FABHALTA 200 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - FABHALTA 200 mg
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija
Zdravilo FABHALTA je indicirano kot monoterapija pri zdravljenju paroksizmalne nočne hemoglobinurije (PNH) pri odraslih bolnikih s hemolitično anemijo.
C3 glomerulopatija
Zdravilo FABHALTA je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s C3 glomerulopatijo (C3G - complement 3 glomerulopathy) v kombinaciji z zaviralcem renin-angiotenzinskega sistema (RAS) ali pri bolnikih, ki ne prenašajo zaviralcev RAS ali je zanje zdravljenje z zaviralcem RAS kontraindicirano (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 200 mg peroralno dvakrat na dan.
Zdravstveni delavci morajo bolnikom pojasniti pomen upoštevanja razporeda odmerjanja. Pri bolnikih s PNH je dosledno upoštevanje navodil pomembno za zmanjševanje tveganja za hemolizo (glejte poglavje 4.4).
Če bolnik izpusti enega ali več odmerkov, mu je treba svetovati, naj čimprej vzame en odmerek (tudi če je to tik pred naslednjim odmerkom po razporedu) in nato nadaljuje z odmerjanjem po običajnem razporedu. Bolnike s PNH, ki izpustijo več odmerkov zapored, je treba spremljati glede morebitnih znakov in simptomov hemolize.
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija je bolezen, pri kateri je potrebno kronično zdravljenje. Jemanja tega zdravila ni priporočljivo prekinjati, razen če je to klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).
Bolniki s PNH, ki prehajajo z zaviralca C5 (ekulizumab, ravulizumab) ali drugih zdravil za zdravljenje PNH na iptakopan
Za zmanjševanje možnega tveganja za hemolizo zaradi nenadne prekinitve zdravljenja:
-
pri bolnikih, ki prehajajo z ekulizumaba, je treba zdravljenje z iptakopanom uvesti najkasneje 1 teden po zadnjem odmerku ekulizumaba,
-
pri bolnikih, ki prehajajo z ravulizumaba, je treba zdravljenje z iptakopanom uvesti najkasneje 6 tednov po zadnjem odmerku ravulizumaba.
Prehajanja z drugih zaviralcev komplementa razen ekulizumaba in ravulizumaba niso preučili.
Bolniki s C3G po presaditvi ledvice (ponovitev C3G)
Diagnoza ponovitve C3G mora temeljiti na histološki sliki glomerulnih depozitov C3 v presajeni ledvici. Odlaganje depozitov C3 je mogoče ugotoviti pri rutinski biopsiji po presaditvi ledvice ali pa pri biopsiji, ki jo je treba izvesti v primeru kliničnih znakov, ki lahko pomenijo, da gre za ponovitev C3G. Tako kot v študiji X2202 (glejte poglavje 5.1) je zdravljenje z iptakopanom mogoče začeti pred nastopom kliničnih znakov, kot sta zmanjšanje ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR - estimated glomerular filtration rate) ali povečanje razmerja med beljakovinami in kreatininom v urinu (UPCR - Urine Protein-to-Creatinine Ratio). Iz kliničnih študij je na voljo le malo izkušenj z uporabo iptakopana pri bolnikih, ki se jim C3G ponovi po presaditvi (glejte poglavje 5.1).
Posebne skupine bolnikov Starostniki
Pri bolnikih, starih 65 let ali več, prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (eGFR med 60 in < 90 ml/min) ali zmerno okvaro ledvic (eGFR med 30 in
< 60 ml/min) prilagajanje odmerka ni potrebno. Zaenkrat ni na voljo podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic ali na dializnem zdravljenju, zato zanje ni mogoče podati priporočil za odmerjanje (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnja C po klasifikaciji Child-Pugh) uporaba iptakopana ni priporočljiva. Pri bolnikih z blago (stopnja A po klasifikaciji Child-Pugh) ali zmerno okvaro jeter (stopnja B po klasifikaciji Child-Pugh) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost iptakopana pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Zdravilo je mogoče jemati skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,
-
bolniki, ki trenutno niso zaščiteni s cepivom proti okužbam z bakterijami Neisseria meningitidis in Streptococcus pneumoniae, razen če tveganje zaradi odloženega zdravljenja pretehta tveganje za okužbo z navedenimi inkapsuliranimi bakterijami (glejte poglavje 4.4),
-
bolniki, ki imajo ob začetku zdravljenja neozdravljeno okužbo s katero od inkapsuliranih bakterij, med katerimi so Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae ali Haemophilus influenzae tipa B.
Resne okužbe z inkapsuliranimi bakterijami
Uporaba zaviralcev komplementa, kot je iptakopan, lahko pri posameznikih poveča dovzetnost za resne, življenje ogrožajoče ali smrtne okužbe z inkapsuliranimi bakterijami. Da bi zmanjšali tveganje za okužbo, je treba vse bolnike cepiti proti okužbi z inkapsuliranimi bakterijami, med katerimi sta Neisseria meningitidis in Streptococcus pneumoniae. Če je na voljo ustrezno cepivo, je bolnike priporočljivo cepiti proti okužbi z bakterijo Haemophilus influenzae tipa B. Zdravstveni delavci naj upoštevajo priporočila lokalnih smernic za cepljenje.
Bolnik mora biti cepljen najmanj 2 tedna pred prejemom prvega odmerka iptakopana. Če je treba zdravljenje uvesti pred cepljenjem, je treba bolnika cepiti čimprej in mu za obdobje 2 tednov po prejemu cepiva nuditi antibiotično zaščito.
Če je potrebno, naj bolnik prejme poživitveno cepljenje v skladu s priporočili lokalnih smernic za cepljenje.
Cepljenje zmanjša možnost za resno okužbo, vendar je ne more povsem preprečiti. Če je ne prepoznamo in zdravimo dovolj zgodaj, se resna okužba lahko hitro razvije v življenje ogrožajočo ali smrtno. Bolnike je treba seznaniti z zgodnjimi znaki in simptomi resne okužbe in jih ustrezno spremljati. Ob sumu na okužbo jih je treba takoj pregledati in zdraviti. O uporabi iptakopana v času zdravljenja resne okužbe je mogoče razmisliti šele po oceni tveganj in koristi (glejte poglavje 4.8).
Laboratorijsko spremljanje PNH
Bolnike, ki imajo PNH in prejemajo iptakopan, je treba redno spremljati glede znakov in simptomov hemolize, vključno z merjenjem vrednosti laktat dehidrogenaze (LDH).
Spremljanje klinične slike PNH po prekinitvi zdravljenja
Če mora bolnik s PNH zdravljenje prekiniti, ga je treba najmanj 2 tedna po prejemu zadnjega odmerka skrbno spremljati glede znakov in simptomov hemolize. Njeni znaki in simptomi so med drugim lahko zvišana vrednost LDH ob sočasnem nenadnem znižanju vrednosti hemoglobina ali zmanjšanju velikosti klona PNH, utrujenost, hemoglobinurija, bolečina v trebuhu, dispneja, disfagija, erektilna disfunkcija ali pomembni neželeni žilni dogodki (MAVE - major adverse vascular events), kar vključuje vensko ali arterijsko trombozo. Če je prekinitev zdravljenja nujna, je treba razmisliti o uvedbi drugega zdravila.
Če po prekinitvi uporabe iptakopana pride do hemolize, je treba razmisliti o ponovni uvedbi
zdravljenja.
Sočasno odmerjanje z drugimi zdravili
Sočasne uporabe iptakopana z močnimi induktorji CYP2C8, UGT1A1, P-glikoproteina, BCRP in OATP1B1/3 niso klinično proučevali, zato zaradi možnosti zmanjšanja učinkovitosti iptakopana sočasna uporaba z njimi ni priporočena (glejte poglavje 4.5). Če ni mogoče izbrati drugega sočasnega zdravila, je treba bolnike s PNH spremljati glede morebitnih znakov in simptomov hemolize.
Zdravljenje bolnikov s C3G
Pri bolnikih s C3G, ki prejemajo imunosupresivna zdravila, se lahko zgodi, da iptakopan doseže le skromno zmanjšanje proteinurije, kar je verjetno povezano s tem, da je C3G pri teh bolnikih bolj neodzivna na zdravljenje.
Pri bolnikih, ki imajo C3G v nativnih ledvicah in proteinurijo manj kot 1 g/g ob izhodišču, z uporabo iptakopana ni izkušenj.
Izobraževalno gradivo
Vsi zdravniki, ki nameravajo predpisovati zdravilo FABHALTA, morajo poskrbeti, da bodo prejeli izobraževalno gradivo za zdravnike in se z njim seznanili. Zdravniki morajo bolniku razložiti koristi in tveganja zdravljenja z zdravilom FABHALTA, se z njim pogovoriti in mu izročiti paket z informacijami za bolnika. Bolniku morajo naročiti, naj takoj poišče zdravniško pomoč, če po prekinitvi zdravljenja opazi znake ali simptome resne okužbe ali resne hemolize (slednje velja za bolnike s PNH).
Vplivi drugih zdravil na iptakopan
Močni induktorji CYP2C8, UGT1A1, P-glikoproteina, BCRP in OATP1B1/3
Čeprav sočasnega odmerjanja iptakopana z močnimi induktorji CYP2C8, UGT1A1, P-glikoproteina, BCRP in OATP1B1/3, kot je rifampicin, klinično niso proučevali, sočasna uporaba z iptakopanom zaradi možnosti zmanjšanja učinkovitosti iptakopana ni priporočena (glejte poglavje 4.4).
Vplivi iptakopana na druga zdravila
Substrati CYP3A4
Podatki raziskav in vitro kažejo, da ima iptakopan potencial za indukcijo CYP3A4 in lahko zmanjša izpostavljenost občutljivim substratom CYP3A4. Sočasne uporabe iptakopana z občutljivimi substrati CYP3A4 klinično niso proučevali. Če je potrebno sočasno odmerjanje iptakopana z občutljivimi substrati CYP3A4, je potrebna previdnost, zlasti če gre za substrate z ozkim terapevtskim oknom (kot so karbamazepin, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).
Substrati CYP2C8
Podatki raziskav in vitro kažejo, da ima iptakopan potencial za časovno odvisno zaviranje CYP2C8 in lahko poveča izpostavljenost občutljivim substratom CYP2C8, kot so repaglinid, dasabuvir ali paklitaksel. Sočasne uporabe iptakopana z občutljivimi substrati CYP2C8 klinično niso proučevali. Če je potrebno sočasno odmerjanje iptakopana z občutljivimi substrati CYP2C8, je potrebna previdnost.
Nosečnost
Podatkov o uporabi iptakopana pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na razmnoževanje pri 2-kratni do 8-kratni izpostavljenosti, ki je pri ljudeh dosežena pri odmerjanju največjega priporočenega odmerka za človeka (MRHD - maximum recommended human dose) (glejte poglavje 5.3).
PNH v nosečnosti je povezana z neželenimi izidi za mater, vključno s poslabšanjem citopenij, trombotičnimi dogodki, okužbami, krvavitvami, spontanimi splavi in večjo umrljivostjo mater, ter z neželenimi izidi za plod, kar vključuje smrt ploda in prezgodnji porod.
C3G v nosečnosti je lahko povezana z neželenimi izidi za mater, zlasti s preeklampsijo in spontanim
splavom, ter z neželenimi izidi za plod, kar vključuje nedonošenost in nizko porodno težo.
O uporabi iptakopana pri nosečnicah ali ženskah, ki nameravajo zanositi, se lahko, v primeru, da je to potrebno, razmisli šele po predhodni skrbni oceni tveganj in koristi.
Dojenje
Ni znano, ali se iptakopan izloča v materino mleko. O učinkih iptakopana na dojenega
novorojenca/otroka oziroma o vplivu na nastajanje mleka ni podatkov.
Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom FABHALTA, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu iptakopana na plodnost pri človeku ni na voljo. Razpoložljivi podatki iz predkliničnih študij ne kažejo, da bi zdravljenje z iptakopanom vplivalo na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo FABHALTA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja
strojev.
Povzetek varnostnih lastnosti
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri odraslih bolnikih s PNH, so bili okužba zgornjih dihal (18,9 %), glavobol (18,3 %) in diareja (11,0 %). Resen neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila okužba sečil (1,2 %).
Neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali pri odraslih bolnikih s C3G, je bila okužba zgornjih dihal (12,9 %). Resni neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila pnevmokokna okužba (1 %).
Pregled neželenih učinkov
V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki, ki so jih opažali v kliničnih študijah z iptakopanom pri bolnikih s PNH in C3G. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA in po pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ali zelo redki (< 1/10 000).
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1 Neželeni učinki
| Organski sistemNeželeni učinek | Kategorija pogostnosti | |
| PNH | C3G | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| okužba zgornjih dihal1 | zelo pogosti | zelo pogosti |
| okužba sečil2 | pogosti | |
| bronhitis3 | pogosti | |
| pnevmokokna okužba4 | pogosti | |
| bakterijska pljučnica | občasni | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| znižano število trombocitov | pogosti | |
| Bolezni živčevja | ||
| glavobol5 | zelo pogosti | |
| omotičnost | pogosti | |
| Bolezni prebavil | ||
| diareja | zelo pogosti | |
| bolečine v trebuhu6 | pogosti | |
| navzea | pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| urtikarija | občasni | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| artralgija | pogosti | |
| 1 Okužba zgornjih dihal vključuje naslednje prednostne izraze: influenca, nazofaringitis, faringitis, rinitis, sinuzitis, okužba zgornjih dihal in virusna okužba zgornjih dihal.2 Okužba sečil vključuje naslednja prednostna izraza: okužba sečil in cistitis zaradi okužbe z bakterijoEscherichia coli.3 Bronhitis vključuje naslednje prednostne izraze: bronhitis, bronhitis zaradi okužbe s hemofilusom inbakterijski bronhitis.4 Pnevmokokna okužba vključuje naslednja prednostna izraza: pnevmokokna pljučnica in pnevmokoknasepsa.5 Glavobol vključuje naslednja prednostna izraza: glavobol in neprijeten občutek v glavi.6 Bolečine v trebuhu vključujejo naslednje prednostne izraze: bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delutrebuha, občutljivost trebuha in neprijeten občutek v trebuhu. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
V kliničnih študijah PNH so pri 1 bolniku s PNH od 164 (0,6 %) med zdravljenjem z iptakopanom poročali o resni bakterijski pljučnici. Bolnik je bil cepljen proti okužbam z bakterijami Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae in Haemophilus influenzae tipa B in je po zdravljenju z antibiotiki okreval v času, ko je nadaljeval zdravljenje z iptakopanom.
V zaključenih kliničnih študijah C3G so pri 1 bolniku s C3G med zdravljenjem z iptakopanom poročali o resni pnevmokokni okužbi s pljučnico in sepso. Bolnik je bil cepljen proti okužbam z bakterijami Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae in Haemophilus influenzae tipa B in je po zdravljenju z antibiotiki okreval. Zdravljenje z iptakopanom so za ta čas prekinili in ga bolniku ponovno uvedli po okrevanju.
Znižano število trombocitov pri bolnikih s PNH
O znižanju števila trombocitov so poročali pri 12/164 (7 %) bolnikov s PNH. Med temi je imelo
-
bolnikov blago izražene dogodke, 5 jih je imelo zmerno izražene dogodke, 2 bolnika pa sta imela močno izražene dogodke. Bolniki z močno izraženimi dogodki so imeli sočasno prisotna protitelesa proti trombocitom ali idiopatsko aplazijo kostnega mozga z že prej prisotno trombocitopenijo. V prvih 2 mesecih zdravljenja z iptakopanom so dogodki nastopili pri 7/12 bolnikov, po dolgotrajnejši
izpostavljenosti (od 111 do 951 dni) pa pri 5/12 bolnikov. Na presečni datum so pri 7 bolnikih (58 %) navedene težave povsem izzvenele ali so bile v fazi izzvenevanja, zdravljenje z iptakopanom pa so pri vseh bolnikih nadaljevali ves čas.
Zvišanje vrednosti holesterola v krvi in krvnega tlaka pri bolnikih s PNH
Pri bolnikih, ki so prejemali iptakopan 200 mg dvakrat na dan v kliničnih študijah za zdravljenje PNH, so opažali povprečno zvišanje vrednosti celokupnega holesterola in holesterola LDL od izhodiščnih za približno 0,7 mmol/l po 6 mesecih. Povprečne vrednosti so ostale v okviru normalnih vrednosti.
Opažali so zvišanje krvnega tlaka, zlasti diastoličnega krvnega tlaka, s povprečjem zvišanja za
4,7 mmHg po 6 mesecih. Povprečna vrednost diastoličnega krvnega tlaka ni presegla 80 mmHg. Pri bolnikih s PNH so bila zvišanja celokupnega holesterola, holesterola LDL in diastoličnega krvnega tlaka v korelaciji z zvišanjem vrednosti hemoglobina (z izboljšanjem anemije) (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih, ki so prejemali iptakopan 200 mg dvakrat na dan v klinični študiji za zdravljenje C3G, niso opažali klinično pomembnih razlik v vrednostih celokupnega holesterola, holesterola LDL in krvnega tlaka v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.
Znižanje srčne frekvence pri bolnikih s PNH
Pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah PNH prejemali iptakopan 200 mg dvakrat na dan, so po
-
mesecih opažali povprečno znižanje srčne frekvence za približno 5 utripov v minuti (s povprečno srčno frekvenco 68 utripov v minuti).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V času zdravljenja v kliničnih študijah je nekaj bolnikov prejemalo do 800 mg iptakopana na dan. Bolniki so ta odmerek dobro prenašali. Pri zdravih prostovoljcih je bil najvišji odmerek, prejet kot enkratni odmerek, 1200 mg in tega so preiskovanci dobro prenašali.
V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba uvesti splošne podporne ukrepe in simptomatsko
zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - FABHALTA 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci komplementa, oznaka ATC: L04AJ08
Mehanizem delovanja
Iptakopan je proksimalni zaviralec aktivacije komplementa, ki usmerjeno deluje na faktor B (FB) in s tem selektivno zavira alternativno pot. Pri PNH zaviranje faktorja B v alternativni poti aktivacije komplementa preprečuje aktivacijo konvertaze C3 in nadaljnjo tvorbo konvertaze C5, s čimer nadzoruje tako s C3 posredovano ekstravaskularno hemolizo (EVH) kot s terminalnim komplementom posredovano intravaskularno hemolizo (IVH).
Pri C3G zaradi prekomerne aktivacije alternativne poti komplementa prihaja do odlaganja komponente C3 v glomerulih, kar sproži vnetje, okvaro glomerulov in fibrozo ledvic. Iptakopan
selektivno zavira prekomerno aktivacijo alternativne poti komplementa, ker zavira aktivnost z alternativno potjo povezane konvertaze C3, kar zmanjša razcep C3 in odlaganje C3 v ledvicah.
Farmakodinamični učinki
Pri zdravih prostovoljcih je zaviralni učinek nastopil ≤ 2 uri po prejemu enkratnega odmerka iptakopana, pri čemer so zaviralni učinek alternativne poti aktivacije komplementa izmerili s testom alternativne poti ex vivo z meritvijo ravni Bb (fragmenta b faktorja B) in ravni C5b-9 v plazmi.
Učinek iptakopana je bil primerljiv pri bolnikih s PNH, ki so predhodno prejemali zaviralce C5, in pri bolnikih brez predhodnega zdravljenja.
Pri bolnikih s PNH brez predhodnega zdravljenja je iptakopan 200 mg dvakrat na dan po 12 tednih znižal vrednosti LDH za > 60 % od izhodiščne vrednosti in ta učinek ohranjal ves čas do zaključka študije.
Pri bolnikih s C3G se je do 14. dne zdravljenja z iptakopanom povprečna vrednost C3 v serumu zvišala za 249 % v primerjavi z izhodiščno, kar kaže na zaviranje patološkega procesa razcepa C3. Vrednost v plazmi topnega C5b-9 se je znižala za 71,8 % od izhodiščne, v urinu topnega C5b-9 pa za 92,1 % od izhodiščne pri prvi meritvi na 30. dan zdravljenja z iptakopanom 200 mg dvakrat na dan. Ta učinek se je ohranjal skozi celotno 12-mesečno obdobje opazovanja. Po 6 mesecih so opažali tudi zmanjšanje odlaganja C3 v glomerulih glede na spremembo ocene depozitov C3.
Elektrofiziologija srca
V klinični študiji intervala QTc pri zdravih prostovoljcih enkratni supraterapevtski odmerki iptakopana do 1200 mg (pri katerih je bila izpostavljenost učinkovini več kot 4-krat tolikšna kot pri odmerjanju 200 mg dvakrat na dan) niso vplivali na repolarizacijo srca ali interval QT.
Klinična učinkovitost in varnost
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija
Učinkovitost in varnost iptakopana pri odraslih bolnikih s PNH so ocenjevali v dveh multicentričnih odprtih 24-tedenskih študijah faze III: v kontrolirani študiji z aktivnim primerjalnim zdravilom (APPLY-PNH) in v študiji z eno samo skupino (APPOINT-PNH).
Študija APPLY-PNH: bolniki s PNH in predhodnim zdravljenjem z zaviralcem C5
V študijo APPLY-PNH so vključili odrasle bolnike s PNH (velikost eritrocitnega klona ≥ 10 %) z rezidualno anemijo (vrednost hemoglobina < 10 g/dl) kljub predhodnemu zdravljenju z zaviralcem C5 (bodisi z ekulizumabom ali ravulizumabom) s stabilnim režimom zdravljenja najmanj 6 mesecev pred randomizacijo.
Bolnike (N = 97) so randomizirali v razmerju 8:5 na prejemanje bodisi iptakopana 200 mg peroralno dvakrat na dan (N = 62) ali na nadaljevanje zdravljenja z zaviralcem C5 (ekulizumab N = 23 ali ravulizumab N = 12) v celotnem 24-tedenskem obdobju randomiziranega kontroliranega zdravljenja. Randomizacija je bila stratificirana glede na predhodno zdravljenje z zaviralcem C5 in glede na zdravljenje s transfuzijami v zadnjih 6 mesecih.
Demografske značilnosti in izhodiščne lastnosti bolezni so bile med obema študijskima skupinama enakomerno porazdeljene. Ob izhodišču je bila povprečna starost bolnikov v skupini z iptakopanom 51,7 leta (standardni odklon [SD – standard deviation] 16,9 leta; od 22 do 84 let), v skupini z zaviralcem C5 pa 49,8 leta (SD 16,7 leta; od 20 do 82 let). V obeh skupinah je bilo 69 % bolnikov ženskega spola. Povprečna vrednost hemoglobina je bila v skupini z iptakopanom 8,9 g/dl (SD
0,7 g/dl), v skupini z zaviralcem C5 pa 8,9 g/dl (SD 0,9 g/dl). Najmanj eno transfuzijo v zadnjih 6 mesecih pred randomizacijo je v skupini z iptakopanom prejelo 57 % bolnikov, v skupini z zaviralcem C5 pa 60 % bolnikov. Pri prejemnikih transfuzij je bilo v skupini z iptakopanom povprečno število transfuzij 3,1 (SD 2,6), v skupini z zaviralcem C5 pa 4,0 (SD 4,3). Povprečna
vrednost LDH je bila v skupini z iptakopanom 269,1 e./l (SD 70,1 e./l), v skupini z zaviralcem C5 pa 272,7 e./l (SD 84,8 e./l). Povprečje absolutnega števila retikulocitov je v skupini z iptakopanom znašalo 193,2 x 109/l (SD 83,6 x 109/l), v skupini z zaviralcem C5 pa 190,6 x 109/l (SD 80,9 x 109/l). Povprečna skupna velikost eritrocitnega klona PNH (tip II + III) je bila v skupini z iptakopanom 64,6 % (SD 27,5 %), v skupini z zaviralcem C5 pa 57,4 % (SD 29,7 %).
V obdobju randomiziranega kontroliranega zdravljenja je 1 bolnica iz skupine z iptakopanom prekinila
zdravljenje zaradi nosečnosti, v skupini z zaviralcem C5 pa zdravljenja ni prekinil noben bolnik.
Učinkovitost je temeljila na dveh primarnih ciljih opazovanja za dokaz superiornosti iptakopana v primerjavi z zaviralcem C5 pri doseganju hematološkega odziva po 24 tednih zdravljenja brez potrebe po transfuzijah, in sicer so ocenjevali delež bolnikov: 1) pri katerih je prišlo do ohranjenega zvišanja vrednosti hemoglobina od izhodiščne za ≥ 2 g/dl (izboljšanje vrednosti hemoglobina) in/ali 2) pri katerih je prišlo do ohranjene vrednosti hemoglobina ≥ 12 g/dl.
Iptakopan se je izkazal kot superioren v primerjavi z zaviralcem C5 pri dveh primarnih ciljih opazovanja, pa tudi pri več sekundarnih ciljih opazovanja, med drugim pri izogibanju transfuzijam in spremembah naslednjih vrednosti od izhodiščnih: vrednosti hemoglobina, funkcionalne ocene utrujenosti pri zdravljenju kronične bolezni FACIT-Fatigue (angl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) in absolutnega števila retikulocitov (AŠR) ter pri letni stopnji klinične prebojne hemolize (glejte preglednico 2).
Učinek zdravljenja z iptakopanom na vrednosti hemoglobina je bil opazen že 7. dan in se je ohranil
ves čas študije (glejte sliko 1).
Preglednica 2 Rezultati učinkovitosti v 24-tedenskem obdobju randomiziranega zdravljenja v
študiji APPLY-PNH
| Cilji opazovanja | iptakopan (N = 62) | anti-C5 (N = 35) | razlika(95-odstotni IZ) vrednost p |
| Primarni cilj opazovanja | |||
| število bolnikov, ki so dosegli izboljšanje vrednosti | 51/60b | 0/35b | |
| hemoglobina (ohranjeno zvišanje vrednosti hemoglobina | |||
| za ≥ 2 g/dl od izhodiščnea brez transfuzij) | |||
| stopnja odzivac (%) | 82,3 | 2,0 | 80,2 |
| (71,2; 87,6) | |||
| < 0,0001 | |||
| število bolnikov, ki so dosegli ohranjeno vrednost | 42/60b | 0/35b | |
| hemoglobina ≥ 12 g/dla brez transfuzij | |||
| stopnja odzivac (%) | 68,8 | 1,8 | 67,0 |
| (56,4; 76,9) | |||
| < 0,0001 | |||
| Sekundarni cilji opazovanja | |||
| število bolnikov, ki so se lahko izognili transfuzijamd,e stopnja izogibanja transfuzijamc (%) | 59/62b94,8 | 14/35b25,9 | 68,9(51,4; 83,9)< 0,0001 |
| sprememba vrednosti hemoglobina od izhodiščne (g/dl) (prilagojeno povprečjef) | 3,60 | -0,06 | 3,66(3,20; 4,12)< 0,0001 |
| sprememba ocene FACIT-Fatigue od izhodiščne(prilagojeno povprečjeg) | 8,59 | 0,31 | 8,29(5,28; 11,29)< 0,0001 |
| klinična prebojna hemolizah,i, % (n/N)letna stopnja klinične prebojne hemolize | 3,2 (2/62)0,07 | 17,1 (6/35)0,67 | RR = 0,10(0,02; 0,61)0,01 |
| sprememba absolutnega števila retikulocitov od izhodiščnega (109/l) (prilagojeno povprečjeg) | -115,8 | 0,3 | -116,2(-132,0; -100,3)< 0,0001 |
| razmerje med končno in izhodiščno vrednostjo LDH (prilagojeno geometrično povprečjeg) | 0,96 | 0,98 | Razmerje = 0,99(0,89; 1,10)0,84 |
| MAVEh, % | 1,6 | 0 | |
| (n/N) | (1/62) | ||
| letna stopnja MAVEh | 0,03 | 0 | 0,03 |
| (-0,03; 0,10) | |||
| 0,32 | |||
| RR: razmerje pogostnosti (angl. rate ratio); LDH: laktat dehidrogenaza; MAVE: pomembni neželeni žilnidogodki (angl. major adverse vascular events)a,d,h izvidi pridobljeni med 126. in 168. dnem(a), 14. in 168. dnem(d) oziroma med 1. in 168. dnem(h)b na osnovi dejanskih podatkov bolnikov, ki so bili primerni za ocenjevanje (Pri 2 bolnikih z delno pomanjkljivimi centralnimi podatki o vrednostih hemoglobina med 126. in 168. dnem hematološkega odziva ni bilo mogoče nedvomno določiti. Hematološki odziv so jima določili s pomočjo multiple imputacije. Ta dva bolnika nista prekinila sodelovanja v študiji.)c stopnja odziva odraža z modelom ocenjen deleže izogibanje transfuzijam (angl. transfusion avoidance) je opredeljeno kot odsotnost transfuzije eritrocitov med 14. in 168. dnem ali odsotnost izpolnjevanja kriterijev za transfuzijo med 14. in 168. dnem.f,g prilagojeno povprečje vrednosti med 126. in 168. dnem, pri čemer so vrednosti iz obdobja 30 dni po prejemu transfuzije izključene(f) oziroma vključene(g) v analizoi klinična prebojna hemoliza je opredeljena kot ustrezanje kliničnim kriterijm (bodisi znižanje vrednosti hemoglobina od zadnje meritve ali v 15 dneh za ≥ 2 g/dl ali znaki ali simptomi hude hemoglobinurije, bolečinska kriza, disfagija ali kateri od drugih pomembnih kliničnih znakov in simptomov PNH) in ustrezanje laboratorijskim kriterijem (vrednost LDH > 1,5 x ZMN in višja kot pri zadnjih dveh meritvah) | |||
Slika 1 Povprečna vrednost hemoglobina* (g/dl) v 24-tedenskem obdobju randomiziranega
izhodišče 7. dan 14. dan
28. dan
obisk
12 g/dl
zaviralec C5
iptakopan
168. dan
154. dan
140. dan
126. dan
112. dan
84. dan
56. dan
42. dan
povprečne vrednosti hemoglobina (SD) g/dl
zdravljenja v študiji APPLY-PNH
*Opomba: za prikaz na sliki so vključene vse vrednosti hemoglobina, pridobljene v študiji, vključno z
vrednostmi, pridobljenimi v obdobju 30 dni po prejemu transfuzije
Podaljšanje zdravljenja
Skupno 95 bolnikov iz študije APPLY-PNH je vstopilo v 24-tedensko obdobje podaljšanja zdravljenja, v katerem so vsi bolniki prejemali iptakopan, kar je omogočilo celotno trajanje izpostavljenosti do 48 tednov. Rezultati učinkovitosti v 48. tednu se ujemajo s tistimi v 24. tednu in kažejo na ohranjeno učinkovitost zdravljenja z iptakopanom.
Študija APPOINT-PNH: študija z bolniki, ki še niso prejemali zaviralcev aktivacije komplementa Študija APPOINT-PNH je bila študija z eno samo študijsko skupino 40 odraslih bolnikov s PNH (velikost eritrocitnega klona ≥ 10 %) in z vrednostmi hemoglobina < 10 g/dl ter LDH > 1,5 x ZMN, ki predhodno še niso prejemali zaviralca aktivacije komplementa. Vseh 40 bolnikov je v 24-tedenskem osnovnem obdobju odprtega zdravljenja prejemalo iptakopan 200 mg peroralno dvakrat na dan.
Ob izhodišču je bila povprečna starost bolnikov 42,1 leta (SD 15,9 leta; od 18 do 81 let), 43 % bolnikov je bilo ženskega spola. Povprečna vrednost hemoglobina je bila 8,2 g/dl (SD 1,1 g/dl). 70 % bolnikov je v zadnjih 6 mesecih pred zdravljenjem prejelo najmanj eno transfuzijo. Pri prejemnikih transfuzij je bilo povprečno število transfuzij 3,1 (SD 2,1). Povprečna vrednost LDH je bila 1698,8 e./l (SD 683,3 e./l), povprečje absolutnega števila retikulocitov pa je bilo 154,3 x 109/l (SD 63,7x 109/l).
Povprečna skupna velikost eritrocitnega klona PNH (tip II + III) je bila 42,7 % (SD 21,2 %). V
osnovnem obdobju študije ni zdravljenja prekinil noben bolnik.
Učinkovitost je temeljila na primarnem cilju opazovanja, in sicer so za presojo učinka zdravljenja z iptakopanom ocenjevali delež bolnikov, ki so po 24 tednih dosegli izboljšanje vrednosti hemoglobina (ohranjeno zvišanje vrednosti hemoglobina od izhodiščne za ≥ 2 g/dl brez potrebe po transfuziji).
Za podrobne rezultate učinkovitosti glejte preglednico 3, za spremembe povprečne vrednosti LDH v
24-tedenskem osnovnem obdobju zdravljenja pa sliko 2.
Preglednica 3 Rezultati učinkovitosti v 24-tedenskem osnovnem obdobju zdravljenja v študiji
APPOINT-PNH
| Cilji opazovanja | iptakopan (N = 40)95-odstotni IZ |
| Primarni cilj opazovanja | |
| število bolnikov, ki so dosegli izboljšanje vrednosti hemoglobina | 31/33b |
| (ohranjeno zvišanje vrednosti hemoglobina za ≥ 2 g/dl od izhodiščnea brez | |
| transfuzij) | |
| stopnja odzivac (%) | 92,2 |
| (82,5; 100,0)d | |
| Sekundarni cilji opazovanja | |
| število bolnikov, ki so dosegli ohranjene vrednosti hemoglobina ≥ 12 g/dla | 19/33b |
| brez transfuzij | |
| stopnja odzivac (%) | 62,8 |
| (47,5; 77,5) | |
| število bolnikov, ki so se lahko izognili transfuzijame,f | 40/40b |
| stopnja izogibanja transfuzijamc (%) | 97,6 |
| (92,5; 100,0) | |
| sprememba vrednosti hemoglobina od izhodiščne (g/dl) (prilagojeno | +4,3 |
| povprečjeg) | (3,9; 4,7) |
| klinična prebojna hemolizai,j, % (n/N) | 0/40 |
| letna stopnja klinične prebojne hemolize | 0,0 |
| (0,0; 0,2) | |
| sprememba absolutnega števila retikulocitov od izhodiščnega (109/l) | -82,5 |
| (prilagojeno povprečjeh) | (-89,3; -75,6) |
| odstotna sprememba vrednosti LDH od izhodiščne | -83,6 |
| (prilagojeno povprečjeh) | (-84,9; -82,1) |
| odstotek bolnikov z MAVEj | 0,0 |
| a,e,j izvidi pridobljeni med 126. in 168. dnem(a), 14. in 168. dnem(e) oziroma med 1. in 168. dnem(j)b na osnovi dejanskih podatkov bolnikov, ki so bili primerni za ocenjevanje (Pri 7 bolnikih z delno pomanjkljivimi centralnimi podatki o vrednostih hemoglobina med 126. in 168. dnem hematološkega odziva ni bilo mogoče nedvomno določiti. Hematološki odziv so jim določili s pomočjo multiple imputacije. Ti bolniki niso prekinili sodelovanja v študiji.)c stopnja odziva odraža z modelom ocenjen deležd prag za dokazano korist je bil 15 %, kar predstavlja stopnjo, ki bi jo pričakovali pri zdravljenju zzaviralcem C5f izogibanje transfuzijam (angl. transfusion avoidance) je opredeljeno kot odsotnost transfuzije eritrocitov med 14. in 168. dnem ali odsotnost izpolnjevanja kriterijev za transfuzijo med 14. in 168. dnemg,h prilagojeno povprečje vrednosti med 126. in 168. dnem, pri čemer so vrednosti iz obdobja 30 dni poprejemu transfuzije izključene(f) oziroma vključene(g) v analizoi klinična prebojna hemoliza je opredeljena kot ustrezanje kliničnim kriterijem (bodisi znižanje vrednosti hemoglobina od zadnje meritve ali v 15 dneh za ≥ 2 g/dl ali znaki ali simptomi hude hemoglobinurije, bolečinska kriza, disfagija ali kateri od drugih pomembnih kliničnih znakov in simptomov PNH) inustrezanje laboratorijskim kriterijem (vrednost LDH > 1,5 x ZMN in višja kot pri zadnjih dveh meritvah) | |
Slika 2 Povprečna vrednost LDH (e./l) v 24-tedenskem osnovnem obdobju zdravljenja v
študiji APPOINT-PNH
povprečna vrednost LDH (SD) e./l
375 e./l (1,5 x ZMN)
obiski zdravljenje: iptakopan
Podaljšanje zdravljenja
Vseh 40 bolnikov iz študije APPOINT-PNH je vstopilo v 24-tedensko obdobje podaljšanja zdravljenja, v katerem so vsi bolniki nadaljevali zdravljenje z iptakopanom, kar je omogočilo celotno trajanje izpostavljenosti do 48 tednov. Rezultati učinkovitosti v 48. tednu se ujemajo s tistimi v
24. tednu in kažejo na ohranjeno učinkovitost zdravljenja z iptakopanom.
C3 glomerulopatija
Učinkovitost in varnost iptakopana za zdravljenje C3G so ocenjevali pri skupno 101 bolniku s C3G v eni osrednji študiji faze III (študija APPEAR-C3G pri bolnikih z nativnimi ledvicami, N=74) in v dveh podpornih odprtih študijah (v študiji X2202 pri bolnikih z nativnimi ledvicami (N=16) in bolnikih s ponovitvijo C3G (N=11) ter v podaljšanju študije z zamenjavo zdravila).
Študija APPEAR-C3G
V multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo APPEAR-C3G so
vključili 74 odraslih bolnikov, ki so imeli z biopsijo potrjeno C3G, razmerje UPCR ≥ 1 g/g in eGFR
≥ 30 ml/min/1,73 m2.
Bolnike so randomizirali (1:1) tako, da so dvakrat na dan peroralno prejemali iptakopan 200 mg (N=38) ali placebo (N=36) za obdobje 6 mesecev, nato pa je sledilo 6-mesečno obdobje odprtega zdravljenja, v katerem so bolniki prejemali iptakopan 200 mg peroralno dvakrat na dan. Vseh
74 bolnikov je zaključilo dvojno slepo obdobje zdravljenja, 73 bolnikov pa je zaključilo obdobje
odprtega zdravljenja z iptakopanom.
Bolniki so bili na stabilnem režimu zdravljenja z zaviralcem renin-angiotenzinskega sistema (RAS) v najvišjem odmerku, ki ga posameznik prenaša. Randomizacija je bila stratificirana glede na sočasno prejemanje ali neprejemanje imunosupresivnih zdravil (kot so kortikosteroidi in/ali mofetilmikofenolat/natrijev mikofenolat [MMF/MPS]). Vsa navedena zdravila (to so zaviralci RAS, kortikosteroidi in MMF/MPS) so morali bolniki prejemati s stabilnim odmerjanjem v obdobju 90 dni pred randomizacijo in ves čas sodelovanja v študiji.
Ob izhodišču je bila povprečna starost bolnikov v skupini z iptakopanom 26,1 leta (standardni odklon [SD] 10,4 leta; od 18 do 52 let), v skupini s placebom pa 29,8 leta (SD 10,8 leta; od 18 do 60 let). V času postavitve diagnoze C3G je bilo 40 % bolnikov v skupini z iptakopanom in 17 % v skupini s placebom starih manj kot 18 let. Ženskega spola je bilo 29 % bolnikov v skupini z iptakopanom in
44 % v skupini s placebom. Geometrično povprečje UPCR je bilo 3,33 g/g v skupini z iptakopanom in 2,58 g/g v skupini s placebom. Dotedanja modelirana povprečna vrednost padca eGFR pred randomizacijo je znašala -10,75 ml/min/1,73 m2 na leto v skupini z iptakopanom oziroma
-7,64 ml ml/min/1,73 m2 na leto v skupini s placebom. Povprečna vrednost (SD) eGFR je bila 89,3 (35,2) ml/min/1,73 m2 v skupini z iptakopanom in 99,2 (26,9) ml/min/1,73 m2 v skupini s
placebom. Podtip s C3 glomerulonefritisom (C3GN) je imelo 68 % bolnikov v skupini z iptakopanom in 89 % v skupini s placebom, podtip z boleznijo gostih depozitov (DDD - Dense Deposit Disease) pa
je imelo 23,7 % bolnikov v skupini z iptakopanom in 2,8 % v skupini s placebom. Na režimu s stabilnim odmerjanjem imunosupresivnih zdravil (kortikosteroidov in/ali MMF/MPS) je bilo 42 % bolnikov v skupini z iptakopanom in 47 % v skupini s placebom.
Primarni cilj opazovanja je bilo odstotno zmanjšanje 24-urnega razmerja UPCR po 6 mesecih
zdravljenja v primerjavi z izhodiščno vrednostjo.
Iptakopan je bil boljši od placeba s statistično značilnim 35,1-odstotnim zmanjšanjem (95-odstotni IZ: 13,8 %; 51,1 %, enostranska vrednost p=0,0014) 24-urnega razmerja UPCR od izhodiščne vrednosti v primerjavi s placebom po 6 mesecih zdravljenja (z razliko -30,2 % za iptakopan in +7,6 % za placebo). Učinek iptakopana na 24-urno razmerje UPCR se je ohranjal do 12. meseca (-40,0 % od izhodiščne vrednosti). Pri bolnikih, ki so prešli s placeba na iptakopan v 6-mesečnem obdobju odprtega zdravljenja, je v času od 6. do 12. meseca prišlo do 31,0-odstotnega zmanjšanja 24-urnega razmerja UPCR. Krivulja poteka sprememb razmerja UPCR v prvem jutranjem urinu je prikazana na sliki 3.
Po podatkih naknadne analize je zdravljenje z iptakopanom znižalo odstotek bolnikov z nefrotsko proteinurijo (opredeljeno kot UPCR ≥ 3 g/g) s 55,3 % ob izhodišču na 31,6 % v 6. mesecu in na 36,8 % v 12. mesecu. Med bolniki, ki so bili randomizirani na prejemanje placeba, se je delež tistih z nefrotsko proteinurijo povečal s 30,6 % ob izhodišču na 41,7 % v 6. mesecu. Po prehodu na zdravljenje z iptakopanom se je delež nefrotskih bolnikov zmanjšal na 27,8 % v 12. mesecu.
Slika 3 Geometrično povprečje odstotne spremembe razmerja UPCR v prvem jutranjem urinu od izhodišča do 12. meseca (študija APPEAR-C3G)
odstotna sprememba (95 % IZ)
dvojno slepo obdobje obdobje odprtega zdravljenja
placebo prehod na iptakopan
iptakopan
BL
iptakopan
placebo - iptakopanobisk (dan)
6-mesečno zdravljenje z iptakopanom je povzročilo numerično večje izboljšanje eGFR od izhodiščne vrednosti za 2,2 ml/min/1,73 m2 (95-odstotni IZ: -2,7; 7,1; enostranska vrednost p=0,3241), in sicer je znašalo izboljšanje eGFR z iptakopanom 1,3 ml/min/1,73 m2, s placebom pa je bila sprememba eGFR
-0,9 ml/min/1,73 m2. V skupini bolnikov z iptakopanom je eGFR ostala stabilna med 12-mesečnim trajanjem študije (+0,4 ml/min/1,73 m2 od izhodiščne vrednosti).
6-mesečno zdravljenje z iptakopanom je povzročilo povprečno spremembo v odlaganju depozitov C3 v glomerulih za -1,9 (95-odstotni IZ: -3,3; -0,5; nominalna enostranska vrednost p=0,0053) glede na izhodiščno vrednost, v primerjavi s placebom. Sprememba glede na izhodiščno vrednost je bila pri uporabi iptakopana -0,78 (95-odstotni IZ: -1,81; 0,25), v primerjavi z zvišanjem ocene za 1,09
(95-odstotni IZ: 0,11; 2,08) pri uporabi placeba.
Študija X2202 in podaljšanje študije z zamenjavo zdravila
Učinkovitost iptakopana pri odraslih s C3G potrjujejo tudi rezultati odprte študije X2202 faze II pri bolnikih s C3G v nativnih ledvicah (N=16) in bolnikih s ponovitvijo C3G po presaditvi ledvice (N=11) s 3-mesečnim zdravljenjem.
Za diagnozo ponovitve C3G je bila potrebna histološka ocena intenzivnosti obarvanja glomerulnih depozitov C3 pri nedavno izvedeni biopsiji presajene ledvice. Ob izhodišču je bila povprečna starost bolnikov 35 let (od 18 do 70 let), geometrično povprečje UPCR je bilo 0,32 g/g, povprečna vrednost (SD) eGFR je bila 52,2 (17,29) ml/min/1,73 m2, mediana ocena depozitov C3 ob izhodišču pa je bila 3 na lestvici od 0 do 12. Vsi bolniki so poleg zaviralcev kalcinevrina prejemali tudi MMF/MPS in/ali kortikosteroide.
Pri bolnikih z nativnimi ledvicami je iptakopan po 3 mesecih povzročil statistično značilno
45-odstotno (-162,6 g/mol) zmanjšanje 24-urnega razmerja UPCR (p=0,0003). Pri bolnikih s ponovitvijo C3G je iptakopan statistično značilno znižal histološko oceno depozitov C3 za 2,50 (p=0,0313) po 3 mesecih.
Večina (n=26) bolnikov iz študije se je vključilo v podaljšanje študije z zamenjavo zdravila in prešlo na prejemanje iptakopana 200 mg dvakrat na dan za največ 39 mesecev. Pri 16 bolnikih s C3G v nativnih ledvicah so povprečne vrednosti UPCR in eGFR ostale stabilne do konca študije. Izmed
10 preiskovancev s ponovitvijo C3G po presaditvi, sta 2 bolnika prenehala z zdravljenjem zaradi poslabšanja ledvične funkcije. Pri preostalih osmih udeležencih sta eGFR in UPCR ostala v grobem nespremenjena do konca obdobja spremljanja (do 48 mesecev).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom FABHALTA za eno ali več podskupin pediatrične populacije s PNH in C3G (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po peroralnem odmerjanju iptakopan doseže najvišjo koncentracijo v plazmi približno 2 uri po prejemu odmerka. Pri priporočenem režimu odmerjanja 200 mg dvakrat na dan doseže stanje dinamičnega ravnovesja v približno 5 dneh z manjšim (1,4-kratnim) kopičenjem. Pri zdravih prostovoljcih sta bili v stanju dinamičnega ravnovesja geometrični povprečji Cmax,ss 4020 ng/ml (koeficient variacije 23,8 %) in AUCtau,ss 25 400 ng*h/ml (koeficient variacije 15,2 %).
Interindividualna in intraindividualna variabilnost farmakokinetičnih parametrov iptakopana je majhna
do srednje velika.
Rezultati študije o vplivu hrane s sočasnim zaužitjem obroka z visoko vsebnostjo maščob in kalorij pri zdravih prostovoljcih so pokazali, da uživanje hrane ne vpliva na Cmax in površino pod krivuljo (AUC) iptakopana. Iptakopan je zato mogoče jemati skupaj s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Iptakopan se veže na beljakovine v plazmi v odvisnosti od koncentracije zaradi vezave na ciljni protein FB v sistemskem krvnem obtoku. In vitro je iptakopan v ustreznih kliničnih koncentracijah v plazmi v 75 % do 93 % vezan na beljakovine. Pri odmerjanju iptakopana 200 mg dvakrat na dan je geometrično povprečje navideznega volumna porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja približno 265 litrov.
Biotransformacija
Metabolizem je poglavitna pot izločanja iptakopana iz telesa, pri čemer se približno 50 % odmerka presnovi v oksidativnih procesih. Metabolizem iptakopana vključuje N-dealkilacijo, O-deetilacijo, oksidacijo in dehidrogenacijo, večinoma s posredovanjem CYP2C8 in v manjši meri s CYP2D6. Manj pomembna pot je neposredna glukuronidacija (z UGT1A1, UGT1A3 in UGT1A8). V plazmi je poglavitna komponenta iptakopan, ki predstavlja 83 % AUC0-48 h. Edina ugotovljena presnovka v
plazmi sta bila dva acilna glukuronida, in sicer v majhni količini, saj predstavljata 8 % oziroma 5 % AUC0-48 h. Presnovki iptakopana ne veljajo za farmakološko aktivne.
Izločanje
V študiji pri zdravih prostovoljcih je po enkratnem peroralnem odmerku 100 mg s [14C] radioaktivno označenega iptakopana predstavljala povprečna skupna radioaktivnost (iptakopan in presnovki) izločena z blatom 71,5 %, izločena z urinom pa 24,8 %. Natančneje, v obliki matičnega iptakopana se je 17,9 % odmerka izločilo v urin, 16,8 % pa v blato. Navidezni očistek (CL/F) po odmerjanju iptakopana 200 mg dvakrat na dan je v stanju dinamičnega ravnovesja 7960 ml/h. Razpolovni čas (t½) iptakopana v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 25 ur pri odmerjanju iptakopana 200 mg dvakrat na dan.
Linearnost/nelinearnost
Pri odmerjanju med 25 mg in 100 mg dvakrat na dan so bili farmakokinetični parametri iptakopana večinoma nižji od parametrov pri sorazmernih odmerkih. Pri peroralnih odmerkih 100 mg in 200 mg pa so bili približno sorazmerni z odmerkom. Nelinearnost je bila v prvi vrsti pogojena z nasičenostjo vezave iptakopana na ciljni protein FB v plazmi.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
V posebni študiji interakcij, v kateri so zdravim prostovoljcem odmerjali iptakopan sočasno z drugimi zdravili, se ni pokazalo, da bi prihajalo do klinično pomembnih interakcij.
Iptakopan kot substrat Zaviralci CYP2C8
Pri sočasnem odmerjanju iptakopana s klopidogrelom (zmernim zaviralcem CYP2C8) se je Cmax
iptakopana zvišala za 5 %, AUC iptakopana pa se je povečala za 36 %.
Zaviralci OATP1B1/OATP1B3
Pri sočasnem odmerjanju iptakopana s ciklosporinom (močnim zaviralcem prenašalca OATP 1B1/1B3 in zaviralcem P-glikoproteina in BCRP) se je Cmax iptakopana zvišala za 41 %, AUC iptakopana paza 50 %.
Iptakopan kot zaviralec Substrati P-glikoproteina
V prisotnosti iptakopana se je Cmax digoksina (substrata P-glikoproteina) zvišala za 8 %, AUC digoksina pa je ostala nespremenjena.
Substrati OATP
V prisotnosti iptakopana sta Cmax in AUC rosuvastatina (substrata prenašalca OATP) ostali
nespremenjeni.
Posebne skupine bolnikov
Populacijsko farmakokinetično analizo so izvedli na podatkih 234 bolnikov. Starost (18 do 84 let), telesna masa, ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR), rasa in spol niso bistveno vplivali na farmakokinetiko iptakopana. V študijah, ki so vključevale preiskovance azijskega porekla, se je pokazalo, da so pri njih farmakokinetični parametri iptakopana podobni kot pri preiskovancih bele rase.
Okvara ledvic
Vpliv okvare ledvic na očistek iptakopana so ocenjevali s populacijsko farmakokinetično analizo. Med bolniki z normalno ledvično funkcijo in med tistimi z blago (eGFR med 60 in 90 ml/min) oziroma zmerno (eGFR med 30 in 60 ml/min) okvaro ledvic ni bilo klinično pomembnih razlik v očistku
iptakopana, zato prilagajanje odmerjanja ni potrebno (glejte poglavje 4.2). Bolnikov s hudo okvaro
ledvic in tistih na dializnem zdravljenju niso proučevali.
Okvara jeter
Po podatkih iz študije, ki je vključevala preiskovance z blago (stopnja A po klasifikaciji Child-Pugh, n = 8), zmerno (stopnja B po klasifikaciji Child-Pugh, n = 8) oziroma hudo (stopnja C po klasifikaciji Child-Pugh, n = 6) okvaro jeter, so opažali zanemarljiv vpliv okvare jeter na celotno sistemsko
izpostavljenost iptakopanu v primerjavi z vrednostmi pri preiskovancih z normalno jetrno funkcijo. Pri preiskovancih z blago, zmerno oziroma hudo okvaro jeter se je najvišja koncentracija Cmax nevezanega iptakopana zvišala 1,4-krat, 1,7-krat oziroma 2,1-krat, AUCinf nevezanega iptakopana pa se je povečala 1,5-krat, 1,6-krat oziroma 3,7-krat (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - FABHALTA 200 mg
Ovojnica kapsule
želatina
rdeči železov oksid (E172) titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172)
Tiskarsko črnilo
črni železov oksid (E172)
koncentrirana raztopina amonijaka (E527) kalijev hidroksid (E525)
propilenglikol (E1520)
šelak (E904)
Zdravilo FABHALTA je na voljo v pretisnih omotih iz polivinilklorida/polietilena/poliviniliden klorida (PVC/PE/PVDC) s podlago iz aluminijaste folije.
Pakiranja vsebujejo 28 ali 56 trdih kapsul.
Skupna pakiranja vsebujejo 168 (3 pakiranja po 56) trdih kapsul. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.