Dabigatraneteksilat Viatris 75 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Dabigatraneteksilat 75 mg
Primarno preprečevanje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) pri odraslih bolnikih po načrtovani operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena.
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti.
Za glede na starost prilagojene oblike odmerjanja glejte poglavje 4.2.
Odmerjanje
Kapsule zdravila Dabigatraneteksilat Viatris se lahko uporabljajo pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 8 let ali starejših, ki lahko pogoltnejo celo kapsulo. Odmerek, naveden v ustrezni preglednici za odmerjanje, je treba predpisati glede na telesno maso in starost otroka.
Za zdravljenje otrok, mlajših od 8 let, so na voljo druge, starosti primerne farmacevtske oblike z dabigatraneteksilatom. Ob menjavi farmacevtske oblike bo predpisani odmerek morda potrebno spremeniti.
Primarno preprečevanje VTE pri ortopedski operaciji
Priporočeni odmerki dabigatraneteksilata in trajanje zdravljenja pri primarnem preprečevanju VTE pri ortopedski operaciji so prikazani v preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočila o odmerjanju in trajanje zdravljenja pri primarnem preprečevanju VTE pri ortopedski operaciji
| Začetek zdravljenja na dan operacije, 1-4 ure po opravljenioperaciji | Vzdrževalni odmerek, ki se začne prvi danpo operaciji | Trajanjevzdrževalnega odmerka | |
| Bolniki po načrtovani operativni | ena kapsula po 110 mg dabigatraneteksilata | 220 mg dabigatraneteksil ata enkrat na dan kot 2 kapsuli po 110 mg | 10 dni |
| vstavitvi umetnega kolena | |||
| Bolniki po načrtovani operativni vstavitvi umetnega kolka | 28–35 dni | ||
| Priporočeno zmanjšanje odmerka | |||
| Bolniki z zmerno ledvično okvaro (kreatininski očistek (CrCl) 30-50 ml/min) | ena kapsula po 75 mg dabigatraneteksilata | 150 mg dabigatraneteksi lata enkrat na dan kot 2 kapsuli po75 mg | 10 dni (pri vstavitvi umetnega kolena) ali 28–35 dni (pri vstavitvi umetnega kolka) |
| Bolniki, ki sočasno prejemajo verapamil*, amjodaron, kinidin | |||
| Bolniki, stari 75 let ali starejši |
*Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro, ki se sočasno zdravijo z verapamilom, glejte poglavje Posebne skupine bolnikov.
Če pri eni ali drugi operaciji ni zagotovljena hemostaza, moramo zdravljenje odložiti. Če zdravljenja ne uvedemo na dan operacije, ga moramo začeti z 2 kapsulama 1-krat na dan.
Ocena delovanja ledvic pred in med zdravljenjem z dabigatraneteksilatom
Vsi bolniki in zlasti starejši (> 75 let), ker je ledvična okvara pri tej starostni skupini pogosta:
-
delovanje ledvic je treba na podlagi izračuna kreatininskega očistka (CrCl) oceniti pred začetkom zdravljenja z dabigatraneteksilatom, da bi lahko izključili bolnike s hudo ledvično okvaro (tj. CrCl
-
delovanje ledvic je treba oceniti pri sumu na njegovo poslabšanje med zdravljenjem (na primer pri hipovolemiji, dehidraciji in sočasnem jemanju nekaterih zdravil).
Ledvično delovanje (CrCl v ml/min) je treba oceniti po Cockcroft-Gaultovi metodi.
Izpuščeni odmerek
Priporočeno je nadaljevati z jemanjem preostalih dnevnih odmerkov dabigatraneteksilata naslednji dan ob isti uri.
Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Prenehanje jemanja dabigatraneteksilata
Dabigatraneteksilata se ne sme prenehati jemati brez posveta z zdravnikom. Bolnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z lečečim zdravnikom, če se pri njih razvijejo simptomi v prebavilih, kot je dispepsija (glejte poglavje 4.8).
Zamenjava zdravila
Zamenjava dabigatraneteksilata s parenteralnim antikoagulantom:
Priporočljivo je počakati 24 ur po zadnjem odmerku, preden boste zamenjali dabigatraneteksilat s parenteralnim antikoagulantom (glejte poglavje 4.5).
Zamenjava parenteralnega antikoagulanta z dabigatraneteksilatom:
Parenteralni antikoagulant je treba ukiniti in uvesti dabigatraneteksilat 0 do 2 uri pred naslednjim rednim odmerkom alternativnega zdravila ali ob njegovi ukinitvi, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (NFH)) (glejte poglavje 4.5).
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Zdravljenje bolnikov s hudo ledvično okvaro (CrCl < 30 ml/min) z dabigatraneteksilatom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Za uporabo pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CrCl 30 – 50 ml/min) je priporočeno zmanjšanje odmerka (glejte preglednico 1 zgoraj in poglavji 4.4 in 5.1).
Sočasna uporaba dabigatraneteksilata z blagimi do zmernimi zaviralci P-glikoproteina (P-gp), to so amjodaron, kinidin ali verapamil
Odmerek je treba zmanjšati, kot je navedeno v preglednici 1 (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5). V tej situaciji je treba dabigatraneteksilat in našteta zdravila jemati hkrati.
Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro, ki se sočasno zdravijo z verapamilom, je treba presoditi o zmanjšanju odmerka dabigatraneteksilata na 75 mg na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Starostniki
Pri bolnikih starih 75 let ali starejših je priporočeno zmanjšanje odmerka (glejte preglednico 1 zgoraj in poglavji 4.4 in 5.1).
Telesna masa
S priporočenim odmerjanjem je zelo malo kliničnih izkušenj pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 50 kg ali večjo od 110 kg. Glede na razpoložljive klinične in kinetične podatke odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2), priporočeno pa je natančno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.4).
Spol
Odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Dabigatraneteksilat ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo primarno preprečevanje VTE pri bolnikih po načrtovani operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena.
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih
Zdravljenje VTE je pri pediatričnih bolnikih treba uvesti po zdravljenju s parenteralnim antikoagulantom, ki je trajalo najmanj 5 dni. Za preprečevanje ponovitve VTE je treba zdravljenje uvesti po predhodnem zdravljenju.
Kapsule dabigatraneteksilata je treba jemati dvakrat na dan, en odmerek zjutraj in en odmerek zvečer, vsak dan približno ob istem času. Odmerni interval mora biti čim bližje 12 uram.
Priporočeni odmerek kapsul dabigatraneteksilata temelji na telesni masi in starosti bolnika, kot je prikazano v preglednici 2. Odmerek je treba v nadaljevanju zdravljenja prilagoditi glede na telesno maso in starost.
Za kombinacije telesne mase in starosti, ki niso navedene v preglednici odmerjanja, ni mogoče podati priporočil o odmerjanju.
Preglednica 2: Enkratni in skupni dnevni odmerki dabigatraneteksilata v miligramih (mg) glede na telesno maso bolnika v kilogramih (kg) in starost v letih
Kombinacije telesne mase in starosti Enkratni odmerek v mg Skupni dnevni odmerek v mg Telesna masa v kg Starost v letih od 11 do < 13 od 8 do < 9 75 150 od 13 do < 16 od 8 do < 11 110 220 od 16 do < 21 od 8 do < 14 110 220 od 21 do < 26 od 8 do < 16 150 300 od 26 do < 31 od 8 do < 18 150 300 od 31 do < 41 od 8 do < 18 185 370 od 41 do < 51 od 8 do < 18 220 440 od 51 do < 61 od 8 do < 18 260 520 od 61 do < 71 od 8 do < 18 300 600 od 71 do < 81 od 8 do < 18 300 600 > 81 od 10 do < 18 300 600 Enkratni odmerki, za katere so potrebne kombinacije z več kot eno kapsulo: 300 mg: dve 150-mg kapsuli ali
štiri 75-mg kapsule
260 mg: ena 110-mg in ena 150-mg kapsula ali ena 110-mg in dve 75-mg kapsuli
220 mg: dve 110-mg kapsuli
185 mg: ena 75-mg in ena 110-mg kapsula 150 mg: ena 150-mg kapsula ali
dve 75-mg kapsuli
Ocena delovanja ledvic pred in med zdravljenjem
Pred uvedbo zdravljenja je treba s Schwartzevo formulo oceniti hitrost glomerulne filtracije (eGFR) (metodo, uporabljeno za oceno kreatinina, je treba preveriti pri lokalnem laboratoriju).
Zdravljenje pediatričnih bolnikov z eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 z dabigatraneteksilatom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Bolnike z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 je treba zdraviti z odmerkom v skladu s preglednico 2.
V nekaterih kliničnih razmerah, ko obstaja sum, da bi se lahko ledvično delovanje zmanjšalo ali poslabšalo (na primer pri hipovolemiji, dehidraciji, v primeru sočasne uporabe nekaterih zdravil itd.), je med zdravljenjem treba ocenjevati delovanje ledvic.
Trajanje uporabe
Trajanje zdravljenja je treba po presoji med koristjo in tveganjem individualno prilagoditi.
Izpuščeni odmerek
Pozabljeni odmerek dabigatraneteksilata lahko bolnik vzame še do 6 ur pred naslednjim odmerkom. Ko manjka do naslednjega rednega odmerka 6 ur ali manj, je treba pozabljeni odmerek izpustiti.
Nikoli se za nadomestitev izpuščenega odmerka ne sme vzeti dvojnega odmerka.
Prenehanje jemanja dabigatraneteksilata
Dabigatraneteksilata se ne sme prenehati jemati brez posveta z zdravnikom. Bolnikom ali njihovim skrbnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z lečečim zdravnikom, če se pri bolniku razvijejo simptomi v prebavilih, kot je dispepsija (glejte poglavje 4.8).
Zamenjava zdravila
Zamenjava dabigatraneteksilata s parenteralnim antikoagulantom:
Priporočljivo je počakati 12 ur po zadnjem odmerku, preden boste zamenjali dabigatraneteksilat s parenteralnim antikoagulantom (glejte poglavje 4.5).
Zamenjava parenteralnega antikoagulanta z dabigatraneteksilatom:
Parenteralni antikoagulant je treba ukiniti in uvesti dabigatraneteksilat 0 do 2 uri pred naslednjim rednim odmerkom alternativnega zdravila ali ob njegovi ukinitvi, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (NFH)) (glejte poglavje 4.5).
Zamenjava dabigatraneteksilata z antagonisti vitamina K:
Pri bolnikih je treba zdravljenje z antagonisti vitamina K začeti 3 dni pred ukinitvijo dabigatraneteksilata.
Dabigatraneteksilat lahko vpliva na mednarodno umerjeno razmerje (INR), zato bi bil učinek antagonista
vitamina K z INR meritvijo merodajen šele 2 dni po ukinitvi dabigatraneteksilata. Do tedaj je treba vrednosti INR interpretirati previdno.
Zamenjava antagonistov vitamina K z dabigatraneteksilatom:
Antagoniste vitamina K je treba ukiniti. Dabigatraneteksilat lahko uvedemo, kakor hitro je INR < 2,0. Način uporabe
To zdravilo je za peroralno uporabo.
Kapsule je možno jemati s hrano ali brez hrane. Kapsule je treba pogoltniti cele s kozarcem vode, da se olajša prehod v želodec.
Bolnike je treba poučiti, da kapsul ne smejo odpirati, ker se lahko poveča nevarnost krvavitve (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
-
preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
huda ledvična okvara (CrCl < 30 ml/min) pri odraslih bolnikih,
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 pri pediatričnih bolnikih,
-
aktivna, klinično pomembna krvavitev;
-
poškodba ali bolezensko stanje, ki se smatra kot večji dejavnik tveganja za velike krvavitve. To lahko vključuje obstoječo ali nedavno razjedo v prebavilih, maligne novotvorbe, pri katerih je velika verjetnost krvavitve; nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavno operacijo na možganih, hrbtenici ali očeh; nedavno intrakranialno krvavitev, znane varice požiralnika ali sum nanje, arteriovenske malformacije, žilne anevrizme ali večje intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti;
-
sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, npr. nefrakcioniranim heparinom (NFH), nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), peroralnimi anitkoagulanti (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), razen v določenih primerih. Ti so zamenjava antikoagulantne terapije (glejte poglavje 4.2), kadar je NFH apliciran v odmerkih, potrebnih za vzdrževanje odprtega centralnega venskega ali arterijskega katetra, ali kadar je NFH apliciran med katetrsko ablacijo zaradi atrijske fibrilacije (glejte poglavje 4.5);
-
jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi predvidoma lahko vplivala na preživetje;
-
sočasno zdravljenje z naslednjimi močnimi zaviralci P-gp: sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom in fiksno kombinacijo glekaprevirja/pibrentasvirja (glejte poglavje 4.5);
-
umetne srčne zaklopke, ki zahtevajo antikoagulantno zdravljenje (glejte poglavje 5.1).
Tveganje za krvavitve
Dabigatraneteksilat je treba previdno uporabljati pri stanjih s povečanim tveganjem krvavitve ali sočasni uporabi zdravil, ki vplivajo na hemostazo z zaviranjem agregacije trombocitov. Med zdravljenjem se lahko krvavitev pojavi na katerem koli mestu. Pri nepojasnjenem padcu hemoglobina in/ali hematokrita ali
znižanju krvnega tlaka je treba iskati mesto krvavitve.
Za ukrepanje pri življenjsko nevarnih ali nenadzorovanih krvavitvah, ko je treba antikoagulacijski učinek dabigatrana hitro izničiti, je za odrasle bolnike na voljo specifična protiučinkovina idarucizumab.
Učinkovitost in varnost idarucizumaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko
odstrani s hemodializo. Pri odraslih bolnikih so druge možnosti sveža polna kri ali sveža zamrznjena plazma, koncentriranje koagulacijskih faktorjev (aktivirano ali neaktivirano), rekombinantni faktor VIIa ali trombocitni koncentrati (glejte tudi poglavje 4.9).
Uporaba zaviralcev agregacije trombocitov, kot sta klopidogrel in acetilsalicilna kislina (ASK), ali nesteroidnih antirevmatikov (NSAR), kot tudi prisotnost ezofagitisa, gastritisa ali gastroezofagealnega refluksa, povečujejo tveganje za krvavitev v prebavilih.
Dejavniki tveganja
V preglednici 3 so povzeti dejavniki, ki lahko povečajo tveganje krvavitve.
Preglednica 3: Dejavniki, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev
| Dejavnik tveganja | |
| Farmakodinamični in kinetični dejavniki | Starost ≥ 75 let |
| Dejavniki, ki povečajo raven dabigatrana v plazmi | Glavni:Manj pomembni: |
| Farmakodinamične interakcije (glejte poglavje 4.5) | |
| Bolezni/postopki, ki povečujejo tveganje krvavitve |
-
zmerna ledvična okvara pri odraslih bolnikih (30 – 50 ml/min CrCl)
-
sočasno jemanje blagih do zmernih zaviralcev P-gp (npr. amjodarona, verapamila, kinidina in ticagrelorja; glejte poglavje 4.5)
-
majhna telesna masa (< 50 kg) pri odraslih bolnikih
-
ASK in drugi zaviralci agregacije trombocitov, kot je klopidogrel
-
NSAR
-
SSRI ali SNRI
-
druga zdravila, ki lahko povzročijo motnje hemostaze
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi
-
trombocitopenija ali okvare delovanja trombocitov
-
nedavna biopsija, večja poškodba
-
bakterijski endokarditis
-
ezofagitis, gastritis ali gastroezofagealni refluks
O odraslih bolnikih s telesno maso pod 50 kg je malo podatkov (glejte poglavje 5.2).
Sočasne uporabe dabigatraneteksilata z zaviralci P-gp pri pediatričnih bolnikih niso raziskovali, vendar lahko poveča tveganje za krvavitev (glejte poglavje 4.5).
Previdnostni ukrepi in ravnanje pri zapletih zaradi krvavitve
Glede ravnanja pri zapletih zaradi krvavitve glejte tudi poglavje 4.9.
Ocena koristi in tveganj
Pri poškodbah, bolezenskih stanjih, postopkih in/ali zdravljenju z zdravili (kot so NSAR, antitrombotiki, SSRI in SNRI, glejte poglavje 4.5), ki pomembno povečajo nevarnost velike krvavitve, je treba natančno presoditi o koristi in tveganju. Dabigatraneteksilat uvedemo le, če je korist večja od tveganj krvavitev.
Za pediatrične bolnike z dejavniki tveganja, vključno z bolniki z aktivnim meningitisom, encefalitisom in intrakranialnim abscesom (glejte poglavje 5.1), je na voljo malo kliničnih podatkov. Pri teh bolnikih
dabigatraneteksilat uvedemo le, če je pričakovana korist večja od tveganj krvavitev.
Natančen kliničen nadzor
Za odkrivanje znakov krvavitev ali anemije, priporočamo pozorno spremljanje ves čas zdravljenja, še zlasti pri kombinaciji dejavnikov tveganja (glejte preglednico 3 zgoraj). Posebna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi dabigatraneteksilata skupaj z verapamilom, amjodaronom, kinidinom ali klaritromicinom (zaviralci P-gp), predvsem ob pojavu krvavitve, še posebej pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.5).
Za odkrivanje znakov krvavitev priporočamo pozorno spremljanje pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z NSAR (glejte poglavje 4.5).
Prenehanje jemanja dabigatraneteksilata
Bolniki, pri katerih se razvije akutna ledvična odpoved, morajo dabigatraneteksilat prenehati jemati (glejte tudi poglavje 4.3).
Če se pojavi huda krvavitev, moramo zdravljenje ukiniti, preiskati izvor krvavitve in presoditi o morebitni uporabi specifične protiučinkovine (idarucizumab) pri odraslih bolnikih. Učinkovitost in varnost
idarucizumaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko odstrani s hemodializo.
Uporaba zaviralcev protonske črpalke
Za preprečevanje krvavitev iz prebavil je smotrno presoditi o uporabi zaviralca protonske črpalke. V primeru pediatričnih bolnikov je treba upoštevati lokalna priporočila iz informacij o zdravilu za zaviralce protonske črpalke.
Laboratorijski parametri za koagulacijo
Čeprav pri uporabi tega zdravila na splošno ni treba rutinsko spremljati antikoagulacije, je merjenje dabigatranovega antikoagulacijskega učinka lahko v pomoč pri odkrivanju prevelike izpostavljenosti dabigatranu, kadar so prisotni dodatni dejavniki tveganja.
Koristne podatke je možno pridobiti z razredčitvenim preskusom za določanje trombinskega časa (dTT – diluted thrombin time), ekarinskim časom koagulacije (EKT) in aktiviranim delnim tromboplastinskim
časom (aPTČ), vendar je treba njihove rezultate razlagati previdno zaradi variabilnosti med testi (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih, ki se zdravijo z dabigatraneteksilatom, je izid določanja mednarodnega normaliziranega razmerja (INR – international normalised ratio) nezanesljiv. Poročali so o lažno pozitivnem povečanju INR, zato tega preskusa ne priporočajo.
Preglednica 4 kaže najnižje mejne vrednosti koagulacijskih preskusov pri odraslih bolnikih, ki lahko kažejo na povečano tveganje krvavitve. Ustrezne mejne vrednosti za pediatrične bolnike niso znane (glejte poglavje 5.1).
Preglednica 4: Najnižje mejne vrednosti koagulacijskih testov pri odraslih bolnikih, ki lahko kažejo na zvečano tveganje za krvavitev
| Preskus (najnižja vrednost) | Prag |
| dTT [ng/ml] | > 67 |
| EKT [x-kratna zgornja meja normalne vrednosti] | ni podatkov |
| aPTČ [x-kratna zgornja meja normalne vrednosti] | > 1,3 |
| INR | ga ne določamo |
Uporaba fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi
O uporabi fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi je treba presoditi, če
bolnikove vrednosti dTT, EKT ali aPTČ niso večje od zgornje meje normalne vrednosti glede na lokalni razpon referenčnih vrednosti.
Kirurški in drugi medicinski posegi
Pri bolnikih, ki jemljejo dabigatraneteksilat, obstaja med kirurškimi posegi ali invazivnimi postopki
povečano tveganje krvavitve. Zato je treba jemanje dabigatraneteksilata včasih zaradi kirurških posegov začasno prekiniti.
Če zdravljenje zaradi posega začasno prekinemo, sta potrebna previdnost in zagotovljeno spremljanje antikoagulacijskega učinka. Pri bolnikih z ledvično insuficienco se lahko podaljša dabigatranov očistek
(glejte poglavje 5.2). To je treba upoštevati pred vsakim postopkom. V teh primerih lahko s koagulacijskim testom (glejte poglavji 4.4 in 5.1) preverimo, ali je hemostaza še neustrezna.
Nujna operacija ali nujni posegi
Dabigatraneteksilat je treba začasno ukiniti. Za hitro izničenje antikoagulacijskega učinka dabigatrana je za odrasle bolnike na voljo specifična protiučinkovina (idarucizumab). Učinkovitost in varnost idarucizumaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko odstrani s hemodializo.
Po izničenju učinka dabigatrana so bolniki izpostavljeni tveganju za trombotične dogodke, ki jih lahko povzroči njihova osnovna bolezen. Dabigatraneteksilat lahko bolnik ponovno prejme 24 ur po dajanju idarucizumaba, če je njegovo klinično stanje stabilno in je zagotovljena ustrezna hemostaza.
Subakutna operacija ali subakutne intervencije
Dabigatraneteksilat je treba začasno ukiniti. Kadar je možno, je treba operacijo oziroma intervencijo odložiti, dokler od zadnjega odmerka ne poteče najmanj 12 ur. Če operacije ni mogoče odložiti, lahko obstaja
povečano tveganje krvavitve. O tem tveganju krvavitve je treba presoditi glede na nujnost intervencije. Načrtovana operacija
Kadar je možno, je treba dabigatraneteksilat ukiniti najmanj 24 ur pred invazivnim ali kirurškim posegom.
Pri bolnikih s povečanim tveganjem krvavitve in pri velikih operacijah, pri katerih je lahko potrebna popolna hemostaza, je treba presoditi o ukinitvi dabigatraneteksilata 2 do 4 dni pred operacijo.
V preglednici 5 so zbrana navodila o ukinitvi zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri odraslih bolnikih.
Preglednica 5: Postopek ukinjanja zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri odraslih bolnikih
| Delovanje ledvic (CrCl v | Ocenjena razpolovna doba | Dabigatraneteksilat je treba ukiniti pred načrtovanim kirurškim posegom |
| ml/min) | (ure) | Veliko tveganje krvavitve ali večja operacija | Standardno tveganje |
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dni pred | 24 ur pred |
| ≥ 50 - < 80 | ~ 15 | 2-3 dni pred | 1 do 2 dni pred |
| ≥ 30 - < 50 | ~ 18 | 4 dni pred | 2 do 3 dni pred (> 48 ur) |
Postopek ukinjanja zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri pediatričnih bolnikih je povzet v preglednici 6.
Preglednica 6: Postopek ukinjanja zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri pediatričnih bolnikih
| Delovanje ledvic (eGFR2v ml/min/1,73 m ) | Dabigatraneteksilat je treba ukiniti pred načrtovanim kirurškim posegom |
| > 80 | 24 ur pred |
| 50–80 | 2 dni pred |
| < 50 | Teh bolnikov niso preučevali (glejte poglavje 4.3). |
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Pri postopkih, kot je spinalna anestezija, je potrebna popolna hemostazna funkcija.
Tveganje za spinalni ali epiduralni hematom je lahko povečano pri travmatski ali ponovljeni punkciji in
daljši uporabi epiduralnih katetrov. Po odstranitvi katetra morata pred prvim odmerkom dabigatraneteksilata preteči najmanj 2 uri. Bolnike je treba pogosto spremljati, da bi odkrili nevrološke znake in simptome spinalnih ali epiduralnih hematomov.
Pooperativno obdobje
Dabigatraneteksilat moramo po invazivnem postopku ali kirurškem posegu ponovno uvesti takoj, ko nam klinične razmere omogočajo in je vzpostavljena primerna hemostaza.
Bolnike, ki jih ogroža krvavitev ali pri katerih obstaja nevarnost prevelike izpostavljenosti, predvsem tiste z zmanjšanim delovanjem ledvic (glejte tudi preglednico 3), je treba zdraviti previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Bolniki z velikim tveganjem umrljivosti med operacijo in intrinzičnimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke
O učinkovitosti in varnosti dabigatraneteksilata pri teh bolnikih je malo podatkov, zato jih je treba zdraviti previdno.
Operacija kolčnega zloma
O uporabi dabigatraneteksilata pri bolnikih z operacijo kolčnega zloma ni podatkov, zato zdravljenja ne priporočamo.
Jetrna okvara
Bolnike s povečanimi jetrnimi encimi na > 2 ULN so izključili iz glavnih preskušanj. Za to podskupino
bolnikov z zdravljenjem ni izkušenj, zato uporabe dabigatraneteksilata za to skupino bolnikov ne
priporočamo. Jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi lahko vplivala na preživetje, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Interakcija z induktorji P-gp
Pri sočasnem dajanju induktorjev P-gp je pričakovano zmanjšanje koncentracije dabigatrana v plazmi in se jih je treba izogibati (glejte poglavji 4.5 in 5.2)
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z dabigatraneteksilatom, pri
bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Bolniki z aktivnim rakom (pediatrični bolniki z VTE)
O učinkovitosti in varnosti pri pediatričnih bolnikih z aktivnim rakom je na voljo malo podatkov. Pediatrična populacija
Pri nekaterih zelo specifičnih pediatričnih bolnikih, npr. bolnikih z boleznijo tankega črevesa, pri kateri je lahko prizadeta absorpcija, je treba razmisliti o uporabi antikoagulanta, ki se daje parenteralno.
S prenašalcem povezane interakcije
Dabigatraneteksilat je substrat za efluksni transportni P-gp. Sočasno dajanje zaviralcev P-gp (glejte preglednico 7) predvidoma poveča koncentracijo dabigatrana v plazmi.
Če ni posebej opisano drugače, je treba sočasno dajanje dabigatrana in močnih zaviralcev P-gp natančno
klinično spremljati (zaradi odkrivanja znakov krvavitve ali anemije). V kombinaciji z nekaterimi zaviralci P-gp so lahko potrebna zmanjšanja odmerkov (glejte poglavja 4.2, 4.3, 4.4 in 5.1).
Preglednica 7: S prenašalcem povezane interakcije
| Zaviralci P-gp | |
| Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3) | |
| Ketokonazol | Enkratni peroralni odmerek ketokonazola po 400 mg je za 2,38-krat povečal skupni dabigatranov AUC0-∞ in za 2,35-krat Cmax. Po večkrat ponovljenemperoralnem odmerku po 400 mg enkrat na dan pa sta se vrednosti povečali za 2,53-krat oz. 2,49-krat. |
| Dronedaron | Ob sočasnem dajanju dabigatraneteksilata in dronedarona sta se AUC0-∞ in Cmax dabigatrana povečali približno 2,4-krat oziroma 2,3-krat, po večkratnem dajanju po 400 mg dronedarona dvakrat na dan in približno 2,1-krat oziroma 1,9-krat podajanju enkratnega odmerka po 400 mg. |
| Itrakonazol, ciklosporin | Na podlagi rezultatov in vitro se lahko pričakuje podoben učinek kot pri ketokonazolu. |
| Glekaprevir/ pibrentasvir | Pokazalo se je, da sočasno dajanje dabigatraneteksilata s fiksno kombinacijozaviralcev P-gp, glekaprevirja/pibrentasvirja, poveča izpostavljenost dabigatranu in lahko poveča tveganje za krvavitev. |
| Sočasna uporaba ni priporočena | |
| Takrolimus | Ugotovljeno je bilo, da je imel takrolimus in vitro podoben zaviralni učinek na P-gp, kot je bil opažen pri itrakonazolu in ciklosporinu. Dabigatraneteksilat skupaj s takrolimusom ni bil klinično raziskan. Toda manjše število kliničnih podatkov za drugi substrat P-gp (everolimus) kaže, da je zaviralni učinek naP-gp pri takrolimusu šibkejši od opaženega pri močnih zaviralcih P-gp. |
| V primeru sočasne uporabe je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 4.4) | |
| Verapamil | Ob sočasnem dajanju dabigatraneteksilata (150 mg) in peroralnega verapamila, sta se dabigatranovi vrednosti Cmax in AUC povečali, pri čemer je bilo to odvisno od časa dajanja in oblike verapamila (glejte poglavji 4.2 in 4.4).Izpostavljenost dabigatranu se je najbolj povečala po prvem odmerku verapamila s takojšnjim sproščanjem, apliciranega eno uro pred jemanjem dabigatraneteksilata (Cmax se je povečala za približno 2,8-krat, AUC pa za približno 2,5-krat). Ta učinek se je progresivno manjšal, če so uporabili obliko s podaljšanim sproščanjem (povečanje Cmax za približno 1,9-krat in AUC za približno 1,7-krat) ali večkratne odmerke verapamila (povečanje Cmax za približno 1,6-krat in AUC za približno 1,5-krat).Če so verapamil dajali 2 uri po dabigatraneteksilatu, ni bilo opažene večjeinterakcije (Cmax se je povečala za približno 1,1-krat, AUC pa za približno 1,2-krat). To lahko pojasnimo z dokončano absorpcijo dabigatrana po 2 urah. |
| Amjodaron | Pri sočasni uporabi dabigatraneteksilata in enkratnega peroralnega odmerka amjodarona po 600 mg se obseg in hitrost absorpcije amjodarona in njegovega aktivnega presnovka DEA nista bistveno spremenila. AUC dabigatrana se jepovečala za približno 1,6-krat, Cmax pa za približno 1,5-krat. Zaradiamjodaronove dolge razpolovne dobe je interakcija možna še tedne po ukinitvi amjodarona (glejte poglavji 4.2 in 4.4). |
| Kinidin | Kinidin so dajali v odmerkih po 200 mg vsako drugo uro do skupnega odmerka 1000 mg. Dabigatraneteksilat so dajali dvakrat na dan 3 zaporedne dni, tretji dan s kinidinom ali brez njega. Dabigatranovi AUCτ,ss in Cmax,ss sta se med sočasnim dajanjem kinidina povprečno povečali za 1,53-krat oziroma 1,56-krat (glejtepoglavji 4.2 in 4.4). |
| Klaritromicin | Ko so zdravim prostovoljcem dajali klaritromicin (500 mg 2-krat na dan) hkrati zdabigatraneteksilatom, se je AUC povečala za približno 1,19-krat, Cmax pa za približno 1,15-krat. |
| Ticagrelor | Ko so enkratni odmerek dabigatraneteksilata po 75 mg uporabili hkrati s polnilnim odmerkom ticagrelorja po 180 mg, sta se AUC in Cmax dabigatranapovečala za 1,73-krat oziroma 1,95-krat. Po večkratnih odmerkih ticagrelorja po |
| 90 mg, dvakrat na dan, se izpostavljenost dabigatranu poveča za 1,56-krat, Cmax in AUC pa za 1,46-krat.Pri sočasnem dajanju polnilnega odmerka ticagrelorja po 180 mg in dabigatraneteksilata po 110 mg (v stanju dinamičnega ravnovesja) sta se AUCτ,ssin Cmax,ss dabigatrana v primerjavi z dajanjem samegadabigatraneteksilata povečali, in sicer za 1,49-krat oziroma 1,65-krat. Pri dajanju polnilnega odmerka ticagrelorja po 180 mg dve uri po dajanju odmerka dabigatraneteksilata po 110 mg (v stanju dinamičnega ravnovesja) sta se AUCτ,ssin Cmax,ssdabigatrana v primerjavi z dajanjem samega dabigatranapovečali manj, in sicer za 1,27-krat oziroma 1,23-krat. Takšno jemanje zzamikom je priporočeni način uporabe pri uvajanju ticagrelorja s polnilnim odmerkom.Pri sočasnem dajanju odmerka ticagrelorja po 90 mg dvakrat na dan (vzdrževalni odmerek) in odmerka dabigatraneteksilata po 110 mg sta se prilagojeni AUCτ,ssin Cmax,ssv primerjavi z dajanjem samega dabigatrana povečali za 1,26-krat in1,29-krat. | |
| Posakonazol | Do določene mere zavira P-gp tudi posakonazol, vendar ta učinek ni kliničnoraziskan. Pri sočasnem dajanju dabigatraneteksilata in posakonazola je potrebna previdnost. |
| Induktorji P-gp | |
| Sočasni uporabi se je treba izogibati | |
| Na primer rifampicin,šentjanževka (Hypericum perforatum), karbamazepin ali fenitoin | Sočasna uporaba predvidoma zmanjša dabigatranovo koncentracijo.Pri predhodnem dajanju preizkušanega induktorja rifampicina v odmerkih po 600 mg enkrat na dan, 7 dni, sta se skupna najvišja koncentracija dabigatrana in izpostavljenost zmanjšala za 65,5 % oziroma 67 %. Indukcijski učinek se jezmanjšal, kar je povzročilo, da se je izpostavljenost dabigatranu do 7. dne poukinitvi rifampicina približala referenčni izpostavljenosti. Po naslednjih sedmih dneh niso zasledili nadaljnjega povečanja biološke uporabnosti. |
| Zaviralci proteaze, kot je ritonavir | |
| Sočasna uporaba ni priporočena | |
| Na primer ritonavir in kombinacije ritonavirja z drugimi zaviralciproteaz | Ta zdravila vplivajo na P-gp (kot zaviralci ali induktorji). Ker jih niso raziskovali, sočasnega dajanja z dabigatraneteksilatom ne priporočajo. |
| Substrat P-gp | |
| Digoksin | V študiji na 24 zdravih osebah, kjer so dabigatraneteksilat dajali sočasno z digoksinom, niso zasledili spremenjene izpostavljenosti digoksinu ali kliničnopomembno spremenjene izpostavljenosti dabigatranu. |
Antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov
Ni izkušenj ali je malo izkušenj z jemanjem naslednjih zdravil, ki lahko povečajo tveganje krvavitve, če se jih uvede sočasno z dabigatraneteksilatom: antikoagulanti, kot so nefrakcionirani heparin (NFH), nizkomolekularni heparini (NMH) in derivati heparina (fondaparinuks, desirudin); trombolitiki in antagonisti vitamina K, rivaroksaban ali drugi peroralni antikoagulanti (glejte poglavje 4.3) ter zaviralci agregacije trombocitov, kot so antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, ticagrelor, dekstran in sulfinpirazon (glejte poglavje 4.4).
NFH smemo dajati v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra ali med katetrsko ablacijo zaradi atrijske fibrilacije (glejte poglavji 4.3).
Preglednica 8: Medsebojno delovanje z antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov
| NSAR | Ugotovljeno je bilo, da dajanje NSAR za kratkotrajno analgezijo v povezavi zdabigatraneteksilatom ne poveča tveganja krvavitev. Pri kronični uporabi NSAR se je v kliničnem preskušanju faze III, v katerem so primerjali dabigatran z varfarinom za preprečevanje možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (RE-LY), tveganje krvavitev tako ob dajanju dabigatraneteksilata kot varfarina povečalo zapribližno50 %. |
| Klopidogrel | Pri mladih zdravih moških prostovoljcih se pri sočasnem dajanjudabigatraneteksilata in klopidogrela čas kapilarne krvavitve v primerjavi z monoterapijo s klopidogrelom ni dodatno podaljšal. Poleg tega so bili dabigatranova AUCτ,ssin Cmax,sster merila za določanje učinka dabigatrana na strjevanje krviali zaviranje agregacije trombocitov kot merilo za učinek klopidogrela v glavnem nespremenjeni, ko so primerjali kombinirano zdravljenje in ustrezne monoterapije. Pri polnilnem odmerku klopidogrela po 300 ali 600 mg sta se dabigatranoviAUCτ,ssin Cmax,sspovečali za približno 30 do 40 % (glejte poglavje 4.4). |
| acetilsalicilna kislina (ASK) | Sočasno jemanje ASK in 150 mg dabigatraneteksilata, dvakrat na dan, lahko poveča tveganje katere koli krvavitve z 12 % na 18 % pri odmerku po 81 mg ASK in na24 % pri odmerkih po 325 mg ASK (glejte poglavje 4.4). |
| NMH | Sočasne uporabe NMH, kot je enoksaparin in dabigatraneteksilata, niso posebej raziskovali. Po prehodu s 3-dnevnega zdravljenja z enim odmerkom enoksaparina po 40 mg sc. na dan, je bila 24 ur po zadnjem odmerku enoksaparina izpostavljenostdabigatranu nekoliko manjša kot po dajanju samega dabigatraneteksilata (enkratnega odmerka po 220 mg). Aktivnost anti-FXa/FIIa je bila po dajanju dabigatraneteksilata ob predzdravljenju z enoksaparinom večja kot po zdravljenju s samimdabigatraneteksilatom. Menijo, da je bila to posledica prenosa učinka zdravljenja z enoksaparinom, ki velja za klinično nepomembno. Na druge antikoagulacijske teste, povezane z uporabo dabigatrana pa predzdravljenje z enoksaparinom ni pomembnejevplivalo. |
Druga medsebojna delovanja
Preglednica 9: Druga medsebojna delovanja
Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)
| SSRI, SNRI | SSRI in SNRI so povečali tveganje krvavitve pri vseh zdravljenih skupinah v III.fazi kliničnega preskušanja, v katerem so primerjali dabigatran z varfarinom glede preprečevanja možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (RE-LY). |
| Učinkovine, ki vplivajo na želodčni pH | |
| Pantoprazol | Pri sočasnem dajanju dabigatraneteksilata in pantoprazola se je vrednost AUCdabigatrana zmanjšala za približno 30 %. Pantoprazol in druge zaviralce protonske črpalke so dajali sočasno z dabigatraneteksilatom v kliničnih preskušanjih, ki niso pokazala, da bi sočasno zdravljenje z zaviralci protonske črpalke zmanjšaloučinkovitost dabigatraneteksilata. |
| Ranitidin | Sočasno dajanje ranitidina in dabigatraneteksilata ni klinično pomembno vplivalo na obseg absorpcije dabigatrana. |
Interakcije, povezane z dabigatraneteksilatom in presnovnimi lastnostmi dabigatrana
Dabigatraneteksilat in dabigatran se ne presnavljata prek sistema citokroma P450 ter in vitro ne vplivata na encime človeškega citokroma P450. Zato tovrstnih interakcij z drugimi zdravili pri dabigatranu ne pričakujemo.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi ne smejo zanositi med zdravljenjem z dabigatraneteksilatom. Nosečnost
Podatki o uporabi dabigatraneteksilata pri nosečnicah so omejeni.
Študije na živalih so pokazale toksične vplive na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno
tveganje za človeka ni znano. Dabigatraneteksilata se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno.
Dojenje
Ni kliničnih podatkov o vplivu dabigatrana na dojenčke med dojenjem. Med zdravljenjem z dabigatraneteksilatom mora ženska prenehati dojiti.
Plodnost
Ni razpoložljivih podatkov pri ljudeh.
V študijah na živalih se je učinek na plodnost samic pokazal v obliki manjšega števila implantacij in večje predimplantacijske izgube po odmerku 70 mg/kg (5-krat več, kot je pri bolnikih izpostavljenost zdravilu v
plazmi). Drugih učinkov na plodnost samic niso ugotovili. Ni bilo vpliva na plodnost samcev. Pri odmerkih, ki so bili toksični za samice (5- do 10-krat več, kot je pri bolnikih izpostavljenost zdravilu v plazmi), so pri podganah in kuncih zasledili manjšo telesno maso plodov in manjšo viabilnost zarodkov in plodov ter pogostnejše spremembe plodov. Študija o obdobju pred porodom in po njem je odkrila povečano umrljivost
plodov po odmerkih, ki so bili toksični za samice (po odmerkih, pri katerih je izpostavljenost zdravilu v plazmi 4-krat večja kot pri bolnikih).
Dabigatraneteksilat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Dabigatraneteksilat so ocenjevali v kliničnih preskušanjih pri skupno približno 64 000 bolnikih, od tega se je približno 35 000 bolnikov zdravilo z dabigatraneteksilatom.
V aktivno nadzorovanih preskušanjih zdravila pri preprečevanju VTE so 6684 bolnikov zdravili s 150 ali 220 mg dabigatraneteksilata na dan.
Dogodki, o katerih najpogosteje poročajo, so krvavitve, ki so se pojavile pri približno 14 % bolnikov. Pogostnost večjih krvavitev (tudi krvavitev iz rane) je manjša od 2 %.
V kliničnih študijah, sicer redko, se lahko pojavi večja ali huda krvavitev in ne glede na mesto krvavitve lahko povzroči invalidnost, življenjsko ogroženost ali je celo usodna.
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 10 so navedeni neželeni učinki po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 10: Neželeni učinki
| Organski sistem / prednostni izraz | Pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| znižana raven hemoglobina | pogosti |
| anemija | občasni |
| znižana raven hematokrita | občasni |
| trombocitopenija | redki |
| nevtropenija | neznana pogostnost |
| agranulocitoza | neznana pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | |
| preobčutljivost za zdravilo | občasni |
| anafilaktična reakcija | redki |
| angioedem | redki |
| urtikarija | redki |
| izpuščaj | redki |
| pruritus | redki |
| bronhospazem | neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | |
| intrakranialna krvavitev | redki |
| Žilne bolezni | |
| hematom | občasni |
| krvavitev rane | občasni |
| krvavitev | redki |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| epistaksa | občasni |
| hemoptiza | redki |
| Bolezni prebavil | |
| krvavitev iz prebavil | občasni |
| krvavitev iz zadnjika | občasni |
| krvavitev iz hemoroidov | občasni |
| driska | občasni |
| navzea | občasni |
| bruhanje | občasni |
| razjeda v prebavilih, vključno z ezofagealno razjedo | redki |
| gastroezofagitis | redki |
| gastroezofagealna refluksna bolezen | redki |
| bolečina v trebuhu | redki |
| dispepsija | redki |
| disfagija | redki |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| nenormalno delovanje jeter/nenormalen izvid preiskave delovanja jeter | pogosti |
| povečanje alanin-aminotransferaze | občasni |
| povečanje aspartat-aminotransferaze | občasni |
| povečanje jetrnih encimov | občasni |
| hiperbilirubinemija | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | |
| kožna krvavitev | občasni |
| alopecija | neznana pogostnost |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| hemartroza | občasni |
| Bolezni sečil | |
| urogenitalna krvavitev, tudi hematurija | občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| krvavitev na mestu vboda | redki |
| krvavitev na mestu vstavitve katetra | redki |
| krvav izloček | redki |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| krvavitev pri poškodbi | občasni |
| hematom po postopku | občasni |
| krvavitev po postopku | občasni |
| izcedek po postopku | občasni |
| izcedek iz rane | občasni |
| krvavitev na mestu incizije | redki |
| pooperativna anemija | redki |
| Kirurški in drugi medicinski posegi | |
| drenaža rane | redki |
| drenaža po postopku | redki |
Opis izbranih neželenih učinkov
Krvavitve
Zaradi farmakološkega načina delovanja je lahko uporaba dabigatraneteksilata povezana s povečanim tveganjem prikrite ali odkrite krvavitve iz katerega koli tkiva ali organa. Znaki, simptomi in resnost
(vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta in stopnje ali obsega krvavitve in/ali anemije. V kliničnih preskušanjih so pogosteje opazili sluznične krvavitve (npr. iz prebavil, urogenitalnega sistema) med dolgotrajnim zdravljenjem z dabigatraneteksilatom, kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Zato je
poleg ustreznega kliničnega nadzora koristno tudi laboratorijsko preverjanje ravni hemoglobina/hematokrita, da se zazna morebitne prikrite krvavitve. Tveganje za krvavitve se lahko poveča pri določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro in/ali pri sočasnem zdravljenju, ki vpliva na
hemostazo, ali sočasnem zdravljenju z močnimi zaviralci P-gp (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve). Zapleti s krvavitvami se lahko pokažejo kot oslabelost, bledica, omotica, glavobol ali nepojasnjeno otekanje, dispneja in nepojasnjen šok.
Po uporabi dabigatraneteksilata so poročali o znanih zapletih zaradi krvavitve, kot sta utesnitveni sindrom in akutna ledvična odpoved zaradi hipoperfuzije, in z antikoagulantnim zdravljenjem povezana nefropatija pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki tveganja. Zato je možnost krvavitve treba upoštevati pri ocenjevanju stanja pri katerem koli bolniku, ki se zdravi z antikoagulanti. Za odrasle bolnike je v primeru krvavitve, ki je
ni mogoče nadzorovati, na voljo specifična protiučinkovina za dabigatran-idarucizumab (glejte poglavje 4.9).
V preglednici 11 je za različna odmerka navedeno število (%) bolnikov, ki so v dveh ključnih kliničnih
študijah za indikacijo primarno preprečevanje VTE po operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena med zdravljenjem utrpeli neželeni učinek krvavitev.
Preglednica 11: Število (%) bolnikov, ki so imeli neželeni učinek v obliki krvavitve
| Dabigatraneteksilat 150 mg N (%) | Dabigatraneteksilat 220 mg N (%) | Enoksaparin N (%) | |
| Zdravljeni | 1866 (100,0) | 1825 (100,0) | 1848 (100,0) |
| Velika krvavitev | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Vse krvavitve | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocitoza in nevtropenija
V obdobju trženja po odobritvi dabigatraneteksilata so zelo redko poročali o agranulocitozi in nevtropeniji. O neželenih učinkih v obdobju trženja je poročano iz nedoločljive velikosti populacije, zato pogostnosti teh neželenih učinkov ni mogoče zanesljivo določiti. Stopnja poročanja je bila ocenjena kot 7 dogodkov na 1 milijon bolnikov-let za agranulocitozo in 5 dogodkov na 1 milijon bolnikov-let za nevtropenijo.
Pediatrična populacija
Varnost dabigatraneteksilata pri zdravljenju VTE in preprečevanju ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih so raziskovali v dveh preskušanjih faze III (DIVERSITY in 1160.108). Skupno se je z dabigatraneteksilatom zdravilo 328 pediatričnih bolnikov. Bolniki so prejeli glede na starost in telesno maso prilagojene odmerke dabigatraneteksilata v obliki, primerni za njihovo starost.
Na splošno se pri otrocih pričakuje enak varnostni profil kot pri odraslih.
Skupno so se neželeni učinki pojavili pri 26 % pediatričnih bolnikov, ki so dabigatraneteksilat prejemali za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE.
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 12 so navedeni neželeni učinki iz študij zdravljenja VTE in preprečevanja ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih. Razvrščeni so po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 12: Neželeni učinki
| Pogostnost | |
| Organski sistem / prednostni izraz | zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| anemija | pogosti |
| znižana raven hemoglobina | občasni |
| trombocitopenija | pogosti |
| znižana raven hematokrita | občasni |
| nevtropenija | občasni |
| agranulocitoza | neznana pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | |
| preobčutljivost za zdravilo | občasni |
| izpuščaj | pogosti |
| pruritus | občasni |
| anafilaktična reakcija | neznana pogostnost |
| angioedem | neznana pogostnost |
| urtikarija | pogosti |
| bronhospazem | neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | |
| intrakranialna krvavitev | občasni |
| Žilne bolezni | |
| hematom | pogosti |
| krvavitev | neznana pogostnost |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| epistaksa | pogosti |
| hemoptiza | občasni |
| Bolezni prebavil | |
| krvavitev iz prebavil | občasni |
| bolečina v trebuhu | občasni |
| driska | pogosti |
| dispepsija | pogosti |
| navzea | pogosti |
| krvavitev iz zadnjika | občasni |
| krvavitev iz hemoroidov | neznana pogostnost |
| razjeda v prebavilih, vključno z ezofagealno razjedo | neznana pogostnost |
| gastroezofagitis | občasni |
| gastroezofagealna refluksna bolezen | pogosti |
| bruhanje | pogosti |
| disfagija | občasni |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| nenormalno delovanjejeter/nenormalen izvid preiskave delovanja jeter | neznana pogostnost |
| povečanje alanin-aminotransferaze | občasni |
| povečanje aspartat-aminotransferaze | občasni |
| povečanje jetrnih encimov | pogosti |
| hiperbilirubinemija | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | |
| kožna krvavitev | občasni |
| alopecija | pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| hemartroza | neznana pogostnost |
| Bolezni sečil | |
| urogenitalna krvavitev, tudi hematurija | občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| krvavitev na mestu vboda | neznana pogostnost |
| krvavitev na mestu vstavitve katetra | neznana pogostnost |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| krvavitev pri poškodbi | občasni |
| krvavitev na mestu incizije | neznana pogostnost |
Krvavitve
V dveh preskušanjih faze III za indikacijo zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih se je pri skupno 7 bolnikih (2,1 %) pojavila velika krvavitev, pri 5 bolnikih (1,5 %) klinično pomembna ne-velika krvavitev in pri 75 bolnikih (22,9 %) manjša krvavitev. Pogostnost krvavitev je bila na splošno večja v najstarejši skupini (od 12 do < 18 let: 28,6 %) v primerjavi z mlajšima skupinama (od rojstva do < 2 let: 23,3 %; od 2 do < 12 let: 16,2 %). Velika ali huda krvavitev lahko ne glede na mesto krvavitve povzroči invalidnost, življenjsko ogroženost ali je celo usodna.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Odmerki dabigatraneteksilata, ki so večji od priporočenega odmerka, povečajo nevarnost krvavitve.
Pri sumu na preveliko odmerjanje lahko s koagulacijskimi testi določimo tveganje krvavitve (glejte poglavji 4.4 in 5.1). S kalibriranim kvantitativnim testom dTT ali ponovljenimi meritvami dTT lahko
napovemo čas, v katerem bo dosežena določena raven dabigatrana (glejte poglavje 5.1), tudi po uvajanju dodatnih ukrepov, na primer dialize.
Pri prekomerni antikoagulaciji je včasih treba zdravljenje z dabigatraneteksilatom prekiniti. Ker se
dabigatran pretežno izloča preko ledvic, moramo vzdrževati ustrezno diurezo. Zaradi majhne vezave na
beljakovine je dabigatran mogoče dializirati, vendar je le malo kliničnih izkušenj, ki bi kazale na tovrstno uporabnost v kliničnih študijah (glejte poglavje 5.2).
Ravnanje pri zapletih zaradi krvavitve
Pri zapletih zaradi krvavitve moramo zdravljenje z dabigatraneteksilatom prekiniti in ugotoviti njen izvor. Glede na klinično situacijo naj zdravnik, ki je zdravilo predpisal, uvede ustrezno podporno zdravljenje, kot je kirurška hemostaza in nadomeščanje krvnega volumna.
V razmerah, ko je potrebno hitro izničenje antikoagulacijskega učinka dabigatrana, je za odrasle bolnike na voljo specifična protiučinkovina (idarucizumab), ki deluje kot antagonist farmakodinamičnih učinkov
dabigatrana. Učinkovitost in varnost idarucizumaba pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4).
Uporabiti je možno koncentrate koagulacijskih faktorjev (aktivirane ali neaktivirane) ali rekombinantni
faktor VIIa. Na voljo je nekaj eksperimentalnih podatkov, ki kažejo na možen pomen teh zdravil pri odpravi antikoagulacijskega učinka dabigatrana, zelo malo podatkov pa je o njihovi uporabnosti v klinični rabi in možnem tveganju povratne trombembolije. Po dajanju predlaganih koncentratov koagulacijskih faktorjev so lahko preskusi koagulacije nezanesljivi. Izvide preskusov je treba razlagati previdno. Kadar se pojavi trombocitopenija ali če je bolnik prejel dolgodelujoče antitromobotike, je treba presoditi tudi o uporabi trombocitnih koncentratov. Vse ukrepe simptomatskega zdravljenja je treba uvajati po zdravnikovi presoji.
Glede na lokalne možnosti se je treba pri pojavu velike krvavitve posvetovati s specialistom za koagulacijo.
Farmakološke lastnosti - Dabigatraneteksilat 75 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci trombina, oznaka ATC: B01AE07 Mehanizem delovanja
Dabigatraneteksilat je predzdravilo v obliki majhne molekule, ki je brez farmakološkega učinka. Po peroralnem jemanju se hitro absorbira in pretvori v dabigatran s hidrolizo v plazmi in jetrih, ki jo katalizira esteraza. Dabigatran je močen, kompetitiven, reverzibilen direktni zaviralec trombina in glavna učinkovina v plazmi. Ker omogoča trombin (serinska proteaza) med koagulacijsko kaskado pretvorbo fibrinogena v fibrin,
njegovo zaviranje prepreči razvoj tromba. Dabigatran zavira prosti trombin, na fibrin vezani trombin in agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin.
Farmakodinamični učinki
Študije na živalih in vivo ter ex vivo so na različnih živalskih modelih tromboze pokazale, da delujeta dabigatran po intravenskem in dabigatraneteksilat po peroralnem vnosu antitrombotično in antikoagulacijsko.
Študije faze II so pokazale, da je med plazemsko koncentracijo dabigatrana in stopnjo antikoagulacijskega učinka jasna korelacija. Dabigatran podaljša trombinski čas (TT – thrombin time), EKT in aPTČ.
Kalibrirani kvantitativni razredčitveni preskus za določanje trombinskega časa (dTT) daje oceno
koncentracije dabigatrana v plazmi, ki jo lahko primerjamo s tovrstnimi pričakovanimi vrednostmi. Če je koncentracija dabigatrana pri kalibriranem preskusu dTT na meji ali pod mejo merljivosti, je treba presoditi o uporabi dodatnega koagulacijskega preskusa, na primer TT, EKT ali aPTČ.
EKT je lahko neposredno merilo aktivnosti neposrednih zaviralcev trombina.
Preskus za določanje aPTČ je zelo dostopen in daje približno oceno jakosti dabigatranovega
antikoagulacijskega učinka. Toda občutljivost tega preskusa je omejena, zato zlasti pri velikih koncentracijah dabigatrana ni primeren za natančno količinsko določanje antikoagulacijskega učinka. Čeprav je treba visoke vrednosti aPTČ razlagati previdno, kaže visoka vrednost aPTČ pri bolniku na antikoagulacijo.
Na splošno lahko predvidevamo, da opisana merila antikoagulacijskega delovanja kažejo raven dabigatrana in da jih je možno uporabiti kot vodilo pri ocenjevanju tveganja krvavitve. Pri tem sicer velja, da je preseganje 90. percentila najnižjih ravni dabigatrana ali vrednosti preskusa koagulacije, kot je aPTČ, takrat ko so najnižje (za mejne vrednosti aPTČ glejte poglavje 4.4, preglednica 4), povezano s povečanim tveganjem krvavitve.
Primarno preprečevanje VTE pri ortopedski operaciji
Geometrična sredina največje koncentracije dabigatrana v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja (po 3. dnevu), izmerjene 2 uri po dajanju 220 mg dabigatraneteksilata, je bila 70,8 ng/ml, njen razpon pa je bil 35,2 do 162 ng/ml (25. do 75. percentil). Geometrična sredina najmanjše koncentracije dabigatrana, izmerjene ob koncu odmernega intervala (tj. 24 ur po odmerku 220 mg dabigatrana), je bila povprečno 22,0 ng/ml, njen razpon pa je bil 13,0 do 35,7 ng/ml (od 25. do 75. percentila).
V namenski študiji, ki je zajela samo bolnike z zmerno ledvično okvaro (z očistkom kreatinina CrCl 30 do 50 ml/min), zdravljene z dabigatraneteksilatom v odmerkih po 150 mg na dan, je povprečna geometrična sredina najmanjše koncentracije dabigatrana, izmerjene ob koncu odmernega intervala, znašala 47,5 ng/ml, v razponu od 29,6 do 72,2 ng/ml (v razponu od 25. do 75. percentila).
Pri bolnikih, ki so za preprečitev venske trombembolije po operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena prejemali 220 mg dabigatraneteksilata enkrat na dan, je bil:
-
90. percentil koncentracij dabigatrana v plazmi 67 ng/ml, izmerjen pri najmanjši vrednosti (20 do 28 ur po prejšnjem odmerku) (glejte poglavji 4.4 in 4.9);
-
90. percentil aPTČ pri najmanjši vrednosti (20 do 28 ur po prejšnjem odmerku) 51 sekund, kar naj bi bila 1,3-kratna zgornja meja normalne vrednosti.
EKT niso merili bolnikom, ki so prejemali za preprečitev venske trombembolije po operativni vstavitvi
umetnega kolka ali kolena po 220 mg dabigatraneteksilata na dan. Klinična učinkovitost in varnost
Etnična pripadnost
Med belci, Afroameričani, hispani, Japonci in Kitajci ni bilo klinično pomembnih razlik.
Klinična preskušanja pri profilaksi VTE po operativni vstavitvi večjega umetnega sklepa
V dveh velikih, randomiziranih, dvojno slepih preskušanjih za potrditev odmerka z vzporednima skupinama so bolniki po večji načrtovani ortopedski operaciji (v prvem preskušanju po vstavitvi umetnega kolena in v drugem umetnega kolka) prejeli 75 mg ali 110 mg dabigatraneteksilata 1 do 4 ure po posegu in nato 150 mg ali 220 mg enkrat na dan ob zagotovljeni hemostazi, ali enoksaparin po 40 mg na dan pred operacijo in nato vsak dan po njej.
V preskušanju RE-MODEL (vstavitev umetnega kolena) je zdravljenje trajalo 6 do 10 dni, v preskušanju RE-NOVATE (vstavitev umetnega kolka) pa 28 do 35 dni. Skupno število zdravljenih bolnikov je bilo 2076 (koleno) oziroma 3494 (kolk).
V obeh študijah je bil primarni opazovani dogodek sestavljeni opazovani dogodek, in sicer vsi VTE (tudi pljučna embolija (PE), proksimalna in distalna globoka venska tromboza (GVT), simptomatska ali nesimptomatska, odkrita med rutinsko venografijo) in umrljivost iz vseh vzrokov. Sekundarni opazovani
dogodek, ki velja za klinično pomembnejšega, je bil sestavljeni opazovani dogodek, in sicer večji VTE (tudi pljučna embolija in proksimalna globoka venska tromboza, simptomatska ali nesimptomatska, odkrita med rutinsko venografijo) in umrljivost, povezana z VTE.
Izsledki obeh študij so pokazali, da antitrombotični učinek 220 mg in 150 mg dabigatraneteksilata ni
statistično manjši od učinka enoksaparina, če upoštevamo skupno pojavnost VTE in umrljivost iz vseh vzrokov. Točkovna ocena pogostnosti večjih VTE in umrljivosti v povezavi z VTE je bila za odmerek
150 mg nekoliko slabša kot pri enoksaparinu (preglednica 13). Pri odmerku 220 mg so bili izidi boljši, saj je bila točkovna ocena za večje VTE nekoliko boljša kot pri enoksaparinu (preglednica 13).
Srednja starost populacije bolnikov v študijah je bila > 65 let.
V kliničnih študijah faze III se podatki o učinkovitosti in varnosti pri moških in ženskah niso razlikovali.
V populaciji bolnikov v študijah RE-MODEL in RE-NOVATE (5539 zdravljenih bolnikov) je imelo 51 % bolnikov sočasno hipertenzijo, 9 % sladkorno bolezen, 9 % koronarno arterijsko bolezen in 20 % vensko insuficienco v anamnezi. Nobena od naštetih bolezni ni vplivala na učinkovitost dabigatrana pri
preprečevanju VTE ali stopnjo krvavitve.
Podatki o VTE in z njimi povezani umrljivosti so bili homogeni glede na primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti. Navedeni so v preglednici 13.
Podatki o opazovanem dogodku skupna pogostnost VTE in umrljivost iz vseh vzrokov so navedeni v preglednici 14.
Podatki o opazovanem dogodku velike krvavitve so v preglednici 15.
Preglednica 13: Analiza večjih VTE in z VTE povezane umrljivosti med zdravljenjem v študijah na področju ortopedske kirurgije RE-NOVATE in RE-
MODEL
Študija Dabigatraneteksilat 220 mg Dabigatraneteksilat 150 mg Enoksaparin 40 mg RE-NOVATE (kolk) N 909 888 917 Pojavnost (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Razmerje tveganja glede na enoksaparin 0,78 1,09 95 % IZ 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (koleno) N 506 527 511 Pojavnost (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Razmerje tveganja glede na enoksaparin 0,73 1,08 95 % IZ 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Preglednica 14: Analiza skupne pogostnosti VTE in umrljivosti iz vseh vzrokov med
zdravljenjem v študijah na področju ortopedske kirurgije RE-NOVATE in RE-MODEL
Študija Dabigatraneteksilat 220 mg Dabigatraneteksilat 150 mg Enoksaparin 40 mg RE-NOVATE (kolk) N 880 874 897 Pojavnost (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Razmerje tveganja glede na enoksaparin 0,9 1,28 95 % IZ (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (koleno) N 503 526 512 Pojavnost (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Razmerje tveganja glede na enoksaparin 0,97 1,07 95 % IZ (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) Preglednica 15: Večji dogodki s krvavitvijo pri zdravljenju v študijah RE-MODEL in RE-NOVATE
Študija Dabigatraneteksilat 220 mg Dabigatraneteksilat 150 mg Enoksaparin 40 mg RE-NOVATE (kolk) Zdravljeni bolniki N 1146 1163 1154 Število večjihdogodkov s krvavitvijo N (%) 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) RE-MODEL (koleno) Zdravljeni bolniki N 679 703 694 Število večjihdogodkov s krvavitvijo N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Klinične študije o preprečevanju trombembolije pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami
V študiji II. faze so dabigatraneteksilat in varfarin preverili pri skupno 252 bolnikih z nedavno operativno vstavitvijo umetne srčne zaklopke (med bivanjem v bolnišnici) in pri bolnikih, ki so jim umetno srčno
zaklopko vstavili pred več kot tremi meseci. V primerjavi z varfarinom so pri dabigatraneteksilatu opazili več trombemboličnih dogodkov (predvsem možganskih kapi in simptomatskih/ asimptomatskih tromboz povezanih z vstavitvijo umetne zaklopke) in krvavitev. Pri bolnikih v zgodnjem pooperativnem obdobju so pri velikih krvavitvah prevladovali hemoragični perikardialni izlivi, zlasti pri bolnikih, ki so
dabigatraneteksilat začeli uporabljati zgodaj (to je 3. dan) po operativni vstavitvi umetne srčne zaklopke (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Klinična preskušanja pri profilaksi VTE po operativni vstavitvi večjega umetnega sklepa
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z dabigatraneteksilatom za vse podskupine pediatrične populacije za trombembolične dogodke za indikacijo primarno preprečevanje VTE pri bolnikih po načrtovani operativni vstavitvi umetnega kolka ali kolena (za podatek o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih
Študijo DIVERSITY so izvedli, da bi dokazali učinkovitost in varnost dabigatraneteksilata v primerjavi s standardno nego (SN) za zdravljenje VTE pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti. Študija je bila zasnovana kot odprta, randomizirana študija neinferiornosti s paralelnimi skupinami.
Vključene bolnike so randomizirali po shemi 2 : 1, bodisi v skupino, ki je prejemala dabigatraneteksilat v obliki, primerni za njihovo starost (kapsule, obložena zrnca ali peroralna raztopina) (odmerki so bili prilagojeni glede na starost in telesno maso), bodisi SN z nizkomolekularnimi heparini (NMH) ali antagonisti vitamina K ali fondaparinuksom (1 bolnik, star 12 let). Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen opazovani dogodek bolnikov s popolno raztopitvijo tromba, odsotnostjo ponovitve VTE in
odsotnostjo umrljivosti, povezane z VTE. Merila za izključitev so vključevala aktivni meningitis, encefalitis in intrakranialni absces.
Skupno so randomizirali 267 bolnikov. Od teh se je 176 bolnikov zdravilo z dabigatraneteksilatom in 90 bolnikov v skladu s SN (1 randomiziran bolnik se ni zdravil). 168 bolnikov je bilo starih od 12 do manj kot 18 let, 64 bolnikov od 2 do manj kot 12 let, 35 bolnikov pa je bilo mlajših od 2 let.
Od 267 randomiziranih bolnikov je 81 bolnikov (45,8 %) v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, in 38 bolnikov (42,2 %) v skupini, ki je prejemala SN, izpolnjevalo merila za sestavljeni primarni opazovani dogodek (popolna raztopitev tromba, odsotnost ponovitve VTE in odsotnost umrljivosti, povezane z VTE). Zadevna razlika v stopnjah je pokazala neinferiornost dabigatraneteksilata v primerjavi s SN. Skladne rezultate so na splošno opazili tudi v podskupinah: ni bilo pomembnih razlik pri učinku zdravljenja v podskupinah glede na starost, spol, regijo in prisotnost določenih dejavnikov tveganja. V 3 različnih
starostnih podskupinah je bil delež bolnikov, ki so dosegli primarni opazovani dogodek za oceno
učinkovitosti, v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, 13/22 (59,1 %) pri bolnikih od rojstva do starosti
< 2 leti, 21/43 (48,8 %) pri bolnikih, starih od 2 do < 12 let, in 47/112 (42,0 %) pri bolnikih, starih od 12 do
< 18 let, v skupini, ki je prejemala SN, pa 7/13 (53,8 %) pri bolnikih od rojstva do starosti < 2 leti, 12/21
(57,1 %) pri bolnikih, starih od 2 do < 12 let, in 19/56 (33,9 %) pri bolnikih, starih od 12 do < 18 let.
O ocenjenih velikih krvavitvah so poročali pri 4 bolnikih (2,3 %) v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, in pri 2 bolnikih (2,2 %) v skupini, ki je prejemala SN. V časih do prve velike krvavitve ni bilo statistično pomembne razlike. Pri 38 bolnikih (21,6 %) v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, in 22 bolnikih (24,4 %) v skupini, ki je prejemala SN, se je pojavila ocenjena krvavitev katere koli
kategorije, večina pa je bila kategorizirana kot manjša krvavitev. O sestavljenem opazovanem dogodku
ocenjene velike krvavitve (VK) ali klinično pomembne ne-velike (KPNV) krvavitve (med zdravljenjem) so poročali pri 6 bolnikih (3,4 %) v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, in pri 3 bolnikih (3,3 %) v skupini, ki je prejemala SN.
Odprto, prospektivno, kohortno, multicentrično študijo faze III z eno skupino za oceno varnosti (1160.108) so izvedli, da bi ocenili varnost dabigatraneteksilata pri preprečevanju ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti. Vključitev v študijo je bila dovoljena bolnikom, ki so
potrebovali nadaljnjo antikoagulacijo zaradi prisotnosti kliničnega dejavnika tveganja po dokončanju
začetnega zdravljenja za potrjeno VTE (ki je trajalo vsaj 3 mesece) ali po zaključku študije DIVERSITY. Bolniki, ki so izpolnjevali merila za vključitev, so prejemali glede na starost in telesno maso prilagojene odmerke dabigatraneteksilata v obliki, primerni za njihovo starost (kapsule, obložena zrnca ali peroralna
raztopina), dokler ni bil klinični dejavnik tveganja odpravljen ali do največ 12 mesecev. Primarni opazovani dogodki študije so vključevali ponovitev VTE, velike in manjše krvavitve ter umrljivost (skupno in
povezano s trombotičnimi ali trombemboličnimi dogodki) po 6 in 12 mesecih. Izide je ocenila neodvisna zakrita komisija za vrednotenje.
Skupno je bilo v študijo vključenih 214 bolnikov; od teh je bilo 162 bolnikov v 1. starostni skupini (od 12 do manj kot 18 let), 43 bolnikov je bilo v 2. starostni skupini (od 2 do manj kot 12 let), 9 pa jih je bilo v 3. starostni skupini (od rojstva do manj kot 2 leti). Med zdravljenjem se je pri 3 bolnikih (1,4 %) v prvih
12 mesecih po začetku zdravljenja pojavila z oceno potrjena ponovitev VTE. O z oceno potrjenih krvavitvah med zdravljenjem so v prvih 12 mesecih poročali pri 48 bolnikih (22,5 %).
Večina krvavitev je bila manjših. Pri 3 bolnikih (1,4 %) se je v prvih 12 mesecih pojavila z oceno potrjena velika krvavitev. Pri 3 bolnikih (1,4 %) so v prvih 12 mesecih poročali o z oceno potrjeni krvavitvi KPNV. Pojavila se ni nobena smrt med zdravljenjem. Med zdravljenjem se je pri 3 bolnikih (1,4 %) v prvih
12 mesecih pojavil potrombotični sindrom (PTS) ali poslabšanje PTS.
Po peroralni uporabi se dabigatraneteksilat hitro in povsem pretvori v dabigatran, ki je aktivna oblika zdravila v plazmi. Cepitev predzdravila dabigatraneteksilata s hidrolizo, ki jo katalizira esteraza, v aktivno učinkovino dabigatran, je prevladujoča presnovna reakcija. Absolutna biološka uporabnost dabigatrana je bila po peroralni uporabi dabigatraneteksilata približno 6,5 %. Po peroralni uporabi dabigatraneteksilata pri zdravih prostovoljcih je za farmakokinetiko dabigatrana v plazmi značilno hitro povečanje njegove koncentracije v plazmi – Cmax doseže med 0,5 in 2,0 ure po aplikaciji.
Absorpcija
Študija, v kateri so ocenjevali pooperativno absorpcijo dabigatraneteksilata, je 1 do 3 ure po operaciji
pokazala razmeroma počasno absorpcijo v primerjavi s podatki za zdrave prostovoljce; profil koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa pa je bil enakomeren in brez vrhov koncentracij v plazmi. Koncentracije v
plazmi so največje 6 ur po aplikaciji v pooperativnem obdobju, kar je posledica pridruženih dejavnikov, kot so anestezija, pareza prebavil in kirurški učinki in ni povezano s peroralno obliko zdravila. Naslednja študija pa je pokazala, da je absorpcija običajno upočasnjena in zakasnjena le na dan operacije. Naslednje dni se
dabigatran hitro absorbira in doseže največje koncentracije v plazmi 2 uri po aplikaciji zdravila. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost dabigatraneteksilata, toda za 2 uri podaljša čas do največje
koncentracije v plazmi.
Vrednosti Cmax in AUC sta bili sorazmerni z velikostjo odmerka.
Pri peroralnem jemanju se lahko biološka uporabnost po enkratnem odmerku poveča za 75 %, v stanju
dinamičnega ravnovesja pa za 37 %, v primerjavi z referenčno kapsulo, ko pelete jemljemo brez ovoja iz hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Da ne bi prišlo do nenamernega povečanja biološke uporabnosti
dabigatraneteksilata, morajo biti kapsule z ovojem iz HPMC v klinični rabi vedno neoporečne (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Opazili so, da je pri človeku vezava dabigatrana na beljakovine v plazmi majhna (34 do 35 %) in neodvisna od koncentracije. Volumen porazdelitve dabigatrana, ki je 60 do 70 l, je bil večji od volumna skupne vode v telesu, kar kaže na zmerno porazdelitev dabigatrana v tkivih.
Biotransformacija
Presnavljanje in izločanje dabigatrana so raziskovali po enkratnem intravenskem odmerku radioaktivno
označenega dabigatrana pri zdravih moških. Po intravenskem odmerku se je radioaktivno označen dabigatran pretežno izločal s sečem (85 %). Z blatom se je izločilo 6 % odmerka. Skupno se je 88 do 94 %
radioaktivnega odmerka izločilo v 168 urah po odmerku.
Dabigatran se konjugira, pri čemer nastanejo farmakološko aktivni acilglukuronidi. Poznamo štiri pozicijske izomere: 1-O-, 2-O-, 3-O- in 4-O-acilglukuronid, od katerih je delež vsakega manjši od 10 % skupnega
dabigatrana v plazmi. Sledi drugih presnovkov so odkrili le z visoko občutljivimi analitičnimi metodami. Dabigatran se pretežno izloča v nespremenjeni obliki s sečem, in sicer s hitrostjo približno 100 ml/min, kar ustreza hitrosti glomerulne filtracije.
Izločanje
Pri zdravih, starejših preizkušancih je plazemska koncentracija dabigatrana pokazala dvoeksponentno zmanjšanje s srednjo končno razpolovno dobo 11 ur. Po več odmerkih je bila končna razpolovna doba
približno 12 do 14 ur. Razpolovna doba ni odvisna od velikosti odmerka. Pri okvarjenem delovanju ledvic je razpolovna doba podaljšana, kot je navedeno v preglednici 16.
Posebne skupine bolnikov
Ledvična insuficienca
V študijah faze I je izpostavljenost (AUC) dabigatranu po peroralni uporabi dabigatraneteksilata pri odraslih prostovoljcih z zmerno ledvično insuficienco (CrCl med 30 in 50 ml/min) približno 2,7-krat večja kot pri
osebah brez ledvične insuficience.
Pri majhnem številu odraslih prostovoljcev s hudo ledvično insuficienco (CrCl 10 do 30 ml/min) je bila izpostavljenost (AUC) dabigatranu približno 6-krat večja in njegova razpolovna doba približno 2-krat daljša kot v populaciji brez ledvične insuficience (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).
Preglednica 16: Razpolovna doba skupnega dabigatrana pri zdravih preizkušancih in preizkušancih z okvarjenim delovanjem ledvic
| hitrost glomerulne filtracije (CrCl) [ml/min] | geometrična sredina (gCV%; razpon) razpolovna doba [h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0 – 21,6) |
| ≥ 50 - < 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7 – 34,1) |
| ≥ 30 - < 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3 – 23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6 – 35,0) |
Poleg tega je bila izpostavljenost dabigatranu (pri najnižji in najvišji vrednosti) ocenjena v prospektivni odprti randomizirani farmakokinetični študiji pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) s hudo ledvično okvaro (opredeljeno kot očistek kreatinina [CrCl] 15 – 30 ml/min), ki so prejemali 75 mg dabigatraneteksilata dvakrat na dan. Pri takšnem režimu zdravljenja je geometrična srednja vrednost najnižje koncentracije, ki je izmerjena tik pred administracijo naslednjega odmerka, 155 ng/ml (gCV 76,9 %) in
geometrična srednja vrednost najvišje koncentracije, ki je izmerjena dve uri po uporabi zadnjega odmerka, 202 ng/ml (gCV 70,6 %).
Očistek dabigatrana med hemodializo so proučevali pri 7 odraslih bolnikih s končnim stadijem ledvične bolezni in brez atrijske fibrilacije. Hitrost pretoka dializata je bila 700 ml/min, dializa je trajala štiri ure, hitrost pretoka krvi pa je bila 200 ml/min ali 350 do 390 ml/min. Dializa je odstranila 50 % do 60 % koncentracije dabigatrana. Količina snovi, ki se izloči med dializo, je sorazmerna hitrosti pretoka krvi vse do hitrosti pretoka krvi 300 ml/min. Antikoagulacijsko delovanje dabigatrana se je manjšalo z manjšanjem
njegovih koncentracij v plazmi, na farmakokinetično/farmakodinamično razmerje pa postopek ni vplival.
Starostniki
Specifične farmakokinetične študije faze I pri starejših osebah so pokazale 40- do 60-odstotno povečanje AUC in več kot 25-odstotno povečanje Cmax v primerjavi z mladimi osebami.
Vpliv starosti na izpostavljenost dabigatranu so potrdili v študiji RE-LY, v kateri so bile najmanjše koncentracije pri 75 let starih preizkušancih in starejših za 31 % večje, pri mlajših od 65 let pa za 22 % manjše kot pri tistih med 65. in 75. letom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara jeter
Pri 12 odraslih osebah z zmerno jetrno insuficienco (Child-Pugh B) niso zasledili spremembe pri izpostavljenosti dabigatranu v primerjavi z 12 kontrolnimi osebami (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Telesna masa
Najmanjše koncentracije dabigatrana so dosegli odrasli bolniki s telesno maso nad 100 kg, in sicer za približno 20 % manjše kot pri bolnikih s telesno maso 50 do 100 kg. Večina (80,8 %) preizkušancev je imela telesno maso med ≥ 50 in < 100 kg. Med temi niso ugotovili jasno izraženih razlik (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za odrasle bolnike s telesno maso 50 kg ali manj je na voljo malo kliničnih podatkov.
Spol
Izpostavljenost učinkovini v študijah o preprečevanju VTE je bila približno 40 % do 50 % večja pri bolnicah, prilagajanja odmerka pa ne priporočajo.
Etnični izvor
Pri belcih, Afroameričanih, hispanih, Japoncih in Kitajcih niso ugotovili medetničnih razlik v dabigatranovi
farmakokinetiki in farmakodinamiki.
Pediatrična populacija
Pri peroralnem dajanju dabigatraneteksilata v skladu z algoritmom za odmerjanje, določenim s protokolom, je bila izpostavljenost v razponu, opaženem pri odraslih z GVT/PE. Na podlagi združene analize
farmakokinetičnih podatkov iz študij DIVERSITY in 1160.108 je bila opažena geometrična sredina
najmanjše izpostavljenosti pri pediatričnih bolnikih z VTE 53,9 ng/ml pri starosti od 0 do < 2 let, 63,0 ng/ml pri starosti od 2 do < 12 let in 99,1 ng/ml pri starosti od 12 do < 18 let.
Farmakokinetične interakcije
Študije interakcij in vitro niso pokazale zaviranja ali indukcije glavnih izoencimov citokroma P450. To so potrdile študije in vivo pri zdravih prostovoljcih, pri katerih ni bilo nikakršnih interakcij zdravila z
naslednjimi zdravilnimi učinkovinami: atorvastatinom (CYP3A4), digoksinom (interakcija s prenosnim P-gp) in diklofenakom (CYP2C9).
Farmacevtski podatki - Dabigatraneteksilat 75 mg
Vsebina kapsule
vinska kislina (E334) hidroksipropilceluloza (E463) smukec (E553b)
hipromeloza (E464)
Ovojnica kapsule titanov dioksid (E171) hipromeloza (E464)
Tiskarsko črnilo šelak (E904)
propilenglikol (E1520)
močna amonijeva raztopina (E527) črni železov oksid (E172)
kalijev hidroksid (E525)
Pretisni omoti iz aluminij-OPA/aluminij/PVC, ki vsebujejo 10, 30 in 60 kapsul.
Pakiranja z aluminij-OPA/aluminij/PVC perforiranimi deljivimi pretisnimi omoti na posamezne odmerke vsebujejo 10 x 1, 30 x 1 in 60 x 1 kapsulo.
Bele plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z belo, neprozorno polipropilensko (PP) navojno
zaporko, varno za otroke, z aluminijasto indukcijsko tesnilno oblogo in sušilnim sredstvom (silikagel), ki vsebujejo 100 ali 180 kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.