Calquence 100 mg trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Calquence 100 mg
Zdravilo Calquence je kot monoterapija ali v kombinaciji z obinutuzumabom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljeno kronično limfocitno levkemijo (KLL).
Zdravilo Calquence je v kombinaciji z venetoklaksom, z obinutuzumabom ali brez njega, indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljeno kronično limfocitno levkemijo (KLL).
Zdravilo Calquence je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s kronično limfocitno levkemijo (KLL), ki so predhodno prejemali vsaj eno zdravljenje.
Zdravilo Calquence je v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom (BR) indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljenim limfomom plaščnih celic (MCL - mantle cell lymphoma), ki niso primerni za avtologno presaditev matičnih celic.
Zdravilo Calquence je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovitvijo ali z neodzivno obliko limfoma plaščnih celic (MCL - mantle cell lymphoma), ki predhodno niso bili zdravljeni z zaviralcem Brutonove tirozin-kinaze (BTK).
Zdravljenje s tem zdravilom mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili je 100 mg akalabrutiniba dvakrat na dan (to ustreza celotnemu dnevnemu odmerku 200 mg).
Odmerni interval zdravila Calquence je približno 12 ur.
V primeru uporabe kombiniranih shem za podatke o odmerjanju posameznih zdravil glejte informacije o predpisovanju vsakega posameznega zdravila (za podrobnosti o kombiniranih shemah glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z obinutuzumabom
Zdravljenje z zdravilom Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z obinutuzumabom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
Zdravilo Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, z obinutuzumabom ali brez njega
Zdravljenje z zdravilom Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, z obinutuzumabom ali brez njega, je treba nadaljevati do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali dokončanja 14 ciklov zdravljenja (vsak cikel traja 28 dni).
Zdravilo Calquence je treba dati 1. dan 1. cikla in ga uporabljati skupno 14 ciklov. Venetoklaks je treba dati 1. dan 3. cikla in skupno 12 ciklov, najprej v odmerku 20 mg in nato s tedenskim povečevanjem na 50 mg, 100 mg, 200 mg in končno 400 mg.
Če je zdravilo Calquence uporabljeno v kombinaciji z venetoklaksom in obinutuzumabom, je treba obinutuzumab uporabiti v odmerku 100 mg 1. dan 2. cikla, čemur sledi 900 mg, uporabljenih 1. ali 2. dan. Uporabite 1000 mg obinutuzumaba 8. in 15. dan 2. cikla, nato pa 1000 mg 1. dan 3. do 7. cikla. Obinutuzumab se uporablja skupno 6 ciklov.
Zdravilo Calquence v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom
Zdravilo Calquence je treba dati 1. dan 1. cikla (vsak cikel traja 28 dni) do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti. Bendamustin je treba dati v odmerku 90 mg/m2 1. in 2. dan vsakega cikla, skupaj 6 ciklov. Rituksimab je treba dati v odmerku 375 mg/m2 1. dan vsakega cikla, skupaj 6 ciklov. Bolniki, ki po prvih 6 ciklih dosežejo odziv (delen odziv [PR-partial response] ali popoln odziv [CR-complete response]), lahko prejemajo rituksimab kot vzdrževalno zdravljenje v odmerku 375 mg/m2 1. dan vsakega drugega cikla največ 12 dodatnih odmerkov z začetkom v 8. ciklu in do 30. cikla.
Prilagoditve odmerka
Neželeni učinki
Priporočene prilagoditve odmerka zdravila Calquence v primeru neželenih učinkov ≥ 3. stopnje pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Calquence v monoterapiji, zdravilo Calquence v kombinaciji z obinutuzumabom in zdravilo Calquence v kombinaciji z venetoklaksom z ali brez obinutuzumaba, so prikazane v preglednici 1.
Prilagoditve odmerka, ki so v primeru neželenih učinkov ≥ 3. stopnje priporočene pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Calquence v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom, so prikazane v preglednici 2.
Preglednica 1. Priporočene prilagoditve odmerka v primeru neželenih učinkov*
| Neželen učinek | Pojav neželenega učinka | Prilagoditev odmerka (začetni odmerek = 100 mg na približno 12 ur) |
|
Trombocitopenija 3. stopnje s krvavitvijo. Trombocitopenija 4. stopnje. Nevtropenija 4. stopnje, ki traja dlje kot 7 dni. Nehematološki toksični učinki 3. stopnje ali več. |
Prvi in drugi | Prekinite zdravljenje z zdravilom Calquence. Ko se toksični učinek zmanjša na 1. stopnjo ali izhodiščno raven, se zdravljenje z zdravilom Calquence lahko nadaljuje v odmerku 100 mg na približno 12 ur. |
| Tretji | Prekinite zdravljenje z zdravilom Calquence. Ko se toksični učinek zmanjša na 1. stopnjo ali izhodiščno raven, se zdravljenje z zdravilom Calquence lahko nadaljuje z zmanjšano frekvenco v odmerku 100 mg enkrat na dan. | |
| Četrti | Trajno ukinite zdravljenje z zdravilom Calquence. |
*Stopnje neželenih učinkov so ocenjene po terminološko poenotenih merilih nacionalnega onkološkega inštituta NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 5.0.
Preglednica 2. Prilagoditve odmerka, ki so v primeru neželenih učinkov* ≥ 3. stopnje priporočene pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Calquence v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom
| Neželen učinek | Prilagoditev odmerka bendamustina† | Prilagoditev odmerka zdravila Calquence |
| Nevtropenija | Če je nevtropenija 3. ali 4. stopnje‡: Prekinite uporabo bendamustina. Ko se toksični učinek zmanjša na ≤ 2. stopnjo ali na izhodiščno raven, lahko uporabo bendamustina nadaljujete v odmerku 70 mg/m2.Če je potrebno dodatno zmanjšanje odmerka, bendamustin prenehajte uporabljati. | Če nevtropenija 4. stopnje traja več kot 7 dni, uporabo zdravila Calquence prekinite. Ko se toksični učinek zmanjša na ≤ 2. stopnjo ali na izhodiščno raven, lahko uporabo zdravila Calquence nadaljujete z začetnim odmerkom (če gre za prvi pojav neželenega učinka) ali z manjšo pogostnostjo 100 mg enkrat na dan (če gre za drugi ali tretji pojav neželenega učinka).¶ Če se neželeni učinek pojavi četrtič, zdravilo Calquence prenehajte uporabljati. |
| Trombocitopenija | Če je trombocitopenija 3. ali 4. stopnje: Prekinite uporabo bendamustina. Ko se toksični učinek zmanjša na ≤ 2. stopnjo ali na izhodiščno raven, lahko uporabo bendamustina nadaljujete v odmerku 70 mg/m2. Če je potrebno dodatno zmanjšanje odmerka, bendamustin prenehajte uporabljati. | Če je trombocitopenija s pomembno krvavitvijo 3. ali 4. stopnje, uporabo zdravila Calquence prekinite. Ko se toksični učinek zmanjša na ≤ 2. stopnjo ali na izhodiščno raven, lahko uporabo zdravila Calquence nadaljujete z začetnim odmerkom (če gre za prvi pojav neželenega učinka) ali z manjšo pogostnostjo 100 mg enkrat na dan (če gre za drugi ali tretji pojav neželenega učinka).¶ Če se neželeni učinek trombocitopenije s pomembno krvavitvijo pojavi tretjič, zdravilo Calquence prenehajte uporabljati. Če se neželeni učinek pojavi četrtič, zdravilo Calquence prenehajte uporabljati. |
| Drugi hematološki učinki 4. stopnje§ ali neobvladljivi toksični učinki 3. stopnje | Prekinite uporabo bendamustina. Ko se toksični učinek zmanjša na ≤ 2. stopnjo ali na izhodiščno raven, lahko uporabo bendamustina nadaljujete v odmerku 70 mg/m2. Če je potrebno dodatno zmanjšanje odmerka, bendamustin prenehajte uporabljati. | Prekinite uporabo zdravila Calquence. Ko se toksični učinek zmanjša na ≤ 2. stopnjo ali na izhodiščno raven, lahko uporabo zdravila Calquence nadaljujete z začetnim odmerkom (če gre za prvi pojav neželenega učinka) ali z manjšo pogostnostjo 100 mg enkrat na dan (če gre za drugi ali tretji pojav neželenega učinka).¶ Če se neželeni učinek pojavi četrtič, zdravilo Calquence prenehajte uporabljati. |
| Nehematološki toksični učinki 3. stopnje ali več | Prekinite uporabo bendamustina. Ko se toksični učinek zmanjša na 1. stopnjo ali na izhodiščno raven, lahko uporabo bendamustina nadaljujete v odmerku 70 mg/m2. Če je potrebno dodatno zmanjšanje odmerka, bendamustin prenehajte uporabljati. | Prekinite uporabo zdravila Calquence. Ko se toksični učinek zmanjša na 2. stopnjo ali na izhodiščno raven, lahko uporabo zdravila Calquence nadaljujete z začetnim odmerkom (prvi pojav neželenega učinka) ali z manjšo pogostnostjo 100 mg enkrat na dan (drugi pojav neželenega učinka).¶ Če se neželeni učinek pojavi tretjič, zdravilo Calquence prenehajte uporabljati. |
*Stopnje neželenih učinkov so ocenjene po terminološko poenotenih merilih nacionalnega onkološkega inštituta NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 4.03.
†Za toksične učinke, ki niso navedeni v tej preglednici, glejte lokalne informacije za predpisovanje bendamustina.
‡Pred spremembo odmerka bendamustina razmislite o uporabi mieloičnih rastnih faktorjev.
§Limfopenija 4. stopnje je pričakovan izid zdravljenja z bendamustinom in rituksimabom. Prilagoditev odmerka zaradi limfopenije je pričakovana le, če jo raziskovalci ocenijo za klinično pomembno, npr. povezano s ponavljajočimi se okužbami.
¶Odmerek je mogoče po zdravnikovi presoji znova povečati, če bolnik zmanjšani odmerek prenaša ≥ 4 tedne.
Za dodatne informacije o obravnavanju toksičnosti glejte informacije za vsako posamezno zdravilo, uporabljeno v kombinaciji z zdravilom Calquence.
Medsebojna delovanja
Priporočila glede uporabe zdravila Calquence z zaviralci ali induktorji CYP3A in zdravili za zmanjšanje izločanja želodčne kisline so prikazana v preglednici 3 (glejte poglavje 4.5).
Preglednica 3. Uporaba z zaviralci ali induktorji CYP3A in zdravili za zmanjšanje izločanja želodčne kisline
| Sočasno uporabljeno zdravilo | Priporočena uporaba zdravila Calquence | |
| Zaviralci CYP3A | Močan zaviralec CYP3A | Izogibajte se sočasni uporabi. Če bo uporaba teh zaviralcev kratkotrajna (npr. antiinfektivna zdravila do sedem dni), zdravljenje z zdravilom Calquence prekinite. |
| Zmeren zaviralec CYP3A | Odmerka ni treba prilagoditi. Bolnike, ki jemljejo zmerne zaviralce CYP3A, skrbno spremljajte glede neželenih učinkov. | |
| Blag zaviralec CYP3A | Odmerka ni treba prilagoditi. | |
| Induktorji CYP3A | Močan induktor CYP3A | Izogibajte se sočasni uporabi. |
| Zdravila za zmanjšanje izločanja želodčne kisline | Zaviralci protonske črpalke | Izogibajte se sočasni uporabi. |
| Antagonisti receptorjev H2 | Zdravilo Calquence vzemite 2 uri pred (ali 10 ur po) antagonistu receptorjev H2. | |
| Antacidi | Presledek med jemanjem zdravil mora biti vsaj 2 uri. |
Izpuščeni odmerek
Bolniku je treba naročiti, naj v primeru, da zamudi odmerek zdravila Calquence za več kot 3 ure, naslednji odmerek vzame ob rednem predvidenem času. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka zdravila Calquence, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Posebne populacije
Starejši
Starejšim bolnikom (stari ≥ 65 let) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Specifičnih kliničnih študij pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Bolnike z blago ali zmerno okvaro ledvic so zdravili v kliničnih študijah zdravila Calquence. Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina večji od 30 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi. Vzdrževati je treba hidracijo in redno nadzirati koncentracijo kreatinina v serumu. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) se zdravilo Calquence lahko uporabi le, če koristi odtehtajo tveganje; te bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov toksičnosti. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro ledvic in bolnikih na dializi ni (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Bolnikom z blago ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh A, Child-Pugh B ali celokupni bilirubin med 1,5- in 3-kratno zgornjo normalno mejo [ZNM], ne glede na vrednost AST) odmerka ni treba prilagoditi. Vendar je treba bolnike z zmerno okvaro jeter natančno spremljati glede znakov toksičnosti. Zdravila Calquence ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C ali celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM, ne glede na vrednost AST) (glejte poglavje 5.2).
Huda srčna bolezen
Bolniki s hudimi srčno-žilnimi boleznimi niso bili vključeni v klinične študije zdravila Calquence.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Calquence pri otrocih in mladostnikih v starosti od 0 do 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Calquence je namenjeno za peroralno uporabo. Kapsule je treba zaužiti cele z vodo, vsak dan ob približno istem času, s hrano ali brez nje (glejte poglavje 4.5). Kapsul se ne sme gristi, raztapljati ali odpirati, ker to lahko vpliva na absorpcijo zdravila v telesu.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Krvavitve
Pri bolnikih s hematološkimi malignomi, ki so bili zdravljeni z zdravilom Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili, so se pojavile večje krvavitve, vključno s krvavitvami v osrednjem živčevju in gastrointestinalnimi krvavitvami, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Ti dogodki so se pojavili tako pri bolnikih s trombocitopenijo kot tudi pri tistih brez nje. Na splošno pa so bile krvavitve manj hudi dogodki, ki so vključevali podplutbe in petehije (glejte poglavje 4.8).
Mehanizem krvavitev ni dobro pojasnjen.
Bolniki, ki prejemajo antitrombotična zdravila, imajo večje tveganje za krvavitve. Pri uporabi antitrombotičnih zdravil je potrebna previdnost in razmisliti je treba o dodatnem spremljanju glede znakov krvavitve, če je sočasna uporaba medicinsko potrebna. Varfarina ali drugih antagonistov vitamina K se ne sme uporabljati sočasno z zdravilom Calquence.
Razmislite o koristih in tveganjih zadržanja zdravila Calquence vsaj 3 dni pred kirurškim posegom in po njem.
Okužbe
Pri bolnikih s hematološkimi malignomi, ki so bili zdravljeni z zdravilom Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili, so se pojavile resne okužbe (bakterijske, virusne ali glivične), vključno s smrtnimi primeri. Te okužbe so se večinoma pojavile brez nevtropenije; o nevtropeničnih okužbah so poročali pri 10,1 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo in pri 26,8 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje. Pojavile so se okužbe zaradi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV) in virusa herpesa zostra (HZV), aspergiloza in progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML) (glejte poglavje 4.8).
Reaktivacija virusov
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Calquence, so poročali o primerih reaktivacije hepatitisa B. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Calquence je treba ugotoviti stanje glede virusa hepatitisa B (HBV). Če ima bolnik pozitivne serološke izvide za hepatitis B, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s specialistom za jetrne bolezni, bolnika pa spremljati in voditi v skladu z lokalnimi zdravstvenimi standardi za preprečitev reaktivacije hepatitisa B.
Med uporabo zdravila Calquence v okviru predhodnega ali sočasnega imunosupresivnega zdravljenja so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), vključno s primeri s smrtnim izidom. Zdravniki morajo PML upoštevati v diferencialni diagnostiki pri bolnikih, ki imajo nove nevrološke, kognitivne ali vedenjske znake ali simptome, oziroma se jim ti znaki ali simptomi poslabšajo. V primeru suma na PML je treba opraviti ustrezne diagnostične preglede, zdravljenje z zdravilom Calquence pa je treba prekiniti, dokler PML ni izključena. V primeru kakršnega koli dvoma pridejo v poštev napotitev k nevrologu in ustrezni diagnostični postopki za PML, vključno z
MR-slikanjem (po možnosti s kontrastom), preiskavo cerebrospinalne tekočine na DNA virusa JC in ponovnimi nevrološkimi ocenami.
Pri bolnikih, ki imajo večje tveganje za oportunistične okužbe, razmislite o profilaksi v skladu s standardno oskrbo. Bolnike spremljajte glede znakov in simptomov okužbe ter jih zdravite, kot je medicinsko ustrezno.
Citopenije
Pri bolnikih s hematološkimi malignomi, ki so bili zdravljeni z zdravilom Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili, so se med zdravljenjem pojavile citopenije 3. ali 4. stopnje, vključno z nevtropenijo, anemijo in trombocitopenijo. Spremljajte celotno krvno sliko, kot je medicinsko indicirano (glejte poglavje 4.8).
Drugi primarni malignomi
Pri bolnikih s hematološkimi malignomi, ki so bili zdravljeni z zdravilom Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili, so se pojavili drugi primarni malignomi, vključno s kožnim in nekožnim rakom. O kožnem raku so poročali pogosto. Bolnike spremljajte glede pojava kožnega raka in jim svetujte, naj se zaščitijo pred izpostavljenostjo soncu (glejte poglavje 4.8).
Atrijska fibrilacija
Pri bolnikih s hematološkimi malignomi, ki so bili zdravljeni z zdravilom Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili, se je pojavila atrijska fibrilacija/undulacija. Bolnike spremljajte glede simptomov atrijske fibrilacije in atrijske undulacije (npr. palpitacij, omotice, sinkope, bolečin v prsih, dispneje) in posnemite EKG, kot je medicinsko indicirano (glejte poglavji 4.5 in 4.2). Pri bolnikih, ki se jim med zdravljenjem z zdravilom Calquence pojavi atrijska fibrilacija, je treba natančno oceniti tveganje za trombembolično bolezen. Pri bolnikih z velikim tveganjem za trombembolično bolezen je treba razmisliti o strogo nadzorovanem zdravljenju z antikoagulanti in o drugih možnostih zdravljenja namesto zdravila Calquence.
Sindrom tumorske lize
Med zdravljenjem z zdravilom Calquence so poročali o sindromu tumorske lize. Bolnike z domnevnim tveganjem za sindrom tumorske lize (npr. bolnike z izhodiščno obsežno boleznijo) je treba oceniti glede možnega tveganja za ta sindrom in jih natančno spremljati, kot je klinično indicirano.
Intersticijska bolezen pljuč/pnevmonitis
Pri bolnikih, ki so bili zaradi limfoma plaščnih celic (MCL) zdravljeni z zdravilom Calquence v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom, so poročali o intersticijski bolezni pljuč/pnevmonitisu. Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki nakazujejo intersticijsko bolezen pljuč/pnevmonitis (npr. kašelj, dispneja ali hipoksija) in intersticijsko bolezen pljuč/pnevmonitis obravnavajte, kot je klinično indicirano.
Druga zdravila
Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A in zdravila Calquence lahko poveča izpostavljenost akalabrutinibu in tako poveča tveganje za toksične učinke. Nasprotno pa lahko sočasna uporaba induktorjev CYP3A zmanjša izpostavljenost akalabrutinibu in tako pomeni tveganje za nezadostno učinkovitost. Sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A se je treba izogniti. Če bo uporaba teh zaviralcev kratkotrajna (npr. antiinfektivna zdravila do sedem dni), je treba zdravljenje z zdravilom Calquence prekiniti. V primeru uporabe zmernega zaviralca CYP3A je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov toksičnosti (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Sočasni uporabi z močnimi induktorji CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za nezadostno učinkovitost.
Zdravilo Calquence vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Akalabrutinib in njegov aktivni presnovek se presnovita predvsem z encimom 3A4 citokroma P450 (CYP3A4); obe snovi sta substrata P-gp in proteina odpornosti za raka dojk (BCRP - breast cancer resistance protein).
Učinkovine, ki lahko zvišajo koncentracijo akalabrutiniba v plazmi
Zaviralci CYP3A/P-gp
Sočasna uporaba z močnim zaviralcem CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazola enkrat na dan 5 dni) je pri zdravih osebah (N = 17) povečala Cmax akalabrutiniba za 3,9-krat in njegovo AUC za 5,0-krat.
Sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A/P-gp se je treba izogniti. Če bodo močni zaviralci CYP3A/P-gp (npr. ketokonazol, konivaptan, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir,
posakonazol, vorikonazol) uporabljani kratek čas, je treba zdravljenje z zdravilom Calquence prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Sočasna uporaba z zmernimi zaviralci CYP3A (400 mg flukonazola kot enkratni odmerek ali 200 mg izavukonazola kot ponavljajoči odmerek 5 dni) je pri zdravih osebah povečala Cmax in AUC akalabrutiniba za 1,4-krat do 2-krat, medtem pa sta se Cmax in AUC aktivnega presnovka ACP-5862 zmanjšala za 0,65-krat do 0,88-krat v primerjavi z uporabo samega akalabrutiniba. V kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A odmerka ni potrebno prilagajati. Bolnike skrbno spremljajte glede neželenih učinkov (glejte poglavje 4.2).
Učinkovine, ki lahko znižajo koncentracijo akalabrutiniba v plazmi
Induktorji CYP3A
Sočasna uporaba močnega induktorja CYP3A (600 mg rifampicina enkrat na dan 9 dni) je pri zdravih osebah (N = 24) zmanjšala Cmax akalabrutiniba za 68 % in njegovo AUC za 77 %.
Sočasni uporabi z močnimi induktorji aktivnosti CYP3A (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin) se je treba izogniti. Sočasnemu zdravljenju s šentjanževko, ki lahko nepredvidljivo zniža koncentracijo akalabrutiniba v plazmi, se je treba izogniti.
Zdravila za zmanjšanje želodčne kisline
Topnost akalabrutiniba se s povečevanjem pH zmanjšuje. Sočasna uporaba akalabrutiniba z antacidom (1 g kalcijevega karbonata) je pri zdravih osebah zmanjšala AUC akalabrutiniba za 53 %. Sočasna uporaba z zaviralcem protonske črpalke (40 mg omeprazola 5 dni) je zmanjšala AUC akalabrutiniba za 43 %.
Če je potrebno zdravljenje z zdravilom za zmanjšanje želodčne kisline, razmislite o uporabi antacida (npr. kalcijevega karbonata) ali antagonista receptorjev H2 (npr. ranitidina ali famotidina). V primeru uporabe antacidov mora biti presledek med jemanjem zdravil vsaj 2 uri (glejte poglavje 4.2). V primeru uporabe antagonistov receptorjev H2 je treba zdravilo Calquence vzeti ali 2 uri pred antagonistom receptorjev H2 ali 10 ur po njem.
Ker zaviralci protonske črpalke učinkujejo dolgo časa, je mogoče, da časovna ločitev odmerkov zaviralcev protonske črpalke ne odpravi medsebojnega delovanja z zdravilom Calquence, zato se je treba sočasni uporabi izogniti (glejte poglavje 4.2).
Učinkovine, katerih koncentracijo v plazmi lahko zdravilo Calquence spremeni
Substrati CYP3A
Na podlagi podatkov in vitro ni mogoče izključiti, da akalabrutinib v črevesu zavira CYP3A4 in lahko poveča izpostavljenost substratom CYP3A4, ki so občutljivi na presnovo s CYP3A v črevesju.
Previdnost je potrebna med sočasno uporabo akalabrutiniba s peroralno uporabljenimi substrati CYP3A4, ki imajo ozko terapevtsko območje (npr. ciklosporin, ergotamin, pimozid).
Učinek akalabrutiniba na substrate CYP1A2
Študije in vitro kažejo, da akalabrutinib inducira CYP1A2. Sočasna uporaba akalabrutiniba s substrati CYP1A2 (npr. teofilinom, kofeinom) lahko zmanjša izpostavljenost tem zdravilom.
Učinki akalabrutiniba in njegovega aktivnega presnovka ACP-5862 na transportne sisteme zdravil
Akalabrutinib lahko poveča izpostavljenost sočasno uporabljenim substratom BCRP (npr. metotreksatu) z zavrtjem BCRP v črevesu (glejte poglavje 5.2). Da bi zmanjšali možnost za medsebojno delovanje v prebavilih, je treba peroralne substrate BCRP, ki imajo ozko terapevtsko območje (kakršen je metotreksat), vzeti vsaj 6 ur pred ali po akalabrutinibu.
ACP-5862 lahko z zavrtjem MATE1 poveča izpostavljenost sočasno uporabljenim substratom MATE1 (npr. metforminu) (glejte poglavje 5.2). Med sočasno uporabo zdravil, katerih odstranjevanje je odvisno od MATE1 (npr. metformin), je treba bolnike spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasno uporabljanemu zdravilu med prejemanjem zdravila Calquence.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Calquence ne zanosijo. Nosečnost
Podatkov o uporabi akalabrutiniba pri nosečnicah je malo ali jih sploh ni. Na podlagi izsledkov študij na živalih lahko izpostavljenost akalabrutinibu med nosečnostjo pomeni tveganje za plod. Pri podganah so opažali distocijo (težavno ali dolgotrajno kotenje), uporaba pri brejih kunčjih samicah pa je bila povezana z zmanjšano rastjo ploda (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Calquence se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če klinično stanje bolnice zahteva zdravljenje z akalabrutinibom.
Dojenje
Ni znano, ali se akalabrutinib pri človeku izloča v materino mleko. Podatkov o vplivu akalabrutiniba na dojenega otroka ali na nastajanje mleka ni. Akalabrutinib in njegov aktivni presnovek sta bila prisotna v mleku podgan v laktaciji. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Doječim materam je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Calquence in še 2 dni po njegovem zadnjem odmerku ne dojijo.
Plodnost
Podatkov o vplivu zdravila Calquence na plodnost pri človeku ni. V predklinični študiji akalabrutiniba na podganjih samcih in samicah niso opazili neželenih učinkov na parametre plodnosti (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Calquence nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar so med zdravljenjem z akalabrutinibom poročali o utrujenosti in omotici. Bolnikom, ki se jim pojavita ta simptoma, je treba svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev, dokler simptomi ne minejo.
Povzetek varnostnih značilnosti
Monoterapija z zdravilom Calquence
Med 1478 bolniki, ki so prejemali zdravilo Calquence v monoterapiji, so bili najpogosteje poročani (≥ 20 %) neželeni učinki katere koli stopnje okužba, driska, glavobol, mišično-skeletna bolečina, podplutbe, kašelj, artralgija, utrujenost, navzea in izpuščaj. Najpogosteje (≥ 5 %) poročani neželeni učinki ≥ 3. stopnje so bili okužba, levkopenija, nevtropenija, anemija, drug primarni malignom in trombocitopenija.
Zdravilo Calquence v kombinaciji z obinutuzumabom
Med 223 bolniki, ki so prejemali zdravilo Calquence v kombinaciji z obinutuzumabom, so bili najpogosteje (≥ 20 %) poročani neželeni učinki katere koli stopnje okužba, mišično-skeletna bolečina, driska, glavobol, levkopenija, nevtropenija, kašelj, utrujenost, artralgija, navzea, omotica in zaprtje.
Najpogosteje (≥ 5 %) poročani neželeni učinki ≥ 3. stopnje so bili levkopenija, nevtropenija, okužba, trombocitopenija in anemija.
Zdravilo Calquence v kombinaciji z venetoklaksom
Med 291 bolniki, ki so prejemali zdravilo Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, so bili najpogosteje (≥ 20 %) poročani neželeni učinki katere koli stopnje okužbe, nevtropenija, glavobol, podplutbe, driska in mišično-skeletna bolečina. Najpogosteje (≥ 5 %) poročani neželeni učinek
≥ 3. stopnje je bil nevtropenija.
Zdravilo Calquence v kombinaciji z venetoklaksom in obinutuzumabom
Med 284 bolniki, ki so prejemali zdravilo Calquence v kombinaciji z venetoklaksom in obinutuzumabom, so bili najpogosteje (≥ 20 %) poročani neželeni učinki katere koli stopnje okužbe, nevtropenija, glavobol, podplutbe, driska, navzea in mišično-skeletna bolečina. Najpogosteje (≥ 5 %) poročana neželena učinka ≥ 3. stopnje sta bila nevtropenija in trombocitopenija.
Zdravilo Calquence v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom
Med 297 bolniki, ki so bili zdravljeni z zdravilom Calquence v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom, so bili najpogostejši (≥ 20 %) neželeni učinki zdravila katere koli stopnje nevtropenija, navzea, izpuščaj, driska, mišično-skeletna bolečina, glavobol, utrujenost, bruhanje, zaprtje, anemija in trombocitopenija. Najpogosteje zabeleženi (≥ 5 %) neželeni učinki zdravila ≥ 3. stopnje so bili nevtropenija, izpuščaj, trombocitopenija, anemija, pljučnica, drug primarni malignom, hipertenzija in drug primarni malignom izključujoč nemelanomskega kožnega raka.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Spodnji preglednici prikazujeta neželene učinke zdravila ugotovljene v kliničnih študijah pri bolnikih, ki so zaradi hematoloških malignomov prejemali zdravilo Calquence v monoterapiji ali v kombiniranem zdravljenju. Mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Calquence v obliki monoterapije v celotnem združenem naboru podatkov je bilo 38,2 meseca. Pri bolnikih, ki so zdravilo Calquence prejemali v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom, je zdravljenje z zdravilom Calquence mediano trajalo 28,6 meseca. Mediano trajanje zdravljenja z zdravilom Calquence pri bolnikih, ki so zdravilo Calquence prejemali v kombinaciji z venetoklaksom, z obinutuzumabom ali brez njega, je trajalo 12,9 meseca.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih (SOC) v MedDRA. Pri vsakem organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti; najpogostejši neželeni učinki so navedeni najprej.
Kategorije pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4. Neželeni učinki zdravila* pri bolnikih s hematološkimi malignomi, zdravljenih z akalabrutinibom kot monoterapijo (N = 1478)
| Organski sistem po MedDRA | Izraz po MedDRA | Vse stopnje (%) | Stopnja ≥ 3* (%) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal | zelo pogosti (25,8) | 1,2 |
| pljučnica | zelo pogosti (15,8) | 8,7 | |
| sinuzitis | zelo pogosti (11,4) | 0,4 | |
| okužba sečil | pogosti (9,9) | 1,8 | |
| bronhitis | pogosti (9,7) | 0,6 | |
| okužbe s herpes virusom† | pogosti (9,1) | 0,9 | |
| nazofaringitis | pogosti (8,3) | 0 | |
| okužbe s plesnijo Aspergillus† | občasni (0,7) | 0,6 | |
| reaktivacija hepatitisa B | občasni (0,4) | 0,3 | |
| Benigne, maligne | drug primarni malignom (DPM)† nemelanomski kožni malignom†DPM (izključujoč nemelanomskega kožnegaraka)† | zelo pogosti (17,6) | 6,7 |
| in neopredeljene | pogosti (9,9) | 1,4 | |
| novotvorbe | |||
| pogosti (9,7) | 5,5 | ||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija† | zelo pogosti (19,4) | 17,5 |
| anemija† | zelo pogosti (17,1) | 9,5 | |
| trombocitopenija† | zelo pogosti (11,5) | 6,2 | |
| limfocitoza | občasni (0,5) | 0,3 | |
| Presnovne inprehranske motnje | sindrom tumorske lize | občasni (0,5) | 0,4 |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti (36,5) | 1,2 |
| omotica | zelo pogosti (13,9) | 0,1 | |
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija/undulacija† | pogosti (7,4) | 2,3 |
| podplutbe†kontuzija petehije ekhimoze | zelo pogosti (30,9)zelo pogosti (20,7)pogosti (8,9)pogosti (5,7) | 0 | |
| 0 | |||
| 0 | |||
| 0 | |||
| Žilne bolezni | |||
| krvavitev/hematom†gastrointestinalna krvavitev intrakranialna krvavitev | zelo pogosti (16,3)občasni (0,9)občasni (0,1) | 3,2 | |
| 0,7 | |||
| 0,1 | |||
| hipertenzija† | zelo pogosti (11,9) | 4,9 | |
| epistaksa | pogosti (8,0) | 0,3 |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti (36,7) | 2,6 |
| navzea | zelo pogosti (21,8) | 0,8 | |
| zaprtje | zelo pogosti (15,2) | 0,1 | |
| bolečine v trebuhu† | zelo pogosti (14,5) | 1,2 | |
| bruhanje | zelo pogosti (14,0) | 0,7 | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj† | zelo pogosti (20,3) | 0,9 |
| Bolezni | mišično-skeletna bolečina† | zelo pogosti (31,9) | 1,8 |
| mišično-skeletnega | |||
| artralgija | zelo pogosti (24,0) | 0,9 | |
| sistema in | |||
| vezivnega tkiva | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | zelo pogosti (23,6) | 2,0 |
| astenija | pogosti (7,0) | 0,9 | |
| znižanje hemoglobina± | zelo pogosti (47,4) | 10,8 | |
| Preiskave§ (izsledki, ki | zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev± | zelo pogosti (43,9) | 24,0 |
| temeljijo na rezultatih testov) | zmanjšanje števila trombocitov± | zelo pogosti (36,9) | 9,5 |
*Po terminološko poenotenih merilih nacionalnega onkološkega inštituta NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 4.03.
†Vključuje izraz za več neželenih učinkov.±Pomeni pojavnost laboratorijskih izvidov, ne poročanih neželenih dogodkov.
§Prikazano s stopnjami po CTCAE.
Preglednica 5. Neželeni učinki zdravila* pri bolnikih s hematološkimi malignomi, zdravljenih s kombiniranim zdravljenjem z akalabrutinibom (N = 1095)
| Zdravilo Calquence + obinutuzumab N = 223 | Zdravilo Calquence + BR N = 297 | Zdravilo Calquence+ venetoklaks N = 291 | Zdravilo Calquence + venetoklaks + obinutuzumabN = 284 | |||||
| Organski sistem po MedDRA in izraz po MedDRA | Vse stopnje (%) | ≥ 3. sto pnja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. st opnja*(%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. stop nja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. stopn ja* (%) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||||||||
| Okužba zgornjih dihal | zelo pogosti (31,4) | 1,8 | zelo pogosti (18,2) | 0,3 | pogosti (8,2) | 0,3 | pogosti (6,3) | 0 |
| Sinuzitis | zelo pogosti(15,2) | 0,4 | pogosti(6,4) | 0 | pogosti(2,7) | 0 | pogosti(2,5) | 0 |
| Nazofaringitis | zelo pogosti (13,5) | 0,4 | pogosti (5,4) | 0 | pogosti (1,4) | 0 | pogosti (1,1) | 0 |
| Okužba sečil | zelo pogosti (13) | 0,9 | zelo pogosti (11,1) | 1,7 | pogosti (3,1) | 0 | pogosti (6,0) | 0,4 |
| Pljučnica | zelo pogosti (10,8) | 5,4 | zelo pogosti (16,2) | 8,8 | pogosti (3,8) | 1,4 | pogosti (5,3) | 3,9 |
| Zdravilo Calquence + obinutuzumab N = 223 | Zdravilo Calquence + BR N = 297 | Zdravilo Calquence+ venetoklaks N = 291 | Zdravilo Calquence + venetoklaks +obinutuzumab N = 284 | |||||
| Organski sistem po MedDRA in izraz po MedDRA | Vse stopnje (%) | ≥ 3. sto pnja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. st opnja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. stop nja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. stopn ja* (%) |
| Bronhitis | pogosti (9,9) | 0 | pogosti (6,4) | 0,3 | pogosti (2,1) | 0 | pogosti (2,5) | 0 |
| Okužbe s herpes virusom† | pogosti (6,7) | 1,3 | zelo pogosti (12,8) | 1,0 | pogosti (4,8) | 0 | pogosti (3,5) | 0,4 |
| Progresivna multifokalnalevkoencefalopatij a | občasni (0,4) | 0,4 | neznano | 0 | neznano | 0 | neznano | 0 |
| Reaktivacija hepatitisa B | občasni (0,9) | 0,1 | pogosti (1,3) | 0,3 | neznano | 0 | neznano | 0 |
| Okužbe s plesnijo Aspergillus† | neznano | 0 | občasni (0,3) | 0,3 | neznano | 0 | občasni (0,4) | 0,4 |
| Neoplazme (benigne, maligne in neopredeljene) | ||||||||
| Drug primarni malignom† (DPM)Nemelanomski kožni malignom†DPM izključujočnemelanomskega kožnega raka† | zelo pogosti (13)pogosti (7,6)pogosti (6,3) | 4,00,43,6 | zelo pogosti (17,8)zelo pogosti (11,1)pogosti (9,8) | 7,42,05,4 | pogosti (5,2)pogosti (3,1)pogosti (2,7) | 1,701,7 | pogosti (4,2)pogosti (1,8)pogosti (2,5) | 1,80,41,4 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||||||
| Nevtropenija† | zelo pogosti (31,8) | 30 | zelo pogosti (54,9) | 50,2 | zelo pogosti (37,1) | 32,3 | zelopogosti (50,4) | 46,1 |
| Trombocitopenija† | zelo pogosti (13,9) | 9 | zelo pogosti (22,9) | 9,8 | pogosti (5,8) | 2,1 | zelo pogosti(12,3) | 9,2 |
| Anemija† | zelo pogosti (11,7) | 5,8 | zelo pogosti (24,2) | 9,4 | pogosti (6,9) | 3,8 | pogosti (4,6) | 2,1 |
| Limfocitoza | občasni(0,4) | 0,4 | občasni(0,7) | 0 | neznano | 0 | občasni(0,7) | 0,4 |
| Presnovne in prehranske motnje | ||||||||
| Sindrom tumorske lize | pogosti (1,8) | 1,3 | pogosti (1,3) | 1,3 | občasni (0,3) | 0,3 | občasni (0,4) | 0,4 |
| Bolezni živčevja | ||||||||
| Glavobol | zelo pogosti (43) | 0,9 | zelo pogosti (30,3) | 1,3 | zelo pogosti (35,1) | 1,4 | zelopogosti (28,2) | 0,4 |
| Zdravilo Calquence + obinutuzumab N = 223 | Zdravilo Calquence + BR N = 297 | Zdravilo Calquence+ venetoklaks N = 291 | Zdravilo Calquence + venetoklaks +obinutuzumab N = 284 | |||||
| Organski sistem po MedDRA in izraz po MedDRA | Vse stopnje (%) | ≥ 3. sto pnja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. st opnja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. stop nja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. stopn ja* (%) |
| Omotica | zelo pogosti (23,8) | 0 | zelo pogosti (14,5) | 0,7 | pogosti (5,5) | 0 | pogosti (6,7) | 0 |
| Srčne bolezni | ||||||||
| Atrijska fibrilacija/undulacija† | pogosti(3,1) | 0,9 | pogosti(6,7) | 4,0 | občasni(0,7) | 0,3 | pogosti(2,1) | 0,7 |
| Žilne bolezni | ||||||||
| Podplutbe† | zelo pogosti (38,6) | 0 | zelo pogosti (14,1) | 0,3 | zelo pogosti (20,6) | 0 | zelopogosti (21,8) | 0 |
| Kontuzija | zelo pogosti (27,4) | 0 | zelo pogosti (11,1) | 0 | zelo pogosti (14,1) | 0 | zelo pogosti(16,2) | 0 |
| Petehije | zelopogosti (11,2) | 0 | pogosti (2,0) | 0 | pogosti (4,8) | 0 | pogosti (5,3) | 0 |
| Ekhimoze | ||||||||
| pogosti (3,1) | 0 | pogosti (3,0) | 0,3 | pogosti (2,7) | 0 | pogosti (3,9) | 0 | |
| Krvavitev/ hematom† | zelo pogosti (17,5)pogosti (3,6)občasni (0,9) | 1,3 | zelo pogosti (15,5)občasni (0,3)neznano | 1,0 | pogosti (8,9)občasni (0,7)neznano | 0,7 | pogosti (8,5)neznano neznano | 1,1 |
| Gastrointestinaln a krvavitev | 0,9 | 0 | 0,3 | 0 | ||||
| Intrakranialna krvavitev | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| Hipertenzija† | zelo pogosti (13,5) | 3,6 | zelo pogosti (12,5) | 5,7 | pogosti (4,1) | 2,7 | pogosti (3,9) | 2,1 |
| Epistaksa | pogosti (8,5) | 0 | pogosti (2,7) | 0 | pogosti (1,7) | 0 | pogosti (4,2) | 0 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||||||
| Pnevmonitis± | - | - | pogosti (2,4) | 0,3 | - | - | - | - |
| Bolezni prebavil | ||||||||
| Driska | zelo pogosti (43,9) | 4,5 | zelo pogosti (37,4) | 3,0 | zelo pogosti (32,6) | 1,7 | zelo pogosti (36,3) | 1,4 |
| Navzea | zelo pogosti (26,9) | 0 | zelo pogosti (42,8) | 1,3 | zelo pogosti (14,8) | 0 | zelo pogosti(21,8) | 0,7 |
| Zaprtje | zelo pogosti (20,2) | 0 | zelo pogosti (24,6) | 1,0 | pogosti (6,5) | 0,3 | pogosti (8,1) | 0 |
| Zdravilo Calquence + obinutuzumab N = 223 | Zdravilo Calquence + BR N = 297 | Zdravilo Calquence+ venetoklaks N = 291 | Zdravilo Calquence + venetoklaks +obinutuzumab N = 284 | |||||
| Organski sistem po MedDRA in izraz po MedDRA | Vse stopnje (%) | ≥ 3. sto pnja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. st opnja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. stop nja* (%) | Vse stopnje (%) | ≥ 3. stopn ja* (%) |
| Bruhanje | zelo pogosti (19,3) | 0,9 | zelo pogosti (25,6) | 0,7 | pogosti (5,5) | 0 | pogosti (6,7) | 0 |
| Bolečina v trebuhu† | zelo pogosti (14,8) | 1,3 | zelo pogosti (12,1) | 2,0 | pogosti (7,9) | 1,0 | pogosti (8,1) | 0,7 |
| Bolezni kože in podkožja | ||||||||
| Izpuščaj† | zelo pogosti (30,9) | 1,8 | zelo pogosti (39,1) | 9,8 | zelo pogosti (12,0) | 0,3 | zelopogosti (16,2) | 1,1 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||||||
| Mišično-skeletna bolečina† | zelo pogosti (44,8) | 2,2 | zelo pogosti (34,3) | 3,7 | zelo pogosti (24,1) | 0,7 | zelopogosti (21,8) | 1,1 |
| Artralgija | zelo pogosti (26,9) | 1,3 | zelo pogosti (17,5) | 0,7 | zelo pogosti (12,7) | 1,0 | zelo pogosti (10,9) | 0,4 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||||||
| Utrujenost | zelo pogosti (30,5) | 1,8 | zelo pogosti (29,3) | 2,7 | zelo pogosti (14,8) | 0,3 | zelopogosti (14,4) | 0 |
| Astenija | pogosti (7,6) | 0,4 | zelo pogosti (10,4) | 1,0 | pogosti (4,1) | 0 | pogosti (3,2) | 0 |
| Preiskave¶ | ||||||||
| Zmanjšanje absolutnega števila nevtrofilcev§ | zelo pogosti (57,4) | 35 | zelo pogosti (76,8) | 56,6 | zelo pogosti (78,0) | 38,1 | zelo pogosti (81,7) | 53,5 |
| Zmanjšanje števila trombocitov§ | zelo pogosti (46,2) | 10,8 | zelo pogosti (69,4) | 17,8 | zelo pogosti (42,6) | 5,2 | zelo pogosti(54,9) | 13,7 |
| Znižanje hemoglobina§ | zelo pogosti (43,9) | 9 | zelo pogosti (79,5) | 10,8 | zelo pogosti (34,7) | 6,5 | zelopogosti (45,8) | 3,5 |
| Zvišanje alanin-aminotransferaze‡ | - | - | pogosti (9,1) | 4,4 | - | - | - | - |
| Zvišanje aspartat-aminotransferaze‡ | - | - | pogosti (8,1) | 3,0 | - | - | - | - |
*Po terminološko poenotenih merilih nacionalnega onkološkega inštituta NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), verzija 4.03.
†Vključuje izraz za več neželenih učinkov.
±Poročali so o enem dogodku s smrtnim izidom.
§Pomeni pojavnost laboratorijskih izvidov, ne poročanih neželenih dogodkov.
¶Prikazano kot vrednosti stopnje po CTCAE.
‡Neželeni učinek le za skupino z zdravilom Calquence + BR v študiji ECHO.
Opis izbranih neželenih učinkov
Resne okužbe pri zdravljenju bolnikov z zdravilom Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, z obinutuzumabom ali brez njega
Od 291 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, so o hudih okužbah (≥ 3. stopnje) poročali pri 12,4 % bolnikov (najpogosteje so poročali o COVID-19 ali pljučnici zaradi COVID-19). Okužbe s smrtnim izidom so se pojavile pri 3,1 % bolnikov (najpogosteje so poročali o COVID-19 ali pljučnici zaradi COVID-19).
Od 284 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Calquence v kombinaciji z venetoklaksom in obinutuzumabom, so o hudih okužbah (≥ 3. stopnje) poročali pri 23,6 % bolnikov (najpogosteje so poročali o COVID-19 ali pljučnici zaradi COVID-19). Okužbe s smrtnim izidom so se pojavile pri 5,6 % bolnikov (najpogosteje so poročali o COVID-19 ali pljučnici zaradi COVID-19).
Ukinitev zdravljenja in zmanjšanje odmerka zaradi neželenih učinkov
Med 1478 bolniki, zdravljenimi z monoterapijo zdravila Calquence, so o prenehanju zdravljenja zaradi neželenih učinkov poročali pri 14,6 % bolnikov. Ti glavni neželeni učinki so vključevali pljučnico, trombocitopenijo in drisko. O zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov so poročali pri 5,9 % bolnikov. Ti glavni neželeni učinki so vključevali reaktivacijo hepatitisa B, sepso in drisko.
Med 223 bolniki, zdravljenimi z zdravilom Calquence v kombinaciji z obinutuzumabom, so o prenehanju zdravljenja z zdravilom Calquence zaradi neželenih učinkov poročali pri 10,8 % bolnikov. Ti glavni neželeni učinki so vključevali pljučnico, trombocitopenijo in drisko. O zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov so poročali pri 6,7 % bolnikov. Ti glavni neželeni učinki so vključevali nevtropenijo, drisko in bruhanje.
Med 291 bolniki, zdravljenimi z zdravilom Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, so o prenehanju zdravljenja z zdravilom Calquence zaradi neželenih učinkov poročali pri 7,6 % bolnikov, o zmanjšanju odmerka zdravila Calquence zaradi neželenih učinkov pa pri 5,8 % bolnikov. Med glavnimi neželenimi učinki, ki so vodili v prenehanje zdravljenja, sta bila pljučnica zaradi COVID-19 in COVID-19, neželeni učinek, ki je vodil v zmanjšanje odmerka, pa je bil nevtropenija.
Med 284 bolniki, zdravljenimi z zdravilom Calquence v kombinaciji z venetoklaksom in obinutuzumabom, so o prenehanju zdravljenja z zdravilom Calquence zaradi neželenih učinkov poročali pri 13,7 % bolnikov, o zmanjšanju odmerka zdravila Calquence zaradi neželenih učinkov pa pri 6,3 % bolnikov. Med glavnimi neželenimi učinki, ki so vodili v prenehanje zdravljenja, sta bila pljučnica zaradi COVID-19 in COVID-19, neželeni učinek, ki je vodil v zmanjšanje odmerka, pa je bil nevtropenija.
Med 297 bolniki, zdravljenimi z zdravilom Calquence v kombinaciji z bendamustinom in rituksimabom, so o prenehanju zdravljenja z zdravilom Calquence zaradi neželenih učinkov poročali pri 42,8 % bolnikov. Ti glavni neželeni učinki so vključevali COVID-19, pljučnico zaradi COVID-19, nevtropenijo in pljučnico. O zmanjšanju odmerka zaradi neželenih učinkov so poročali pri 10,1 % bolnikov. Ti glavni neželeni učinki so vključevali nevtropenijo in navzeo.
Starejši
Od 1478 bolnikov v kliničnih študijah zdravljenja z monoterapijo zdravila Calquence, jih je bilo 42 % starih več kot 65 in manj kot 75 let, 20,6 % pa 75 let ali več. Med bolniki, starimi ≥ 65 let, in mlajšimi bolniki niso ugotovili klinično pomembnih razlik v učinkovitosti in varnosti.
Od 223 bolnikov v kliničnih študijah zdravljenja z zdravilom Calquence v kombinaciji z obinutuzumabom, je bilo 47 % bolnikov starih več kot 65 let in manj kot 75 let, 26 % pa 75 let ali več. Med bolniki, starimi ≥ 65 let, in mlajšimi bolniki niso ugotovili klinično pomembnih razlik v učinkovitosti in varnosti.
Od 291 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, je bilo 28,9 % starih več kot 65 in manj kot 75 let, 4,5 % pa je bilo starih 75 let ali več. Med bolniki, starimi ≥ 65 let, in mlajšimi bolniki niso ugotovili klinično pomembnih razlik v učinkovitosti ali varnosti.
Od 284 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Calquence v kombinaciji z venetoklaksom in obinutuzumabom, je bilo 24 % starih več kot 65 in manj kot 75 let, 6,3 % pa je bilo starih 75 let ali več. Med bolniki, starimi ≥ 65 let, in mlajšimi bolniki niso ugotovili klinično pomembnih razlik v učinkovitosti ali varnosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Calquence 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein kinaz. Oznaka ATC: L01EL02.
Mehanizem delovanja
Akalabrutinib je selektiven zaviralec Brutonove tirozin-kinaze (BTK). BTK je signalizacijska molekula poti antigenskega receptorja celic B (BCR – B-cell antigen receptor) in poti citokinskih receptorjev. Pri celicah B signalizacija BTK povzroči preživetje in proliferacijo celic B in je potrebna za celično adhezijo, celični promet in kemotakso.
Akalabrutinib in njegov aktivni presnovek ACP-5862 tvorita kovalentno vez s cisteinskim ostankom na aktivnem mestu BTK; to povzroči ireverzibilno inaktiviranje BTK z minimalnimi izventarčnimi interakcijami.
Farmakodinamični učinki
Pri bolnikih z malignomi celic B, ki so prejemali 100 mg akalabrutiniba dvakrat na dan, je bila mediana zasedenosti BTK v stanju dinamičnega ravnovesja v periferni krvi ≥ 95 % in se je ohranila v obdobju 12 ur; to je povzročilo inaktiviranje BTK v celotnem priporočenem odmernem intervalu.
Srčna elektrofiziologija
Vpliv akalabrutiniba na interval QTc so ocenili pri 46 zdravih moških in ženskah v randomizirani, dvojno slepi temeljiti študiji QT s placebom in pozitivnimi kontrolami. Pri supraterapevtskem odmerku, ki je bil 4-kratnik največjega priporočenega odmerka, zdravilo Calquence ni klinično pomembno podaljšalo intervala QT/QTc (tj. ne več ali enako 10 ms) (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.3).
Klinična učinkovitost in varnost
Bolniki s predhodno nezdravljeno KLL
Zdravilo Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z obinutuzumabom
Varnost in učinkovitost zdravila Calquence v monoterapiji ali v kombinaciji z obinutuzumabom pri predhodno nezdravljeni KLL so ocenili v randomizirani, multicentrični, odprti študiji III. faze (ELEVATE-TN) pri 535 bolnikih. Bolniki so prejemali zdravilo Calquence in obinutuzumab, monoterapijo z zdravilom Calquence ali obinutuzumab skupaj s klorambucilom. V študijo ELEVATE-TN so bili vključeni bolniki, stari 65 let ali več, ali stari od 18 do 65 let s pridruženimi boleznimi; 27,9 % bolnikov je imelo očistek kreatinina < 60 ml/min. Mediano oceno CIRS-G 8 je imelo 16,1 % bolnikov, starih < 65 let. V študiji je bilo dovoljeno, da so bolniki prejemali antitrombotična zdravila. Bolniki, ki so potrebovali antikoagulantno zdravljenje z varfarinom ali enakovrednim antagonistom vitamina K, niso bili vključeni.
Bolnike so v razmerju 1:1:1 randomizirali v 3 skupine, ki so prejemale:
-
zdravilo Calquence + obinutuzumab (zdravilo Calquence+G): Zdravilo Calquence so uporabljali v odmerku 100 mg dvakrat na dan od 1. dne 1. ciklusa do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Obinutuzumab je bil uporabljen od 1. dne 2. ciklusa in največ 6 ciklusov zdravljenja. Obinutuzumab v odmerku 1000 mg je bil uporabljen 1. in 2. dan (100 mg 1. dan in 900 mg 2. dan), 8. in 15. dan 2. ciklusa in nato 1000 mg 1. dan od 3. do 7. ciklusa. Vsak ciklus je trajal 28 dni.
-
monoterapijo z zdravilom Calquence: Zdravilo Calquence so uporabljali v odmerku 100 mg dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
-
obinutuzumab + klorambucil (GClb): Obinutuzumab in klorambucil so uporabljali največ 6 ciklusov zdravljenja. Obinutuzumab v odmerku 1000 mg je bil uporabljen 1. in 2. dan (100 mg 1. dan in 900 mg 2. dan), 8. in 15. dan 1. ciklusa in nato 1000 mg 1. dan od 2. do 6. ciklusa. Klorambucil v odmerku 0,5 mg/kg je bil uporabljen 1. in 15. dan od 1. do 6. ciklusa. Vsak ciklus je trajal 28 dni.
Bolnike so stratificirali glede na stanje mutacije z delecijo 17p (prisotna ali odsotna), stanje zmogljivosti po ECOG (0 ali 1 v primerjavi z 2) in geografsko regijo (Severna Amerika in Zahodna Evropa v primerjavi z drugimi). Po potrjenem napredovanju bolezni je 45 bolnikov, randomiziranih v skupino z GClb, prešlo na monoterapijo z zdravilom Calquence. Preglednica 6 povzema izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti populacije v študiji.
Preglednica 6. Izhodiščne značilnosti (ELEVATE-TN) bolnikov s predhodno nezdravljeno KLL
| Značilnost | Zdravilo Calquence + obinutuzumabN = 179 | Monoterapija z zdravilom CalquenceN = 179 | Obinutuzumab+ klorambucil N = 177 |
| Starost, leta; mediana (razpon) | 70 (41 - 88) | 70 (44 - 87) | 71 (46 - 91) |
| Moški, % | 62 | 62 | 59,9 |
| Belci, % | 91,6 | 95 | 93,2 |
| Stanje zmogljivosti po ECOG 0 - 1, % | 94,4 | 92,2 | 94,4 |
| Mediani čas od diagnoze (meseci) | 30,5 | 24,4 | 30,7 |
| Obsežna bolezen z bezgavkami ≥ 5 cm, % | 25,7 | 38 | 31,1 |
| Citogenetika/kategorija FISH, % Delecija 17pDelecija 11q Mutacija TP53 Nemutirani IGHVKompleksen kariotip (≥ 3 nepravilnosti) | 9,517,311,757,516,2 | 8,917,310,666,517,3 | 918,611,965,518,1 |
| Stadij Rai, % | |||
| 0I II | 1,730,220,1 | 026,824,6 | 0,628,227,1 |
| III | 26,8 | 27,9 | 22,6 |
| IV | 21,2 | 20,7 | 21,5 |
Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival) v skupini Calquence+G v primerjavi s skupino GClb, kot ga je ocenil neodvisni odbor za pregled (IRC - Independent Review Committee) na podlagi meril IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) 2008 z vključenim pojasnilom o limfocitozi, povezani z zdravljenjem (Cheson 2012). Po mediano 28,3-mesečnem spremljanju je bilo na podlagi PFS po oceni IRC pri predhodno nezdravljenih bolnikih s KLL ugotovljeno 90-odstotno statistično značilno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt v skupini, ki je prejemala kombinacijo Calquence+G, v primerjavi s skupino z GClb. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 7.
Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti po ocenah IRC pri (ELEVATE-TN) bolnikih s KLL
| Zdravilo Calquence + obinutuzumabN = 179 | Monoterapija z zdravilom CalquenceN = 179 | Obinutuzumab+ klorambucil N = 177 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni* | |||
| Število dogodkov (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
| PD, n (%) | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
| Dogodki s smrtjo (%) | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6,2) |
| Mediana (95 % IZ), meseci | ND | ND (34,2; ND) | 22,6 (20,2; 27,6) |
| ROg† (95 % IZ) | 0,10 (0,06; 0,17) | 0,20 (0,13; 0,30) | - |
| Vrednost p | < 0,0001 | < 0,0001 | - |
| 24-mesečna ocena, % (95 % IZ) | 92,7 (87,4; 95,8) | 87,3 (80,9; 91,7) | 46,7 (38,5; 54,6) |
| Celokupno preživetjea | |||
| Dogodki s smrtjo (%) | 9 (5) | 11 (6,1) | 17 (9,6) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) † | 0,47 (0,21; 1,06) | 0,60 (0,28; 1,27) | - |
| Najboljši celokupni delež odziva* (CR + CRi + nPR + PR) | |||
| ORR, n (%) (95 % IZ) | 168 (93,9)(89,3; 96,5) | 153 (85,5)(79,6; 89,9) | 139 (78,5)(71,9; 83,9) |
| Vrednost p | < 0,0001 | 0,0763 | - |
| CR, n (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
| CRi, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
| nPR, n (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
| PR, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
IZ = interval zaupanja, ROg = razmerje ogroženosti, ND = ni doseženo, CR = popoln odziv, CRi = popoln odziv z nepopolnim okrevanjem krvne slike, nPR = nodularni delni odziv, PR = delni odziv.
*Po oceni IRC.
†Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti.
a Mediano OS ni bilo doseženo ne v eni ne v drugi skupini.
Rezultati PFS z zdravilom Calquence v kombinaciji z obinutuzumabom ali brez njega so bili po podskupinah skladni, vključno z značilnostmi velikega tveganja. V populaciji s KLL z velikim tveganjem (delecija 17p, delecija 11q, mutacija TP53 ali nemutirani IGHV) je bilo razmerje ogroženosti za PFS z zdravilom Calquence v kombinaciji z obinutuzumabom ali brez njega 0,08 [95 % IZ (0,04; 0,15)] in z obinutuzumabom skupaj s klorambucilom 0,13 [95 % IZ (0,08; 0,21)].
Preglednica 8. Analiza PFS po podskupinah (študija ELEVATE-TN)
| Monoterapija z zdravilom Calquence | Zdravilo Calquence+G | |||||
| N | Razmerje ogroženosti | 95 % IZ | N | Razmerje ogroženosti | 95 % IZ | |
| Vsipreiskovanci | 179 | 0,20 | (0,13; 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06; 0,17) |
| Del 17p DaNe | 19160 | 0,200,20 | (0,06; 0,64)(0,12; 0,31) | 21158 | 0,130,09 | (0,04; 0,46)(0,05; 0,17) |
| Mutacija TP53Da Ne | 19160 | 0,150,20 | (0,05; 0,46)(0,12; 0,32) | 21158 | 0,040,11 | (0,01; 0,22)(0,06; 0,20) |
| Del 17p ali/in mutacija TP53Da Ne | 23156 | 0,230,19 | (0,09; 0,61)(0,11; 0,31) | 25154 | 0,100,10 | (0,03; 0,34)(0,05; 0,18) |
| Mutacija IGHVMutirani Nemutirani | 58119 | 0,690,11 | (0,31; 1,56)(0,07; 0,19) | 74103 | 0,150,08 | (0,04; 0,52)(0,04; 0,16) |
| Del 11q DaNe | 31148 | 0,070,26 | (0,02; 0,22)(0,16; 0,41) | 31148 | 0,090,10 | (0,03; 0,26)(0,05; 0,20) |
| Kompleksen kariotipDa Ne | 31117 | 0,100,27 | (0,03; 0,33)(0,16; 0,46) | 29126 | 0,090,11 | (0,03; 0,29)(0,05; 0,21) |
Z dolgoročnimi podatki je bila mediana spremljanja 58,2 meseca za skupino s kombinacijo Calquence+G, 58,1 meseca za skupino z zdravilom Calquence in 58,2 meseca za skupino z GClb. Mediana PFS po oceni raziskovalcev za skupino s Calquence+G in skupino s Calquence kot monoterapijo ni bila dosežena; v skupini z GClb je bila 27,8 meseca. V času zadnjega presečnega datuma podatkov je skupno 72 bolnikov (40,7 %), ki so bili prvotno randomizirani v skupino z GClb, prešlo na monoterapijo z zdravilom Calquence. Mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena v nobeni skupini s skupno 76 smrtnimi primeri: 18 (10,1 %) v skupini s Calquence+G, 30 (16,8 %) v skupini, ki je prejemala zdravilo Calquence kot monoterapijo in 28 (15,8 %) v skupini z GClb.
Preglednica 9. Rezultati učinkovitosti po oceni raziskovalcev (INV) pri (ELEVATE-TN) bolnikih s KLL
| Zdravilo Calquence + obinutuzumabN = 179 | Monoterapija z zdravilom Calquence N = 179 | Obinutuzumab + klorambucilN = 177 | |
| Preživetje brez napredovanjabolezni | |||
| Število dogodkov(%) | 27 (15,1) | 50 (27,9) | 124 (70,1) |
| PD, n (%) | 14 (7,8) | 30 (16,8) | 112 (63,3) |
| Zdravilo Calquence + obinutuzumabN = 179 | Monoterapija z zdravilom Calquence N = 179 | Obinutuzumab + klorambucilN = 177 | |
| Dogodki s smrtjo(%) | 13 (7,3) | 20 (11,2) | 12 (6,8) |
| Mediana (95 % IZ),months* | ND | ND (66,5; ND) | 27,8 (22,6; 33,2) |
| ROg† (95 % IZ) | 0,11 (0,07; 0,16) | 0,21 (0,15; 0,30) | - |
| Celokupno preživetje | |||
| Dogodki s smrtjo (%) | 18 (10,1) | 30 (16,8) | 28 (15,8) |
| Razmerje ogroženosti (95 %IZ) † | 0,55 (0,30; 0,99) | 0,98 (0,58; 1,64) | - |
IZ = interval zaupanja; ROg = razmerje ogroženosti; ND = ni doseženo
* 95 % interval zaupanja na podlagi Kaplan-Meierjeve ocene.
† Ocena temelji na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti za razmerje ogroženosti (95 % IZ) stratificirano s statusom izbrisa 17p (da v primerjavi z ne).
Zdravilo Calquence+G
Zdravilo Calquence
GClb
Preživetje brez napredovanja bolezni (%)
Slika 1. Kaplan Meierjeve krivulje za PFS po oceni INV pri (ELEVATE-TN) bolnikih s KLL (populacija z namenom zdravljenja (ZNZ))
Čas od randomizacije (meseci)
| Mesec | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 | 57 | 60 | 63 | 66 | 69 | 70 |
| ZdraviloCalquence | 179 | 167 | 163 | 158 | 156 | 155 | 153 | 150 | 149 | 146 | 142 | 141 | 137 | 135 | 133 | 130 | 129 | 124 | 120 | 93 | 63 | 39 | 22 | 6 | 1 |
| ZdraviloCalquence+G | 179 | 175 | 170 | 168 | 164 | 163 | 160 | 157 | 156 | 156 | 153 | 152 | 151 | 146 | 144 | 141 | 140 | 138 | 133 | 99 | 65 | 39 | 27 | 7 | 1 |
| GClb | 177 | 163 | 156 | 153 | 139 | 125 | 110 | 100 | 86 | 82 | 67 | 66 | 56 | 49 | 44 | 40 | 38 | 31 | 30 | 20 | 13 | 8 | 7 | 2 | 0 |
Bolniki s predhodno nezdravljeno KLL - časovno omejeno zdravljenje
Zdravilo Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, z obinutuzumabom ali brez njega
Varnost in učinkovitost zdravila Calquence v kombinaciji z venetoklaksom, z obinutuzumabom ali brez njega, pri predhodno nezdravljeni KLL so ocenili v randomizirani, multicentrični, odprti študiji
III. faze (AMPLIFY), v katero je bilo vključenih 867 bolnikov. Bolniki so prejemali zdravilo Calquence in venetoklaks, zdravilo Calquence ter venetoklaks in obinutuzumab, ali kemoimunoterapijo po raziskovalčevi izbiri, in sicer bodisi FCR (fludarabin in ciklofosfamid ter rituksimab) ali BR (bendamustin in rituksimab). V preskušanje AMPLIFY so bili vključeni bolniki s predhodno nezdravljeno KLL, ki niso imeli del(17p) ali mutacije TP53 in so bili stari 18 let ali več. Bolniki so v preskušanju lahko prejemali antitrombotična zdravila, razen varfarina in drugih antagonistov vitamina K.
Bolnike so v razmerju 1:1:1 randomizirali v 3 skupine, ki so prejele:
-
Zdravilo Calquence in venetoklaks (AV): Zdravilo Calquence so uporabljali v odmerku 100 mg dvakrat na dan, in sicer od 1. dne 1. cikla do skupno 14 ciklov ali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. 1. dan 3. cikla so bolniki začeli s 5-tedensko shemo titriranja odmerka venetoklaksa; najprej so prejeli 20 mg, potem pa so jim odmerek tedensko povečevali na 50 mg, 100 mg, 200 mg in končno 400 mg enkrat na dan. Venetoklaks so uporabljali skupno 12 ciklov. Vsak cikel je trajal 28 dni.
-
Zdravilo Calquence in venetoklaks ter obinutuzumab (AVO): Zdravilo Calquence so uporabljali v odmerku 100 mg dvakrat na dan, in sicer od 1. dne 1. cikla do skupno 14 ciklov ali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. 1. dan 3. cikla so bolniki začeli s
5-tedensko shemo titriranja odmerka venetoklaksa; najprej so prejeli 20 mg, potem pa so jim odmerek tedensko povečevali na 50 mg, 100 mg, 200 mg in končno 400 mg enkrat na dan. Venetoklaks so uporabljali skupno 12 ciklov. 1000 mg obinutuzumaba so uporabili 1. dan ali
-
in 2. dan (100 mg 1. dan in 900 mg 1. ali 2. dan) ter 8. in 15. dan 2. cikla; temu je sledilo
1000 mg 1. dan od 3. do 7. cikla. Vsak cikel je trajal 28 dni.
-
-
Kemoimunoterapijo po raziskovalčevi izbiri (FCR/BR):
-
Fludarabin in ciklofosfamid ter rituksimab (FCR): Fludarabin (25 mg/m2) in ciklofosfamid (250 mg/m2) so uporabljali od 1. do 3. dne do največ 6 ciklov. Rituksimab so uporabljali v odmerku 375 mg/m2 1. dan 1. cikla in v odmerku 500 mg/m2 1. dan od 2. do 6. cikla. Vsak cikel je trajal 28 dni.
-
Bendamustin in rituksimab (BR): Bendamustin 90 mg/m2 so uporabili 1. in 2. dan do največ 6 ciklov. Rituksimab so uporabljali v odmerku 375 mg/m2 1. dan 1. cikla in v odmerku 500 mg/m2 1. dan od 2. do 6. cikla. Vsak cikel je trajal 28 dni.
Bolnike so stratificirali glede na starost (> 65 let ali ≤ 65 let), mutacijsko stanje IGHV (mutiran ali nemutiran), stadij Rai (z visokim tveganjem [≥ 3] ali brez visokega tveganja) in geografsko regijo (Severna Amerika in Zahodna Evropa v primerjavi z drugimi). Preglednica 10 povzema izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti populacije v študiji.
Preglednica 10. Izhodiščne značilnosti pri (AMPLIFY) bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL
Značilnost AVN = 291 AVON = 286 FCR/BRN = 290 Starost, leta; mediana (razpon) 61 (31-84) 61 (29-81) 61 (26-86) Moški, % 61,2 69,2 63,1 Belci, % 91,1 86,7 86,9 Stanje zmogljivosti po ECOG 0-1, % 90,0 95,1 90,3 Mediani čas od diagnoze do randomizacije (meseci) 28,5 26,1 29,6 Obsežna bolezen z bezgavkami ≥ 5 cm, % 38,8 35,0 42,8 Citogenetika/kategorija FISH, % Delecija 11q 17,5 19,6 15,9 Kompleksen kariotip (≥ 3 nepravilnosti) 15,5 16,1 14,5 Nemutirani IGHV, % 57,4 59,1 59,3 Stadij Rai, % 0 1,0 0,3 1,4 I 16,2 21,3 21,4 II 35,7 37,8 33,4 III 23,7 17,8 20,3 IV 23,4 22,7 23,4 Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni IRC v skupini z AV v primerjavi s skupino s kemoimunoterapijo po raziskovalčevi izbiri (FCR/BR), na podlagi meril IWCLL 2018. Dodatna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila s strani IRC ocenjena PFS z AVO v primerjavi z zdravljenjem po raziskovalčevi izbiri (FCR/BR) ter OS tako z AV v primerjavi z zdravljenjem po raziskovalčevi izbiri (FCR/BR) kot z AVO v primerjavi z zdravljenjem po raziskovalčevi izbiri (FCR/BR).
Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 11. Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS po oceni IRC je prikazana na sliki 2.
Preglednica 11. Rezultati učinkovitosti pri (AMPLIFY) bolnikih s predhodno nezdravljeno KLL
AVN = 291 AVON = 286 FCR/BRaN = 290 Preživetje brez napredovanja bolezni* Število dogodkov (%) 89 (30,6) 56 (19,6) 95 (32,8) PD, n (%) 77 (26,5) 23 (8,0) 66 (22,8) Dogodki s smrtjo (%) 12 (4,1) 33 (11,5) 29 (10,0) Mediana (95 % IZ), meseci NI (51,1; NI) NI (NI, NI) 47,6 (43,3; NI) ROg† (95 % IZ) 0,65 (0,49; 0,87) 0,42 (0,30; 0,59) - Vrednost p 0,0038 < 0,0001 - Celokupno preživetjeb Dogodki s smrtjo (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) ROg† (95 % IZ) 0,42 (0,25; 0,70)c 0,75 (0,48; 1,16) - NI = ni izračunljivo; IZ = interval zaupanja; PD = napredujoča bolezen.
*Po oceni IRC.
†Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti.
aPo raziskovalčevi izbiri je bilo načrtovano, da bo 143 bolnikov prejemalo FCR in 147 bolnikov BR.
bPodatki o OS po dodatnih 6 mesecih spremljanja, iz vmesne analize PFS.
cVrednost p po prilagoditvi za večkratno testiranje ni značilna.
Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS po oceni IRC pri (AMPLIFY) bolnikih s KLL (populacija ZNZ)
Preživetje brez napredovanja bolezni (%)
Skupina z AV Skupina z AVO Skupina s FCR/BR
Skupina z AV
Skupina z AVO
Skupina s FCR/BR
Število bolnikov, izpostavljenih tveganju
Meseci od randomizacije
Bolniki s KLL, ki so prejemali vsaj eno predhodno zdravljenje
Varnost in učinkovitost zdravila Calquence pri bolnikih s ponovitvijo ali z neodzivno obliko KLL so ocenili v randomizirani, multicentrični, odprti študiji III. faze (ASCEND) pri 310 bolnikih, ki so predhodno prejemali vsaj eno zdravljenje in to zdravljenje ni vključevalo zaviralcev BCL-2 ali zaviralcev receptorjev celic B. Bolniki v študiji so prejemali ali monoterapijo z zdravilom Calquence ali pa – po raziskovalčevi izbiri – bodisi idelalizib skupaj z rituksimabom bodisi bendamustin skupaj z rituksimabom. V študiji je bilo dovoljeno, da so bolniki prejemali antitrombotična zdravila. Bolniki, ki so potrebovali antikoagulantno zdravljenje z varfarinom ali enakovrednim antagonistom vitamina K, niso bili vključeni.
Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje ali
-
-
100 mg zdravila Calquence dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, ali
-
po raziskovalčevi izbiri bodisi:
-
idelalizib 150 mg dvakrat na dan v kombinaciji z rituksimabom 375 mg/m2 i.v. 1. dan prvega ciklusa, nato 500 mg/m2 i.v. na vsake 2 tedna pri 4 odmerkih in potem na vsake 4 tedne pri 3 odmerkih, skupno 8 infuzij, bodisi
-
bendamustin 70 mg/m2 (1. in 2. dan vsakega 28-dnevnega ciklusa) v kombinaciji z rituksimabom (375 mg/m2/500 mg/m2) 1. dan vsakega 28-dnevnega ciklusa, do 6 ciklusov.
-
Bolnike so stratificirali glede na stanje mutacije z delecijo 17p (prisotna ali odsotna), stanje zmogljivosti po ECOG (0 ali 1 v primerjavi z 2) in število predhodnih zdravljenj (od 1 do 3 v primerjavi s ≥ 4). Po potrjenem napredovanju bolezni je 35 bolnikov, ki so bili randomizirani na idelalizib + rituksimab ali bendamustin + rituksimab po raziskovalčevi izbiri, prešlo na zdravilo Calquence. Preglednica 12 povzema izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti populacije v študiji.
Preglednica 12. Izhodiščne značilnosti bolnikov pri (ASCEND) bolnikih s KLL
| Značilnost | Monoterapija z zdravilom CalquenceN = 155 | Po raziskovalčevi izbiri idelalizib + rituksimab ali bendamustin + rituksimabN = 155 |
| Starost, leta; mediana (razpon) | 68 (32 - 89) | 67 (34 - 90) |
| Moški, % | 69,7 | 64,5 |
| Belci, % | 93,5 | 91,0 |
| Stanje zmogljivosti po ECOG, % | ||
| 0 | 37,4 | 35,5 |
| 1 | 50,3 | 51,0 |
| 2 | 12,3 | 13,5 |
| Mediani čas od diagnoze (meseci) | 85,3 | 79,0 |
| Obsežna bolezen z bezgavkami ≥ 5 cm, % | 49,0 | 48,4 |
| Mediano število predhodnih zdravljenj KLL (razpon) | 1 (1 - 8) | 2 (1 - 10) |
| Število predhodnih zdravljenj KLL, % 123≥ 4 | 52,925,811,010,3 | 43,229,715,511,6 |
| Citogenetika/kategorija FISH, % | ||
| Delecija 17p | 18,1 | 13,5 |
| Delecija 11q | 25,2 | 28,4 |
| Mutacija TP53 | 25,2 | 21,9 |
| Nemutirani IGHV | 76,1 | 80,6 |
| Kompleksen kariotip (≥ 3 nepravilnosti) | 32,3 | 29,7 |
| Stadij Rai, % | ||
| 0 | 1,3 | 2,6 |
| I | 25,2 | 20,6 |
| II | 31,6 | 34,8 |
| III | 13,5 | 11,6 |
| IV | 28,4 | 29,7 |
Primarni opazovani dogodek je bilo PFS po oceni IRC na podlagi meril IWCLL 2008 z vključenim pojasnilom o limfocitozi, povezani z zdravljenjem (Cheson 2012). Z medianim spremljanjem 16,1 meseca je PFS pokazalo 69-odstotno statistično značilno zmanjšanje tveganja za smrt ali napredovanje pri bolnikih v skupini z zdravilom Calquence. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 13.
Kaplan-Meierjevi krivulji za PFS sta prikazani na sliki 3.
Preglednica 13. Rezultati učinkovitosti po ocenah IRC pri (ASCEND) bolnikih s KLL
| Monoterapija z zdravilom CalquenceN = 155 | Po raziskovalčevi izbiri idelalizib + rituksimab ali bendamustin + rituksimab N = 155 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni* | ||
| Število dogodkov (%) | 27 (17,4) | 68 (43,9) |
| PD, n (%) | 19 (12,3) | 59 (38,1) |
| Dogodki s smrtjo (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
| Mediana (95 % IZ), meseci | ND | 16.5 (14,0; 17,1) |
| ROg† (95 % IZ) | 0.31 (0,20; 0,49) | |
| Vrednost p | < 0,0001 | |
| Monoterapija z zdravilom CalquenceN = 155 | Po raziskovalčevi izbiri idelalizib + rituksimab ali bendamustin + rituksimab N = 155 | |
| 15-mesečna ocena, % (95 % IZ) | 82,6 (75,0; 88,1) | 54,9 (45,4; 63,5) |
| Celokupno preživetjea | ||
| Dogodki s smrtjo (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) † | 0,84 (0,42; 1,66) | - |
| Najboljši celokupni delež odziva* (CR + CRi + nPR + PR)** | ||
| ORR, n (%) (95 % IZ) | 126 (81,3)(74,4; 86,6) | 117 (75,5)(68,1; 81,6) |
| Vrednost p | 0,2248 | - |
| CR, n (%) | 0 | 2 (1,3) |
| PR, n (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
| Trajanje odziva (DoR) | ||
| Mediana (95 % IZ), meseci | ND | 13,6 (11,9; ND) |
IZ = interval zaupanja, ROg = razmerje ogroženosti, ND = ni doseženo, CR = popoln odziv, CRi = popoln odziv z nepopolnim okrevanjem krvne slike, nPR = nodularni delni odziv, PR = delni odziv, PD = napredujoča bolezen.
*Po oceni IRC.
a Mediano OS ni bilo doseženo ne v eni ne v drugi skupini. p < 0,6089 za OS.
**CRi in nPR imata vrednost 0.
†Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti.
Slika 3. Kaplan-Meierjeva krivulja za PFS po oceni IRC pri (ASCEND) bolnikih s KLL (populacija ZNZ)
zdravilo Calquence
Po raziskovalčevi izbiri
100
80
Preživetje brez napredovanja bolezni (%)
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Čas od randomizacije (meseci)
| Število bo | lnikov | izpostav | ljenih tv | eganju | ||||||||||||||||||||
| Mesec | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
| zdravilo Calquence | 155 | 153 | 153 | 149 | 147 | 146 | 145 | 143 | 143 | 139 | 139 | 137 | 118 | 116 | 73 | 61 | 60 | 25 | 21 | 21 | 1 | 1 | 1 | 0 |
| Po raziskovalčevi izbiri | 155 | 150 | 150 | 146 | 144 | 142 | 136 | 130 | 129 | 112 | 105 | 101 | 82 | 77 | 56 | 44 | 39 | 18 | 10 | 8 | 0 |
,
Rezultati PFS z zdravilom Calquence so bili po podskupinah skladni, vključno z značilnostmi velikega tveganja. V populaciji s KLL z velikim tveganjem (delecija 17p, delecija 11q, mutacija TP53 in nemutirani IGHV) je bilo razmerje ogroženosti za PFS 0,27 [95 % IZ (0,17; 0,44)].
Preglednica 14. IRC-analiza PFS po podskupinah (študija ASCEND)
| Monoterapija z zdravilom Calquence | |||
| N | Razmerje ogroženosti | 95 % IZ | |
| Vsi preiskovanci | 155 | 0,30 | (0,19; 0,48) |
| Del 17p DaNe | 28127 | 0,210,33 | (0,07; 0,68) (0,21; 0,54) |
| Mutacija TP53 DaNe | 39113 | 0,240,33 | (0,11; 0,56) (0,20; 0,57) |
| Del 17p ali mutacija TP53 DaNe | 45108 | 0,210,36 | (0,09; 0,48) (0,21; 0,61) |
| Mutacija IGHV Mutirani Nemutirani | 33118 | 0,320,32 | (0,11; 0,94) (0,19; 0,52) |
| Del 11qDa Ne | 39116 | 0,280,31 | (0,11; 0,70) (0,19; 0,53) |
| Kompleksen kariotip DaNe | 5097 | 0,320,23 | (0,16; 0,63) (0,12; 0,44) |
Pri končni analizi (mediani čas spremljanja z zdravilom Calquence 46,5 meseca in z IR/BR
45,3 meseca), je bilo opaženo 72-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje ali smrt pri bolnikih v skupini z zdravilom Calquence. Mediano PFS po oceni raziskovalcev v skupini z zdravilom Calquence ni bilo doseženo, z IR/BR pa je bilo 16,8 meseca. Rezultati učinkovitosti po ocenah INV so prikazani v preglednici 15. Kaplan-Meierjeve krivulje za PFS po oceni raziskovalcev (INV) so prikazane na sliki 4.
Preglednica 15. Rezultati učinkovitosti pri končni analizi po ocenah INV pri (ASCEND) bolnikih s KLL
| Monoterapija z zdravilom CalquenceN = 155 | Po raziskovalčevi izbiri idelalizib + rituksimab ali bendamustin + rituksimab N = 155 | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni* | ||
| Število dogodkov (%) | 62 (40,0) | 119 (76,8) |
| PD, n (%) | 43 (27,7) | 102 (65,8) |
| Dogodki s smrtjo (%) | 19 (12,3) | 17 (11,0) |
| Mediana (95 % IZ), meseci | ND | 16,8 (14,1; 22,5) |
| ROg† (95 % IZ) | 0,28 (0,20; 0,38) | |
| Celokupno preživetjea | ||
| Dogodki s smrtjo (%) | 41 (26,5) | 54 (34,8) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) † | 0,69 (0,46; 1,04) | - |
IZ = interval zaupanja, ROg = razmerje ogroženosti, ND = ni doseženo, PD = napredujoča bolezen.
*Po oceni INV (raziskovalca).
a Mediano OS ni bilo doseženo ne v eni ne v drugi skupini. p = 0,0783 za OS.
†Na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti.
Slika 4. Kaplan-Meierjeva krivulja PFS po oceni INV pri končni analizi pri (ASCEND) bolnikih s KLL
zdravilo Calquence Po raziskovalčevi izbiriPreživetje brez napredovanja bolezni (%)
Čas od randomizacije (meseci)
| Mesec | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 | 51 | 54 |
| zdravilo Calquence | 155 | 151 | 143 | 139 | 133 | 128 | 121 | 117 | 111 | 110 | 100 | 94 | 85 | 80 | 79 | 52 | 21 | 4 | 0 |
| Po raziskovalčevi izbiri | 155 | 147 | 138 | 118 | 95 | 76 | 66 | 62 | 52 | 42 | 35 | 32 | 28 | 26 | 23 | 12 | 5 | 0 |
Rezultati PFS so bili po oceni raziskovalcev pri končni analizi z zdravilom Calquence po podskupinah skladni, vključno z značilnostmi velikega tveganja, in so bili skladni s primarno analizo.
Bolniki s predhodno nezdravljenim limfomom plaščnih celic (MCL)
Varnost in učinkovitost zdravila Calquence pri bolnikih s predhodno nezdravljenim MCL so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani multicentrični študiji 3. faze, študija ECHO. Študija ECHO je vključila 598 bolnikov, starih 65 let ali več, s potrjenim in predhodno še nezdravljenim MCL.
Bolniki so bili v razmerju 1:1 randomizirani v dve skupini:
-
Skupina z zdravilom Calquence + bendamustinom in rituksimabom (zdravilo Calquence + BR): zdravilo Calquence so v odmerku 100 mg dajali neprekinjeno, dvakrat na dan od 1. dne
1. cikla. Bendamustin v odmerku 90 mg/m2 so dajali intravensko po 30 minut 1. in 2. dan vsakega od šestih 28-dnevnih ciklov, rituksimab pa v odmerku 375 mg/m2 intravensko 1. dan vsakega od šestih 28-dnevnih ciklov. Kombinacija zdravila Calquence + BR je bila uporabljana največ 6 ciklov zdravljenja (indukcijsko zdravljenje).
-
Skupina s placebom + bendamustinom in rituksimabom (placebo + BR): placebo so dajali dvakrat na dan od 1. dne 1. cikla, neprekinjeno. Bendamustin v odmerku 90 mg/m2 so dajali intravensko po 30 minut 1. in 2. dan vsakega od šestih 28-dnevnih ciklov, rituksimab pa v odmerku 375 mg/m2 intravensko 1. dan vsakega od šestih 28-dnevnih ciklov. Kombinacija placeba + BR je bila uporabljana največ 6 ciklov zdravljenja (indukcijsko zdravljenje).
Zdravilo Calquence ali placebo so dajali neprekinjeno do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti. Po indukcijskem zdravljenju so bolniki, ki so dosegli (delen ali popoln) odziv, prejemali rituksimab kot vzdrževalno zdravljenje v odmerku 375 mg/m2 1. dan vsakega drugega cikla, a največ 12 dodatnih odmerkov, do 30. cikla. Bolniki, randomizirani v skupino s placebom + BR, ki so imeli potrjeno napredujočo bolezen (PD), so lahko prešli na monoterapijo s 100 mg zdravila Calquence dvakrat na dan, in sicer do drugega napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti.
Randomizacija bolnikov je bila stratificirana po geografski regiji (Severna Amerika v primerjavi z Zahodno Evropo v primerjavi z drugimi) in po poenostavljeni oceni MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) (0-3 v primerjavi s 4-5 v primerjavi s 6-11).
Mediana starost je bila 71 let (razpon: 65-86), 70,7 % je bilo moških, 78,3 % je bilo belcev in 93,1 % je imelo stanje zmogljivosti po ECOG od 0 do 1. Poenostavljena ocena MIPI je bila nizka (0-3) pri 33,1 %, srednja (4-5) pri 42,8 % in visoka (6-11) pri 24,1 % bolnikov. Skupno 37,7 % bolnikov je imelo tumor v velikosti ≥ 5 cm in 86 % bolnikov je imelo bolezen v stadiju IV po razvrstitvi Ann Arbor. Agresivne različice MCL, kot sta blastoidna oziroma pleomorfna oblika, so opazili pri 7,7 % oziroma 5,5 % bolnikov. Skupno 47,8 % bolnikov je imelo oceno Ki-67 ≥ 30 %. Izhodiščne značilnosti so bile med skupinama podobne.
Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni neodvisnega odbora za pregled (IRC - Independent Review Committee) na podlagi Luganske razvrstitve 2014 za ne-hodgkinov limfom (NHL) pri preiskovancih s predhodno nezdravljenim MCL. Poleg tega je celokupni delež odziva (ORR) ocenil tudi IRC.
PFS po oceni IRC je bilo ocenjeno po medianem spremljanju 49,8 meseca.
Po dodatnih 6 mesecih spremljanja od primarne analize PFS in medianem spremljanju 63,0 mesecev ni bilo mediano celokupno preživetje doseženo ne v eni ne v drugi skupini. Skupno je bilo 218 smrtnih primerov: 105 (35,1 %) v skupini z zdravilom Calquence + BR in 113 (37,8 %) v skupini s placebom
+ BR. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 16. Kaplan-Meierjevi krivulji PFS sta prikazani na sliki 5.
Preglednica 16. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s predhodno nezdravljenim MCL v študiji ECHO
| Zdravilo Calquence + BR N = 299 | Placebo + BR N = 299 | |
| PFS po oceni IRC | ||
| Mediana (95 % IZ) | 66,4 (55,1; ND) | 49,6 (36,0; 64,1) |
| ROg (95 % IZ) (stratificirano)* | 0,73 (0,57; 0,94) | |
| Vrednost p‡ | 0,0160 | |
| ORR po oceni IRC | ||
| CR + PR n (%) | 272 (91,0) | 263 (88,0) |
| 95 % IZ | 87,3; 93,8 | 83,9; 91,3 |
| CR n (%) | 199 (66,6) | 160 (53,5) |
| PR n (%) | 73 (24,4) | 103 (34,4) |
| Vrednost p | 0,2196 | - |
IZ = interval zaupanja, ROg = razmerje ogroženosti, CR = popoln odziv, PR = delni odziv, ND = ni doseženo
*Stratificirano po stratifikacijskih faktorjih randomizacije: geografski regiji (Severna Amerika, Zahodna Evropa, drugo) in poenostavljeni oceni MIPI (majhno tveganje [0 do 3], srednje tveganje [4 do 5], veliko tveganje [6 do 11]), zajetima z IXRS (interaktivni glasovni in spletni odzivni sistem). Razmerje ogroženosti (95 % IZ) ocenjeno na podlagi stratificiranega Coxovega modela sorazmernih ogroženosti.
‡ Ocenjeno na podlagi stratificiranega testa log-rank za vrednost p.
Slika 5. Kaplan-Meierjeva krivulja PFS po oceni IRC pri bolnikih s predhodno nezdravljenim MCL (študija ECHO)
Preživetje brez napredovanja bolezni (%)
Zdravilo Calquence + BR
Placebo + BR
Število bolnikov, izpostavljenih Zdravilo Calquence tveganju
+ BR
Placebo + BR
Meseci
Bolniki z MCL, ki so prejeli vsaj eno predhodno zdravljenje
Varnost in učinkovitost zdravila CALQUENCE pri MCL sta bili ovrednoteni v odprti, multicentrični študiji II. faze z eno skupino (ACE-LY-004) pri 124 predhodno zdravljenih bolnikih. Vsi bolniki so prejemali zdravilo CALQUENCE 100 mg peroralno dvakrat na dan do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Preskušanje ni vključevalo bolnikov, ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralci BTK ali BCL-2. Primarni opazovani dogodek je bil celokupni delež odziva (ORR - overall response rate) po Luganovi klasifikaciji za ne-Hodgkinov limfom (NHL), ki ga je ocenil raziskovalec. Trajanje odziva (DoR - duration of response) je bilo dodatno merilo izida. Rezultati učinkovitosti končne analize (54 mesecev) so predstavljeni v preglednici 17.
Pri končni analizi je bila mediana starosti 68 (razpon od 42 do 90) let, 79,8 % je bilo moških in 74,2 % belcev. Na začetku je imelo 92,8 % bolnikov stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Mediana časa od diagnoze je bila 46,3 meseca, mediana števila predhodnih zdravljenj pa 2 (razpon od 1 do 5), vključno s 17,7 % predhodno presaditvijo matičnih celic. Najpogostejši predhodni režimi so temeljili na CHOP (51,6 %) in ARA-C (33,9 %). Na začetku je imelo 37,1 % bolnikov vsaj en tumor z najdaljšim premerom ≥ 5 cm, 72,6 % jih je imelo ekstranodalno prizadetost, vključno s 50,8 % s prizadetostjo kostnega mozga. Poenostavljena ocena MIPI (ki vključuje starost, oceno ECOG ter izhodiščno vrednost laktat dehidrogenaze in število belih krvničk) je bila srednja pri 43,5 % in visoka pri 16,9 % bolnikov.
Preglednica 17. Končna analiza ORR in DOR pri (ACE-LY-004) bolnikih z MCL pri 54 mesecih
| Ocena raziskovalca pri 54 mesecih N = 124n (%) (95 % IZ*) | |
| Celokupni delež odziva (ORR) | |
| celokupni delež odziva | 101 (81,5 %) (73,5; 87,9) |
| popoln odziv | 59 (47,6 %) (38,5; 56,7) |
| delni odziv | 42 (33,9 %) (25,6; 42,9) |
| neocenjeno† | 3 (2,4 %) (0,5; 6,9) |
| Trajanje odziva (DoR) | |
| mediana (meseci) | 28,6 (17,5; 39,1) |
| IZ=interval zaupanja*95 % eksaktni binomski interval zaupanja.†Vključuje osebe brez ustrezne ocene po začetku bolezni. | |
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Calquence za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje zrelih B-celičnih neoplazem (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko akalabrutiniba in njegovega aktivnega presnovka ACP-5862 so raziskali pri zdravih osebah in pri bolnikih z malignomi celic B. Akalabrutinib kaže sorazmernost odmerku in obe snovi, akalabrutinib in ACP-5862, imata v razponu odmerkov od 75 do 250 mg skoraj linearno farmakokinetiko. Populacijsko farmakokinetično modeliranje kaže, da je farmakokinetika akalabrutiniba in ACP-5862 pri bolnikih z različnimi malignomi celic B podobna. Med uporabo priporočenega odmerka 100 mg dvakrat na dan sta bili pri bolnikih z malignomi celic B (vključno s KLL) geometrična srednja površina pod krivuljo plazemske koncentracije skozi čas v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC24h) in največja koncentracija v plazmi (Cmax) za akalabrutinib
1679 ng•h/ml in 438 ng/ml ter za ACP-5862 4166 ng•h/ml in 446 ng/ml. Absorpcija
Čas do največje koncentracije v plazmi (Tmax) je bil za akalabrutinib od 0,5 do 1,5 ure in za ACP-5862 1,0 uro. Absolutna biološka uporabnost zdravila Calquence je bila 25 %.
Vpliv hrane na akalabrutinib
Pri zdravih osebah uporaba enkratnega 75 mg odmerka akalabrutiniba z zelo mastnim, visoko kaloričnim obrokom (približno 918 kalorij, 59 gramov ogljikovih hidratov, 59 gramov maščob in 39 gramov beljakovin) ni vplivala na povprečno AUC v primerjavi z uporabo na tešče. Cmax se je zmanjšala za 69 % in Tmax se je podaljšal za 1 do 2 uri.
Porazdelitev
Reverzibilna vezava akalabrutiniba na človeške plazemske beljakovine je bila 99,4-odstotna in vezava ACP-5862 98,8-odstotna. In vitro je bilo povprečno razmerje med krvjo in plazmo za akalabrutinib 0,8
in za ACP-5862 0,7. Povprečni volumen porazdelitve akalabrutiniba v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je bil približno 34 l.
Biotransformacija/presnova
In vitro se akalabrutinib pretežno presnovi z encimi CYP3A in v manjši meri s konjugacijo z glutationom in amidno hidrolizo. ACP-5862 je ugotovljen kot glavni presnovek v plazmi; ki se nadalje presnovi predvsem z oksidacijo preko CYP3A, geometrična srednja izpostavljenost (AUC) temu presnovku pa je približno 2- do 3-krat večja od izpostavljenosti akalabrutinibu. ACP-5862 zavira BTK približno 50 % manj močno kot akalabrutinib.
Študije in vitro kažejo, da akalabrutinib v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ali UGT2B7 in ni verjetno, da bi vplival na očistek substratov teh CYP.
Študije in vitro kažejo, da ACP-5862 v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ali UGT2B7 in ni verjetno,
da bi vplival na očistek substratov teh CYP. Medsebojno delovanje s transportnimi beljakovinami
Študije in vitro kažejo, da sta akalabrutinib in ACP-5862 substrata P-gp in BCRP. Vendar je malo verjetno, da bi sočasna uporaba zaviralcev BCRP povzročila klinično pomembna medsebojna delovanja zdravil. Sočasna uporaba z zaviralcem OATP1B1/1B3 (600 mg rifampicina v enkratnem odmerku) je povzročila povečanje Cmax akalabrutiniba za 1,2-krat in njegove AUC za 1,4-krat (n = 24 zdravih preiskovancev), kar ni klinično pomembno.
Akalabrutinib in ACP-5862 v klinično pomembnih koncentracijah ne zavirata P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ali MATE2-K. V klinično pomembnih koncentracijah lahko akalabrutinib zavira črevesni BCRP (glejte poglavje 4.5), ACP-5862 pa lahko zavira MATE1 (glejte poglavje 4.5). V klinično pomembnih koncentracijah akalabrutinib ne zavira MATE1 in ACP-5862 ne zavira BCRP.
Izločanje
Po enkratnem peroralnem odmerku 100 mg akalabrutiniba je bil končni eliminacijski razpolovni čas (t1/2) akalabrutiniba od 1 do 2 uri. t1/2 aktivnega presnovka ACP-5862 je bil približno 7 ur.
Pri bolnikih z malignomi celic B je bil povprečni navidezni peroralni očistek (CL/F) akalabrutiniba 134 l/h in ACP-5862 22 l/h.
Po uporabi enkratnega 100 mg radioaktivno označenega odmerka [14C]-akalabrutiniba pri zdravih osebah se je 84 % odmerka izločilo v blatu in 12 % odmerka v urinu, pri čemer se je manj kot 2 % odmerka izločilo kot nespremenjeni akalabrutinib.
Posebne populacije
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost (stari > 18 let), spol, rasa (belci, temnopolti) in telesna masa niso klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko akalabrutiniba in njegovega aktivnega presnovka ACP-5862.
Pediatrična populacija
Farmakokinetičnih študij z zdravilom Calquence pri bolnikih, mlajših od 18 let, niso izvedli.
Okvara ledvic
Izločanje akalabrutiniba skozi ledvice je minimalno. Farmakokinetične študije pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih razlik med 408 preiskovanci z blago okvaro ledvic (eGFR med 60 in 89 ml/min/1,73 m2 po oceni MDRD), 109 preiskovanci z zmerno okvaro ledvic (eGFR med 30 in 59 ml/min/1,73 m2) in 192 preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic (eGFR večji ali enak 90 ml/min/1,73 m2).
Farmakokinetike akalabrutiniba niso ugotavljali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (eGFR manj kot 29 ml/min/1,73 m2) ali okvaro ledvic, ki zahteva dializo. Bolniki s koncentracijo kreatinina nad 2,5-kratno ZNM v ustanovi niso bili vključeni v klinične študije (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Akalabrutinib se presnovi v jetrih. V namenskih študijah pri osebah z okvaro jeter v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem jeter (N = 6) je bila izpostavljenost akalabrutinibu (AUC) v primeru blage okvare (N = 6) (Child-Pugh A) 1,9-krat večja, zmerne okvare (N = 6) (Child-Pugh B) 1,5-krat večja in hude okvare (N = 8) (Child-Pugh C) 5,3-krat večja. Toda osebe z zmerno okvaro jeter niso imele bistvene prizadetosti glede označevalcev, pomembnih za sposobnost odstranjevanja zdravil, tako da je bil učinek zmerne okvare jeter v tej študiji verjetno podcenjen. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize niso opazili klinično pomembnih razlik med osebami z blago (N = 79) ali zmerno (N = 6) okvaro jeter (celokupni bilirubin med 1,5- do 3-kratno ZNM in ne glede na vrednost AST) v primerjavi z osebami z normalnim (N = 613) delovanjem jeter (celokupni bilirubin in AST znotraj ZNM) (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Calquence 100 mg
Vsebina kapsule
mikrokristalna celuloza
brezvodni koloidni silicijev dioksid delno predgelirani koruzni škrob magnezijev stearat (E470b) natrijev karboksimetilškrob
Ovojnica kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) indigotin (E132)
Črnilo
šelak
črni železov oksid (E172) propilenglikol (E1520) amonijev hidroksid
Aluminij/aluminijski pretisni omoti s simboli sonca/lune, vsebujejo 6 ali 8 trdih kapsul. Škatle s 56 ali 60 kapsulami.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.