka AKS se je 34 % bolnikov zdravilo s statinom. Pri enem letu je bila pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje, povprečna vrednost LDL-C v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) in 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) v skupini, ki je prejemala simvastatin kot samostojno zdravljenje. Vrednosti lipidov so bile praviloma izmerjene pri bolnikih, ki so bili še vedno vključeni v študijo.

Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen dogodek, ki je obsegal srčno-žilno smrt, večje koronarne dogodke (Major Coronary Events – MCE; opredeljeni kot miokardni infarkt brez smrtnega izida, dokumentirana nestabilna angina pektoris, ki je zahtevala hospitalizacijo, ali kateri koli koronarni revaskularizacijski poseg, opravljen vsaj 30 dni po randomizirani dodelitvi zdravila) in možgansko kap brez smrtnega izida. Študija je pokazala, da je zdravljenje z ezetimibom, dodanim simvastatinu, zagotavljalo stopnjevano korist pri zmanjševanju primarnih opazovanih dogodkov srčno-žilne smrti, MCE in možganske kapi brez smrtnega izida v primerjavi s samostojnim zdravljenjem s simvastatinom (relativno zmanjšanje tveganja za 6,4 %, p = 0,016). Do primarnega opazovanega dogodka je prišlo pri

2.572 od 9.067 bolnikov (7-letna ocena po Kaplan-Meierju [KM] 32,72 %) v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in 2.747 od 9.077 bolnikov (7-letna ocena KM 34,67 %) v skupini, ki je prejemala samo simvastatin (glejte sliko 1 in preglednico 1.) Pričakovano je, da je stopnjevana korist podobna pri sočasni uporabi z drugimi statini, ki so dokazano učinkoviti pri zmanjševanju tveganja za srčno-žilne dogodke. Skupna umrljivost je bila v tej skupini z visokim tveganjem nespremenjena (glejte preglednico 1).

Opažena je bila splošna korist za preprečevanje vseh vrst možganskih kapi; v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin pa je bilo v primerjavi s skupino, ki je prejemala simvastatin, opaženo majhno neznačilno povečanje pojavnosti hemoragične možganske kapi (glejte preglednico 1). Tveganje za hemoragično možgansko kap pri sočasni uporabi ezetimiba in močnejšimi statini v dolgoročnih študijah izidov ni bilo ocenjeno.

Učinek zdravljenja z ezetimibom/simvastatinom je bil praviloma skladen s skupnimi rezultati v številnih podskupinah, vključno s spolom, starostjo, raso, sladkorne bolezni v anamnezi, izhodiščnimi vrednostmi lipidov, predhodnim zdravljenjem s statini, predhodno možgansko kapjo in hipertenzijo.

Slika 1: Učinek ezetimiba/simvastatina na primarni sestavljeni opazovani dogodek srčno-žilne smrti, večjega koronarnega dogodka in možganske kapi brez smrtnega izida

Preglednica 1

Večji srčno-žilni dogodki glede na skupino zdravljenja pri vseh randomiziranih bolnikih v preskušanju IMPROVE-IT

a Pri 6 % bolnikov so odmerek povišali na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.

b Pri 27 % bolnikov so odmerek povišali na simvastatin 80 mg.

c Ocena po Kaplan-Meierju pri 7 letih.

d Vključuje ishemično možgansko kap ali možgansko kap neugotovljene vrste.

Preprečevanje večjih žilnih dogodkov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo Študija Heart and Renal Protection (SHARP) je bila multinacionalna randomizirana s placebom kontrolirana dvojno slepa študija, v katero je bilo vključenih 9.438 bolnikov s

kronično ledvično boleznijo, izmed katerih jih je ob izhodišču bila tretjina na dializi. Skupno je bilo 4.650 bolnikov razvrščenih v skupino, ki je prejemala kombinacijo fiksnih odmerkov ezetimiba 10 mg s simvastatinom 20 mg, 4.620 bolnikov pa v skupino, ki je prejemala placebo. Skupini so spremljali za mediano obdobje 4,9 let. Povprečna starost bolnikov je bila 62 let, 63 % je bilo moških, 72 % je bilo belcev, 23 % je imelo sladkorno bolezen. Pri bolnikih, ki niso bili na dializi, je bila povprečna ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m². Raven lipidov ni bila določena kot vključitveni kriterij v študijo. Povprečna vrednost LDL-C ob izhodišču je bila 108 mg/dl. Po enem letu se je vrednost LDL-C pri bolnikih, vključno s tistimi, ki študijskega zdravila več niso prejemali, v primerjavi s placebom zmanjšala za 26 % v skupini, ki je prejemala samo simvastatin 20 mg, in za 38 % v skupini, ki je prejemala ezetimib 10 mg v kombinaciji s simvastatinom 20 mg.

Primarna primerjava, opredeljena v protokolu SHARP, je bila analiza z namenom zdravljenja

»večjih žilnih dogodkov« (MVE – Major Vascular Events; opredeljeni kot MI brez smrtnega izida ali srčna smrt, možganska kap ali kateri koli postopek revaskularizacije) le pri tistih bolnikih, ki so bili sprva randomizirani v skupino, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom (n = 4.193), ali v skupino, ki je prejemala placebo (n = 4.191). Sekundarne analize so vključevale enako sestavo dogodkov kot za celotno kohorto, randomizirano (ob izhodišču študije ali po 1 letu) tako, da so bolniki prejemali ezetimib v kombinaciji s sivastatinom (n = 4.650) ali placebo (n = 4.620) in komponente te sestave.

Analiza primarnega opazovanega dogodka je pokazala, da je ezetimib v kombinaciji s simvastatinom pomembno zmanjšal tveganje za pojav večjih žilnih dogodkov (749 bolnikov z dogodki v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi s 639 bolniki z dogodki v skupini, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom) z relativnim zmanjšanjem tveganja za 16 % (p = 0,001).

Vseeno zasnova študije ne more prikazati prispevka ezetimiba samega k učinkovitosti za pomembno zmanjšanje tveganja za večje žilne dogodke pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo.

Posamezne komponente večjih žilnih dogodkov (MVE) pri vseh randomiziranih bolnikih so prikazane v preglednici 2. Ezetimib v kombinaciji s simvastatinom je pomembno zmanjšal

tveganje za pojav možganske kapi in kakršne koli revaskularizacije s statistično nepomembnimi številčnimi razlikami v korist ezetimiba v kombinaciji s simvastatinom pri pojavu MI brez smrtnega izida in srčne smrti.

Preglednica 2

Večji žilni dogodki glede na skupino zdravljenja pri vseh randomiziranih bolnikih v študiji SHARP^aIt

a Analiza z namenom zdravljenja vseh bolnikov v študiji SHARP ob izhodišču ali ob 1. letu, randomiziranih v skupino, ki je prejemala ezetimib v kombinaciji s simvastatinom, ali v skupino, ki je prejemala placebo.

b Večji aterosklerotični dogodki, sestavljeni iz miokardnega infarkta brez smrtnega izida, koronarne smrti, nehemoragične možganske kapi ali kakršne koli revaskularizacije.

Absolutno znižanje holesterola LDL, doseženo z ezetimibom v kombinaciji s simvastatinom, je bilo nižje pri bolnikih z nižjimi vrednostmi LDL-C ob izhodišču (< 2,5 mmol/l) in bolnikih na dializi ob izhodišču kot pri ostalih bolnikih; ustrezno zmanjšanje tveganja pri teh dveh skupinah je manj izrazito.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Dvojno slepa randomizirana 12-tedenska študija je vključevala 50 bolnikov s klinično in/ali genotipsko diagnozo homozigotne družinske hiperholesterolemije, ki so prejemali atorvastatin ali simvastatin (40 mg) z ali brez sočasnega prejemanja LDL-afereze. Sočasna uporaba ezetimiba in atorvastatina (40 mg ali 80 mg) ali simvastatina (40 mg ali 80 mg) je pomembno znižala LDL-C za 15 % v primerjavi s povečanjem odmerka pri samostojnem zdravljenju s simvastatinom ali atorvastatinom s 40 mg na 80 mg.

Aortna stenoza

Študija SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) je bila multicentrična dvojno slepa s placebom kontrolirana študija z mediano trajanja 4,4 let, ki je vključevala 1.873 bolnikov z asimptomatsko aortno stenozo (AS), ugotovljeno z dopplerskim merjenjem največje hitrosti pretoka skozi aorto v območju od 2,5 do 4,0 m/s. V študijo so bili vključeni le bolniki, za katere so ocenili, da ne potrebujejo zdravljenja s statinom za zmanjšanje tveganja aterosklerotične srčno-žilne bolezni. Bolnike so v razmerju 1 : 1

randomizirali v skupino, ki je prejemala placebo, ali v skupino, ki je sočasno prejemala ezetimib 10 mg in simvastatin 40 mg.

Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz naslednjih večjih srčno-žilnih dogodkov: srčno-žilna smrt, kirurška zamenjava aortne zaklopke, kongestivno srčno popuščanje kot posledica napredovale AS, miokardni infarkt brez smrtnega izida, kirurška premostitev koronarne arterije, perkutana koronarna intervencija, hospitalizacija zaradi nestabilne angine pektoris in nehemoragična možganska kap. Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili sestavljeni iz različnih skupin komponent primarnega opazovanega dogodka.

V primerjavi s placebom ezetimib/simvastatin 10/40 mg ni pomembno zmanjšal tveganja za večje srčno-žilne dogodke. Do primarnega izida je prišlo pri 333 bolnikih (35,3 %) v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in pri 355 bolnikih (38,2 %) v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje ogroženosti v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin 0,96; 95-odstotni IZ, 0,83 do 1,12; p = 0,59). Kirurška zamenjava aortne zaklopke je bila opravljena pri 267 bolnikih (28,3 %) v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, in pri 278 bolnikih (29,9 %) v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje ogroženosti 1,00; 95-odstotni IZ, 0,84 do 1,18; p = 0,97). V skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, je imelo ishemične srčno-žilne dogodke manj bolnikov (n = 148) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 187) (razmerje ogroženosti 0,78; 95-odstotni IZ, 0,63 do 0,97; p = 0,02), praviloma zaradi manjšega števila bolnikov, ki so prestali kirurško premostitev koronarne arterije.

Rak se je pogosteje pojavil v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin (105 v primerjavi s 70, p = 0,01). Klinična pomembnost te ugotovitve je negotova, saj v obsežnejšem preskušanju SHARP ni bilo razlik v številu bolnikov, pri katerih se je pojavila katera koli vrsta raka (438 v skupini, ki je prejemala ezetimib/simvastatin, v primerjavi s 439 v skupini, ki je prejemala placebo). Poleg tega se skupno število bolnikov v preskušanju IMPROVE-IT, pri katerih se je pojavil kakršen koli nov malignom (853 v skupini, ki je prejemala

ezetimib/simvastatin, v primerjavi z 863 v skupini, ki je prejemala simvastatin), ni pomembno razlikovalo, zato ugotovitve preskušanja SEAS niso bile potrjene s študijama SHARP in IMPROVE-IT.

Absorpcija

Po zaužitju se ezetimib hitro absorbira in konjugira v farmakološko aktivni fenolni glukuronid (ezetimib glukuronid). Povprečno največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) ezetimib glukuronid doseže v 1 do 2 urah, ezetimib pa v 4 do 12 urah. Absolutne biološke uporabnosti ezetimiba ni mogoče določiti, saj je spojina praktično netopna v vodnih medijih, primernih za injiciranje.

Sočasno zaužitje hrane (obroki z visoko vsebnostjo maščob ali obroki brez maščob) ni imelo učinka na peroralno biološko uporabnost ezetimiba, zaužitega v obliki ezetimib 10 mg tablet. Ezetimib se lahko vzame s hrano ali brez.

Porazdelitev

99,7 % ezetimiba in 88 % do 92 % ezetimib glukuronida je vezano na beljakovine v človeški plazmi.

Biotransformacija

Ezetimib se presnavlja predvsem v tankem črevesu in jetrih z glukuronidno konjugacijo (reakcija II. reda) in se nato izloča z žolčem. Pri vseh vrstah je bila opažena tudi minimalna oksidativna presnova (reakcija I. reda). Glavna presnovka zdravila, odkrita v plazmi, sta ezetimib, ki predstavlja približno 10 % do 20 % skupnega zdravila v plazmi, in ezetimib glukuronid, ki predstavlja približno 80 % do 90 % skupnega zdravila v plazmi. Ezetimib in

ezetimib glukuronid se počasi odstranjujeta iz plazme. Dokazano je bilo, da ima pri njuni presnovi pomembno vlogo enterohepatična cirkulacija. Razpolovni čas ezetimiba in ezetimib glukuronida je približno 22 ur.

Izločanje

Po zaužitju 14C-ezetimiba (20 mg) je pri ljudeh skupna vrednost ezetimiba predstavljala približno 93 % skupne radioaktivnosti v plazmi. V obdobju 10 dni se je približno 78 % zaužite radioaktivnosti izločilo z blatom, 11 % pa z urinom. Po 48 urah so bile ravni radioaktivnosti v plazmi pod mejo določljivosti.

Posebne populacije

Pediatrična populacija

Farmakokinetika ezetimiba je pri otrocih, starih ≥ 6 let, in odraslih podobna. Farmakokinetični podatki za pediatrično populacijo, staro < 6 let, niso na voljo. Klinične izkušnje pri pediatričnih bolnikih in mladostnikih vključujejo bolnike s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo.

Starostniki

Pri starostnikih (≥ 65 let) so v primerjavi z mlajšimi bolniki (18 do 45 let) plazemske koncentracije skupnega ezetimiba približno 2-krat višje. Znižanje LDL-C in varnostni profil sta med starostniki in mladimi bolniki, zdravljenimi z ezetimibom, primerljiva. Pri starostnikih zato prilagoditev odmerka ni potrebna.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago jetrno okvaro (5 ali 6 točk po lestvici Child-Pugh) se je v primerjavi z zdravimi osebami po enkratnem 10 mg odmerku ezetimiba, povprečna AUC skupnega ezetimiba približno 1,7-krat povečala. V 14-dnevni študiji večkratnih odmerkov (10 mg dnevno) se je pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (7 do 9 točk po lestvici Child-Pugh) v primerjavi z zdravimi osebami povprečna AUC skupnega ezetimiba 1. in 14. dan približno 4-krat povečala. Pri bolnikih z blago jetrno okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna. Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo

(> 9 točk po lestvici Child Pugh) jetrno okvaro uporaba ezetimiba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Ledvična okvara

Pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic (n = 8; povprečni očistek kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73m²) se je v primerjavi z zdravimi osebami povprečna AUC skupnega ezetimiba približno 1,5-krat povečala. Ta rezultat ne velja za klinično pomembnega. Pri bolnikih z ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna.

Določen bolnik v tej študiji (po presaditvi ledvic in jemanje več zdravil, vključno s ciklosporinom) je imel 12-krat večjo izpostavljenost skupnemu ezetimibu.

Spol

Plazemske koncentracije skupnega ezetimiba so pri ženskah nekoliko višje (približno 20 %) kot pri moških. Znižanje LDL-C in varnostni profil sta pri moških in ženskah, zdravljenih z ezetimibom, primerljiva. Prilagoditev odmerka glede na spol zato ni potrebna.

laktoza monohidrat

premreženi natrijev karmelozat (E468) povidon k-30 (E1201)

natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat (E470b) polisorbat 80 (E433)

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje tega zdravila niso potrebni posebni temperaturni pogoji shranjevanja.

Pretisni omot: Zdravilo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenke: Plastenko shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.

Pretisni omot: pretisni omot aluminij-aluminij ali aluminij-PVC/Aclar v velikosti pakiranja po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 ali 300 tablet.

Plastenka HDPE: bela neprozorna plastenka z belo za otroke varno polipropilensko zaporko v velikosti pakiranja po 30 in 100 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ni posebnih zahtev.