Jubbonti 60 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Jubbonti 60 mg
Zdravljenje osteoporoze pri ženskah po menopavzi in pri moških z večjim tveganjem zlomov. Pri ženskah po menopavzi denosumab znatno zmanjša tveganje zlomov vretenc, nevretenčnih zlomov in zlomov kolka.
Zdravljenje izgubljanja kostne mase, povezanega z ablacijo hormonov pri moških z rakom na prostati, ki imajo večje tveganje zlomov (glejte poglavje 5.1). Pri moških z rakom na prostati, ki prejemajo zdravljenje z ablacijo hormonov, denosumab znatno zmanjša tveganje zlomov vretenc.
Zdravljenje izgubljanja kostne mase, povezanega z dolgotrajnim sistemskim glukokortikoidnim
zdravljenjem pri odraslih bolnikih, ki imajo večje tveganje zlomov (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 60 mg denosumaba enkrat na 6 mesecev v enkratni subkutani injekciji v stegno, trebuh ali zgornji del roke.
Bolniki morajo dobivati zadostne dodatke kalcija in vitamina D (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Jubbonti, morajo dobiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.
Optimalno trajanje antiresorpcijskega zdravljenja osteoporoze (vključno z denosumabom in bisfosfonati) še ni bilo potrjeno. Priporočljivo je, da se potreba po nadaljevalnem zdravljenju občasno ponovno oceni na podlagi koristi in možnih tveganj denosumaba pri individualnem bolniku, posebno po 5 ali več letih uporabe (glejte poglavje 4.4).
Starejši (stari ≥ 65 let)
Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (za priporočila o spremljanju kalcija glejte
poglavje 4.4).
Za bolnike, ki prejemajo dolgotrajno sistemsko glukokortikoidno zdravljenje in imajo hudo okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije [GFR] < 30 ml/min), podatkov ni na voljo.
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost denosumaba pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravila Jubbonti se ne sme uporabljati pri otrocih, starih < 18 let, zaradi pomislekov glede varnosti zaradi resne hiperkalciemije in morebitnega zavrtja rasti kosti in neizraščanja zob (glejte poglavji 4.4 in 5.3). Trenutno razpoložljivi podatki za otroke, stare od 2 do 17 let, so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2.
Način uporabe
Za subkutano uporabo.
Zdravilo mora aplicirati oseba, ki se je za injiciranje ustrezno usposobila.
Za navodila glede uporabe, rokovanja z zdravilom in odstranjevanja glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Hipokalciemija (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Dodajanje kalcija in vitamina D
Za vse bolnike je pomembno, da uživajo dovolj kalcija in vitamina D. Previdnostni ukrepi
Hipokalciemija
Pomembno je, da identificirate bolnike s tveganjem za hipokalciemijo. Hipokalciemijo je treba še pred začetkom zdravljenja odpraviti z zadostnim uživanjem kalcija in vitamina D. Priporočljivo je
klinično spremljanje koncentracije kalcija pred vsakim odmerkom, pri bolnikih, ki so nagnjeni
k hipokalciemiji, pa tudi v dveh tednih po prvem odmerku. Če se med zdravljenjem kateremu koli bolniku pojavijo simptomi, ki so sumljivi za hipokalciemijo (glejte poglavje 4.8 za simptome), je treba izmeriti koncentracijo kalcija. Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika obvestijo o simptomih, ki kažejo na hipokalciemijo.
V obdobju trženja zdravila so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (ki je povzročila hospitalizacijo, življenjsko ogrožajoče učinke in smrtne primere). Večina primerov se je pojavila v prvih nekaj tednih po začetku zdravljenja, nekateri pa tudi pozneje.
Sočasno glukokortikoidno zdravljenje je dodaten dejavnik tveganja za hipokalciemijo.
Okvara ledvic
Bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolniki na dializi imajo večje tveganje za nastanek hipokalciemije. Tveganje za pojav hipokalciemije in za spremljajoča zvišanja obščitničnega hormona se povečuje s povečano stopnjo okvare ledvic. Poročali so o hudih in smrtnih primerih. Pri takšnih bolnikih so posebno pomembni ustrezno uživanje kalcija in vitamina D ter redne kontrole kalcija, glejte zgoraj.
Okužbe kože
Pri bolnikih, ki dobivajo denosumab, se lahko pojavijo okužbe kože (predvsem celulitis), ki zahtevajo bolnišnično zdravljenje (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba naročiti, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki ali simptomi celulitisa.
Osteonekroza čeljustnice
Pri bolnikih, ki so dobivali denosumab za osteoporozo, so redko poročali o osteonekrozi čeljustnice
(glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki imajo odprte lezije mehkih tkiv v ustih, je treba začetek zdravljenja/nov ciklus zdravljenja odložiti. Za bolnike s sočasnimi dejavniki tveganja je pred zdravljenjem z denosumabom priporočljiv zobozdravstveni pregled, vključno s preventivno zobozdravstveno oskrbo ter individualno oceno koristi in tveganja.
Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za nastanek osteonekroze čeljustnice je treba upoštevati
naslednje dejavnike tveganja:
-
moč zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje z zelo močnimi spojinami), pot uporabe (tveganje je večje v primeru parenteralne uporabe) in kumulativni odmerek zdravila, uporabljenega za zdravljenje resorpcije kosti,
-
rak, sočasne bolezni (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo), kajenje,
-
sočasna zdravljenja: kortikosteroide, kemoterapijo, zaviralce angiogeneze, radioterapijo glave
in vratu,
-
slabo ustno higieno, periodontalno bolezen, slabo prilegajoče se zobne proteze, že obstoječo
zobno bolezen, invazivne zobozdravstvene posege (npr. ekstrakcijo zob).
Vsem bolnikom je treba naročiti, da morajo vzdrževati dobro ustno higieno, redno opravljati
zobozdravniške preglede in med zdravljenjem z denosumabom nemudoma obvestiti zdravnika,
če se pojavi kakršen koli simptom v ustih, na primer majanje zob, bolečina ali oteklina, rana, ki se ne celi, ali izcedek. Med zdravljenjem je izvajanje invazivnih zobozdravniških posegov dovoljeno le po skrbnem razmisleku in se jim je treba izogniti v bližini termina za odmerjanje denosumaba.
Načrt vodenja bolnikov, ki se jim pojavi osteonekroza čeljustnice, je treba oblikovati na podlagi tesnega sodelovanja med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali ustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnice. Razmisliti je treba o začasnem prenehanju zdravljenja, dokler se to stanje ne razreši in se sovpleteni dejavniki tveganja ublažijo, če je mogoče.
Osteonekroza zunanjega slušnega kanala
Pri zdravljenju z denosumabom so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba ali poškodba. Na možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je potrebno pomisliti pri bolnikih, ki prejemajo denosumab in pri katerih se pojavijo simptomi bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.
Atipični zlomi stegnenice
Pri bolnikih, ki so prejemali denosumab, so poročali o atipičnih zlomih stegnenice (glejte poglavje 4.8). Atipični zlomi stegnenice se lahko pojavijo že ob majhni poškodbi ali celo brez poškodbe, in sicer v subtrohanternem in diafiznem predelu stegnenice. Za te dogodke so značilni
specifični radiografski izvidi. O atipičnih zlomih stegnenice so poročali tudi pri bolnikih z določenimi sočasnimi bolezenskimi stanji (npr. s pomanjkanjem vitamina D, revmatoidnim artritisom, hipofosfatazijo) in med uporabo določenih zdravil (npr. bisfosfonatov, glukokortikoidov, zaviralcev protonske črpalke). Ti dogodki so se pojavili tudi brez antiresorpcijskega zdravljenja. Podobni zlomi, opisani v zvezi z bisfosfonati, so pogosto obojestranski, zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo
z denosumabom in so imeli zlom srednjega dela stegnenice, opraviti tudi pregled druge stegnenice. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prenehanju uporabe denosumaba ob vrednotenju bolnika glede na individualno oceno koristi in tveganja.
Bolnikom je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z denosumabom zdravniku poročati o novi ali nenavadni bolečini v stegnu, kolku ali dimljah. Bolnike s takšnimi simptomi je treba preiskati glede nepopolnega zloma stegnenice.
Dolgoročno antiresorpcijsko zdravljenje
Dolgoročno antiresorpcijsko zdravljenje (vključno z denosumabom in bisfosfonati) lahko prispeva k povečanemu tveganju za neželene izide, kot na primer osteonekroza čeljustnice in atipični zlomi stegnenice kot posledica signifikantnega zmanjševanja remodeliranja kosti (glejte poglavje 4.2).
Prekinitev zdravljenja
Po prekinitvi zdravljenja z denosumabom je pričakovano zmanjšanje mineralne kostne gostote (glejte poglavje 5.1), kar vodi do povečanega tveganja za zlome. Zato se priporoča spremljanje mineralne kostne gostote in razmislek o alternativnem zdravljenju v skladu s kliničnimi smernicami.
Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, ki vsebujejo denosumab
Bolnikov, zdravljenih z zdravilom Jubbonti, sočasno ne smete zdraviti z drugimi zdravili, ki vsebujejo denosumab (za preprečevanje skeletnih dogodkov pri odraslih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev).
Hiperkalciemija pri pediatričnih bolnikih
Zdravila Jubbonti se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih (starih < 18 let). Poročali so o resni hiperkalciemiji. Pri nekaterih primerih v klinični študiji je prišlo do zapletov zaradi akutne okvare ledvic.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 47 mg sorbitola v enem ml raztopine. Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija v enem ml raztopine, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
V študiji medsebojnega delovanja denosumab ni vplival na farmakokinetiko midazolama,
ki se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4). To kaže, da denosumab ne bi spremenil farmakokinetike zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4.
Kliničnih podatkov o sočasni uporabi denosumaba in hormonskega nadomestnega zdravljenja (estrogena) ni, vendar je možnost farmakodinamičnih medsebojnih delovanj predvidoma majhna.
Po izsledkih študije, opravljene pri prehodu z alendronata na denosumab, predhodno zdravljenje z alendronatom pri ženskah po menopavzi z osteoporozo ni spremenilo farmakokinetike in farmakodinamike denosumaba.
Nosečnost
Podatkov o uporabi denosumaba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Jubbonti ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Ženskam je treba naročiti, da med zdravljenjem z zdravilom Jubbonti in vsaj še 5 mesecev po zdravljenju ne smejo zanositi. Za vse učinke zdravila Jubbonti je verjetno, da so večji v drugem ali tretjem trimesečju nosečnosti, kajti monoklonska protitelesa prehajajo skozi placento linearno, kot napreduje nosečnost, s tem da jih največja količina preide
v tretjem trimesečju.
Dojenje
Ni znano, ali se denosumab izloča v materino mleko. Študije na genetsko spremenjenih miših (t.i. „knockout miši“), pri katerih je aktivator receptorja za ligand jedrnega faktorja κB (receptor activator of nuclear factor-κB ligand – RANKL) izključen z odstranitvijo gena, kažejo, da lahko
odsotnost RANKL-a (ki je cilj denosumaba, glejte poglavje 5.1) med nosečnostjo moti dozorevanje mlečnih žlez in po skotitvi okvari laktacijo (glejte poglavje 5.3). Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Jubbonti, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu denosumaba na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Jubbonti nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša neželena učinka denosumaba (pojavila sta se pri več kot enem bolniku od desetih) sta mišično-skeletna bolečina in bolečina v okončini. Pri bolnikih, ki uporabljajo denosumab, so opazili občasne primere celulitisa, redke primere hipokalciemije, preobčutljivosti, osteonekroze čeljustnice ter atipičnih zlomov stegnenice (glejte poglavji 4.8 – opis izbranih neželenih učinkov).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Podatki v spodnji preglednici 1 navajajo neželene učinke, poročane v kliničnih študijah faze II in III pri bolnicah oz. bolnikih z osteoporozo ter bolnicah z rakom dojke ali bolnikih z rakom prostate, deležnih ablacije hormonov, in/ali poročane spontano.
Za razvrstitev neželenih učinkov (glejte preglednico 1) je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000),
zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti in vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni v padajočem zaporedju resnosti pojava.
Preglednica 1: Neželeni učinki, poročani pri bolnicah in bolnikih z osteoporozo ter bolnicah
z rakom na dojki ali bolnikih z rakom na prostati, ki so se zdravili z ablacijo hormonov
| Organski sistem po MedDRA | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pogosti pogosti občasni občasni občasni | okužba sečilokužba zgornjih dihal divertikulitis1 celulitis1okužba ušesa |
| Bolezni imunskega sistema | redki redki | preobčutljivost na zdravilo1 anafilaktična reakcija1 |
| Presnovne in prehranske motnje | redki | hipokalciemija1 |
| Bolezni živčevja | pogosti | išias |
| Bolezni prebavil | pogosti pogosti | zaprtostnelagodje v trebuhu |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti pogosti pogosti občasnizelo redki | izpuščaj ekcem alopecijaz zdravilom povezane lihenoidne erupcije1preobčutljivostni vaskulitis |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti zelo pogosti redkiredkineznana pogostnost | bolečina v okončini mišično-skeletna bolečina1 osteonekroza čeljustnice1 atipični zlomi stegnenice1osteonekroza zunanjega slušnega kanala2 |
1 Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov.
2 Glejte poglavje 4.4.
V kumulativni analizi podatkov vseh s placebom kontroliranih študij faze II in III je bila gripi podobna bolezen opisana z okvirno stopnjo incidence 1,2 % za denosumab in 0,7 % za placebo. Čeprav so to razliko ugotovili s kumulativno analizo, pa se ni pokazala pri stratificirani analizi.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipokalciemija
V dveh kliničnih, s placebom kontroliranih študijah faze III pri ženskah po menopavzi z osteoporozo so po uporabi denosumaba ugotovili zmanjšanje koncentracije kalcija (manj kot 1,88 mmol/l) pri približno 0,05 % (2 od 4050) bolnic. V nobeni od dveh kliničnih, s placebom kontroliranih študij faze III pri bolnikih, ki so se zdravili z ablacijo hormonov, ali klinični, s placebom kontrolirani študiji faze III pri moških z osteoporozo, niso ugotovili zmanjšanja koncentracije kalcija v serumu (manj
kot 1,88 mmol/l).
V obdobju trženja zdravila so pretežno pri bolnikih s povečanim tveganjem za hipokalciemijo,
ki so dobivali denosumab, poročali o redkih primerih hude simptomatske hipokalciemije, ki je povzročila hospitalizacijo, življenjsko ogrožajoče učinke in smrtne primere, večina primerov se je pojavila v prvih tednih po uvedbi zdravljenja. Med kliničnimi manifestacijami hude simptomatske hipokalciemije so bili podaljšanje intervala QT, tetanija, konvulzije in spremenjeno duševno stanje (glejte poglavje 4.4). Med simptomi hipokalciemije v kliničnih študijah denosumaba so bile parestezije ali togost mišic, trzanje, spazmi in mišični krči.
Okužbe kože
V kliničnih, s placebom kontroliranih študijah faze III, je bila skupna incidenca okužb kože
pri ženskah po menopavzi z osteoporozo primerljiva pri skupinah s placebom in denosumabom (placebo: 1,2 %, 50 od 4041; denosumab: 1,5 %, 59 od 4050); pri moških z osteoporozo
(placebo: 0,8 %, 1 od 120; denosumab: 0 %, 0 od 120); pri bolnicah oz. bolnikih z rakom na dojki ali na prostati, zdravljenih z ablacijo hormonov (placebo: 1,7 %, 14 od 845; denosumab:
1,4 %, 12 od 860). Okužbe kože, ki so zahtevale sprejem v bolnišnico, so pri ženskah po menopavzi z osteoporozo zabeležili pri 0,1 % (3 od 4041) uporabnic placeba in 0,4 % (16 od 4050) uporabnic denosumaba. V teh primerih je šlo v glavnem za celulitis. Okužbe kože, opisane kot resni neželeni učinki, so bile v skupinah bolnikov z rakom na dojki ali na prostati med uporabo placeba podobno pogoste (0,6 %, 5 od 845) kot med uporabo denosumaba (0,6 %, 5 od 860).
Osteonekroza čeljustnice
O osteonekrozi čeljustnice so poročali redko, in sicer pri 16 bolnikih v kliničnih študijah pri osteoporozi in raku dojke ali prostate pri bolnikih, zdravljenih z ablacijo hormonov, ki so vključevale skupno 23 148 bolnikov (glejte poglavje 4.4). Trinajst od teh primerov osteonekroze čeljustnice se
je pojavilo pri ženskah po menopavzi z osteoporozo med podaljšanjem klinične študije faze III po zdravljenju z denosumabom do 10 let. Incidenca osteonekroze čeljustnice je bila 0,04 %
po 3 letih zdravljenja, 0,06 % po 5 letih zdravljenja in 0,44 % po 10 letih zdravljenja z denosumabom. Tveganje za osteonekrozo čeljustnice se poveča s povečanjem časa izpostavljenosti denosumabu.
Atipični zlomi stegnenice
V programu kliničnih študij pri osteoporozi so pri bolnikih, zdravljenih z denosumabom, redko poročali o atipičnih zlomih stegnenice (glejte poglavje 4.4).
Divertikulitis
V eni sami s placebom kontrolirani klinični študiji faze III pri bolnikih z rakom prostate, ki so prejemali zdravljenje z odtegnitvijo androgenov (ADT – androgen deprivation therapy), so ugotovili razliko v pojavnosti neželenega učinka divertikulitisa (denosumab 1,2 %, placebo 0 %). V terapevtskih skupinah žensk po menopavzi ali moških z osteoporozo in žensk, ki so se zdravile z zaviralcem aromataze zaradi nemetastatskega raka dojke, je bila incidenca divertikulitisa primerljiva.
Z zdravilom povezane preobčutljivostne reakcije
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali denosumab, poročali o redkih primerih
z zdravilom povezane preobčutljvosti, vključno z izpuščajem, urtikarijo, otekanjem obraza, eritemom in anafilaktičnimi reakcijami.
Mišično-skeletna bolečina
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali denosumab, poročali o mišično-skeletni bolečini, vključno s hudimi primeri. V kliničnih študijah je bila mišično-skeletna bolečina zelo pogosta tako v skupini z denosumabom kot v skupini s placebom. Mišično-skeletna bolečina,
ki bi povzročila prenehanje uporabe preskušanega zdravila, je bila občasna.
Z zdravilom povezane lihenoidne erupcije
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih poročali o z zdravilom povezanih lihenoidnih erupcijah
(npr. reakcijah, podobnih lichen planus). Druge posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Zdravila Jubbonti se ne sme uporabljati pri pediatričnih bolnikih (starih < 18 let). Poročali so o resni hiperkalciemiji (glejte poglavje 5.1). Pri nekaterih primerih v klinični študiji je prišlo do zapletov zaradi akutne okvare ledvic.
Okvara ledvic
V kliničnih študijah so ugotovili, da je tveganje za pojav hipokalciemije brez dodajanja kalcija večje pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) in bolnikih na dializi. Zadostno uživanje kalcija in vitamina D je pomembno za vse bolnike s hudo okvaro ledvic in za bolnike na dializi (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Jubbonti 60 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti – druga zdravila z učinkom
na strukturo in mineralizacijo kosti, oznaka ATC: M05BX04
Zdravilo Jubbonti je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.
Mehanizem delovanja
Denosumab je humano monoklonsko protitelo (IgG2). Usmerjeno je na ligand RANK (RANKL), na katerega se veže z veliko afiniteto ter zelo specifično. Tako prepreči aktivacijo receptorja RANK na površini predhodnikov osteoklastov in samih osteoklastov. Preprečitev medsebojnega delovanja RANKL/RANK zavre nastajanje, delovanje in preživetje osteoklastov. S tem zmanjša resorpcijo kosti v kortikalnem in trabekularnem kostnem tkivu.
Farmakodinamični učinki
Zdravljenje z denosumabom je hitro zmanjšalo hitrost prenove kostnega tkiva, kar je razvidno iz koncentracije serumskega označevalca resorpcije kosti, C-telopeptida (CTX) tipa 1, ki je v 3 dneh dosegla najnižjo vrednost (85-odstotno znižanje), znižanje pa se je ohranilo v celotnem odmernem intervalu. Na koncu posameznega intervala odmerjanja je znižanje koncentracije CTX deloma izzvenelo (od največjega znižanja ≥ 87 % na približno ≥ 45 % [razpon: 45 do 80 %]), kar kaže na to, da so vplivi denosumaba na remodeliranje kosti po znižanju koncentracije v serumu reverzibilni.
Ti vplivi so se med nadaljevanjem zdravljenja ohranili. Označevalci prenove kosti so na splošno dosegli raven, kakršna je bila pred zdravljenjem, v 9 mesecih po zadnjem odmerku. Po ponovni uvedbi zdravljenja z denosumabom je bilo znižanje koncentracije CTX podobno kot pri bolnikih, ki so prvič začeli z zdravljenjem z denosumabom.
Imunogenost
Med zdravljenjem z denosumabom se lahko razvijejo protitelesa proti denosumabu. Med razvojem protiteles ter farmakokinetiko, kliničnim odzivom in pojavnostjo neželenih učinkov ni očitne korelacije.
Klinična učinkovitost in varnost pri ženskah po menopavzi z osteoporozo
Učinkovitost in varnost denosumaba so raziskovali pri ženskah po menopavzi (7808 žensk v starosti od 60 do 91 let, od katerih jih je 23,6 % imelo pogoste zlome vretenc), ki so jim denosumab dajali
3 leta enkrat na 6 mesecev. Ženske so imele izhodiščno T-vrednost mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice ali celotnem kolku med –2,5 in –4,0 ter povprečno absolutno 10-letno verjetnost zlomov 18,60 % (decili: 7,9 – 32,4 %) za hujši osteoporotični zlom in 7,22 % (decili: 1,4 – 14,9 %) za zlom kolka. V to študijo niso vključili žensk z drugimi boleznimi ali
zdravljenji, ki bi lahko vplivala na kosti. Ženske so vsak dan dobivale dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 400 i.e.).
Vpliv na zlome vretenc
Denosumab je znatno zmanjšal tveganje za nove zlome vretenc po 1, 2 in 3 letih (p < 0,0001) (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Vpliv denosumaba na tveganje novih zlomov vretenc
| Delež žensk z zlomom (%) | Absolutno zmanjšanje tveganja (%) (95 % IZ) | Relativno zmanjšanje tveganja (%) (95 % IZ) | ||
| Placebo n = 3906 | Denosumab n = 3902 | |||
| 0–1 leto | 2,2 | 0,9 | 1,4 (0,8; 1,9) | 61 (42, 74)** |
| 0–2 leti | 5,0 | 1,4 | 3,5 (2,7; 4,3) | 71 (61, 79)** |
| 0–3 leta | 7,2 | 2,3 | 4,8 (3,9; 5,8) | 68 (59, 74)* |
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – eksploratorna analiza
Vpliv na zlome kolkov
Pri zdravljenju z denosumabom se je izkazalo 40 % relativno zmanjšanje (0,5 % absolutno zmanjšanje) tveganja zloma kolka v 3-letnem obdobju (p < 0,05). Po 3 letih je bila incidenca zloma kolka v skupini s placebom 1,2 % in v skupini z denosumabom 0,7 %.
V post hoc analizi pri ženskah, starih > 75 let, so pri zdravljenju z denosumabom ugotovili 62 % relativno zmanjšanje tveganja (1,4 % absolutno zmanjšanje tveganja, p < 0,01).
Učinek na vse klinične zlome
Denosumab je znatno zmanjšal število zlomov po vseh vrstah/skupinah (glejte preglednico 3).
Preglednica 3: Vpliv denosumaba na tveganje kliničnih zlomov v 3-letnem obdobju
| Delež žensk z zlomom (%)+ | Absolutno zmanjšanje tveganja (%) (95 % IZ) | Relativno zmanjšanje tveganja (%) (95 % IZ) | ||
| Placebo n = 3906 | Denosumab n = 3902 | |||
| Kateri koli klinični zlom1 | 10,2 | 7,2 | 2,9 (1,6; 4,2) | 30 (19, 41)*** |
| Klinični zlom vretenc | 2,6 | 0,8 | 1,8 (1,2; 2,4) | 69 (53, 80)*** |
| Nevretenčni zlom2 | 8,0 | 6,5 | 1,5 (0,3; 2,7) | 20 (5, 33)** |
| Hujši nevretenčni zlom3 | 6,4 | 5,2 | 1,2 (0,1; 2,2) | 20 (3, 34)* |
| Hujši osteoporotični zlom4 | 8,0 | 5,3 | 2,7 (1,6; 3,9) | 35 (22, 45)*** |
*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (sekundarna končna točka, vključena v korekcijo za multipla testiranja), ***p ≤ 0,0001
+ Pogostnost dogodkov na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen po 3 letih.
1 Vključuje klinične zlome vretenc in nevretenčne zlome.
2 Izključuje zlome vretenc, lobanje, obraza, spodnje čeljusti, metakarpalne zlome in zlome prstnic na rokah in nogah.
3 Vključuje zlome medenice, distalne stegnenice, proksimalne golenice, reber, proksimalne nadlahtnice,
podlakti in kolka.
4 Vključuje klinične zlome vretenc, kolka, podlakti in nadlahtnice, kot jih opredeljuje Svetovna zdravstvena organizacija.
Pri ženskah, ki so imele izhodiščno mineralno kostno gostoto stegneničnega vratu ≤ –2,5, je denosumab zmanjšal tveganje nevretenčnih zlomov (35 % relativno zmanjšanje tveganja; 4,1 % absolutno zmanjšanje tveganja, p < 0,001, eksploratorna analiza).
Zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc, kolkov in nevretenčnih zlomov je bilo z
denosumabom v 3-letnem obdobju dosledno, ne glede na izhodiščno 10-letno tveganje zlomov.
Vpliv na mineralno kostno gostoto
Zdravljenje z denosumabom je v primerjavi s placebom po 1, 2 in 3 letih znatno povečalo mineralno kostno gostoto na vseh merjenih kliničnih mestih. Denosumab je v 3-letnem obdobju povečal mineralno kostno gostoto v ledvenem delu hrbtenice za 9,2 %, v celotnem kolku za 6,0 %, v stegneničnem vratu za 4,8 %, v kolčnem trohantru za 7,9 %, v distalni 1/3 koželjnice za 3,5 %
in v celotnem telesu za 4,1 % (vsi p < 0,0001).
V kliničnih študijah, ki so raziskovale učinke prenehanja zdravljenja z denosumabom, se je vrednost mineralne kostne gostote v 18 mesecih po zadnjem odmerku vrnila na približno enako raven kot pred zdravljenjem ter ostala višja kot pri uporabi placeba. Ti podatki kažejo, da je za vzdrževanje učinka denosumaba potrebno stalno zdravljenje. Ponovna uvedba denosumaba je povzročila podobna povečanja mineralne kostne gostote kot po prvi uporabi denosumaba.
Odprta podaljšana študija pri zdravljenju pomenopavzalne osteoporoze
Skupaj 4550 žensk (2343 prejemnic denosumaba in 2207 prejemnic placeba), ki v zgoraj opisani ključni študiji niso izpustile več kot enega odmerka raziskovanega zdravila, in so zaključile obisk študije v 36. mesecu, je privolilo v sodelovanje v nadaljevalni 7-letni multinacionalni, multicentrični, odprti študiji z enim krakom za oceno dolgoročne varnosti in učinkovitosti denosumaba.
V nadaljevalni študiji naj bi vse ženske prejele denosumab 60 mg vsakih 6 mesecev, tako kot tudi dnevno kalcij (vsaj 1 g) in vitamin D (vsaj 400 i.e.). Podaljšanje študije je dokončalo skupaj 2626 bolnic (58 % žensk, vključenih v podaljšanje študije, to je 34 % žensk, ki so bile vključene v ključno študijo).
Bolnicam, ki so se zdravile z denosumabom do 10 let, se je mineralna gostota kosti v primerjavi z mineralno gostoto na začetku ključne študije povečala za 21,7 % v ledveni hrbtenici, 9,2 % v
celotnem kolku, 9,0 % v vratu stegnenice, 13,0 % v trohantru in 2,8 % v distalni tretjini koželjnice. Pri bolnicah, zdravljenih 10 let, je bila ob zaključku študije povprečna T-vrednost mineralne gostote kosti v ledvenem delu hrbtenice –1,3.
Incidenca zlomov je bila ocenjena kot končna točka varnosti, učinkovitosti v preprečevanju zlomov
pa ni možno oceniti zaradi visokega števila prekinitev in odprtega tipa študije. Pri bolnicah, ki so prejemale zdravljenje z denosumabom 10 let (n = 1278) je bila kumulativna incidenca novih vretenčnih zlomov približno 6,8 %, novih nevretenčnih zlomov pa približno 13,1 %. Bolnice, ki študije zaradi katerega koli razloga niso zaključile, so imele večjo pogostnost zlomov med zdravljenjem.
V nadaljevalni študiji se je pojavilo trinajst zdravilu prisojenih primerov osteonekroze čeljustnice
in dva zdravilu prisojena primera atipičnega zloma stegnenice. Klinična učinkovitost in varnost pri moških z osteoporozo
Učinkovitost in varnost denosumaba, uporabljenega enkrat na 6 mesecev v obdobju 1 leta, so raziskali pri 242 moških, starih od 31 do 84 let. Preiskovanci z ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 so bili izključeni iz študije. Vsi moški so vsak dan dobivali dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 800 i.e.).
Primarna spremenljivka učinkovitosti je bil odstotek spremembe mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice, učinkovitost glede zlomov ni bila ocenjena. Denosumab je po 12 mesecih v primerjavi s placebom na vseh merjenih kliničnih mestih značilno povečal mineralno kostno gostoto: v ledvenem
delu hrbtenice za 4,8 %, celotnem kolku za 2,0 %, v stegneničnem vratu za 2,2 %, v kolčnem trohantru za 2,3 %, v distalni 1/3 koželjnice za 0,9 % (vsi p < 0,05). Denosumab je po 1 letu v primerjavi z izhodiščem povečal mineralno kostno gostoto v ledvenem delu hrbtenice pri 94,7 % moških. Značilno povečanje mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice, celotnem kolku, stegneničnem vratu in kolčnem trohantru so opažali pri 6 mesecih (p < 0,0001).
Histologija kosti pri ženskah po menopavzi in moških z osteoporozo
Po 1 do 3 letih zdravljenja z denosumabom so histološko ocenili kosti pri 62 ženskah po menopavzi z osteoporozo ali majhno kostno maso, ki se še niso zdravile za osteoporozo ali
ki so prešle s predhodnega zdravljenja z alendronatom. V podštudiji biopsije kosti, opravljene po 24 in/ali 84 mesecih nadaljevalne študije pri ženskah po menopavzi, ki so imele osteoporozo,
je sodelovalo 59 žensk (n = 41 po 24 mesecih, n = 22 po 84 mesecih). Histologijo kosti so ocenili tudi pri 17 moških z osteoporozo po 1 letu zdravljenja z denosumabom. Rezultati biopsije kosti so
pokazali normalno kostno arhitekturo in kakovost, brez znakov mineralizacijskih defektov, prepletene kostnine ali fibroze kostnega mozga. Histomorfometrični izsledki v podaljšanju študije pri ženskah po menopavzi, ki so imele osteoporozo, so pokazali, da so se antiresorpcijski učinki denosumaba, merjeni s pogostnostjo aktivacije in hitrostjo tvorbe kosti, ohranili skozi čas.
Klinična učinkovitost in varnost pri bolnikih z izgubljanjem kostnine, povezanim z odtegnitvijo
androgenov
Učinkovitost in varnost denosumaba, uporabljenega enkrat na 6 mesecev v obdobju 3 let, so raziskovali pri moških s histološko potrjenim nemetastatskim rakom prostate, zdravljenih z ADT (1468 moških, starih od 48 do 97 let), ki so imeli večje tveganje zlomov (kar je bilo opredeljeno kot starost > 70 let ali starost < 70 let in T-vrednost mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice, celotnem kolku ali stegneničnem vratu < –1,0 ali anamneza osteoporotičnega zloma). Vsi moški so vsak dan dobivali dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 400 i.e.).
Zdravljenje z denosumabom je v 3 letih v primerjavi s placebom na vseh merjenih kliničnih mestih znatno povečalo mineralno kostno gostoto: v ledvenem delu hrbtenice za 7,9 %, v celotnem kolku za 5,7 %, v stegneničnem vratu za 4,9 %, v kolčnem trohantru za 6,9 %, v distalni 1/3 koželjnice za 6,9 % in v celotnem telesu za 4,7 % (vsi p < 0,0001). V prospektivno načrtovani eksploratorni analizi so ugotovili znatno povečanje mineralne kostne gostote v ledvenem delu hrbtenice, celotnem kolku, vratu stegnenice in kolčnem trohantru 1 mesec po začetnem odmerku.
Pri zdravljenju z denosumabom se je izkazalo znatno relativno zmanjšanje novih zlomov
vretenc: 85 % (1,6 % absolutno zmanjšanje tveganja) po 1 letu, 69 % (2,2 % absolutno zmanjšanje tveganja) po 2 letih in 62 % (2,4 % absolutno zmanjšanje tveganja) po 3 letih (vsi p < 0,01).
Klinična učinkovitost in varnost pri bolnicah z izgubljanjem kostnine, povezanim z adjuvantnim
zdravljenjem z zaviralcem aromataze
Učinkovitost in varnost denosumaba enkrat na 6 mesecev v obdobju 2 let so raziskovali pri ženskah z nemetastatskim rakom dojke (252 žensk, starih od 35 do 84 let) in izhodiščno T-vrednostjo mineralne kostne gostote med –1,0 do –2,5 v ledvenem delu hrbtenice, celotnem kolku ali stegneničnem vratu. Vse ženske so vsak dan dobivale dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 400 i.e.).
Primarna spremenljivka učinkovitosti je bil odstotek spremembe mineralne kostne gostote
v ledvenem delu hrbtenice; učinkovitost glede zlomov ni bila ocenjena. Zdravljenje z denosumabom je po 2 letih v primerjavi s placebom na vseh merjenih kliničnih mestih znatno povečalo mineralno kostno gostoto: v ledvenem delu hrbtenice za 7,6 %, v celotnem kolku za 4,7 %, v stegneničnem vratu za 3,6 %, v kolčnem trohantru za 5,9 %, v distalni 1/3 koželjnice za 6,1 % in v celotnem telesu
za 4,2 % (vsi p < 0,0001).
Zdravljenje izgubljanja kostne mase, povezanega s sistemskim glukokortikoidnim zdravljenjem
Učinkovitost in varnost denosumaba so proučevali pri 795 bolnikih (70 % žensk in 30 % moških), starih od 20 do 94 let, zdravljenih s 7,5 mg ali več peroralnega prednizona (ali ekvivalenta) dnevno.
Študija je vključevala dve subpopulaciji: bolnike, ki so zdravljenje s prednizonom ali njegovim ekvivalentom nadaljevali (≥ 7,5 mg prednizona dnevno ali ekvivalent tri mesece ali več pred vključitvijo v študijo; n = 505), in bolnike, ki so glukokortikoidno zdravljenje začeli (≥ 7,5 mg prednizona dnevno ali ekvivalent manj kot tri mesece pred vključitvijo v študijo; n = 290).
Bolniki so bili randomizirani (1 : 1) na subkutano prejemanje 60 mg denosumaba enkrat na vsakih šest mesecev ali dveletno peroralno prejemanje 5 mg risedronata enkrat dnevno (aktivna
kontrola). Bolniki so dnevno dobivali dodatke kalcija (vsaj 1000 mg) in vitamina D (vsaj 800 i.e.).
Vpliv na mineralno kostno gostoto (MKG)
V subpopulaciji, ki je glukokortikoidno zdravljenje nadaljevala, je denosumab povzročil večje povečanje MKG v ledvenem delu hrbtenice v primerjavi z risedronatom po 1 letu
(denosumab 3,6 %, risedronat 2,0 %, p < 0,001) in po 2 letih (denosumab 4,5 %, risedronat 2,2 %,
p < 0,001). V subpopulaciji, ki je glukokortikoidno zdravljenje začela, je denosumab povzročil večje povečanje MKG v ledvenem delu hrbtenice v primerjavi z risedronatom po 1 letu (denosumab 3,1 %, risedronat 0,8 %, p < 0,001) in po 2 letih (denosumab 4,6 %, risedronat 1,5 %, p < 0,001).
Poleg tega je denosumab pokazal značilno večje povečanje povprečnega odstotka MKG od izhodiščne vrednosti v primerjavi z risedronatom pri celotnem kolku, stegneničnem vratu in kolčnem trohantru.
Študija ni bila zasnovana tako, da bi pokazala razliko v zlomih. Po 1 letu je bila incidenca novih radioloških zlomov vretenc 2,7 % (denosumab) v primerjavi s 3,2 % (risedronat). Incidenca nevretenčnih zlomov je bila 4,3 % (denosumab) v primerjavi z 2,5 % (risedronat). Po 2 letih sta bili ustrezni števili 4,1 % v primerjavi s 5,8 % za nove radiološke zlome vretenc in 5,3 % v primerjavi s 3,8 % za nevretenčne zlome. Večina zlomov se je pojavila v subpopulaciji, ki je glukokortikoidno zdravljenje nadaljevala.
Pediatrična populacija
Študija faze 3 z enim krakom za oceno učinkovitosti, varnosti in farmakokinetike je bila izvedena pri otrocih z osteogenesis imperfecta, starih od 2 do 17 let, pri čemer jih je bilo 52,3 % moškega spola in 88,2 % belcev. Na začetku je skupaj 153 preiskovancev subkutano (s.c.) prejemalo denosumab 1 mg/kg do največ 60 mg vsakih 6 mesecev v časovnem razponu 36 mesecev.
Šestdeset preiskovancev je prešlo na odmerjanje vsake 3 mesece.
Po 12 mesecih odmerjanja vsake 3 mesece je sprememba povprečja najmanjših kvadratov (LS) (standardna napaka, SE) Z-vrednosti MKG v ledvenem delu hrbtenice glede na izhodiščne vrednosti znašala 1,01 (0,12).
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri odmerjanju vsakih 6 mesecev, so bili artralgija (45,8 %), bolečina v okončini (37,9 %), bolečina v hrbtu (32,7 %) in hiperkalciurija (32,0 %).
O hiperkalciemiji so poročali pri odmerjanju vsakih 6 mesecev (19 %) in odmerjanju
vsake 3 mesece (36,7 %). O resnih neželenih učinkih hiperkalciemije (13,3 %) so poročali pri
odmerjanju vsake 3 mesece.
V podaljšani študiji (N = 75) so poročali o resnih neželenih učinkih hiperkalciemije (18,5 %) pri odmerjanju vsake 3 mesece.
Študiji sta bili predčasno prekinjeni zaradi pojava življenjsko ogrožajočih učinkov in hospitalizacij
zaradi hiperkalciemije (glejte poglavje 4.2).
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje denosumab, za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje izgubljanja kostnine, povezanega s terapevtsko ablacijo spolnih hormonov, in za podskupine pediatrične populacije, mlajše od 2 let, za zdravljenje osteoporoze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po subkutanem dajanju odmerka 1,0 mg/kg, ki približno ustreza odobrenemu odmerku 60 mg, je bila izpostavljenost ocenjena na podlagi AUC 78 % (območje pod krivuljo) tiste po intravenskem dajanju enakega odmerka. Pri dajanju subkutanega odmerka 60 mg je denosumab dosegel najvišjo koncentracijo v serumu (Cmax) 6 µg/ml (razpon: 1-17 µg/ml) v 10 dneh (razpon: 2-28 dni).
Biotransformacija
Denosumab je naraven imunoglobulin in je tako sestavljen zgolj iz aminokislin in ogljikovih hidratov. Odstranjevanje z jetrnimi presnovnimi mehanizmi zato ni verjetno. Pričakovati je, da njegova presnova in odstranjevanje potekata po poteh očistka imunoglobulinov, ki vodijo v razgradnjo do majhnih peptidov in posameznih aminokislin.
Izločanje
Po doseženi Cmax je koncentracija v serumu upadala z razpolovnim časom 26 dni (razpon: 6 – 52 dni) v obdobju 3 mesecev (razpon: 1,5 – 4,5 meseca). Šest mesecev po odmerku pri triinpetdesetih odstotkih (53 %) bolnikov niso zaznali merljive koncentracije denosumaba.
Po večkratnem subkutanem dajanju 60 mg vsakih 6 mesecev niso opazili kopičenja ali sprememb farmakokinetike denosumaba skozi čas. Nastajanje protiteles, ki se vežejo na denosumab, ni vplivalo na farmakokinetične lastnosti zdravila, ki so bile pri ženskah in moških podobne. Kaže, da starost (28 – 87 let), rasa in stanje bolezni (majhna kostna masa ali osteoporoza; rak na prostati ali dojki)
ne vplivajo pomembno na farmakokinetiko denosumaba.
Opazili so povezanost med večjo telesno maso in manjšo izpostavljenostjo, ocenjeno z AUC in Cmax. Vendar ta trend ne velja za klinično pomembnega: farmakodinamični učinki, ocenjeni z označevalci presnove kostnega tkiva in povečanja mineralne kostne gostote, so bili namreč primerljivi pri zelo različnih telesnih masah.
Linearnost/nelinearnost
Rezultati študij za določanje optimalnih odmerkov so pokazali nelinearno od odmerka odvisno farmakokinetiko denosumaba, z očistkom, ki je bil manjši pri višjih odmerkih oziroma koncentracijah zdravila, izpostavljenost zdravilu pri odmerjanju 60 mg ali več pa se je povečevala približno sorazmerno z višino odmerka.
Okvara ledvic
V študiji 55 bolnikov z različno stopnjo delovanja ledvic, vključno z bolniki na dializi, stopnja okvare
ledvic ni vplivala na farmakokinetiko denosumaba. Okvara jeter
Specifičnih študij pri bolnikih z okvaro jeter ni bilo. Na splošno se monoklonska protitelesa ne odstranijo z jetrnimi presnovnimi mehanizmi. Ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko denosumaba.
Pediatrična populacija
Zdravilo Jubbonti se ne sme uporabljati pri pediatričnih populacijah (glejte poglavji 5.1).
V študiji faze 3 pri pediatričnih bolnikih z osteogenesis imperfecta (N = 153) so največje koncentracije
denosumaba v serumu opazili na 10. dan v vseh starostnih skupinah. Pri odmerjanju vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev so bile pri otrocih, starih od 11 do 17 let, opažene višje povprečne koncentracije denosumaba v serumu tik pred naslednjim odmerkom, medtem ko so bile pri otrocih, starih
od 2 do 6 let, opažene najnižje povprečne koncentracije tik pred naslednjim odmerkom.
