Vorikonazol hameln 200 mg prašek za raztopino za infundiranje

Vorikonazol je širokospektralen triazolni antimikotik, indiciran pri odraslih in otrocih, starih 2 leti ali

več, za:

Zdravljenje invazivne aspergiloze

Zdravljenje kandidemije pri nenevtropeničnih bolnikih

Zdravljenje hudih, invazivnih, proti flukonazolu odpornih okužb s Candido (vključno s C. krusei) Zdravljenje hudih glivičnih okužb, ki jih povzročajo Scedosporium spp. in Fusarium spp.

Vorikonazol je namenjeno predvsem uporabi pri bolnikih z napredujočimi, potencialno življenjsko nevarnimi okužbami.

Profilaksa invazivnih glivičnih okužb pri prejemnikih homolognih presadkov hematopoetskih matičnih celic (HSCT – Haematopoietic Stem Cell Transplant) z velikim tveganjem.

Odmerjanje

Pred začetkom in med zdravljenjem z vorikonazolom je treba spremljati in po potrebi korigirati

elektrolitske motnje, kot so hipokaliemija, hipomagneziemija in hipokalciemija (glejte poglavje 4.4).

Priporočljivo je, da se zdravilo Vorikonazol hameln aplicira s hitrostjo največ 3 mg/kg na uro v obdobju 1 do 3 ur.

Zdravljenje

Odrasli

Zdravljenje je treba začeti z navedenim polnilnim odmerjanjem intravenskega ali peroralnega vorikonazola, da se 1. dan doseže plazemsko koncentracijo, ki je blizu stanja dinamičnega ravnovesja. Glede na veliko peroralno biološko uporabnost (96 %, glejte poglavje 5.2) je menjava med intravensko in peroralno uporabo primerna, če je klinično indicirana.

Podrobne informacije o priporočilih za odmerjanje prikazuje naslednja preglednica:

* To se nanaša tudi na bolnike, stare 15 let in več.

Trajanje zdravljenja

Trajanje zdravljenja mora biti čim krajše, odvisno od bolnikovega kliničnega in mikološkega odziva. Pri dolgotrajni izpostavljenosti vorikonazolu, daljši od 180 dni (6 mesecev), je treba natančno oceniti razmerje med koristmi in tveganji (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Klinični podatki za ugotavljanje varnosti intravensko danega hidroksipropilbetadeksa pri dolgotrajnem zdravljenju so omejeni (glejte poglavje 5.2).

Prilagajanje odmerka (odrasli)

Če bolnik ne prenaša intravenskega zdravljenja s 4 mg/kg dvakrat na dan, odmerek zmanjšajte na 3 mg/kg dvakrat na dan.

Če bolnikov odziv na zdravljenje ni zadosten, se lahko vzdrževalni odmerek pri peroralnem dajanju poveča na 300 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg, se peroralni odmerek lahko poveča na 150 mg dvakrat na dan.

Če bolnik zdravljenja z večjim odmerkom ne more prenašati, peroralni odmerek zmanjšajte v korakih po 50 mg na vzdrževalni odmerek 200 mg dvakrat na dan (ali na 100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg).

Če se zdravilo uporablja za profilakso, glejte spodaj.

Otroci (2 do < 12 let) in mlajši mladostniki z majhno telesno maso (12 do 14 let in < 50 kg) Vorikonazol je treba pri mlajših mladostnikih z majhno telesno maso odmerjati kot pri otrocih, saj lahko presnavljajo vorikonazol na način, ki je bolj podoben presnovi pri otrocih kot pri odraslih.

Priporočena shema odmerjanja je:

Opomba: Na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri 112 imunsko oslabelih pediatričnih

bolnikih, starih od 2 do < 12 let, in 26 imunsko oslabelih mladostnikih, starih od 12 do

< 17 let.

Priporočljivo je, da zdravljenje začnemo z intravensko obliko, o peroralni uporabi pa razmislimo le po pomembnem kliničnem izboljšanju. Treba je upoštevati, da intravenski odmerek 8 mg/kg povzroči približno 2-krat večjo izpostavljenost vorikonazolu kot peroralni odmerek 9 mg/kg.

Vsi drugi mladostniki (12 do 14 let in ≥ 50 kg; 15 do 17 let, ne glede na telesno maso)

Vorikonazol je treba odmerjati kot pri odraslih.

Prilagajanje odmerka (otroci [2 do < 12 let] in mlajši mladostniki z majhno telesno maso [12 do 14 let in < 50 kg])

Če je bolnikov odziv na zdravljenje nezadosten, se intravenski odmerek lahko povečuje v korakih po

1 mg/kg.

Če bolnik zdravljenja ne prenaša, intravenski odmerek zmanjšujemo v korakih po 1 mg/kg.

Uporaba pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, z insuficienco jeter ali ledvic ni raziskana (glejte poglavji 4.8 in 5.2).

Profilaksa pri odraslih in otrocih

Profilakso je treba začeti na dan transplantacije, uporablja pa se lahko največ 100 dni. Profilaksa mora biti čim krajša, trajanje pa naj bo odvisno od tveganja za pojav invazivne glivične okužbe (IGO), ki se kaže kot nevtropenija ali imunosupresija. Pri neprekinjeni imunosupresiji ali bolezni presadka proti prejemniku (GVHD - Graft Versus Host Disease) lahko traja največ 180 dni po transplantaciji (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Priporočeni režim odmerjanja pri profilaksi je enak kot pri zdravljenju pri ustreznih starostnih

skupinah.

Glejte preglednice zdravljenja zgoraj.

Trajanje profilakse

Varnosti in učinkovitosti uporabe vorikonazola, daljše od 180 dni, v kliničnih preskušanjih niso

ustrezno raziskali.

Uporaba vorikonazola pri profilaksi, daljši od 180 dni (6 mesecev), zahteva natančno oceno razmerja med koristmi in tveganji (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Klinični podatki za ugotavljanje varnosti intravensko danega hidroksipropilbetadeksa pri dolgotrajnem zdravljenju so omejeni (glejte poglavje 5.2).

Naslednja navodila veljajo tako za zdravljenje kot tudi za profilakso

Prilagajanje odmerka

Če profilaksa ni učinkovita ali se pojavijo z zdravljenjem povezani neželeni učinki, odmerka ni priporočljivo prilagajati. Če se pojavijo z zdravljenjem povezani neželeni učinki, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom in uporabi drugih antimikotikov (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Prilagajanje odmerka pri sočasni uporabi

Rifabutin ali fenitoin se lahko uporabita sočasno z vorikonazolom, če se vzdrževalni odmerek vorikonazola poveča na 5 mg/kg intravensko dvakrat na dan; glejte poglavji 4.4 in 4.5.

Efavirenz se lahko uporablja sočasno z vorikonazolom, če se vzdrževalni odmerek vorikonazola poveča na 400 mg vsakih 12 ur, odmerek efavirenza pa zmanjša za 50 %, tj. na 300 mg enkrat na

dan. Ko se zdravljenje z vorikonazolom konča, je treba znova preiti na začetno odmerjanje

efavirenza (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Starejši

Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z zmerno do hudo prizadetim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min) se pojavi kopičenje intravenskega vehikla SBECD. Pri teh bolnikih je treba uporabiti peroralni vorikonazol, razen če ocena tveganja in koristi pri bolniku upravičuje uporabo intravenskega vorikonazola. Pri teh bolnikih je treba skrbno spremljati raven kreatinina v serumu; če se zviša, je treba razmisliti o prehodu na peroralno zdravljenje z vorikonazolom (glejte poglavje 5.2). Uporaba pri bolnikih, ki niso na hemodializi, ni priporočljiva.

Vorikonazol se hemodializira z očistkom 121 ml/min. Štiriurna hemodializa ne odstrani toliko vorikonazola, da bi bilo treba prilagoditi odmerek.

Intravenski vehikel, hidroksipropilbetadeks, se hemodializira z očistkom 37,5 ± 24 ml/min.

Jetrna okvara

Pri bolnikih z blago do zmerno cirozo jeter (Child-Pugh A in B), ki dobivajo vorikonazol, je priporočljivo uporabiti standardno polnilno odmerjanje, vzdrževalni odmerek pa prepoloviti (glejte poglavje 5.2).

Vorikonazola niso raziskovali pri bolnikih s hudo kronično cirozo jeter (Child-Pugh C).

Na voljo so omejeni podatki o varnosti vorikonazola pri bolnikih z nenormalnimi testi jetrne funkcije (aspartat-aminotransferaza [AST], alanin-aminotransferaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ali celotni bilirubin > 5-kratna zgornja meja normalne vrednosti).

Vorikonazol je bil povezan z zvišanjem testov jetrne funkcije in kliničnimi znaki okvare jeter, kot na primer ikterusom, zato ga smemo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro uporabiti le, če korist odtehta možno tveganje. Bolnike s hudo jetrno okvaro je treba natančno spremljati glede morebitnega pojava toksičnih učinkov zdravila (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost vorikonazola pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Klinični podatki o varnosti intravensko uporabljenega hidroksipropilbetadeksa v pediatrični

populaciji so omejeni.

Način uporabe

Zdravilo Vorikonazol hameln je treba pred aplikacijo v obliki intravenske infuzije rekonstituirati in

redčiti (glejte poglavje 6. 6). Ni primerno za bolusno injekcijo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Medsebojno delujoča zdravila, navedena v tem poglavju in poglavju 4.5, služijo kot vodilo in ne veljajo za izčrpen seznam vseh možnih zdravil, ki so lahko kontraindicirana.

Sočasna uporaba vorikonazola je kontraindicirana z zdravili, katerih presnova je močno odvisna od CYP3A4 in katerih povečana koncentracija v plazmi vodi do resnih in/ali življenjsko ogrožajočih reakcij (glejte poglavje 4.5):

• terfenadinom,

• astemizolom,

• cisapridom,

• pimozidom,

• lurasidonom,

• kinidinom,

• ivabradinom,

• alkaloidi ergot (ergotamin, dihidroergotamin),

• sirolimusom,

• naloksegolom,

• tolvaptanom,

• finerenonom,

• eplerenonom,

• voklosporinom in

• venetoklaksom. Sočasna uporaba je kontraindicirana na začetku zdravljenja in med titriranjem

  odmerka venetoklaksa.

  Sočasna uporaba vorikonazola je kontraindicirana z zdravili, ki inducirajo CYP3A4 in pomembno zmanjšajo plazemsko koncentracijo vorikonazola:

• Sočasna uporaba z rifampicinom, karbamazepinom, dolgodelujočimi barbiturati, kot je fenobarbital in šentjanževko (glejte poglavje 4.5).

• Efavirenz:

  Sočasna uporaba standardnih odmerkov vorikonazola z odmerki efavirenza v velikosti 400 mg enkrat na dan ali več je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5). Za informacije o sočasni uporabi vorikonazola in nižjih odmerkih efavirenza glejte poglavje 4.4.

• Ritonavir:

  Sočasna uporaba z velikimi odmerki ritonavirja (400 mg in več, dvakrat na dan) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5). Za informacije o sočasni uporabi z nižjimi odmerki ritonavirja glejte poglavje 4.4.

Preobčutljivost

Pri predpisovanju vorikonazola bolnikom, preobčutljivim za druge azole, je potrebna previdnost

(glejte tudi poglavje 4.8).

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje z intravensko farmacevtsko oblikone sme trajati dlje kot 6 mesecev (glejte poglavje 5.3).

Srce in ožilje

Vorikonazol je bil povezan s podaljšanjem intervala QTc. Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo vorikonazol in imajo dejavnike tveganja, kot so predhodno jemanje kemoterapije s kardiotoksičnim učinkom, kardiomiopatija, hipokaliemija in sočasno z drugimi zdravili, za katera je možno, da so k temu prispevala, so bili opisani redki primeri torsades de pointes.

Vorikonazol je treba pazljivo predpisati bolnikom s potencialno proaritmičnimi stanji, kot so:

• prirojeno ali pridobljeno podaljšanje intervala QTc,

• kardiomiopatija, posebej ob prisotnem popuščanju srca,

• sinusna bradikardija,

• obstoječe simptomatske aritmije,

• sočasno zdravljenje z zdravili, ki podaljšujejo interval QTc. Pred začetkom zdravljenja z vorikonazolom in med njim je treba spremljati in po potrebi korigirati elektrolitske motnje, kot so hipokaliemija, hipomagneziemija in hipokalciemija (glejte poglavje 4.2). Na zdravih prostovoljcih je bila izvedena študija, ki je preučevala učinek enkratnega odmerka

vorikonazola, v višini 4-kratnega običajnega dnevnega odmerka, na interval QTc. Pri nobenem od preskušancev ni prišlo do podaljšanja intervala prek potencialno klinično pomembnega praga 500 milisekund (glejte poglavje 5.1).

Z infundiranjem povezane reakcije

Med uporabo vorikonazola v intravenski farmacevtski obliki so opažali z infundiranjem povezane reakcije, predvsem zardevanje in navzeo. Glede na izrazitost simptomov je treba pretehtati možnost prekinitve zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Hepatotoksičnost

V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z vorikonazolom ugotavljali hude jetrne reakcije (med drugim klinični hepatitis, holestazo in fulminantno odpoved jeter, tudi s smrtnimi primeri). Primere jetrnih reakcij so opažali predvsem pri bolnikih s hudimi že obstoječimi boleznimi (zlasti hematološkimi malignomi). Med bolniki brez drugih prepoznavnih dejavnikov tveganja so se pojavile prehodne jetrne reakcije, vključno s hepatitisom in ikterusom. Jetrna disfunkcija je bila po prekinitvi zdravljenja običajno reverzibilna (glejte poglavje 4.8).

Nadzor delovanja jeter

Bolnike, ki dobivajo vorikonazol, je treba skrbno nadzorovati glede hepatotoksičnosti. Klinična obravnava mora obsegati laboratorijsko oceno delovanja jeter (zlasti AST in ALT) na začetku zdravljenja vorikonazolom in vsaj enkrat tedensko v prvem mesecu zdravljenja. Trajanje zdravljenja mora biti čim krajše, če pa se na podlagi ocene koristi in tveganj zdravljenje nadaljuje (glejte poglavje 4.2), se lahko pogostost nadzora zmanjša na enkrat mesečno, če ni sprememb vrednosti testov jetrne funkcije.

Če se vrednosti testov jetrne funkcije izrazito zvečajo, je treba zdravljenje z vorikonazolom prekiniti,

razen če medicinska ocena koristi in tveganj zdravljenja za bolnika upravičuje nadaljnjo uporabo.

Delovanje jeter je treba spremljati tako pri otrocih kot pri odraslih.

Resni dermatološki neželeni učinki

• Fototoksičnost

  Poleg tega je bil vorikonazol povezan s fototoksičnostjo, vključno z reakcijami, kot so efelide, lentigo, aktinična keratoza in psevdoporfirija. Pri sočasni uporabi učinkovin, ki povzročajo povečano občutljivost na svetlobo (npr. metotreksat, itd.) obstaja povečano tveganje za kožne reakcije/toksičnost za kožo. Priporočljivo je, da se vsi bolniki, vključno z otroci, med zdravljenjem z vorikonazolom izogibajo izpostavljenosti neposredni sončni svetlobi in sledijo ukrepom, kot so zaščitna oblačila in krema za zaščito pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem.

• Ploščatocelični karcinom kože

  Pri bolnikih, med katerimi so nekateri v preteklosti poročali o fototoksičnih reakcijah, so poročali o ploščatoceličnemu karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo). Če se fototoksične reakcije pojavijo, mora bolnika obravnavati več zdravnikov specialistov. Razmisliti je treba o prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom in uporabi drugih antimikotikov ter bolnika napotiti k dermatologu. Če pa se zdravljenje z vorikonazolom nadaljuje, je treba bolnike redno in sistematično dermatološko ocenjevati, da se omogoči zgodnje odkrivanje in obravnavanje predrakavih lezij. Če se odkrijejo predrakave lezije na koži ali ploščatocelični karcinom kože, je treba zdravljenje z vorikonazolom prekiniti (glejte spodnje poglavje Dolgotrajno zdravljenje).

• Hudi kožni neželeni učinki

Pri uporabi vorikonazola so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR – Severe Cutaneous Adverse Reactions), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) ter reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ki so lahko življenjsko

nevarni ali smrtni. Če se bolniku pojavi izpuščaj, ga je treba skrbno spremljati in jemanje vorikonazola prekiniti, če lezije napredujejo.

Neželeni učinki na nadledvični žlezi

Pri bolnikih, ki so prejemali azole, vključno z vorikonazolom, so poročali o reverzibilnih primerih insuficience nadledvične žleze. O insuficienci nadledvične žleze so poročali pri bolnikih, ki so prejemali azole sočasno s kortikosteroidi ali brez njih. Pri bolnikih, ki prejemajo azole brez kortikosteroidov, je insuficienca nadledvične žleze povezana z neposrednim zaviranjem steroidogeneze z azoli. Pri bolnikih, ki jemljejo kortikosteroide, z vorikonazolom povezano zaviranje njihove presnove s CYP3A4 lahko povzroči presežek kortikosteroidov in supresijo nadledvične žleze (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki so prejemali vorikonazol sočasno s kortikosteroidi, so poročali tudi o Cushingovem sindromu, s posledično insuficienco nadledvične žleze ali brez nje.

Bolnike, ki se dolgotrajno zdravijo z vorikonazolom in kortikosteroidi (vključno z inhalacijskimi kortikosteroidi, npr. budezonidom in intranazalnimi kortikosteroidi), je treba natančno nadzirati glede okvare delovanja skorje nadledvične žleze tako med zdravljenjem kot ob prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki in simptomi Cushingovega sindroma ali insuficience nadledvične žleze.

Dolgotrajno zdravljenje

Pri dolgotrajni izpostavljenosti (pri zdravljenju ali profilaksi), daljši od 180 dni (6 mesecev), je treba natančno oceniti razmerje med koristmi in tveganji, zato morajo zdravniki razmisliti o potrebi po zmanjšanju izpostavljenosti vorikonazolu (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

V povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem z vorikonazolom so poročali o ploščatoceličnem karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo) (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih s presadkom so poročali o neinfektivnem periostitisu, ki ga spremlja zvišanje ravni fluorida in alkalne fosfataze. Če se pri bolniku pojavi bolečina v skeletu in rezultati radiološke preiskave nakazujejo na periostitis, je treba po obravnavi s strani več zdravnikov specialistov razmisliti o prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom (glejte poglavje 4.8).

Neželeni učinki na vid

Poročali so o dolgotrajnih neželenih učinkih na vid, ki so vključevali zamegljen vid, optični nevritis in edem papile vidnega živca (glejte poglavje 4.8).

Ledvični neželeni učinki

Pri hudo bolnih bolnikih, zdravljenih z vorikonazolom, so poročali o akutni ledvični odpovedi. Z vorikonazolom zdravljeni bolniki pogosto hkrati dobivajo nefrotoksična zdravila in imajo sočasne bolezni, ki lahko poslabšajo delovanje ledvic (glejte poglavje 4.8).

Nadzor delovanja ledvic

Bolnike je treba nadzorovati, da bi odkrili nenormalno delovanje ledvic. Nadzor mora vključevati

laboratorijske preiskave, zlasti kreatinin v serumu.

Nadzor delovanja pankreasa

Bolnike, še posebej otroke, z dejavniki tveganja za akutni pankreatitis (npr. nedavna kemoterapija, presaditev matičnih krvotvornih celic [HSCT – Haematopoietic Stem Cell Transplantation]) je treba med zdravljenjem z vorikonazolom skrbno nadzorovati. V tej klinični situaciji bo morda treba razmisliti o spremljanju serumske amilaze ali lipaze.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost pri pediatričnih preskušancih, mlajših od dveh let, nista bili dokazani (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Vorikonazol je indiciran pri pediatričnih bolnikih, starih dve leti ali več. Pri pediatrični populaciji so poročali o večji pogostnosti zvišanja ravni jetrnih encimov (glejte poglavje

4.8). Tako pri otrocih kot pri odraslih je treba spremljati delovanje jeter. Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, ki imajo malabsorpcijo in zelo majhno telesno maso glede na starost, je biološka uporabnost peroralno uporabljenega zdravila lahko omejena. V takšnem primeru je vorikonazol priporočljivo uporabiti intravensko.

• Resni dermatološki neželeni učinki (vključno s ploščatoceličnim karcinomom)

Pri pediatrični populaciji je pogostnost fototoksičnih reakcij večja. Poročali so o razvoju v smeri ploščatoceličnega karcinoma, zato je pri tej populaciji treba uporabiti strožje ukrepe za zaščito pred svetlobo. Pri otrocih, pri katerih se zaradi svetlobe pojavljajo starostne poškodbe na koži, kot so lentigo ali efelide, je priporočljivo izogibanje soncu in kontrolni pregledi pri dermatologu, tudi po prekinitvi zdravljenja.

Profilaksa

V primeru pojava z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov (hepatotoksičnost, hude kožne reakcije, vključno s fototoksičnostjo in ploščatoceličnim karcinomom, hude ali dolgotrajne motnje vida ter periostitis), je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom in uporabi drugih antimikotikov.

Fenitoin (substrat CYP2C9 in močan induktor CYP450)

Med sočasno uporabo fenitoina in vorikonazola je priporočljivo natančno nadziranje koncentracije fenitoina. Vorikonazola in fenitoina se ne sme uporabljati sočasno, razen če korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4)

Med sočasno uporabo vorikonazola in efavirenza je potrebno odmerek vorikonazola povečati na 400 mg vsakih 12 ur, odmerek efavirenza pa zmanjšati na 300 mg vsakih 24 ur (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).

Glazdegib (substrat CYP3A4)

Pri sočasni uporabi vorikonazola se pričakuje povečanje koncentracije glazdegiba v plazmi in povečanje tveganja za podaljšanje intervala QTc (glejte poglavje 4.5). Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo redno spremljanje z EKG.

Zaviralci tirozin kinaze (substrat CYP3A4)

Pri sočasni uporabi vorikonazola in zaviralcev tirozin kinaze, ki se presnavljajo preko CYP3A4, se pričakuje povečanje koncentracije zaviralca tirozin kinaze v plazmi in tveganja za neželene učinke. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo zmanjšanje odmerka zaviralca tirozin kinaze in skrbno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.5).

Rifabutin (močan induktor CYP450)

Med sočasno uporabo rifabutina in vorikonazola je priporočljivo natančno nadziranje celotne krvne slike in neželenih učinkov rifabutina (npr. uveitisa). Vorikonazola in rifabutina se ne sme uporabljati sočasno, razen če korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).

Ritonavir (močan induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4)

Sočasni uporabi vorikonazola in nižjih odmerkov ritonavirja (100 mg dvakrat na dan) se je treba izogniti, razen če ocena koristi in tveganja pri bolniku opraviči uporabo vorikonazola (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Everolimus (substrat CYP3A4, substrat P-glikoproteina (P-gp))

Sočasna uporaba vorikonazola in everolimusa ni priporočena, saj se pričakuje, da vorikonazol pomembno zviša koncentracijo everolimusa. Trenutno ni na voljo zadosti podatkov, ki bi omogočili priporočila o odmerjanu v tem primeru (glejte poglavje 4.5).

Metadon (substrat CYP3A4)

Ker se raven metadona ob sočasni uporabi z vorikonazolom poveča, je priporočljivo pogosto nadziranje neželenih učinkov in toksičnosti metadona, vključno s podaljšanjem QTc. Morda bo treba zmanjšati odmerek metadona (glejte poglavje 4.5).

Kratkodelujoči opiati (substrat CYP3A4)

Med sočasno uporabo z vorikonazolom pride v poštev zmanjšanje odmerka alfentanila, fentanila in drugih kratkodelujočih opiatov, ki so po zgradbi podobni alfentanilu in se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. sufentanil) (glejte poglavje 4.5). Razpolovni čas alfentanila se ob sočasni uporabi z vorikonazolom 4-krat podaljša, v objavljeni neodvisni študiji pa je imela sočasna uporaba vorikonazola skupaj s fentanilom za posledico povečanje povprečne vrednosti AUC0-∞ fentanila, zato utegne biti potreben pogostejši nadzor z opiati povezanih neželenih učinkov (vključno z daljšim obdobjem respiratornega nadzora).

Dolgodelujoči opiati (substrat CYP3A4)

Ob sočasni uporabi skupaj z vorikonazolom je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka oksikodona in drugih dolgodelujočih opiatov, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. hidrokodon). Lahko je potreben pogost nadzor glede pojavljanja z opiati povezanih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5).

Flukonazol (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4)

Sočasno peroralno jemanje vorikonazola in flukonazola je imelo za posledico pomembno povečanje Cmax in AUCτ vorikonazola pri zdravih preskušancih. Zmanjšanega odmerka in/ali pogostnosti jemanja vorikonazola in flukonazola, ki bi preprečil pojav tega učinka, niso ugotovili. Če se vorikonazol uporablja zaporedno za flukonazolom, je priporočljiv nadzor glede neželenih učinkov, povezanih z vorikonazolom (glejte poglavje 4.5).

Natrij

To zdravilo vsebuje 88,74 mg natrija na vialo, kar je enako 4,44 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Največji dnevni odmerek tega izdelka ustreza 26,62 % SZO priporočenega največjega dnevnega

vnosa 2 g natrija za odrasle in velja za izdelek z visoko vsebnostjo natrija.

Hidroksipropilbetadeks

To zdravilo vsebuje 2 400 mg ciklodekstrina v eni viali, kar je enako 120 mg/ml ob rekonstituciji v 20 ml bistrega koncentrata (glejte poglavji 2 in 6.1).

Ciklodekstrini so pomožne snovi, ki lahko vplivajo na lastnosti učinkovine (kot je toksičnost ali prehajanje skozi kožo) in drugih zdravil. Varnostne vidike ciklodekstrinov so ocenili med razvojem in varnostno oceno zdravila.

Manjša glomerulna filtracija pri otrocih, mlajših od 2 let, je lahko zaščita pred renalno toksičnostjo,

vendar lahko vodi do višjih ravni ciklodekstrinov v krvi.

Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic se lahko pojavi kopičenje ciklodekstrinov.

Vorikonazol se presnavlja preko izoencimov in zavira aktivnost izoencimov CYP2C19, CYP2C9 in CYP3A4 citokroma P450. Inhibitorji ali induktorji teh izoencimov lahko zvečajo oziroma zmanjšajo koncentracijo vorikonazola v plazmi, obstaja pa tudi možnost, da vorikonazol zveča plazemsko koncentracijo učinkovin, ki se presnavljajo preko teh izoencimov CYP450, zlasti učinkovin, ki se presnavljajo preko CYP3A4, saj je vorikonazol zmeren do močan zaviralec CYP3A4, čeprav je povečanje AUC odvisno od substrata (glejte preglednico spodaj).

Če ni navedeno drugače, so bile študije medsebojnega delovanja opravljene pri zdravih odraslih moških preskušancih z uporabo več odmerkov peroralnega vorikonazola 200 mg dvakrat na dan (BID) do stanja dinamičnega ravnovesja. Ti izsledki se nanašajo tudi na druge populacije in načine uporabe.

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki podaljšujejo interval QTc, je treba vorikonazol uporabljati previdno. Kadar obstaja možnost, da bi vorikonazol zvišal plazemsko koncentracijo učinkovin, ki se presnavljajo preko izoencima CYP3A4 (določeni antihistaminiki, kinidin, cisaprid, pimozid in ivabradin), je sočasno dajanje vorikonazola kontraindicirano (glejte spodnje besedilo in poglavje 4.3).

Preglednica interakcij

Interakcije med vorikonazolom in drugimi zdravili so navedene v spodnji preglednici (enkrat na dan kot “QD”, dvakrat na dan kot “BID”, trikrat na dan kot “TID” in ni določeno kot “ND”) ter razvrščene po terapevtskih razredih. Smer puščice za vsak farmakokinetični parameter temelji na

90 % intervalu zaupanja razmerja geometrične srednje vrednosti, ki je lahko znotraj (↔), pod (↓) ali nad (↑) območjem 80 – 125 %.

Zvezdica (*) označuje dvosmerno interakcijo. AUC^τ, AUCt in AUC^{0-∞predstavljajo površino pod} krivuljo preko odmernega intervala, površino pod krivuljo od časa nič do časa detekcije in površino pod krivuljo od časa nič do neskončnosti.

Zdravila, navedena v preglednici, služijo kot vodilo in ne veljajo za izčrpen seznam vseh možnih zdravil, ki so kontraindicirana oziroma lahko medsebojno delujejo z vorikonazolom.

Nosečnost

O uporabi vorikonazola pri nosečnicah ni na voljo dovolj podatkov.

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano.

Vorikonazol se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če koristi za mater upravičujejo

potencialno nevarnost za plod.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem vedno uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Dojenje

Izločanje vorikonazola v materino mleko ni raziskano. Ko se začne zdravljenje z vorikonazolom,

mora ženska prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študije na živalih niso pokazale zmanjšane plodnosti pri podganjih samcih in samicah (glejte

poglavje 5.3).

Vorikonazol ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Lahko povzroči prehodne in reverzibilne spremembe vida, vključno z zamegljenim vidom, spremenjenim/okrepljenim vidnim zaznavanjem in/ali fotofobijo. Bolniki se morajo med doživljanjem teh simptomov izogibati opravljanju potencialno nevarnih opravil kot na primer vožnja ali upravljanje strojev.

Povzetek varnostnega profila

Varnostni profil vorikonazola pri odraslih temelji na integrirani varnostni podatkovni bazi več kot 2000 preskušancev (vključno s 1603 odraslimi bolniki v terapevtskih preskušanjih) in dodatnih 270 odraslih v preskušanjih profilakse. Gre za heterogeno populacijo, ki zajema bolnike s hematološkimi malignomi, z virusom HIV okužene bolnike s kandidiazo požiralnika in refraktarnimi glivičnimi okužbami, nenevtropenične bolnike s kandidemijo ali aspergilozo ter zdrave prostovoljce.

Najpogosteje opisani neželeni učinki so bili okvare vida, pireksija, izpuščaj, bruhanje, navzea, diareja, glavobol, periferni edemi, nenormalni izvidi testov jetrne funkcije, dihalna stiska in bolečine v trebuhu.

Resnost neželenih učinkov je bila na splošno blaga do zmerna. Analiza varnostnih podatkov ni pokazala klinično pomembnih razlik glede na starost, raso ali spol.

Preglednica neželenih učinkov

Ker je bila večina študij odprtega tipa, spodnja preglednica navaja neželene učinke vseh vzrokov skupaj s pripadajočimi pogostnostmi pojavljanja pri 1 873 odraslih v združenih podatkih iz terapevtskih (1 603) in profilaktičnih študij (270). Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih.

Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do

< 1/10), občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), zelo redki (< 1/10 000),

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri preskušancih, ki so prejemali vorikonazol:

* neželeni učinki, odkriti v obdobju trženja

** pogostnosti temeljijo na opazovalni študiji, v kateri so uporabili podatke iz uporabe zdravila v praksi (t.i.

real-world data) iz sekundarnih virov podatkov na Švedskem

1 Vključuje febrilno nevtropenijo in nevtropenijo.

2 Vključuje imunsko trombocitopenično purpuro.

3 Vključuje rigidnost tilnika in tetanijo.

4 Vključuje hipoksično-ishemično encefalopatijo in presnovno encefalopatijo.

5 Vključuje akatizije in parkinsonizem.

6 Glejte odstavek "Okvare vida" v poglavju 4.8.

7 V obdobju trženja so poročali o dolgotrajnem optičnem nevritisu; glejte poglavje 4.4.

8 Glejte poglavje 4.4.

9 Vključuje dispnejo in dispnejo med naporom.

10 Vključuje z zdravili povzročene poškodbe jeter, toksični hepatitis, hepatocelularne poškodbe in hepatotoksičnost.

11 Vključuje periorbitalni edem, edem ustnic in edem ust.

Opis izbranih neželenih učinkov

Okvare vida

V kliničnih preskušanjih so bile okvare vida (vključno z zamegljenim vidom, fotofobijo, kloropsijo, kromatopsijo, barvno slepoto, cianopsijo, okvaro vida, videnjem svetlobnih krogov (halo), nočno slepoto, oscilopsijo, fotopsijo, teihopsijo, zmanjšano ostrino vida, občutkom svetlosti pri gledanju, izpadom vidnega polja, delci v steklovini in ksantopsijo) pri uporabi vorikonazola zelo pogoste.

Okvare vida so bile prehodne in popolnoma reverzibilne; večina jih je spontano minila v 60 minutah in niso opazili nobenih klinično pomembnih dolgotrajnih učinkov na vid. Obstajali so dokazi o njihovem zmanjševanju s ponavljajočimi odmerki vorikonazola. Okvare vida so bile praviloma blage, redko so povzročile prekinitev zdravljenja in niso imele dolgoročnih posledic. Okvare vida so lahko povezane z večjimi koncentracijami v plazmi in/ali večjimi odmerki.

Mehanizem tega delovanja ni znan, mesto delovanja pa je najverjetneje v mrežnici. V študiji, s katero so pri zdravih prostovoljcih proučevali vpliv vorikonazola na delovanje mrežnice, je vorikonazol zmanjšal amplitudo valov v elektroretinogramu (ERG). ERG meri električne tokove v mrežnici. Spremembe ERG med 29-dnevnim zdravljenjem niso napredovale in so bile po opustitvi vorikonazola povsem reverzibilne.

V obdobju trženja so poročali o dolgotrajnih neželenih učinkih na vid (glejte poglavje 4.4).

Dermatološke reakcije

V kliničnih preskušanjih so bile dermatološke reakcije pri bolnikih, zdravljenih z vorikonazolom, zelo pogoste, toda ti bolniki so imeli hude že obstoječe bolezni in so sočasno dobivali več zdravil. Večina izpuščajev je bila blagih do zmerno izrazitih. Pri bolnikih so se med zdravljenjem z vorikonazolom pojavili hudi kožni neželeni učinki (SCAR), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) (občasno), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) (redko), reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (redko) in multiformnim eritemom (redko) (glejte poglavje 4.4).

Če se bolniku pojavi izpuščaj, ga je treba skrbno spremljati in uporabo vorikonazola prekiniti, če lezije napredujejo. Poročali so o fotosenzitivnostnih reakcijah kot so efelide, lentigo ter aktinična keratoza, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so se dlje časa zdravili z vorikonazolom, so poročali o ploščatoceličnemu karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo); mehanizem ni dokazan (glejte poglavje 4.4).

Testi jetrne funkcije

Celokupna incidenca zvišanja ravni aminotransferaz na > 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti [ZMN] (kar ni nujno pomenilo neželenega učinka) je bila pri preskušancih, ki so prejemali vorikonazol pri terapevtski in profilaktični uporabi v kliničnem programu vorikonazola 18,0 % (319/1 768) pri odraslih in 25,8 % (73/283) pri pediatričnih preskušancih. Nenormalnosti testov jetrne funkcije so lahko povezane z večjimi koncentracijami v plazmi in/ali večjimi odmerki. Večina nenormalnih testov jetrne funkcije se je vrnila na normalno raven med zdravljenjem brez prilagoditve odmerka, ali pa po prilagoditvi odmerka, vključno s prekinitvijo zdravljenja.

Vorikonazol je bil pri bolnikih z drugimi hudimi že obstoječimi boleznimi povezan s hudimi hepatotoksičnimi učinki. Mednje spadajo primeri ikterusa, hepatitisa in jetrne odpovedi s posledično smrtjo (glejte poglavje 4.4).

Z infundiranjem povezane reakcije

Med infundiranjem vorikonazola v intravenski farmacevtski obliki zdravim preskušancem so se pojavile anafilaktoidne reakcije, vključno z zardevanjem, zvišano telesno temperaturo, znojenjem, tahikardijo, tiščanjem v prsnem košu, dispnejo, omedlevico, navzeo, srbenjem in izpuščajem.

Simptomi so se pojavili takoj po začetku infundiranja (glejte poglavje 4.4).

Profilaksa

V odprti primerjalni multicentrični študiji, v kateri so primerjali vorikonazol in itrakonazol kot primarno profilakso pri odraslih in mladostnikih, ki so bili prejemniki homolognih HSCT brez predhodno dokazane ali verjetne IGO, so o trajni prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom zaradi neželenih učinkov poročali pri 39,3 % preskušancev v primerjavi z 39,6 % preskušancev v skupini, ki je prejemala itrakonazol. Zaradi jetrnih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, so zdravljenje trajno prekinili pri 50 preskušancih (21,4 %), ki so prejemali vorikonazol, in 18 preskušancih (7,1 %), ki so prejemali itrakonazol.

Pediatrična populacija

Varnost vorikonazola so raziskali pri 288 pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let (169) in od 12

do < 18 let (119), ki so vorikonazol v kliničnih preskušanjih dobivali za profilakso (183) in terapijo

(105). Varnost vorikonazola so raziskali tudi v programih sočutne uporabe pri 158 dodatnih pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let. Na splošno je bil varnostni profil vorikonazola pri pediatrični populaciji podoben kot pri odraslih, vendar pa so v kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odraslimi poročali o večji pogostnosti zvišanja ravni jetrnih encimov kot neželenem učinku (pogostnost zvišanja ravni transaminaz 14,2 % v pediatrični populaciji v primerjavi s 5,3 % pri odraslih). Podatki iz obdobja trženja kažejo, da je možna večja pojavnost

kožnih reakcij (zlasti eritem) pri pediatrični populaciji v primerjavi z odraslimi. Pri 22 bolnikih, mlajših od dveh let, ki so dobivali vorikonazol v programu sočutne uporabe, so poročali o naslednjih neželenih učinkih (za katere povezava z vorikonzolom ni bila izključena): fotosenzitivnostna kožna reakcija (1), aritmija (1), pankreatitis (1), zvišanje ravni bilirubina v krvi (1), zvišanje ravni jetrnih encimov (1), izpuščaj (1) in edem papile vidnega živca (1). V obdobju trženja zdravila so pri pediatričnih bolnikih poročali o primerih pankreatitisa.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V kliničnih preskušanjih so zabeležili 3 primere nenamernega prevelikega odmerjanja. Do vseh je prišlo pri pediatričnih bolnikih, ki so dobili do petkratni priporočeni intravenski odmerek vorikonazola. Poročali so o enem samem neželenem učinku, in sicer o fotofobiji, ki je trajala

10 minut.

Za vorikonazol ni znanega antidota.

Vorikonazol se hemodializira z očistkom 121 ml/min. Intravenski vehikel, hidroksipropilbetadeks, se hemodializira z očistkom 37,5 ± 24 ml/min. V primeru prevelikega odmerjanja lahko hemodializa pomaga pri odstranitvi vorikonazola in hidroksipropilbetadeksa iz telesa.