Rozlytrek 200 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rozlytrek 200 mg
Fuzija gena nevrotropne receptorske tirozin kinaze (NTRK)
Zdravilo Rozlytrek je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starejših od 1 meseca, s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK,
-
pri katerih je bolezen lokalno napredovala, je razsejana ali kjer bi kirurška odstranitev
povzročila hudo obolevnost in
-
ki predhodno niso prejeli zaviralca NTRK,
-
ki nimajo drugih zadovoljivih možnosti zdravljenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Fuzija gena ROS1
Zdravilo Rozlytrek je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z ROS1-pozitivnim napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP), ki predhodno niso bili zdravljeni z zaviralci ROS1.
Zdravljenje z zdravilom Rozlytrek mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z dajanjem zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.
Izbira bolnikov
Fuzija gena NTRK
Za izbiro bolnikov s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK, je potrebna validirana metoda. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Rozlytrek je treba potrditi, da ima tumor prisotno fuzijo gena NTRK (glejte poglavje 5.1).
Fuzija gena ROS1
Za izbiro odraslih bolnikov z ROS1-pozitivnim NDRP je potrebna validirana metoda. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Rozlytrek je treba potrditi, da je tumor ROS1-pozitiven (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Zdravilo Rozlytrek je na voljo v obliki trdih kapsul ali filmsko obloženih zrnc.
Zdravnik mora predpisati najprimernejšo farmacevtsko obliko glede na zahtevani odmerek in bolnikove potrebe.
- Cele kapsule so priporočljive za bolnike, ki jih lahko pogoltnejo in potrebujejo odmerek, ki je 100 mg ali večkratnik 100 mg. Bolniki, ki kapsule težko pogoltnejo ali jih ne morejo pogoltniti, in bolniki, ki potrebujejo enteralno dajanje (npr. gastrično ali nazogastrično), lahko prejemajo zdravljenje z zdravilom Rozlytrek kapsule, danim v obliki peroralne suspenzije. Glejte spodnje poglavje Način uporabe in poglavje 6.6.
- Filmsko obložena zrnca zdravila Rozlytrek so priporočljiva za pediatrične bolnike, ki imajo pri požiranju kapsul težave ali jih ne morejo pogoltniti, lahko pa pogoltnejo mehko hrano, in potrebujejo odmerek, ki je 50 mg ali večkratnik 50 mg. Filmsko obložena zrnca potresemo po mehki hrani. Za informacije o predpisovanju glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Rozlytrek filmsko obložena zrnca.
Odrasli
Priporočeni odmerek za odrasle je 600 mg entrektiniba enkrat na dan.
Pediatrična populacija
Pediatrična populacija starosti > 6 mesecev
Priporočeni odmerek za pediatrične bolnike, stare > 6 mesecev, je odvisen od telesne površine (glejte preglednico 1). Bolniki, ki kapsule težko pogoltnejo ali jih ne morejo pogoltniti, lahko pa pogoltnejo mehko hrano, lahko prejemajo zdravljenje z zdravilom Rozlytrek filmsko obložena zrnca. Za informacije o predpisovanju glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Rozlytrek filmsko obložena zrnca
Preglednica 1: Priporočeno odmerjanje za pediatrične bolnike, stare > 6 mesecev
| Telesna površina* | Odmerek enkrat na dan |
| ≤ 0,42 m2 | 250 mg/m2** |
| 0,43 m2 do 0,50 m2 | 100 mg |
| 0,51 m2 do 0,80 m2 | 200 mg |
| 0,81 m2 do 1,10 m2 | 300 mg |
| 1,11 m2 do 1,50 m2 | 400 mg |
| ≥ 1,51 m2 | 600 mg |
*Kategorije telesne površine in priporočeno odmerjanje v preglednici 1 temeljijo na izpostavljenostih, zelo podobnih ciljnemu odmerku 300 mg/m2.
**Da bi omogočili povečevanje odmerka po 10 mg, lahko kapsule pripravite v obliki peroralne suspenzije. Glejte spodnje poglavje Način uporabe in poglavje 6.6.
Pediatrični bolniki, stari > 1 mesec do ≤ 6 mesecev
Priporočeni odmerek za pediatrične bolnike, stare > 1 mesec do ≤ 6 mesecev, je 250 mg/m 2 telesne površine entrektiniba enkrat na dan, v obliki kapsul, pripravljenih v obliki peroralne suspenzije.
Kapsule, ki jih dajemo v obliki peroralne suspenzije (peroralna ali enteralna uporaba), omogočajo povečevanje odmerka po 10 mg. Dnevni odmerek, ki ga je treba dati, je treba zaokrožiti na najbližjih 10 mg, kot je opisano v spodnjem poglavju Način uporabe in poglavju 6.6
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje bolnikov z zdravilom Rozlytrek je priporočljivo nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Zapozneli ali izpuščeni odmerki
V primeru izpuščenega načrtovanega odmerka zdravila Rozlytrek lahko bolniki izpuščeni odmerek vzamejo, če je do naslednjega odmerka še več kot 12 ur. Če bolnik takoj po zaužitju celih kapsul zdravila Rozlytrek bruha, lahko ta odmerek vzame ponovno.
Če kapsule zdravila v obliki peroralne suspenzije dajejo posamezniki, ki niso zdravstveni delavci (npr. negovalci ali starši) in bolnik takoj po zaužitju danega odmerka bolnik suspenzijo delno ali v celoti izbruha ali izpljune, se morajo negovalci o naslednjih korakih posvetovati z zdravstvenim delavcem.
Prilagoditve odmerka
Za obvladovanje neželenih učinkov bo pri pojavu navedenih neželenih učinkov (glejte preglednico 3) ali po presoji zdravnika, ki predpisuje zdravilo in bo ocenil varnost ali prenašanje zdravila pri posameznem bolniku, morda potrebna začasna prekinitev uporabe zdravila, zmanjšanje odmerka ali trajna ukinitev zdravljenja z zdravilom Rozlytrek.
Odrasli
Odraslim bolnikom je mogoče odmerek zdravila Rozlytrek zmanjšati največ 2-krat glede na prenašanje zdravila (glejte preglednico 2). Če bolnik ne prenese odmerka 200 mg enkrat na dan, je treba zdravljenje z zdravilom Rozlytrek trajno ukiniti.
Pediatrična populacija
Pediatričnim bolnikom, starejšim od 1 meseca, je mogoče odmerek zdravila Rozlytrek zmanjšati največ 2-krat glede na njihovo prenašanje zdravila (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Shema zmanjšanja odmerka za odrasle in pediatrične bolnike
|
Začetni odmerek enkrat na dan |
Prvo zmanjšanje odmerka |
Drugo zmanjšanje odmerka |
Pri bolnikih, ki zdravila Rozlytrek po dveh zmanjšanjih odmerka ne prenašajo, zdravilo Rozlytrek ukinite. |
| 250 mg/m2 | Enkratni dnevni odmerek zmanjšajte na dve tretjini začetnega odmerka*. |
Enkratni dnevni odmerek zmanjšajte na eno tretjino začetnega odmerka*. |
|
| 100 mg | 50 mg ali 100 mg enkrat na dan, po razporedu odmerjanja** |
50 mg enkrat na dan | |
| 200 mg | 150 mg enkrat na dan | 100 mg enkrat na dan | |
| 300 mg | 200 mg enkrat na dan | 100 mg enkrat na dan | |
| 400 mg | 300 mg enkrat na dan | 200 mg enkrat na dan | |
| 600 mg | 400 mg enkrat na dan | 200 mg enkrat na dan |
*Da bi omogočili povečevanje odmerka po 10 mg, lahko kapsule pripravite v obliki peroralne suspenzije. Glejte spodnje poglavje Način uporabe in poglavje 6.6.
**Ponedeljek (100 mg), torek (50 mg), sreda (100 mg), četrtek (50 mg), petek (100 mg), sobota (50 mg) in nedelja (100 mg).
Preglednica 3: Priporočena prilagoditev odmerka zdravila Rozlytrek glede na neželene učinke pri odraslih in pediatričnih bolnikih
| Neželeni učinek | Izraženost* | Prilagoditev odmerka |
| Kongestivno srčno popuščanje | Simptomatsko pri srednji do zmerni aktivnosti ali naporu ali kadar je potrebna intervencija (2. ali 3. stopnja) |
|
| Hudo s simptomi v mirovanju, ob minimalni aktivnosti ali naporu ali kadar je potrebna intervencija (4. stopnja) |
|
|
| Kognitivne motnje | Nevzdržne, a zmerne spremembe, ki vplivajo na temeljna dnevna opravila (nevzdržna 2. stopnja) |
|
| Hude spremembe, ki omejujejo temeljna dnevna opravila (3. stopnja) |
|
|
| Dogodek, zaradi katerega je potrebna urgentna intervencija (4. stopnja) |
|
|
| Hiperurikemija | Simptomatska ali 4. stopnja |
|
| Podaljšanje intervala QT | QTc 481 do 500 ms |
|
| QTc večji od 500 ms |
|
|
| Torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaki/simptomi resne aritmije |
|
|
| Zvišanje transaminaz | 3. stopnja |
|
| 4. stopnja |
|
|
| ALT ali AST večja od 3-kratnika ZMN s sočasno povišanim bilirubinom, večjim od 2-kratnika ZMN (v odsotnosti holestaze alihemolize) |
|
|
| Anemija ali nevtropenija | 3. ali 4. stopnja |
|
| Drugi klinično pomembni neželeni učinki | 3. ali 4. stopnja |
|
| *Izrazitost, kot jo opredeljujejo merila NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) verzija 4.0. | ||
Močni ali zmerni zaviralci CYP3A
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starejših od 1 meseca, se je treba sočasni uporabi močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A izogibati (glejte poglavje 4.4).
Če se pri odraslih sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je treba uporabo močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A z zdravilom Rozlytrek omejiti na 14 dni in odmerek zdravila Rozlytrek zmanjšati na sledeč način:
- na 100 mg enkrat na dan v primeru uporabe z močnimi zaviralci CYP3A (glejte poglavje 4.5),
- na 200 mg enkrat na dan v primeru uporabe z zmernimi zaviralci CYP3A.
Po prenehanju sočasne uporabe močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A je mogoče nadaljevati z uporabo odmerka zdravila Rozlytrek, ki ga je bolnik prejemal pred uvedbo močnega ali zmernega zaviralca CYP3A. V primeru uporabe zaviralcev CYP3A4 z dolgim razpolovnim časom bo morda potrebno obdobje izpiranja (glejte poglavje 4.5).
Posebne populacije
Starejše osebe
Bolnikom v starosti ≥ 65 let odmerka zdravila ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z obstoječo blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) ali hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Bolnike s hudo okvaro jeter je treba skrbno spremljati glede delovanja jeter in neželenih učinkov (glejte preglednico 3).
Okvara ledvic
Bolnikom z blago ali zmerno ledvično okvaro odmerka ni treba prilagoditi. Entrektiniba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro niso proučevali (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost entrektiniba pri pediatričnih bolnikih, starih 1 mesec ali manj, nista bili ugotovljeni. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo Rozlytrek je za peroralno uporabo ali enteralno uporabo (npr. gastrično ali nazogastrično).
Zdravilo Rozlytrek se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2), ne sme pa se ga jemati z grenivko, grenivkinim sokom ali grenko pomarančo (glejte poglavje 4.5).
Trde kapsule je treba pogoltniti cele. Ne sme se jih drobiti ali žvečiti.
Kapsule, dane v obliki peroralne suspenzije
Za podrobnosti o pripravi kapsul v obliki peroralne suspenzije glejte poglavje 6.6.
Zdravilo Rozlytrek v obliki peroralne suspenzije je treba uporabiti takoj po pripravi. Če suspenzije ne uporabite v 2 urah, jo zavrzite (glejte poglavje 6.4).
Bolnik naj po zaužitju peroralne suspenzije popije vodo za zagotovitev, da je zdravilo v celoti pogoltnil. Če je potrebno enteralno (npr. gastrično ali nazogastrično) dajanje, bolniku dajte peroralno suspenzijo po sondi. Po dajanju zdravila Rozlytrek je treba sondo splakniti z vodo ali mlekom. Za dajanje zdravila upoštevajte navodila proizvajalca enteralne sonde; glejte poglavje 6.6.
Podrobna navodila za dajanje kapsul, pripravljenih v obliki peroralne suspenzije, so v navodilih za uporabo na koncu navodila za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Učinkovitost med vrstami tumorjev
Korist zdravila Rozlytrek so ugotovili v študijah z eno skupino, ki so vključevale relativno majhen vzorec bolnikov, katerih tumorji izražajo fuzijo gena NTRK. Pozitivni učinki zdravila Rozlytrek so se pokazali preko celokupnega odgovora in trajanja odgovora pri omejenem številu vrst tumorjev.
Učinek je lahko pri različnih vrstah tumorjev kvantitativno različen, vplivajo pa tudi sočasne genomske spremembe (glejte poglavje 5.1). Zato se sme zdravilo Rozlytrek uporabljati le v primerih, če ni na voljo drugega zadovoljivega zdravljenja (to pomeni, da klinična korist ni bila ugotovljena ali pa so druge možnosti zdravljenja izčrpane).
Kognitivne motnje
V kliničnih preskušanjih zdravila Rozlytrek so poročali o kognitivnih motnjah, vključno z zmedenostjo, spremembami duševnega stanja, okvaro spomina in halucinacijami (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, starejših od 65 let, so se ti dogodki pojavili pogosteje kot pri mlajših bolnikih. Pri bolnikih je treba biti pozoren na znake kognitivnih sprememb.
Glede na resnost kognitivnih motenj, je zdravljenje z zdravilom Rozlytrek treba prilagoditi, kot prikazuje preglednica 3 v poglavju 4.2.
Bolnike je treba seznaniti z možnimi kognitivnimi spremembami med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru simptomov kognitivnih motenj ne vozijo in ne upravljajo strojev, dokler simptomi ne minejo (glejte poglavje 4.7).
Zlomi
O zlomih so poročali pri 29,7 % (27/91) pediatričnih bolnikov, zdravljenih z zdravilom Rozlytrek v kliničnih preskušanjih (glejte poglavje 4.8). Zlomi kosti so se večinoma pojavili pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 12 let, in so bili lokalizirani v spodnjih okončinah (posebej stegnenica, golenica, stopalo in mečnica). Tako pri odraslih kot pri pediatričnih bolnikih so se nekateri zlomi pojavili ob padcu ali drugi poškodbi prizadetega območja. Štirinajst bolnikov je imelo več kot enkraten primer zloma. Pri večini pediatričnih bolnikov so se zlomi zacelili (glejte poglavje 4.8). Pri petih pediatričnih
bolnikih so zaradi zlomov zdravljenje z zdravilom Rozlytrek začasno prekinili. Pri šestih pediatričnih
bolnikih so zaradi zlomov zdravljenje ukinili.
Bolnike z znaki ali simptomi zloma (kot je bolečina, nenormalna hoja, spremembe v mobilnosti, deformacija) je treba nemudoma oceniti.
Hiperurikemija
Pri zdravljenju bolnikov z entrektinibom so opazili hiperurikemijo. Koncentracijo sečne kisline v serumu je treba preveriti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozlytrek in periodično med samim zdravljenjem. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov hiperurikemije. Pri znakih in simptomih hiperurikemije je treba uvesti zdravljenje z zdravili, ki znižajo koncentracijo sečne kisline, če je klinično indicirano, in zdravljenje z zdravilom Rozlytrek odložiti. Odmerek zdravila Rozlytrek je treba prilagoditi glede na izrazitost, opisano v preglednici 3 v poglavju 4.2.
Kongestivno srčno popuščanje
V kliničnih preskušanjih zdravila Rozlytrek so pri 5,4 % bolnikov poročali o kongestivnem srčnem popuščanju (glejte poglavje 4.8). Opažali so ga tako pri bolnikih z anamnezo srčne bolezni kot pri bolnikih brez nje. Pri 63,0 % bolnikov je po uvedbi ustrezne klinične obravnave in/ali zmanjšanju odmerka oziroma prekinitvi uporabe zdravila Rozlytrek kongestivno srčno popuščanje izzvenelo.
Bolnikom s simptomi ali znanimi dejavniki tveganja za kongestivno srčno popuščanje je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozlytrek treba preveriti iztisni delež levega prekata (LVEF). Bolnike, ki prejemajo zdravilo Rozlytrek, je treba skrbno spremljati. Bolnike, pri katerih se pojavijo klinični znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja, vključno s kratko sapo ali edemi, je treba ovrednotiti in zdraviti, kot je klinično ustrezno.
Glede na izrazitost kongestivnega srčnega popuščanja je treba zdravljenje z zdravilom Rozlytrek
prilagoditi, kot je opisano v preglednici 3 v poglavju 4.2. Podaljšanje intervala QTc
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rozlytrek, opažali podaljšanje
intervala QTc (glejte poglavje 4.8).
Uporabi zdravila Rozlytrek se je treba izogibati pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja QTc interval daljši od 450 ms, pri bolnikih s sindromom prirojenega dolgega QTc in pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc.
Zdravilu Rozlytrek se je treba izogibati pri bolnikih z motenim ravnovesjem elektrolitov ali hujšo srčno boleznijo, vključno z nedavnim miokardnim infarktom, kongestivnim srčnim popuščanjem, nestabilno angino in bradiaritmijo. Če lečeči zdravnik meni, da možne koristi zdravila Rozlytrek pri bolniku s katerim koli od teh stanj pretehtajo možna tveganja, je potrebno dodatno spremljanje in razmislek o posvetu s specialistom.
Priporoča se ocena EKG in elektrolitov pred začetkom zdravljenja in po 1 mesecu zdravljenja z zdravilom Rozlytrek. Periodično spremljanje EKG in elektrolitov med zdravljenjem je priporočljivo, če je klinično indicirano.
Glede na izrazitost podaljšanja intervala QTc je treba zdravljenje z zdravilom Rozlytrek prilagoditi, kot prikazuje preglednica 3 v poglavju 4.2.
Ženske v rodni dobi
Zdravilo Rozlytrek lahko škoduje plodu, če je uporabljeno med nosečnostjo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še do 5 tednov po zadnjem odmerku zdravila Rozlytrek uporabljati visokoučinkovito kontracepcijsko zaščito.
Moški bolniki, ki imajo partnerke v rodni dobi, morajo med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek in 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila uporabljati visokoučinkovite kontracepcijske metode (glejte poglavji 4.6 in 5.3).
Interakcije med zdravili
Sočasno jemanje zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A zviša koncentracije entrektiniba v plazmi (glejte poglavje 4.5), to pa lahko poveča pogostnost ali resnost neželenih učinkov. Sočasnemu jemanju zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A se je treba izogibati. Če je pri odraslih bolnikih sočasno jemanje s temi zdravili nujno potrebno, je treba odmerek zdravila Rozlytrek zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek se je treba izogibati uživanju grenivk, izdelkov iz grenivk in
grenkih pomaranč.
Sočasno jemanje zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi spodbujevalci CYP3A ali P-gp zniža koncentracije entrektiniba v plazmi (glejte poglavje 4.5), kar lahko zmanjša učinkovitost zdravila Rozlytrek in temu se je treba izogibati.
Intoleranca za laktozo
Zdravilo Rozlytrek vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Oranžno FCF (E110)
Rozlytrek 200 mg trde kapsule vsebujejo oranžno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.
Učinki entrektiniba na druga zdravila
Vpliv entrektiniba na substrate CYP
Entrektinib je šibek zaviralec CYP3A4. Sočasno jemanje 600 mg entrektiniba enkrat na dan s
peroralnim midazolamom (občutljiv substrat CYP3A) je pri bolnikih zvišalo AUC midazolama za
50 %, Cmax midazolama pa znižalo za 21 %. Pri sočasnem jemanju entrektiniba z občutljivimi substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (kot so cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, takrolimus, alfentanil in sirolimus) je zaradi povečanega tveganja za pojav neženih učinkov potrebna previdnost.
Vpliv entrektiniba na substrate P-gp
Podatki in vitro kažejo, da lahko entrektinib zavira P-glikoprotein (P-gp).
Sočasna uporaba enkratnega 600-mg odmerka entrektiniba z digoksinom (občutljivi substrat P-gp) je povečala Cmax digoksina za 28 %, AUC pa za 18 %. Ledvični očistek digoksina je bil med zdravljenjem s samim digoksinom podoben kot med sočasno uporabo digoksina in entrektiniba; to kaže, da entrektinib minimalno vpliva na ledvični očistek digoksina.
Učinek entrektiniba na absorpcijo digoksina ni klinično pomemben, ni pa znano, ali ima entrektinib večji vpliv na občutljive peroralne substrate P-gp (kot je dabigatran eteksilat).
Vpliv entrektiniba na substrate BCRP
V študijah in vitro so opazili zaviranje BCRP.
Klinični pomen tega zaviranja ni znan, pri sočasnem jemanju občutljivih peroralnih substratov BCRP (kot so metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) z entrektinibom pa je potrebna previdnost zaradi tveganja povečane absorpcije.
Vpliv entrektiniba na substrate drugih prenašalcev
Podatki in vitro kažejo, da entrektinib lahko šibko zavira organski anionski prenašalni polipeptid (organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1. Klinični pomen tega zaviranja ni znan, pri sočasnem jemanju občutljivih peroralnih substratov OATP1B1 (kot so atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin repaglinid, bosentan) z entrektinibom pa je potrebna previdnost zaradi tveganja povečane absorpcije.
Vpliv entrektiniba na substrate encimov, ki jih regulira PXR
V študijah in vitro so opazili, da lahko entrektinib lahko spodbuja encime, ki jih regulira pregnanski X receptor (PXR) (npr. CYP2C družina in UGT). Sočasno jemanje entrektiniba s substrati CYP2C8, CYP2C9 ali CYP2C19 (npr. repaglinid, varfarin, tolbutamid ali omeprazol) lahko zniža njihovo izpostavljenost.
Peroralni kontraceptivi
Trenutno ni znano, če lahko entrektinib zmanjša učinkovitost hormonskih sistemskih kontraceptivov. Zato ženskam, ki uporabljajo hormonske sistemske kontraceptive, priporočamo, da dodatno uporabijo še pregradno metodo (glejte poglavje 4.6).
Učinki drugih zdravil na entrektinib
Na podlagi podatkov in vitro je CYP3A4 prevladujoči encim za presnovo entrektiniba in nastanek
njegovega glavnega aktivnega presnovka M5.
Vpliv induktorjev CYP3A4 ali P-gp na entrektinib
Sočasna uporaba več peroralnih odmerkov rifampina (ki je močan induktor CYP3A) z enkratnim peroralnim odmerkom entrektiniba je zmanjšala AUCinf entrektiniba za 77 %, Cmax pa za 56 %.
Sočasni uporabi entrektiniba z induktorji CYP3A/P-gp (med drugim so to karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, šentjanževka – [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, deksametazon) se je treba izogibati.
Če se sočasni uporabi zdravila Rozlytrek in deksametazona ni mogoče izogniti, mora priporočila za odmerjanje deksametazona določiti zdravstveni delavec.
Vpliv zaviralcev CYP3A4 ali P-gp na entrektinib
Sočasna uporaba itrakonazola, močnega zaviralca CYP3A4, z enkratnim peroralnim odmerkom entrektiniba je povečala AUCinf za 600 %, Cmax pa za 173 %. Na podlagi fiziološko zasnovanega farmakokinetičnega modeliranja se pričakuje podoben učinek pri otrocih, mlajših od 2 let.
Sočasni uporabi močnih in zmernih zaviralcev CYP3A (med drugim so to ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grenivka, grenka pomaranča) se je treba izogniti. Če se sočasni uporabi močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek entrektiniba prilagoditi (glejte poglavje 4.2).
Čeprav večjega vpliva zdravil, ki zavirajo P-gp na farmakokinetiko entrektiniba ni pričakovati, je v primeru uporabe močnih ali zmernih zaviralcev P-gp (kot so verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) skupaj z entrektinibom potrebna previdnost zaradi tveganja povečanja izpostavljenosti entrektinibu (glejte poglavje 5.2).
Vpliv zdravil, ki zvišujejo pH v želodcu na entrektinib
Sočasno jemanje zaviralca protonske črpalke lansoprazola z enkratnim 600-mg odmerkom entrektiniba je znižala AUC entrektiniba za 25 %, Cmax pa za 23 %.
Med sočasno uporabo entrektiniba in zaviralcev protonske črpalke ali drugih zdravil, ki zvišujejo želodčni pH (npr. antagonistov receptorjev H2 ali antacidov), odmerka ni treba prilagoditi.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Bolnice v rodni dobi morajo pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Rozlytrek opraviti medicinsko
preverjen test nosečnosti.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj še 5 tednov po zadnjem odmerku zdravila Rozlytrek uporabljati visokoučinkovito kontracepcijsko zaščito.
Trenutno ni znano, ali lahko entrektinib zmanjša učinkovitost hormonskih sistemskih kontraceptivov (glejte poglevje 4.5). Ženske, ki uporabljajo hormonske sistemske kontraceptive, naj dodatno uporabijo še pregradno metodo.
Bolniki s partnerkami v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Rozlytrek uporabljati visokoučinkovito kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 5.3).
Nosečnost
Podatkov o uporabi entrektiniba pri nosečnicah ni. Na podlagi študij na živalih in mehanizma delovanja lahko entrektinib škoduje plodu, če je uporabljen pri nosečnici (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Zdravila Rozlytrek ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri tistih ženskah v rodni dobi, ki
ne uporabljajo kontracepcije.
Bolnice, ki prejemajo zdravilo Rozlytrek, je treba seznaniti z možnostjo okvar pri plodu. Bolnicam je
treba naročiti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če zanosijo.
Dojenje
Ni znano, ali se entrektinib ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v materinem mleku. Tveganja za dojene otroke ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek je treba dojenje prekiniti.
Plodnost
Na živalih niso izvedli študij plodnosti za ugotavljanje vpliva entrektiniba (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Rozlytrek ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru, da se pri njih med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek pojavijo kognitivni neželeni učinki, sinkopa, zamegljen vid ali omotica, ne vozijo in naj ne upravljajo strojev, dokler simptomi ne minejo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki (≥ 20 %) so bili utrujenost, zaprtje, driska, omotica, disgevzija, edem, povečana telesna masa, anemija, povišana vrednost kreatinina v krvi, navzea, disestezija, bolečina, bruhanje, zvišana telesna temperatura, artralgija, zvišana aspartat aminotransferaza, dispneja, kognitivne motnje, kašelj in zvišana alanin aminotransferaza. Najpogostejši resni neželeni učinki
(≥ 2 %) so bili okužba pljuč (5,3 %), zlomi (4,1 %), dispneja (3,6 %), kognitivne motnje (2,9 %), plevralni izliv (2,5 %) in zvišana telesna temperatura (2,5 %). Ukinitev zdravljenja zaradi neželenega učinka je bila prisotna pri 6,0 % bolnikov.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V preglednici 4 so povzeti neželeni učinki zdravila pri 762 odraslih in 91 pediatričnih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rozlytrek v treh kliničnih preskušanjih pri odraslih (ALKA, STARTRK-1 in STARTRK-2) in enem kliničnem preskušanju pri pediatričnih bolnikih (STARTRK-NG) in enem kliničnem preskušanju pri odraslih in pediatričnih bolnikih (TAPISTRY). Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 8,6 meseca.
V preglednici 5 so vključeni podatki za pediatrične bolnike iz treh kliničnih študij: STARTRK-NG, STARTRK-2 in TAPISTRY. Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 11,1 meseca. Podatki za pediatrične bolnike v opisu izbranih neželenih učinkov odražajo izpostavljenost zdravilu Rozlytrek v tej razširjeni pediatrični varnostni populaciji (n = 91). Varnostni profil, opažen pri razširjeni pediatrični populaciji, je bil skladen z znanim pediatričnim varnostnim profilom iz integrirane varnostne populacije v spodnji preglednici 4.
Neželeni učinki zdravila so navedeni po organskih sistemih po MedDRA. Uporabljene so naslednje
kategorije pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000). V razvrstitvah pogostnosti so
neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4: Neželeni učinki zdravila, ugotovljeni v kliničnih preskušanjih pri odraslih in
pediatričnih bolnikih, ki so prejemali zdravilo Rozlytrek (n = 853)
| Organski sistem | Neželeni učinek | Vse stopnje(%) | Kategorija pojavnosti(vse stopnje) | ≥ 3. stopnja (%) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba sečil | 15,7 | zelo pogosti | 2,7 |
| okužba pljuč1 | 14,4 | zelo pogosti | 6,1* | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | anemija | 33,4 | zelo pogosti | 9,7 |
| nevtropenija2 | 15,8 | zelo pogosti | 6,1 | |
| Presnovne in prehranske motnje | povečanje telesnemase | 34,1 | zelo pogosti | 10,6 |
| hiperurikemija | 16,4 | zelo pogosti | 2,3 | |
| zmanjšan apetit | 13,0 | zelo pogosti | 0,7 | |
| dehidracija | 6,6 | pogosti | 1,1 | |
| sindrom tumorske lize | 0,2 | občasni | 0,2* | |
| Bolezni živčevja | omotica3 | 36,5 | zelo pogosti | 1,9 |
| disgevzija | 35,8 | zelo pogosti | 0,2 | |
| disestezija4 | 24,9 | zelo pogosti | 0,4 | |
| kognitivne motnje5 | 23,3 | zelo pogosti | 3,6 | |
| periferna senzoričnanevropatija6 | 16,2 | zelo pogosti | 1,1 | |
| glavobol | 16,1 | zelo pogosti | 0,6 | |
| ataksija7 | 15,1 | zelo pogosti | 1,5 |
| Organski sistem | Neželeni učinek | Vse stopnje (%) | Kategorija pojavnosti (vse stopnje) | ≥ 3. stopnja (%) |
| motnje spanja8 | 12,8 | zelo pogosti | 0,4 | |
| motnje razpoloženja9 | 9,4 | pogosti | 0,6 | |
| sinkopa | 5,0 | pogosti | 3,5 | |
| Očesne bolezni | zamegljen vid10 | 11,7 | zelo pogosti | 0,2 |
| Srčne bolezni | kongestivno srčno popuščanje11 | 5,4 | pogosti | 2,5* |
| podaljšanje QTc naelektrokardiogramu | 3,6 | pogosti | 0,9 | |
| miokarditis | 0,2 | občasni | 0,1 | |
| Žilne bolezni | hipotenzija12 | 15,9 | zelo pogosti | 2,3 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dispneja | 23,8 | zelo pogosti | 4,9* |
| kašelj | 21,1 | zelo pogosti | 0,4 | |
| plevralni izliv | 6,0 | pogosti | 2,2 | |
| Bolezni prebavil | zaprtost | 42,3 | zelo pogosti | 0,4 |
| driska | 37,9 | zelo pogosti | 2,2 | |
| navzea | 30,0 | zelo pogosti | 0,6 | |
| bruhanje | 25,1 | zelo pogosti | 1,1 | |
| bolečine v trebuhu | 11,6 | zelo pogosti | 0,6 | |
| disfagija | 10,7 | zelo pogosti | 0,6 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana AST | 21,1 | zelo pogosti | 2,9 |
| zvišana ALT | 20,2 | zelo pogosti | 3,2 | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj13 | 13,4 | zelo pogosti | 1,2 |
| fotosenzitivne reakcije | 1,9 | pogosti | 0 | |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | 21,0 | zelo pogosti | 0,7 |
| mialgija | 19,7 | zelo pogosti | 0,8 | |
| zlomi14 | 11,3 | zelo pogosti | 3,4 | |
| šibkost mišic | 10,4 | zelo pogosti | 1,3 | |
| Bolezni sečil | zvišan kreatinin v krvi | 31,5 | zelo pogosti | 1,2 |
| retencija urina15 | 10,4 | zelo pogosti | 0,6 | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost16 | 43,5 | zelo pogosti | 5,0 |
| edem17 | 34,3 | zelo pogosti | 1,8 | |
| bolečina18 | 25,6 | zelo pogosti | 1,5 | |
| zvišana telesna temperatura | 23,8 | zelo pogosti | 0,9 | |
| *Stopnje 3 do 5, vključno s smrtnimi primeri (vključno s 4 primeri pljučnice, 3 primeri dispneje, 1 primerom srčnega popuščanja in 1 primerom sindroma tumorske lize).1 Okužba pljuč (bronhitis, okužba spodnjih dihal, okužba pljuč, pljučnica, okužba dihal, okužba zgornjih dihal)2 Nevtropenija (nevtropenija, zmanjšano število nevtrofilcev)3 Omotica (omotica, vrtoglavica, posturalna omotica)4 Disestezija (parestezija, hiperestezija, hipestezija, disestezija)5 Kognitivne motnje (kognitivna motnja, stanje zmedenosti, okvara spomina, motnja pozornosti, amnezija, spremembe duševnega stanja, halucinacije, delirij, dezorientacija, megla v možganih, motnja pozornosti s hiperaktivnostjo,"vidne halucinacije", "slušne halucinacije", duševna okvara, duševna motnja)6 Periferna senzorična nevropatija (nevralgija, periferna nevropatija, periferna motorična nevropatija, periferna senzoričnanevropatija)7 Ataksija (ataksija, motnja ravnotežja, motnje hoje)8 Motnje spanja (čezmerna dnevna zaspanost, nespečnost, motnje spanja, somnolenca)9 Motnje razpoloženja (anksioznost, vpliv na razpoloženjsko labilnost, afektivna motnja, vznemirjenost, depresivno razpoloženje, evforično razpoloženje, sprememba razpoloženja, nihanje razpoloženja, razdražljivost, depresija, persistentna depresivna motnja, psihomotorični zaostanek)10 Zamegljen vid (diplopija, zamegljen vid, okvara vida)11 Kongestivno srčno popuščanje (akutno popuščanje desnega prekata, srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, kronično popuščanje desnega prekata, zmanjšan iztisni delež, pljučni edem)12 Hipotenzija (hipotenzija, ortostatska hipotenzija)13 Izpuščaj (izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, pruritični izpuščaj, eritematozni izpuščaj, papulozni izpuščaj)14 Zlomi (zlom acetabuluma, zlom gležnja, avulzijski zlom, burzitis, poškodba hrustanca, zlom ključnice, kompresijski | ||||
| Organski sistem | Neželeni učinek | Vse stopnje (%) | Kategorija pojavnosti (vse stopnje) | ≥ 3. stopnja (%) |
| zlom, zlom stegneničnega vratu, zlom stegnenice, zlom mečnice, zlom stopala, zlom, zlom križnice, zlom roke, zlom kolka, zlom nadlahtnice, zlom iliuma, zlom čeljusti, poškodba sklepa, zlom okončine, zlom spodnje okončine, zlom ledvenega vretenca, osteoporotični zlom, patološki zlom, zlom medenice, zlom reber, spinalni kompresijski zlom, zlom hrbtenice, spondilolisteza, zlom prsnice, stresni zlom, sinovialna ruptura, zlom prsnega vretenca, zlom golenice, zlom podlahtnice, zlom zapestja)15 Retencija urina (retencija urina, urinska inkontinenca, težave z začetkom uriniranja in vzdrževanjem toka urina, motnje uriniranja, nujna potreba po uriniranju)16 Utrujenost (utrujenost, astenija)17 Edem (edem obraza, zastajanje tekočine, generalizirani edemi, lokalizirani edemi, edemi, periferni edemi, perifernootekanje)18 Bolečina (bolečina v hrbtu, bolečina v vratu, mišično-skeletna prsna bolečina, mišično-skeletna bolečina, bolečina v okončini) | ||||
Preglednica 5: Neželeni učinki, ki so se pojavili pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rozlytrek med kliničnimi preskušanji (n = 91)
| Organski sistem | Pogostnost | Dojenčki in malčki1 (n = 21) | Otroci2 (n = 55) | Mladostniki3 (n = 15) | Vsi pediatrični bolniki(n = 91) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | okužba pljuč(28,6 %),okužba sečil(23,8 %) | okužba sečil(23,6 %),okužba pljuč(16,4 %) | okužba sečil(19,8 %),okužba pljuč(17,6 %) | |
| pogosti | okužba pljuč(6,7 %) | ||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | anemija (61,9 %),nevtropenija(47,6 %) | anemija (34,5 %),nevtropenija(27,3 %) | anemija (33,3 %),nevtropenija (33,3 %) | anemija (40,7 %),nevtropenija (33, %) |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | povečanje telesne mase (23,8 %),zmanjšan apetit (14,3 %) | povečanje telesne mase (38,5 %),zmanjšan apetit (29,1 %),dehidracija (12,7 %) | povečanje telesne mase (53,3 %),zmanjšan apetit (13,3 %),hiperurikemija (13,3 %) | povečanje telesne mase (38,5 %),zmanjšan apetit (23,1 %) |
| pogosti | dehidracija (4,8 %),hiperurikemija (4,8 %) | hiperurikemija (3,6 %) | dehidracija (8,8 %),hiperurikemija (5,5 %) | ||
| Bolezniživčevja | zelo pogosti | glavobol (32,7 %),motnje razpoloženja (16,4 %),motnje spanja (16,4 %),omotica (14,5 %),ataksija(10,9 %) | disgevzija (20 %),motnje razpoloženja (13,3 %),kognitivne motnje (13,3 %),disestezija (13,3 %) | glavobol (20,9 %),motnje razpoloženja (14,3 %),motnje spanja (13,2 %) |
| Organski sistem | Pogostnost | Dojenčki in malčki1 (n = 21) | Otroci2 (n = 55) | Mladostniki3 (n = 15) | Vsi pediatrični bolniki(n = 91) |
| pogosti | motnje razpoloženja (9,5 %),motnje spanja (9,5 %),kognitivne motnje (9,5 %),ataksija (4,8 %),periferna senzorična nevropatija (4,8 %),sinkopa (4,8 %) | kognitivne motnje (9,1 %),disgevzija (9,1 %),disestezija (5,5 %),sinkopa (5,5 %),periferna senzorična nevropatija (5,5 %) | glavobol (6,7 %),motnje spanja (6,7 %),periferna senzorična nevropatija (6,7 %),sinkopa (6,7 %) | kognitivne motnje (9,9 %),omotica (8,8 %),disgevzija (8,8 %),ataksija (7,7 %),disestezija (5,5 %),periferna senzorična nevropatija (5,5 %),sinkopa (5,5 %) | |
| Očesne bolezni | pogosti | zamegljen vid(7,3 %) | zamegljen vid(6,7 %) | zamegljen vid(5,5 %) | |
| Srčne bolezni | pogosti | kongestivno srčno popuščanje (9,5 %),podaljšanje QT naelektrokardiog ramu (9,5 %) | kongestivno srčno popuščanje (5,5 %),podaljšanje QT naelektrokardiog ramu (5,5 %) | kongestivno srčno popuščanje (5,5 %),podaljšanje QT naelektrokardiog ramu (5,5 %) | |
| Žilne bolezni | pogosti | hipotenzija (9,5 %) | hipotenzija (7,3 %) | hipotenzija (6,7 %) | hipotenzija (7,7 %) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalneg a prostora | zelo pogosti | kašelj (42,9 %) | kašelj (40 %) | kašelj (20 %), dispneja(13,3 %) | kašelj (37,4 %) |
| pogosti | dispneja (4,8 %) | dispneja (9,1 %),plevralni izliv (5,5 %) | plevralni izliv (6,7 %) | dispneja (8,8 %),plevralni izliv (4,4 %) | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | bruhanje (47,6 %),driska (42,9 %),zaprtje (42,9 %) | bruhanje (43,6 %),driska (43,6 %),zaprtje (36,4 %),navzea (34,5 %),bolečine vtrebuhu (25,5 %) | navzea (40 %), zaprtje(33,3 %),bruhanje (20 %),driska (20 %), bolečine v trebuhu(13,3 %) | bruhanje (40,7 %),driska (39,6 %),zaprtje (37,4 %),navzea (28,6 %),bolečine vtrebuhu (19,8 %), |
| pogosti | bolečine v trebuhu (9,5 %),navzea (4,8 %) |
| Organski sistem | Pogostnost | Dojenčki in malčki1 (n = 21) | Otroci2 (n = 55) | Mladostniki3 (n = 15) | Vsi pediatrični bolniki(n = 91) |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zelo pogosti | zvišana ALT (47,6 %),zvišana AST (42,9 %) | zvišana AST (29,1 %),zvišana ALT (25,5 %) | zvišana AST (53,3 %),zvišana ALT (46,7 %) | zvišana AST (36,3 %),zvišana ALT (34,1 %) |
| Bolezni kože inpodkožja | zelopogosti | izpuščaj(38,1 %) | izpuščaj(21,8 %) | izpuščaj(22 %) | |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | zlomi (40 %), artralgija (16,4 %) | zlomi (20 %), šibkost mišic (13,3 %),mialgija (13,3 %) | zlomi (29,7 %),artralgija (11,0 %) | |
| pogosti | zlomi (9,5 %) | šibkost mišic (7,3 %),mialgija(7,3 %) | artralgija (6,7 %) | šibkost mišic (6,6 %),mialgija(6,6 %) | |
| Bolezni sečil | zelo pogosti | zvišan kreatinin v krvi (19 %) | zvišan kreatinin v krvi (34,5 %), retencija urina(18,2 %) | zvišan kreatinin v krvi (46,7 %) | zvišan kreatinin v krvi (33 %),retencija urina (14,3 %) |
| pogosti | retencija urina(9,5 %) | retencija urina(6,7 %) | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | zvišana telesna temperatura (61,9 %) | zvišana telesna temperatura (50,9 %),utrujenost (40 %),bolečina(30,9 %),edem (14,5 %) | bolečina(33,3 %),zvišana telesna temperatura (33,3 %),utrujenost (20 %) | utrujenost (28,6 %),bolečina(26,4 %),zvišana telesna temperatura (50,5 %),edem (11 %) |
| pogosti | bolečina(9,5 %),edem (9,5 %), utrujenost (4,8 %) | ||||
| % se nanaša na vse stopnje1 Dojenčki/malčki (starost ≥ 28 dni do < 24 mesecev): neželeni učinki stopnje ≥ 3, o katerih so poročali, so bili nevtropenija, povečanje telesne mase, okužba pljuč, anemija, zvišanje AST, bolečine v trebuhu in okužba sečil.2 Otroci (starost ≥ 24 mesecev do < 12 let): neželeni učinki stopnje ≥ 3, o katerih so poročali, so bili nevtropenija, povečanje telesne mase, zlomi, okužba pljuč, anemija, zvišanje ALT, sinkopa, zvišanje AST, ataksija, dispneja, bolečine v trebuhu, kongestivno srčno popuščanje, utrujenost, glavobol, bolečina, zvišana telesna temperatura, okužba sečil, artralgija, kognitivne motnje, zaprtje, kašelj, zmanjšan apetit, dehidracija, hipotenzija, šibkost mišic, edem in bruhanje.3 Mladostniki (starost ≥ 12 do < 18 let): neželeni učinki stopnje ≥ 3 so bili nevtropenija, povečanje telesne mase, zlomi, okužba pljuč in glavobol. | |||||
Opis izbranih neželenih učinkov
Kognitivne motnje
V kliničnih preskušanjih so poročali o različnih kognitivnih simptomih (glejte poglavje 4.4). Med njimi so bili učinki, kot so kognitivne motnje (6,4 %), stanje zmedenosti (6,2 %), okvara spomina (4,9 %), motnje pozornosti (4,1 %), amnezija (2,3 %), spremembe duševnega stanja (0,9 %), halucinacije (0,8 %), delirij (0,8 %), dezorientacija (0,5 %), megla v možganih (0,4 %), motnja
pozornosti s hiperaktivnostjo (0,2 %), vidne halucinacije (0,2 %), slušne halucinacije (0,1 %), duševna okvara (0,1 %) in duševna motnja (0,1 %). O kognitivnih motnjah 3. stopnje so poročali pri 3,6 % bolnikov. Pogostnost teh neželenih učinkov je bila med odraslimi bolniki večja pri bolnikih, ki so izhodiščno imeli bolezen osrednjega živčevja (30 %), kot pri tistih, ki niso imeli bolezni osrednjega živčevja (22,6 %). Mediano trajanja do nastopa kognitivnih motenj je bilo 0,95 meseca. V pediatrični populaciji je imelo 2,2 % (2/91) bolnikov motnje pozornosti 1. stopnje in 2,2 % (2/91) bolnikov motnje pozornosti 2. stopnje.
Zlomi
Zlomi so se pojavili pri 9,1 % (69/762) odraslih bolnikov in pri 29,7 % (27/91) pediatričnih bolnikov. Na splošno je bila ocena o vpletenosti tumorja na mestu zloma nezadostna, vendar pa so pri nekaterih odraslih bolnikih poročali o radiološki nenormalnosti, ki nakazuje možnost vpletenosti tumorja. Tako pri odraslih kot tudi pediatričnih bolnikih so večino zlomov predstavljali zlomi kolka ali drugi zlomi spodnjih okončin (zlom stegnenice ali zlom golenice), nekateri zlomi pa so se pojavili ob padcu ali drugi poškodbi.
Mediani čas do zloma je bil 8,11 meseca (razpon: 0,26 meseca do 45,34 meseca) pri odraslih. Zdravljenje z zdravilom Rozlytrek so začasno prekinili pri 26,1 % odraslih, pri katerih so se pojavili zlomi. Zaradi zlomov so zdravljenje z zdravilom Rozlytrek začasno prekinili pri 18 odraslih bolnikih, pri 2 odraslih bolnikih pa so zaradi zlomov zdravljenje z zdravilom Rozlytrek ukinili. Dvema odraslima bolnikoma so zaradi zlomov odmerek zdravila Rozlytrek zmanjšali.
Skupno je bilo poročanih 52 dogodkov zlomov pri 27 pediatričnih bolnikih, pri 14 bolnikih pa je prišlo do več kot enega zloma. Pri pediatričnih bolnikih so se zlomi večinoma pojavili pri bolnikih, mlajših od 12 let. Pri 85,2 % (23/27) pediatričnih bolnikov so se zlomi zacelili. Mediani čas do zloma pri pediatričnih bolnikih je bil 4,3 meseca (razpon: 2,0 meseca do 28,65 meseca). Dvanajst bolnikov je imelo zlome 2. stopnje in 10 bolnikov zlome 3. stopnje. Sedem zlomov 3. stopnje je bilo resnih.
Zdravljenje z zdravilom Rozlytrek so začasno prekinili pri 18,5 % (5/27) pediatričnih bolnikov, pri katerih se je pojavil zlom. Pri šestih pediatričnih bolnikih so zaradi zlomov zdravljenje z zdravilom Rozlytrek ukinili. Enemu pediatričnemu bolniku so zaradi zlomov odmerek zdravila Rozlytrek zmanjšali.
Ataksija
O ataksiji (vključno z dogodki ataksije, motnjami ravnotežja in motnjami hoje) so poročali pri 15,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava ataksije je bil 0,5 meseca (razpon: 0,03 do 65,48 meseca), mediano trajanje je bilo 0,7 meseca (razpon: 0,03 do 11,99 meseca). Pri večini bolnikov (55,8 %) se je stanje po pojavu ataksije izboljšalo. Z ataksijo povezani neželeni učinki so bili pogosteje opaženi pri starejših bolnikih (24,2 %) v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let (11,8 %).
Sinkopa
O dogodkih sinkope so poročali pri 5,0 % bolnikov. Pri nekaterih bolnikih so o sinkopi poročali sočasno s hipotenzijo, dehidracijo ali podaljšanjem QTc intervala, pri nekaterih drugih bolnikih pa niso poročali o sočasnih povezanih stanjih.
Podaljšanje QTc intervala
Med 853 bolniki, ki so prejeli entrektinib med kliničnimi preskušanji, je po začetku jemanja entrektiniba pri 47 bolnikih (7,2 %) z vsaj eno oceno EKG po izhodišču prišlo do podaljšanja intervala QTcF > 60 ms, 27 (4,1 %) bolnikov pa je imelo interval QTcF > 500 ms (glejte poglavje 4.4).
Periferna senzorična nevropatija
O periferni senzorični nevropatiji so poročali pri 16,2 % bolnikov. Mediani čas do nastopa je bil 0,71 meseca (razpon: 0,03 meseca do 81,97 meseca), mediano trajanje pa je bilo 0,9 meseca (razpon: 0,07 meseca do 41 mesecev). Pri 48,6 % bolnikov se je stanje po neželenem učinku periferne nevropatije popravilo.
Bolezni oči
Bolezni oči, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji, so vključevale zamegljen vid (9 %), okvaro vida (1,9 %) in diplopijo (1,8 %). Mediani čas do nastopa bolezni oči je bil 1,9 meseca (razpon: 0,03 meseca do 49,61 meseca). Mediano trajanje bolezni oči je bila 1,2 meseca (razpon: 0,03 meseca do 14,98 meseca). Pri 54 % bolnikov se je stanje po neželenih učinkih bolezni oči popravilo.
Pediatrična populacija
Celokupni varnostni profil zdravila Rozlytrek je pri pediatrični populaciji v splošnem podoben varnostnemu profilu pri odraslih.
Varnost zdravila Rozlytrek pri pediatričnih bolnikih so ocenjevali na podlagi podatkov 91 pediatričnih bolnikov v treh kliničnih preskušanjih (STARTRK-NG, STARTRK-2 in TAPISTRY). Od teh je bilo 21 bolnikov starih od 28 dni do < 2 leti, 55 bolnikov od ≥ 2 do < 12 let in 15 bolnikov od ≥ 12 do
< 18 let.
Neželeni učinki in laboratorijske nepravilnosti 3. in 4. stopnje, ki so se pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odraslimi bolniki pojavljali pogosteje (najmanj 5-% povečanje incidence), so bili nevtropenija (19,8 % v primerjavi s 4,5 %), povečanje telesne mase (18,7 % v primerjavi z 9,6 %), zlomi kosti (11 % v primerjavi z 2,5 %) in okužba pljuč (11 % v primerjavi s 5,5 %). Pri 91 bolnikih v razširjeni pediatrični varnostni populaciji niso opazili dogodkov 5. stopnje. Dogodki 3. in 4. stopnje, ki so se pojavljali s pogostnostjo ≥ 5 %, so bili nevtropenija (19,8 %), povečanje telesne mase (18,7 %), zlomi (11 %), okužba pljuč (11 %) in anemija (8,8 %).
Varnostni profil v vsaki od starostnih skupin (dojenčki in malčki, otroci in mladostniki) je podoben splošnemu varnostnemu profilu zdravila Rozlytrek pri pediatričnih bolnikih.
Starejši bolniki
Med 853 bolniki, ki so prejemali entrektinib med kliničnimi preskušanji je bilo 227 (26,6 %) bolnikov starih 65 let ali več, 53 (6,2 %) bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več. Celokupni varnostni profil entrektiniba pri starejših bolnikih je podoben varnostnemu profilu, opaženem pri bolnikih, mlajših od 65 let. Neželeni učinki, ki so se pri starejših pojavili pogosteje (najmanj 5-% povečanje incidence) kot pri bolnikih, mlajših od 65 let, so bili omotica (44,9 % v primerjavi s 33,4 %), zvišan kreatinin v krvi (35,7 % v primerjavi s 30 %), hipotenzija (19,8 % v primerjavi s 14,5 %) in ataksija (24,2 % v primerjavi z 11,8 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Rozlytrek 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz. Oznaka ATC: L01EX14
Mehanizem delovanja
Entrektinib je zaviralec tropomiozin receptorskih tirozin-kinaz TRKA, TRKB oziroma TRKC (ki jih kodirajo geni nevrotropne receptorske tirozin-kinaze [NTRK] NTRK1, NTRK2 oziroma NTRK3), protoonkogene tirozin-protein-kinaze ROS (ROS1) in anaplastične limfomske kinaze (ALK), IC50 vrednosti 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni presnovek entrektiniba, M5, je imel in vitro podobno moč in aktivnost proti TRK, ROS1 in ALK.
Fuzijske beljakovine, ki vključujejo kinazne domene TRK, ROS1 oziroma ALK, imajo tumorogen potencial zaradi hiperaktivacije navzdolnjih signalnih poti s posledično neomejeno proliferacijo celic. Entrektinib je pokazal in vitro ter in vivo zaviranje linij rakavih celic, ki izvirajo iz več vrst tumorjev, vključno s podkožnimi in intrakranialnimi tumorji s fuzijo gena NTRK, ROS1 in ALK.
Predhodna zdravljenja z drugimi zdravili, ki zavirajo enake kinaze, lahko privedejo do rezistence na entrektinib. Rezistentne mutacije kinazne domene TRK, ki so jih identificirali po ukinitvi jemanja entrektiniba, vključujejo NTRK1 (G595R, G667C) in NTRK3 (G623R, G623E in G623K).
Rezistentne mutacije kinazne domene ROS1, ki so jih identificirali po ukinitvi jemanja entrektiniba,
vključujejo G2032R, F2004C in F2004I.
Molekularni vzroki primarne rezistence na entrektinib niso znani. Zato ni znano, če prisotnost sočasnega onkogenega gonila poleg genske fuzije NTRK vpliva na učinkovitost inhibicije TRK.
Klinična učinkovitost in varnost
Solidni tumorji s fuzijo gena NTRK
Učinkovitost pri odraslih bolnikih
Učinkovitost zdravila Rozlytrek so ocenili v združeni podskupini odraslih bolnikov z neoperabilnimi ali razsejanimi solidnimi tumorji s fuzijo gena NTRK, ki so bili vključeni v eno od treh multicentričnih odprtih kliničnih preskušanj z eno skupino (ALKA, STARTRK-1 in STARTRK-2) ali v multicentrično odprto klinično preskušanje TAPISTRY z več kohortami. Za vključitev v združeno analizo podskupine so bolniki morali imeti potrjene solidne tumorje s prisotno fuzijo gena NTRK, merljivo bolezen glede na merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1, najmanj 12 mesecev sledenja od prve ocene tumorja po začetku zdravljenja in nobenega predhodnega zdravljenja z zaviralcem TRK (bolniki z znanimi sočasnimi gonilnimi mutacijami, so bili izključeni). Bolniki s primarnimi tumorji osrednjega živčevja so bili ocenjeni posebej z uporabo meril RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria). Bolniki so prejemali zdravilo Rozlytrek v odmerku 600 mg na dan peroralno do nesprejemljive toksičnosti ali napredovanja bolezni. Primarna opazovana dogodka sta bila delež objektivnega odgovora (ORR – objective response rate) in trajanje odgovora (DOR – duration of response) po oceni slepljenega, neodvisnega centralnega pregleda (BICR - Blinded Independent Central Review) in po merilih RECIST v1.1.
Učinkovitost so ocenili pri 242 bolnikih s solidnimi tumorji s fuzijo gena NTRK, ki so bili vključeni v ta preskušanja. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile: 47,5 % moških, mediana starost 58 let (razpon: od 19 let do 92 let), 37,2 % jih je bilo starih 65 let ali več, 9,9 % jih je bilo starih 75 let ali več, 49,4 % je bilo belcev, 36,5 % Azijcev, 3,3 % hispanske ali latinske populacije in 61,9 % preiskovancev ni nikoli kadilo. Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) je bilo 0 (42,1 %), 1 (50 %) ali 2 (7,9 %). Večina bolnikov (95,5 %) je imela razsejano bolezen [najpogostejša mesta so bila pljuča (62,8 %), bezgavke (49,2 %), jetra (33,1 %), kosti (31 %) in možgani (16,5 %)], 4,5 % bolnikov je imelo lokalno napredovalo bolezen. 76,9 %
bolnikov je imelo operacijo in 52,5 % obsevanje njihove vrste raka. 71,5 % bolnikov je predhodno prejelo sistemsko zdravljenje njihove vrste raka, vključno s kemoterapijo (61,6 %), 37,2 % bolnikov pa predhodno ni prejemalo sistemskega zdravljenja za razsejano bolezen. Najpogostejši raki so bili rak pljuč (24,8 %), sarkom (19 %), rak žlez slinavk (15,7 %), rak ščitnice (13,6 %), kolorektalni rak (7 %) in rak dojke (7 %). Celotno mediano trajanje spremljanja je bilo 35,1 meseca.
Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s solidnimi tumorji s fuzijo gena NTRK, so povzeti v preglednici 6.
Preglednica 6: Celotna učinkovitost po oceni BICR pri odraslih bolnikih s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK
| Opazovani dogodek učinkovitosti | Zdravilo Rozlytrek n = 242 |
| Primarni opazovani dogodki (po oceni BICR, RECIST 1.1) | |
| Delež objektivnega odgovora | |
| Število odgovorov | 152/242 |
| ORR % (95-% IZ*) | 62,8 % (56,4; 68,9) |
| Popolni odgovor, n (%) | 41 (16,9 %) |
| Delni odgovor, n (%) | 111 (45,9 %) |
| Trajanje odgovora** | |
| Število (%) bolnikov z dogodki | 86/152 (56,6 %) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | 22 (16,6; 30,4) |
| 6-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 85 % (80, 91) |
| 9-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 78 % (71, 84) |
| 12-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 69 % (62, 77) |
| *Intervali zaupanja (IZ) so izračunani po Clopper-Pearsonovi metodi.**Mediana in deleži brez dogodka temeljijo na Kaplan-Meierjevih ocenah. | |
Delež objektivnega odgovora in trajanje odgovora glede na vrsto tumorja pri odraslih bolnikih, ki so imeli solidne tumorje s fuzijo gena NTRK, je prikazan v spodnji preglednici 7.
Preglednica 7: Učinkovitost glede na vrsto tumorja pri odraslih bolnikih s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK
| Vrsta tumorja | bolniki (n = 242) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95-% IZ | Razpon (meseci) | ||
| sarkom | 46 | 29 (63) | (47,6; 76,8) | 2,8; 68,6* |
| nedrobnocelični rak pljuč | 60 | 38 (63,3) | (49,9; 75,4) | 3,1; 71,6 |
| rak slinavke (MASC) | 38 | 32 (84,2) | (68,8; 94) | 2,8; 73,5* |
| rak dojk (sekretorni) | 12 | 10 (83,3) | (51,6; 97,9) | 5,5; 69,9* |
| rak dojk (nesekretorni) | 2 | NO, PR | NA | 4,2 |
| rak dojk (brez druge opredelitve) | 2 | NO, NO | NA | NA |
| rak dojk (duktalni) | 1 | PD | NA | NA |
| rak ščitnice | 33 | 20 (60,6) | (42,1; 77,1) | 5,6; 60,7 |
| kolorektalni rak | 17 | 6 (35,3) | (14,2; 61,7) | 5,6*; 24* |
| nevroendokrini rak | 8 | 5 (62,5) | (24,5; 91,5) | 7,4; 31,1 |
| rak glave in vratu | 5 | 3 (60,0) | (14,7; 94,7) | 4,0; 56,5* |
| rak trebušne slinavke | 6 | 4 (66,7) | (22,3; 95,7) | 5,6*; 12,9 |
| neznan primarni rak | 3 | 1 (33,3) | (0,8; 90,6) | 9,1 |
| rak jajčnikov | 1 | ne-CR/PD | NA | NA |
| rak maternične sluznice | 1 | PR | NA | 38,2 |
| holangiokarcinom | 1 | PR | NA | 9,3 |
| rak prebavil (drugo) | 1 | CR | NA | 30,4 |
| rak prebavil (ne-CRC) | 1 | PD | NA | NA |
| nevroblastom | 1 | NO | NA | NA |
| rak prostate | 1 | PD | NA | NA |
| rak penisa | 1 | PD | NA | NA |
| rak nadledvične žleze | 1 | PD | NA | NA |
| * krnjenoORR: delež objektivnega odgovora; DOR: trajanje odgovora; MASC: mamarni analogni sekretorni karcinom, NA: ni smiselno zaradi majhnega števila ali pomanjkanja odgovora; CRC: kolorektalni rak (colorectal cancer); CR: popolniodgovor; PR: delni odgovor, PD: progresivna bolezen, NO: ni mogoče oceniti | ||||
Zaradi redkosti rakov s prisotno fuzijo gena NTRK so bili v študijah proučevani bolniki z različnimi vrstami tumorjev, z omejenim številom bolnikov z nekaterimi vrstami tumorjev, kar je privedlo do nezanesljivosti ocene deleža objektivnega odgovora glede na vrsto tumorja. Delež objektivnega odgovora v celotni populaciji ne predstavlja nujno pričakovanega odgovora za specifično vrsto tumorja.
Delež objektivnega odgovora pri 122 bolnikih, ki so imeli obsežno molekularno karakterizacijo pred zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek, je znašal 59,8 % (95-% IZ: 50,6; 68,6); od teh je delež objektivnega odgovora pri 97 bolnikih, ki so imeli poleg fuzije NTRK gena prisotne še druge genomske alteracije, znašal 55,7 % (95-% IZ: 45,2; 65,8); pri 25 bolnikih brez drugih genomskih
alteracij pa je delež objektivnega odgovora znašal 76 % (95-% IZ: 54,9; 90,6).
Intrakranialni odgovor
Po oceni BICR je imela podskupina 36 odraslih bolnikov izhodiščno zasevke v osrednjem živčevju, vključno z 20 bolniki z merljivimi lezijami v osrednjem živčevju. Intrakranialni odgovor (IC) po oceni BICR na podlagi meril RECIST verzija 1.1 je bil prisoten pri 14 od teh 20 bolnikov (7 popolnih odgovorov in 7 delnih odgovorov). Delež objektivnega odgovora je znašal 70 % (95-% IZ: 45,7; 88,1) in mediano trajanje odgovora 19,7 meseca (95-% IZ: 7,4; 26,6). Pet od teh 20 bolnikov je prejelo intrakranialno obsevanje možganov 2 meseca pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozlytrek.
Primarni tumor osrednjega živčevja
V treh preskušanjih so 16 odraslih bolnikov s primarnimi tumorji osrednjega živčevja zdravili z zdravilom Rozlytrek in jih spremljali vsaj 12 mesecev. Dva izmed 16 odraslih bolnikov sta imela objektivni odgovor po oceni BICR v skladu z merili RANO.
Učinkovitost pri pediatričnih bolnikih
Učinkovitost zdravila Rozlytrek so ocenili pri 44 pediatričnih bolnikih s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK, vključenih v preskušanji STARTRK-NG ali TAPISTRY.
Za vključitev v analizo so bolniki morali imeti potrjene solidne tumorje s prisotno fuzijo gena NTRK, najmanj 6 mesecev sledenja in nobenega predhodnega zdravljenja z zaviralcem TRK; prejeti so morali vsaj en odmerek entrektiniba in imeti merljivo ali ocenljivo bolezen v izhodišču. Bolniki so prejemali odmerke zdravila Rozlytrek od 20 mg do 600 mg enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil potrjen ORR po oceni BICR in po merilih RECIST v1.1 za ekstrakranialne tumorje in za primarne tumorje osrednjega živčevja v skladu z merili RANO. Sekundarna merila izida učinkovitosti so vključevala trajanje potrjenega odgovora po oceni BICR in čas do prvega potrjenega objektivnega odgovora (CR ali PR).
Izhodiščne demografske značilnosti in bolezenske značilnosti so bile: 45,5 % moških, mediana starost 4 leta (razpon: 2 meseca do 15 let), 52,3 % belcev, 34,1 % Azijcev in 9,1 % hispanske ali latinske populacije, z mediano telesno površino 0,73 m2 (razpon: 0,2-1,9 m2). Izhodiščno je imelo 23,8 % bolnikov razsejano bolezen in 76,2 % bolnikov lokalno napredovalo bolezen; 43,2 % bolnikov ni prejelo predhodnega sistemskega zdravljenja raka. Večina bolnikov je prejemala zdravljenje zaradi raka, vključno s kirurškim posegom (n = 24), radioterapijo (n = 8) in/ali sistemskim zdravljenjem
(n = 25). Mesta razsejane bolezni so vključevala drugo (4 bolniki), možgane (3 bolniki) in pljuča
(3 bolniki). Primarne tumorje osrednjega živčevja je imelo 45,5 % bolnikov. Skupno mediano trajanje spremljanja je bilo 24,2 meseca.
Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK so povzeti v
preglednici 8.
Preglednica 8: Celotna učinkovitost po oceni BICR pri pediatričnih bolnikih s solidnimi tumorji
s prisotno fuzijo gena NTRK
| Opazovani dogodki učinkovitosti | Zdravilo Rozlytrek n = 44 |
| Primarni opazovani dogodki** | |
| Delež objektivnega odgovora | |
| Število odgovorov | 32/44 |
| ORR % (95-% IZ***) | 72,7 % (57,21; 85,04) |
| Popolni odgovor, n (%) | 20 (45,5 %) |
| Delni odgovor, n (%) | 12 (27,3 %) |
| Sekundarni opazovani dogodki** | |
| DOR* | |
| Število (%) bolnikov z dogodki | 6/32 (18,8 %) |
| Mediana, meseci (95-% IZ) | NO (25,4; NO) |
| 6-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 97 % (90, 100) |
| 9-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 97 % (90, 100) |
| 12-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 84 % (70, 99) |
| NO = ni ocenljivo.*Mediana in deleži brez dogodka temeljijo na Kaplan-Meierjevih ocenah.**Vključuje bolnike z merljivo ali ocenljivo boleznijo. Analiza BICR po merilih RECIST v1.1 za solidne tumorje (24 bolnikov) in merilih RANO za tumorje osrednjega živčevja (20 bolnikov).***Intervali zaupanja (IZ) so izračunani po Clopper-Pearsonovi metodi. | |
Delež objektivnega odgovora in trajanje odgovora glede na vrsto tumorja pri pediatričnih bolnikih s
solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK sta predstavljena v preglednici 9.
Preglednica 9: Učinkovitost glede na vrsto tumorja pri pediatričnih bolnikih s solidnimi tumorji
s prisotno fuzijo gena NTRK
| Vrsta tumorja | Bolniki (n = 44) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95-% IZ | Razpon (meseci) | ||
| primarni tumorosrednjega živčevja | 20 | 10 (50) | (27,2; 72,8) | 5,5; 42,3* |
| infantilni fibrosarkom | 11 | 10 (90,9) | (58,7; 99,8) | 5,7*; 24* |
| rak vretenskih celic | 8 | 8 (100,0) | (63,1; 100) | 5,4*; 23* |
| sarkom (drugo) | 2 | PR; ne-CR/ne-PD | NA | 3,7* |
| melanom | 1 | CR | NA | 42,4* |
| rak ledvic | 1 | PR | NA | 9,2* |
| rak ščitnice | 1 | CR | NA | 11,1* |
| * krnjenoORR: delež objektivnega odgovora; DOR: trajanje odgovora; NA: ni smiselno zaradi majhnega števila ali pomanjkanja odgovora; CR: popolni odgovor; PR: delni odgovor; PD: progresivna bolezen | ||||
Zaradi redkosti rakov s prisotno fuzijo gena NTRK so bili v študijah proučevani bolniki z različnimi vrstami tumorjev, z omejenim številom bolnikov z nekaterimi vrstami tumorjev, kar je privedlo do nezanesljivosti ocene deleža objektivnega odgovora glede na vrsto tumorja. Delež objektivnega odgovora v celotni populaciji ne predstavlja nujno pričakovanega odgovora za specifično vrsto tumorja.
ROS1-pozitivni NDRP
Učinkovitost zdravila Rozlytrek so ocenili v združeni podskupini bolnikov z ROS1-pozitivnim razsejanim NDRP, ki so prejemali zdravilo Rozlytrek v odmerku 600 mg peroralno enkrat na dan in so bili vključeni v eno izmed treh multicentričnih odprtih kliničnih preskušanj z eno skupino (ALKA, STARTRK-1 in STARTRK-2). Za vključitev v združeno analizo podskupine so bolniki morali imeti histološko potrjen ponavljajoči se ali razsejani ROS1-pozitiven NDRP, stanje splošne zmogljivosti po ECOG ≤ 2, merljivo bolezen glede na merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1, ≥ 6 mesecev sledenja in nobenega predhodnega zdravljenja z zaviralcem ROS1. Vse bolnike so ocenili glede lezij v osrednjem živčevju pred začetkom zdravljenja.
Primarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila delež objektivnega odgovora in trajanje odgovora po oceni BICR in merilih RECIST v1.1. Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so obsegali PFS, celokupno preživetje ter – pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno zasevke v osrednjem živčevju – intrakranialni delež objektivnega odgovora in intrakranialno trajanje odgovora (prav tako z oceno BICR po merilih RECIST v1.1).
Učinkovitost so ocenili pri 161 bolnikih z ROS1-pozitivnim NDRP. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti so bile: 35,4 % moških, mediana starost 54 let (razpon: od 20 let do 86 let), 24,2 % je bilo starejših od 65 let, 4,3 % je bilo starejših od 75 let, 44,1 % belcev, 45,3 % Azijcev, 4,3 % črncev, 2,6 % hispanske ali latinske populacije in 62,7 % preiskovancev ni nikoli kadilo.
Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) je bilo 0 (41 %),
1 (49,1 %) ali 2 (9,9 %). Večina bolnikov (98,1 %) je imela razsejano bolezen [najpogostejša mesta so bile bezgavke (69,6 %), pljuča (50,3 %) in možgani (32,9 %)]. 1,9 % bolnikov je imelo lokalno napredovalo bolezen in 37,3 % bolnikov predhodno ni prejemalo sistemskega zdravljenja za razsejano bolezen. ROS1 pozitivnost je bila določena z uporabo NGS pri 83 % bolnikov, s FISH pri 9 % bolnikov in z RT-PCR pri 8 % bolnikov. V celoti je bila mediana spremljanja od prejema prvega odmerka 15,8 meseca.
Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z ROS1-pozitivnim NDRP so povzeti v preglednici 10.
Preglednica 10: Celokupna učinkovitost pri bolnikih z ROS1-pozitivnim NDRP po oceni BICR
| Opazovani dogodek učinkovitosti | Zdravilo Rozlytrek n = 161 |
| Primarni opazovani dogodki (po oceni BICR, RECIST 1.1) | |
| Delež objektivnega odgovora | |
| Število odgovorov | 108/161 |
| ORR % (95-% IZ***) | 67,1 % (59,25; 74,27) |
| Popolni odgovor, n (%) | 14 (8,7 %) |
| Delni odgovor, n (%) | 94 (58,4 %) |
| Trajanje odgovora* | |
| Število (%) bolnikov z dogodki | 48/108 (44,4 %) |
| Razpon (meseci) | 1,8**, 42,3** |
| 6-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 83 % (76, 90) |
| 9-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 75 % (67, 84) |
| 12-mesečni trajni odgovor % (95-% IZ) | 63 % (53, 73) |
| Sekundarni opazovani dogodki (po oceni BICR, RECIST 1.1) | |
| PFS* | |
| Število (%) bolnikov z dogodki | 82/161 (50,9 %) |
| 6-mesečni PFS (95-% IZ) | 77 % (70, 84) |
| 9-mesečni PFS (95-% IZ) | 66 % (58, 74) |
| 12-mesečni PFS (95-% IZ) | 55 % (47, 64) |
| Celokupno preživetje* | |
| Število (%) bolnikov z dogodki | 38/161 (23,6 %) |
| 6-mesečni OS % (95-% IZ) | 91 % (87, 96) |
| 9-mesečni OS % (95-% IZ) | 86 % (81, 92) |
| 12-mesečni OS % (95-% IZ) | 81 % (74, 87) |
| *Deleži brez dogodkov temeljijo na Kaplan-Meierjevih ocenah.**krnjeno***Intervali zaupanja (IZ) so izračunani po Clopper-Pearsonovi metodi. | |
Pri ROS1-pozitivnih bolnikih z NDRP primernih za oceno učinkovitosti in obdobjem spremljanja
≥ 12 mesecev (n = 94), je delež objektivnega odgovora znašal 73,4 % (95-% IZ: 63,3; 82), mediano
trajanje odgovora je bilo 16,5 meseca (95-% IZ: 14,6; 28,6), mediano PFS pa 16,8 meseca (95-% IZ:
12; 21,4).
Intrakranialni odgovor
Ocena BICR je dala podskupino 46 ROS1-pozitivnih bolnikov z NDRP z zasevki v osrednjem živčevju pred začetkom zdravljenja vključno s24 bolniki z merljivimi lezijami v osrednjem živčevju. Intrakranialni odgovor po oceni BICR na podlagi meril RECIST verzija 1.1 je bil poročan pri 19 od teh 24 bolnikov (3 popolni odgovori in 16 delnih odgovorov), delež objektivnega odgovora je znašal 79,2 % (95-% IZ: 57,8; 92,9). Odstotek bolnikov (ocena po Kaplan-Meier) s trajanjem odgovora, enakim ali daljšim od 6 mesecev (95-% IZ), je znašal 76 % (56, 97), enakim ali daljšim od 9 mesecev 62 % (38, 86) ter enakim ali daljšim od 12 mesecev pa 55 % (29, 80). Devet od teh 24 bolnikov je prejelo intrakranialno obsevanje možganov v 2 mesecih pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozlytrek.
Pogojna odobritev
Zdravilo je pridobilo tako imenovano "pogojno dovoljenje za promet". To pomeni, da se pričakujejo
dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Farmakokinetične parametre entrektiniba in njegovega glavnega aktivnega presnovka (M5) so določili pri bolnikih s solidnimi tumorji s fuzijo gena NTRK, ROS1-pozitivnim NDRP in pri zdravih osebah. Farmakokinetika entrektiniba in M5 je linearna in ni odvisna od odmerka ali časovno odvisna. Stanje dinamičnega ravnovesja je po dnevnem odmerjanju zdravila Rozlytrek doseženo v enem tednu za entrektinib in dveh tednih za M5.
Entrektinib je šibak substrat P-gp na osnovi in vitro podatkov. Natančni in vivo doprinos P-gp ni znan. M5 je substrat P-gp. Entrektinib ni substrat za BCRP, M5 pa je substrat za BCRP. Entrektinib in M5 nista substrata za OATP1B1 ali OATP1B3.
Absorpcija
Po enkratnem 600-mg peroralnem odmerku zdravila Rozlytrek na poln želodec se je entrektinib pri bolnikih s solidnimi tumorji s fuzijo gena NTRK oziroma z ROS1-pozitivnim NDRP hitro absorbiral in je dosegel čas do največje koncentracije v plazmi (tmax) po približno 4 do 6 urah. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bilo stanje dinamičnega ravnovesja entrektiniba med uporabo 600 mg enkrat na dan doseženo v 5 dneh.
Klinično pomembnega učinka hrane na biološko uporabnost entrektiniba niso opazili.
Pri zdravih odraslih preiskovancih sta bili AUC in Cmax zdravila Rozlytrek v obliki filmsko obloženih zrnc podobni tistima pri kapsulah. Z zdravilom Rozlytrek kapsule, danim v obliki suspenzije z vodo ali mlekom peroralno ali po gastrični ali nazogastrični sondi, sta doseženi podobni AUC in Cmax kot s kapsulami, ki so zaužite cele.
Porazdelitev
Entrektinib in njegov glavni aktivni presnovek M5 sta v veliki meri vezana na beljakovine v človeški plazmi, neodvisno od koncentracije zdravila. V človeški plazmi je ob klinično relevantni koncentraciji vezava entrektiniba in M5 na beljakovine podobna in znaša > 99 %.
Po enkratnem peroralnem odmerku entrektiniba je bil geometrični povprečni volumen porazdelitve (Vz/F) 600 l; to kaže, da se zdravilo obsežno porazdeli. Entrektinib je pri več živalskih vrstah (miši, podgane in psi) dosegel razmerje koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja med možgani in plazmo od 0,4 do 2,2 pri klinično relevantni sistemski izpostavljenosti.
Biotransformacija
Entrektinib se pretežno presnovi s CYP3A4 (~76 %). Ocenjeni manjši prispevek več drugih CYP in
UGT1A4 znaša skupaj < 25 %. Aktivni presnovek M5 (ki nastane preko CYP3A4) in neposredni N-glukuronidni konjugat M11 (ki nastane preko UGT1A4) sta glavna ugotovljena presnovka v obtoku.
Izločanje
Populacijski farmakokinetični model je ocenil srednjo akumulacijo v stanju dinamičnega ravnovesja po 600 mg odmerku enkrat na dan za entrektinib 1,89 (± 0,381) in 2,01 (± 0,437) za M5. Po uporabi enkratnega odmerka s [14C]-označenega entrektiniba se je 83 % radioaktivnosti izločilo v blatu (36 % odmerka se je izločilo v obliki nespremenjenega entrektiniba in 22 % v obliki M5), izločanje v urinu pa je bilo minimalno (3 %).
Na račun entrektiniba in M5 gre približno 73 % radioaktivnosti v sistemskem obtoku ob Cmax in približno polovica celotne radioaktivnosti AUCinf.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil navidezni ocenjeni očistek CL/F entrektiniba 19,6 l/uro in M5 52,4 l/uro. Ocenjeni eliminacijski razpolovni čas entrektiniba je 20 ur, M5 pa 40 ur.
Linearnost/nelinearnost
Entrektinib ima v razponu odmerkov od 100 mg do 600 mg linearno farmakokinetiko. Farmakokinetika v posebnih populacijah
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko entrektiniba so ovrednotili pri 78 pediatričnih bolnikih, starejših od 1 meseca. Bolniki, stari od 1 meseca do ≤ 6 mesecev, so prejemali odmerek 250 mg/m2; bolniki, stari
> 6 mesecev, so prejemali odmerek 300 mg/m2 na podlagi petih kategorij telesne površine, z največjim
odmerkom 600 mg za otroke s telesno površino ≥ 1,51 m2.
S populacijskimi farmakokinetičnimi analizami zbrani podatki kažejo, da je pri pediatričnih bolnikih, starih 6 let ali več, odmerki 300 mg zdravila Rozlytrek enkrat na dan pri telesni površini v razponu od 0,81 m2 do 1,10 m2, 400 mg zdravila Rozlytrek enkrat na dan pri telesni površini v razponu 1,11 m2 do 1,5 m2 in 600 mg zdravila Rozlytrek enkrat na dan pri telesni površini, večji ali enaki 1,51 m2, dosežena podobna sistemska izpostavljenost, kot je dosežena pri odraslih, zdravljenih z odmerkom 600 mg zdravila Rozlytrek enkrat na dan.
Podatki iz neprostorske analize pri bolnikih, starih od 1 meseca do < 6 let, so pokazali, da je bila sistemska izpostavljenost vsoti entrektiniba in M5 pri pediatričnih bolnikih, ki so prejemali 250 mg/m2 ali 300 mg/m2 zdravila Rozlytrek enkrat na dan, na splošno nižja od povprečne sistemske izpostavljenosti pri odraslih bolnikih, zdravljenih s 600 mg zdravila Rozlytrek enkrat na dan.
Priporočeni odmerek za to starostno kategorijo temelji na razpoložljivih podatkih o učinkovitosti in
varnosti.
Starejši
Na podlagi farmakokinetične analize niso ugotovili razlik v izpostavljenosti entrektinibu med bolniki,
starejšimi od 65 let, in mlajšimi odraslimi bolniki.
Okvara ledvic
V urinu se v nespremenjeni obliki izloči zanemarljiva količina entrektiniba in njegovega aktivnega presnovka M5 (~3 % odmerka); to kaže, da je vloga ledvičnega očistka pri odstranjevanju entrektiniba majhna. Na podlagi analize populacijskih farmakokinetičnih podatkov ledvična okvara ne vpliva bistveno na farmakokinetiko entrektiniba. Vpliv hude ledvične okvare na farmakokinetiko entrektiniba ni znan.
Okvara jeter
Farmakokinetiko entrektiniba so proučevali pri preiskovancih z blago (Child-Pugh A), zmerno (Child-Pugh B) in hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter. Po aplikaciji enkratnega peroralnega 100-mg odmerka entrektiniba skupna AUClast entrektiniba in M5 ni pokazala pomembne spremembe v skupinah z okvaro jeter v primerjavi s skupino z normalnim delovanjem jeter. Razmerje geometrijskih sredin AUClast (90-% IZ) je bilo 1,30 (0,889; 1,89) za skupino z blago, 1,24 (0,886; 1,73) za skupino z zmerno in 1,39 (0,988; 1,95) za skupino s hudo okvaro jeter v primerjavi s skupino z normalnim delovanjem jeter. Za nevezani entrektinib in M5 je bilo razmerje geometrijskih sredin AUClast (fu) (90-% IZ) 1,91 (1,21; 3,02) za skupino z blago, 1,57 (1,06; 2,31) za skupino z zmerno in 2,34 (1,57; 3,48) za skupino s hudo okvaro
jeter v primerjavi s skupino z normalnim delovanjem jeter. Čeprav je učinek okvare jeter na nevezane
farmakokinetične parametre v splošnem sledil podobni smeri kot na celokupne farmakokinetične
parametre, je treba rezultate zaradi visoke nespecifične vezave v pufru in velike variabilnosti razlagati previdno.
Poleg tega so opazili tudi veliko variabilnost sistemske izpostavljenosti in prekrivanje opaženih izpostavljenosti v vseh študijskih skupinah (glejte poglavje 4.2).
Vplivi telesne mase, rase in spola
Na osnovi spola, rase (Azijci, črna rasa, bela rasa) in telesne mase (4 kg do 130 kg) niso opazili
klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki entrektiniba.
Farmacevtski podatki - Rozlytrek 200 mg
Vsebina kapsule
vinska kislina (E334) laktoza
hipromeloza (E464) krospovidon (E1202) mikrokristalna celuloza (E460)
brezvodni koloidni silicijev dioksid (E551) magnezijev stearat (E470b)
Ovojnica kapsule
hipromeloza (E464) titanov dioksid (E171)
rumeni železov oksid (E172 – 100-mg trde kapsule) oranžno FCF (E110 – 200-mg trde kapsule)
Črnilo
šelak (E904) propilenglikol (E1520) indigotin (E132)
4 leta.
Peroralno suspenzijo uporabite takoj po pripravi. Če peroralne suspenzije ne uporabite v 2 urah, jo zavrzite.
Shranjujte v originalni ovojnini, plastenka naj bo tesno zaprta za zagotovitev zaščite pred vlago.
Peroralno suspenzijo po pripravi shranjujte pri temperaturi do 30 °C in jo porabite v 2 urah.
Rozlytrek 100 mg trde kapsule
Plastenke iz HDPE, ki vsebujejo 30 trdih kapsul, z za otroke varno zaporko, ki omogoča evidentiranje
odprtja, in s sušilom iz silikagela, ki je integrirano v zaporko. Rozlytrek 200 mg trde kapsule
Plastenke iz HDPE, ki vsebujejo 90 trdih kapsul, z za otroke varno zaporko, ki omogoča evidentiranje
odprtja, in s sušilom iz silikagela, ki je integrirano v zaporko.
Priprava v obliki peroralne suspenzije
Za pripravo peroralne suspenzije je treba kapsulo(e) previdno odpreti in vsebino zmešati s pitno vodo ali mlekom sobne temperature (glejte preglednico 11). Med pripravo peroralne suspenzije se ne dotikajte oči, nosu ali ust.
Pred dajanjem prvega odmerka mora zdravstveni delavec bolniku ali negovalcu določiti natančno količino vode ali mleka, ki jo mora dodati vsebini kapsul(e) za pripravo peroralne suspenzije in natačno količino peroralne suspenzije, ki jo mora odvzeti, da doseže priporočeni odmerek glede na poglavje 4.2 in preglednico 11.
Bolniku ali negovalcu je treba priskrbeti pripomoček za odmerjanje (npr. brizgo za peroralno uporabo). Na voljo mu morata biti brizga (z oznakami po 0,5 ml) in posodica (prazna in čista) z ustrezno prostornino za količino suspenzije, ki jo je treba pripraviti. Brizga in posodica nista vključeni v ovojnini.
Brizgo in posodico se lahko ponovno uporabi v skladu z navodili proizvajalca. Zdravstveni delavec mora bolnika ali negovalca opozoriti, da je treba brizgo in posodico uporabljati izključno za pripravo suspenzije zdravila Rozlytrek in ju hraniti nedosegljivo otrokom ali drugih osebam, ki niso negovalci ali starši.
Peroralno suspenzijo je treba uporabiti takoj. Če suspenzije ne uporabite v 2 urah, jo zavrzite.
Preglednica 11: Priprava kapsul zdravila Rozlytrek v obliki peroralne suspenzije
| Predpisani odmerek zdravila Rozlytrek, ki ga boste dali | Število 100-mg ali 200-mg kapsul, ki jih potrebujete | Količina vode ali mleka, ki jo je treba zmešati z vsebino kapsul(e), da se pripravi suspenzija | Količina suspenzije, ki jo je treba odvzeti, da se doseže predpisani odmerek |
| 20 mg | ena 100-mg | 5 ml | 1 ml |
| 30 mg | ena 100-mg | 5 ml | 1,5 ml |
| 40 mg | ena 100-mg | 5 ml | 2 ml |
| 50 mg | ena 100-mg | 5 ml | 2,5 ml |
| 60 mg | ena 100-mg | 5 ml | 3 ml |
| 70 mg | ena 100-mg | 5 ml | 3,5 ml |
| 80 mg | ena 100-mg | 5 ml | 4 ml |
| 90 mg | ena 100-mg | 5 ml | 4,5 ml |
| 100 mg | ena 100-mg | 5 ml | 5 ml |
| 110 mg | ena 200-mg | 10 ml | 5,5 ml |
| 120 mg | ena 200-mg | 10 ml | 6 ml |
| 130 mg | ena 200-mg | 10 ml | 6,5 ml |
| 140 mg | ena 200-mg | 10 ml | 7 ml |
| 150 mg | ena 200-mg | 10 ml | 7,5 ml |
| 200 mg | ena 200-mg | 10 ml | 10 ml |
| 300 mg | tri 100-mg | 15 ml | 15 ml |
| 400 mg | dve 200-mg | 20 ml | 20 ml |
| 600 mg | tri 200-mg | 30 ml | 30 ml |
Podrobna navodila za pripravo in dajanje kapsul v obliki peroralne suspenzije so navedena v navodilih za uporabo na koncu navodila za uporabo.
Navodila za uporabo enteralne sonde
-
Preverite navodila proizvajalca glede velikosti in mer enteralne sonde.
-
Če zdravilo dajete po enteralni sondi, suspenzijo odvzemite z brizgo.
-
Za odmerni volumen 3 ml ali več suspenzijo razdelite na vsaj dva enaka dela in sondo po vsakem dajanju sperite.
-
Za dajanje enakih delov po 3 ml ali več je treba uporabiti enteralno sondo velikosti 8 FR ali več.
-
Med vsakim enakim delom sondo sperite s količino vode ali mleka, ki ustreza enakemu delu, ki ste ga dali.
-
Pri novorojenčkih in otrocih z omejitvami vnosa tekočine bodo morda za dajanje zdravila Rozlytrek potrebne minimalne količine izpiranja od 1 ml do 3 ml. Enake dele je treba ustrezno prilagoditi.
-
-
Za odmerni volumen 30 ml ali več suspenzijo razdelite na vsaj tri (10-ml) enake dele. Med vsakim enakim delom sondo sperite z 10 ml vode ali mleka.
-
Po dajanju zdravila Rozlytrek je treba sondo sprati z vodo ali mlekom.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material, vključno s preostalo suspenzijo (ki je niste uporabili), zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Preostale suspenzije (ki je niste uporabili) ne smete odvreči v odpadne vode. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje.