Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg trde kapsule

Zdravilo Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg je indicirano:

• Kot nadomestno zdravljenje za zdravljenje hipertenzije pri odraslih bolnikih, ki že imajo ustrezno urejen krvni tlak z jemanjem perindoprila, indapamida, amlodipina in bisoprolola, ki jih sočasno jemljejo v enakem odmerku, vendar kot ločena zdravila.

• Kot dodatno zdravljenje rezistentne hipertenzije pri odraslih bolnikih, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen s 10 mg perindoprila, 2,5 mg indapamida in amlodipinom v največjem odmerku, ki ga še prenašajo (5 mg ali 10 mg).

Odmerjanje

Odrasli

Običajni odmerek je ena kapsula enkrat na dan zjutraj pred zajtrkom. Fiksna kombinacija odmerkov ni primerna za začetno zdravljenje.

Če je potrebna sprememba odmerjanja, je treba titracijo opraviti s posameznimi učinkovinami.

Ob prekinitvi zdravljenja je priporočljivo postopno zmanjševanje odmerka posameznih učinkovin, saj lahko nenadna prekinitev zdravljenja z bisoprololom privede do pojava povratnega učinka.

Posebne populacije

Starejši (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2)

Pri starejših je izločanje perindoprilata zmanjšano.

Starejše osebe se sme glede na delovanje ledvic zdraviti z zdravilom Quadrixam.

Ledvična okvara (glejte poglavji 4.3 in 4.4):

Običajni zdravniški pregledi bodo vključevali pogosto spremljanje kreatinina in kalija.

Pri hudi ledvični okvari (očistek kreatinina pod 30 ml/min) je zdravljenje kontraindicirano.

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30–60 ml/min) je zdravilo Quadrixam

kontraindicirano v odmerkih 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg in 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg.

Sočasna uporaba zdravila Quadrixam z aliskirenom je pri bolnikih z okvaro ledvic (GFR < 60

ml/min/1,73 m²) kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Jetrna okvara (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2):

Pri hudi okvari jeter je zdravilo Quadrixam kontraindicirano.

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je treba zdravilo Quadrixam dajati previdno, saj priporočila za odmerjanje amlodipina pri teh bolnikih niso bila določena.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Quadrixam pri otrocih in mladostnikih nista bili ugotovljeni. Podatki niso na voljo, zato uporaba pri otrocih in mladostnikih ni priporočljiva.

Način dajanja

Peroralna uporaba.

• Preobčutljivost na učinkovine, druge sulfonamide, derivate dihidropiridina, kateri koli drug zaviralec angiotenzinske konvertaze (ACE) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Akutno srčno popuščanje ali med epizodami dekompenzacije srčnega popuščanja, ki zahtevajo

  i.v. inotropno zdravljenje.

• Hemodinamsko nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu.

• Bolniki z nezdravljenim dekompenziranim srčnim popuščanjem.

• AV-blok druge ali tretje stopnje (brez srčnega spodbujevalnika).

• Bolezen sinusnega vozla.

• Sinoatrijski blok.

• Simptomatska bradikardija (srčni utrip manj kot 60 utripov/min pred začetkom zdravljenja).

• Simptomatska hipotenzija (sistolični krvni tlak < 100 mmHg).

• Šok, vključno s kardiogenim šokom.

• Obstrukcija odtočnega trakta levega prekata (npr. hujša aortna stenoza).

• Huda bronhialna astma.

• Hude oblike periferne arterijske okluzivne bolezni ali hude oblike Raynaudovega sindroma.

• Nezdravljen feokromocitom (glejte poglavje 4.4).

• Metabolna acidoza.

• Bolniki na dializi.

• Zunajtelesna zdravljenja, ki vodijo v stik krvi z negativno nabitimi površinami (glejte

  poglavje 4.5).

• Huda okvara ledvic (očistek kreatinina pod 30 ml/min).

• Zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina pod 60 ml/min) za odmerke, ki vsebujejo kombinacije

  perindopril/indapamid/amlodipin/bisoprolol 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg in

  10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg (tj. Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg in Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg).

• Pomembna obojestranska stenoza ledvične arterije ali stenoza arterije do ene delujoče ledvice (glejte poglavje 4.4).

• Hipokaliemija.

• Anamneza angioedema (Quinckejevega edema), povezanega s predhodnim zdravljenjem

  z zaviralcem ACE (glejte poglavje 4.4).

• Dedni/idiopatski angioedem.

• Huda okvara jeter.

• Jetrna encefalopatija.

• Sočasna uporaba zdravila Quadrixam z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, pri bolnikih s sladkorno

  boleznijo ali okvaro ledvic (< 60ml/min/1.73m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

• Sočasna uporaba s sakubitrilom/valsartanom. Zdravila Quadrixam se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku sakubitrila/valsartana (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Vsa opozorila in previdnostni ukrepi, povezani z vsako učinkovino, veljajo za zdravilo Quadrixam.

Pri dodatnem zdravljenju je treba zdravljenje začeti šele po potrditvi, da se bolnik drži obstoječega

trojnega zdravljenja.

Prekinitev zdravljenja

Zlasti pri bolnikih z ishemično boleznijo srca se zdravljenje z bisoprololom ne sme prekiniti nenadoma, razen če je to jasno indicirano, saj lahko to povzroči prehodno poslabšanje stanja srca. Začetek in prenehanje zdravljenja z bisoprololom zahteva redno spremljanje. Odmerjanje je treba postopoma zmanjševati z uporabo posameznih sestavin, najbolje v obdobju dveh tednov, hkrati pa po potrebi začeti z nadomestnim zdravljenjem.

Srčno popuščanje/hudo srčno popuščanje

Pri bolnikih s srčnim popuščanjem je potrebna previdnost. V dolgoročni, s placebom/kontrolirani študiji pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po NYHA) je bila pojavnost pljučnega edema višja v skupini, zdravljeni z amlodipinom, kot v skupini, ki je prejemala placebo. Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, saj lahko povečajo tveganje za prihodnje srčno-žilne dogodke in umrljivost.

Pri bolnikih s hudo srčno insuficienco (stopnja IV) je treba zdravljenje začeti pod zdravniškim nadzorom z zmanjšanim začetnim odmerkom. Zdravljenja z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta pri hipertenzivnih bolnikih s koronarno insuficienco se ne sme prekiniti: zaviralcu adrenergičnih receptorjev beta je treba dodati zaviralec angiotenzinske konvertaze (ACE).

Stenoza aortne ali mitralne zaklopke/hipertrofična kardiomiopatija

Pri bolnikih z obstrukcijo odtočnega trakta levega prekata, kot je aortna stenoza ali hipertrofična kardiomiopatija, je treba zaviralce ACE uporabljati previdno.

AV-blok prve stopnje

Bolnikom z AV-blokom prve stopnje je treba bisoprolol dajati previdno.

Prinzmetalova angina pektoris

Opazili so primere koronarnega vazospazma. Kljub visoki beta-1-selektivnosti napadov angine pektoris ni mogoče popolnoma izključiti, če se bisoprolol daje bolnikom s Prinzmetalovo angino pektoris.

Hipertenzivna kriza

Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili dokazani.

Periferna arterijska okluzivna bolezen

Lahko pride do okrepitve težav, zlasti na začetku terapije. Ateroskleroza

Tveganje za hipotenzijo obstaja pri vseh bolnikih, vendar je potrebna posebna previdnost pri bolnikih z ishemično boleznijo srca ali cerebralno cirkulacijsko insuficienco, zdravljenje pa je treba začeti z majhnim odmerkom.

Bronhospazem (bronhialna astma, obstruktivne bolezni dihalnih poti)

Čeprav imajo lahko kardioselektivni (beta-1) zaviralci adrenergičnih receptorjev beta manjši učinek na delovanje pljuč kot neselektivni zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, se jim je treba tako kot vsem zaviralcem adrenergičnih receptorjev beta izogibati pri bolnikih z obstruktivnimi boleznimi dihalnih poti, razen če obstajajo nujni klinični razlogi za njihovo uporabo. Če obstajajo takšni razlogi, se lahko zdravilo Quadrixam uporablja previdno. Pri bolnikih z obstruktivnimi boleznimi dihalnih poti je treba zdravljenje z bisoprololom začeti z najmanjšim možnim odmerkom, bolnike pa je treba skrbno spremljati glede novih simptomov (npr. dispneja, neprenašanje napora, kašelj). Pri bronhialni astmi ali drugih kroničnih obstruktivnih pljučnih boleznih, ki lahko povzročijo simptome, je treba sočasno izvajati bronhodilatacijsko zdravljenje. Občasno se lahko pri bolnikih z astmo poveča upor v dihalnih poteh, zato je morda treba zvišati odmerek agonistov adrenergičnih receptorjev beta-2.

Kašelj

Pri uporabi zaviralcev ACE so poročali o suhem kašlju. Zanj je značilno, da vztraja in izgine, ko se zdravljenje prekine. V primeru tega simptoma je treba razmisliti o iatrogeni etiologiji. Če je predpisovanje zaviralca ACE še vedno zaželeno, se lahko preuči možnost nadaljevanja zdravljenja.

Kirurški poseg/anestezija

Pri bolnikih v splošni anesteziji beta-blokada zmanjša incidenco aritmij in miokardne ishemije med indukcijo in intubacijo ter v pooperativnem obdobju. Trenutno je priporočljivo, da se vzdrževalna beta-blokada nadaljuje perioperativno. Anesteziolog mora biti pozoren na beta-blokado zaradi možnih interakcij z drugimi zdravili, kar lahko povzroči bradiaritmijo, oslabitev refleksne tahikardije in zmanjšano refleksno sposobnost kompenzacije izgube krvi. Če menite, da je treba pred operacijo zdravljenje z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta ukiniti, je treba to storiti postopoma in zaključiti približno 48 ur pred anestezijo.

Zaviralci angiotenzinske konvertaze lahko pri anesteziji povzročijo hipotenzijo, zlasti če se uporablja anestetik s hipotenzivnim učinkom.

Zato je priporočljivo, da se zdravljenje z dolgodelujočimi zaviralci ACE, kot je perindopril, prekine,

kadar je to mogoče, en dan pred operacijo.

Kombinacija z antagonisti kalcija, antiaritmiki razreda I in centralno delujočimi antihipertenzivi Kombinacija bisoprolola s kalcijevimi antagonisti tipa verapamil ali diltiazem, z antiaritmiki razreda I in s centralno delujočimi antihipertenzivi na splošno ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Litij

Kombinacija litija in kombinacije perindoprila/indapamida običajno ni priporočljiva (glejte

poglavje 4.5).

Dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s kombinirano uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena, zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado nujno potrebno, ga je treba izvajati le pod nadzorom specialista in ob pogostem natančnem spremljanju delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Zdravila, ki varčujejo s kalijem, kalijevi dodatki ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij

Kombinacija perindoprila in zdravil, ki varčujejo s kalijem, kalijevih dodatkov ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, običajno ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Nevtropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji/agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in brez drugih zapletenih dejavnikov se nevtropenija pojavi redko.

Perindopril je treba uporabljati izredno previdno pri bolnikih s kolagensko žilno boleznijo, imunosupresivno terapijo, zdravljenjem z alopurinolom ali prokainamidom ali kombinacijo teh zapletenih dejavnikov, zlasti če že obstaja okvara delovanja ledvic. Nekateri od teh bolnikov so razvili resne okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzvale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če se pri teh bolnikih uporablja perindopril, se svetuje redno spremljanje števila belih krvnih celic, bolnikom pa je treba naročiti, naj poročajo o kakršnih koli znakih okužbe (npr. vneto žrelo, zvišana telesna temperatura) (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Preobčutljivost/angioedem

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, vključno s perindoprilom, so redko poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, jezika, glotisa in/ali grla (glejte poglavje 4.8). To se lahko zgodi kadar koli med zdravljenjem. V takih primerih je treba zdravljenje z zdravilom Quadrixam takoj prekiniti, uvesti ustrezno spremljanje in se pred odpustom bolnika prepričati, da so simptomi popolnoma izzveneli (za nenadno prekinitev glejte tudi „Prekinitev zdravljenja“ zgoraj). V primerih, ko je bilo otekanje omejeno na obraz in ustnice, je stanje na splošno izginilo brez zdravljenja, čeprav so bili antihistaminiki koristni pri lajšanju simptomov.

Angioedem, povezan z edemom grla, ima lahko smrtni izid. V primeru prizadetosti jezika, glotisa ali grla, ki bi lahko povzročila obstrukcijo dihalnih poti, je treba takoj uporabiti ustrezno terapijo, ki lahko vključuje podkožno raztopino epinefrina 1 : 1000 (0,3 ml do 0,5 ml) in/ali ukrepe za zagotovitev proste dihalne poti.

Poročali so, da imajo temnopolti bolniki, ki prejemajo zaviralce ACE, večjo pojavnost angioedema v

primerjavi z bolniki, ki niso temnopolti.

Bolniki z angioedemom v anamnezi, ki ni povezan z zdravljenjem z zaviralcem ACE, imajo lahko med

prejemanjem zaviralca ACE večje tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.3).

Kombinacija perindoprila s sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.3). Sakubitril/valsartan se sme uvesti šele 36 ur po zaužitju zadnjega odmerka perindoprila. Če se zdravljenje s sakubitrilom/valsartanom prekine, se zdravljenje s perindoprilom sme začeti šele 36 ur po zadnjem odmerku sakubitrila/valsartana (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z zaviralci NEP (npr. racekadotril), zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) in gliptini (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) lahko povzroči povečano tveganje za angioedem (npr. otekanje dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri uvajanju racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) in gliptinov (npr. linagliptina, saksagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pri bolniku, ki že jemlje zaviralec ACE, je potrebna previdnost.

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci ACE, so redko poročali o črevesnem angioedemu. Ti bolniki so imeli bolečine v trebuhu (z ali brez siljenja na bruhanje ali bruhanja); v nekaterih primerih ni bilo predhodnega angioedema obraza, ravni C-1 esteraze pa so bile normalne. Angioedem je bil diagnosticiran s postopki, vključno s CT trebuha, ultrazvokom ali operacijo, simptomi pa so po ukinitvi zaviralca ACE izzveneli. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci ACE in imajo bolečine v trebuhu, je treba v diferencialno diagnozo vključiti tudi črevesni angioedem.

Anafilaktoidne reakcije med desenzibilizacijo

Med zdravljenjem z desenzibilizacijo na strup himenopter (čebele, ose) so se pojavila posamezna poročila o trajnih, življenjsko nevarnih anafilaktoidnih reakcijah pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce ACE. Zaviralce ACE je treba previdno uporabljati pri alergičnih bolnikih, ki se zdravijo z

desenzibilizacijo, in se jim je treba izogibati pri bolnikih, ki se zdravijo z imunoterapijo s strupi. Vendar bi lahko te reakcije preprečili z začasno ukinitvijo zaviralca ACE vsaj 24 ur pred zdravljenjem pri bolnikih, ki potrebujejo tako zaviralce ACE kot desenzibilizacijo (za nenadno prekinitev zdravljenja glejte tudi „Prekinitev zdravljenja“ zgoraj).

Tako kot drugi zaviralci adrenergičnih receptorjev beta lahko tudi bisoprolol poveča občutljivost za alergene in resnost anafilaktoidnih reakcij. Zdravljenje z epinefrinom nima vedno pričakovanega terapevtskega učinka.

Anafilaktoidne reakcije med aferezo LDL

Redko so se pri bolnikih, ki so med aferezo lipoproteinov nizke gostote (LDL) z dekstranovim sulfatom prejemali zaviralce ACE, pojavile življenjsko nevarne anafilaktoidne reakcije. Tem reakcijam so se izognili z začasno prekinitvijo zdravljenja z zaviralcem ACE pred vsako aferezo (za nenadno prekinitev glejte tudi „Prekinitev zdravljenja“ zgoraj).

Anafilaktoidne reakcije pri bolnikih na hemodializi

Pri bolnikih, ki so bili na dializi z membranami z visokim pretokom (npr. AN 69^®) in sočasno zdravljeni z zaviralcem ACE, so poročali o anafilaktoidnih reakcijah. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o uporabi druge vrste dializne membrane ali drugega razreda antihipertenzivov.

Delovanje ledvic

• Učinek kombinacije zdravila Quadrixam ni bil preizkušen pri ledvični disfunkciji. Pri ledvični okvari je treba pri odmerjanju zdravila Quadrixam upoštevati odmerke posameznih sestavin, ki se jemljejo ločeno.

• V primeru hude ledvične okvare (očistek kreatinina < 30 ml/min) je zdravljenje kontraindicirano.

• Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina < 60 ml/min) je zdravljenje z zdravilom Quadrixam kontraindicirano za odmerke, ki vsebujejo 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg in 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg kombinacije perindopril/indapamid/amlodipin/bisoprolol (tj. zdravilo Quadrixam 10 mg/2,5 mg/5 mg/5 mg in Quadrixam 10 mg/2,5 mg/10 mg/5 mg).

• Pri nekaterih hipertenzivnih bolnikih brez že obstoječih navideznih ledvičnih lezij in pri katerih krvne preiskave ledvic kažejo funkcionalno ledvično insuficienco, je treba zdravljenje prilagoditi (za nenadno prekinitev glejte tudi „Prekinitev zdravljenja“ zgoraj). Pri teh bolnikih bo običajno medicinsko spremljanje vključevalo pogosto spremljanje kalija in kreatinina po dveh tednih zdravljenja in nato vsaka dva meseca v obdobju terapevtske stabilnosti. O ledvični odpovedi so poročali predvsem pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem ali obstoječo ledvično odpovedjo, vključno s stenozo ledvične arterije. Zdravilo se običajno ne priporoča v primeru obojestranske stenoze ledvične arterije ali ene same delujoče ledvice.

• Tveganje za arterijsko hipotenzijo in/ali ledvično insuficienco (v primerih srčne insuficience, čezmerne izgube vode in elektrolitov itd.). Pri perindoprilu so opazili izrazito stimulacijo sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zlasti med izrazito izgubo vode in elektrolitov (stroga dieta z omejenim vnosom natrija ali dolgotrajno zdravljenje z diuretiki), pri bolnikih, pri katerih je bil krvni tlak sprva nizek, v primerih stenoze ledvične arterije, kongestivnega srčnega popuščanja ali ciroze z edemi in ascitesom. Blokada tega sistema z zaviralcem ACE lahko zato zlasti ob prvem dajanju in v prvih dveh tednih zdravljenja povzroči nenaden padec krvnega tlaka in/ali povečanje plazemskih vrednosti kreatinina, kar kaže na funkcionalno ledvično insuficienco. Občasno je to lahko akutno, čeprav redko, in s spremenljivim časom do nastopa.

  V takih primerih je treba zdravljenje začeti z manjšim odmerkom in ga postopoma povečevati. Pri bolnikih z ishemično srčno ali cerebrovaskularno boleznijo lahko čezmerno znižanje krvnega tlaka povzroči miokardni infarkt ali cerebrovaskularni insult.

• Tiazidni in sorodni diuretiki so popolnoma učinkoviti le, če je delovanje ledvic normalno ali le rahlo okvarjeno (ravni kreatinina nižje od približno 25 mg/l, tj. 220 µmol/l za odrasle). Pri starejših bolnikih je treba vrednost kreatinina v plazmi prilagoditi glede na starost, telesno maso in spol.

  Hipovolemija, ki je posledica izgube vode in natrija zaradi diuretika na začetku zdravljenja, povzroči zmanjšanje glomerulne filtracije. Zaradi tega se lahko povečajo vrednosti sečnine in kreatinina v krvi. Ta prehodna funkcionalna ledvična insuficienca nima škodljivih posledic pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, lahko pa poslabša že obstoječo ledvično okvaro.

• Amlodipin se pri bolnikih z ledvično odpovedjo lahko uporablja v običajnih odmerkih. Spremembe plazemskih koncentracij amlodipina niso povezane s stopnjo ledvične okvare.

  Hipotenzija ter čezmerna izguba vode in natrija

• Obstaja tveganje za nenadno hipotenzijo ob že obstoječi čezmerni izgubi natrija (zlasti pri osebah s stenozo ledvične arterije). Zato je treba sistematično preverjati klinične znake čezmerne izgube vode in elektrolitov, ki se lahko pojavijo ob hkratni diareji ali bruhanju. Pri takih bolnikih je treba redno spremljati plazemske elektrolite.

  Pri izraziti hipotenziji bo morda treba uvesti intravensko infuzijo izotonične fiziološke raztopine. Prehodna hipotenzija ni kontraindikacija za nadaljevanje zdravljenja. Po ponovni vzpostavitvi zadovoljivega volumna krvi in krvnega tlaka se lahko zdravljenje ponovno začne z zmanjšanim odmerkom ali samo z eno od sestavin.

• Zmanjšanje ravni natrija je lahko sprva asimptomatsko, zato je nujno redno testiranje. Testiranje

  mora biti pogostejše pri starejših bolnikih in bolnikih s cirozo (glejte poglavji 4.8 in 4.9).

  Vsako zdravljenje z diuretiki lahko povzroči hiponatriemijo, včasih z zelo resnimi posledicami. Hiponatriemija s hipovolemijo lahko povzroči dehidracijo in ortostatsko hipotenzijo. Hkratna izguba kloridnih ionov lahko povzroči sekundarno kompenzacijsko metabolno alkalozo: pogostost in stopnja tega učinka sta majhni.

  Renovaskularna hipertenzija

  Zdravljenje renovaskularne hipertenzije je revaskularizacija. Kljub temu so zaviralci angiotenzinske konvertaze lahko koristni pri bolnikih z renovaskularno hipertenzijo, ki čakajo na korektivni kirurški poseg ali kadar ta ni mogoč.

  Pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo arterije do ene delujoče ledvice, ki se zdravijo z zaviralci ACE, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo in ledvično insuficienco (glejte poglavje 4.3). K temu lahko prispeva tudi zdravljenje z diuretiki. Izguba ledvične funkcije se lahko pojavi tudi pri manjših spremembah kreatinina v serumu tudi pri bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije.

  Če se zdravilo Quadrixam predpiše bolnikom z znano ali domnevno stenozo ledvične arterije, je treba zdravljenje začeti v bolnišnici z majhnim odmerkom ter spremljati delovanje ledvic in raven kalija, saj se je pri nekaterih bolnikih pojavilo funkcijsko ledvično popuščanje, ki je izginilo po prekinitvi zdravljenja.

  Ravni kalija

• Kombinacija indapamida s perindoprilom, amlodipinom in bisoprololom ne preprečuje nastanka hipokaliemije, zlasti pri sladkornih bolnikih ali bolnikih z ledvično odpovedjo. Kot pri vsakem antihipertenzivu v kombinaciji z diuretikom je treba redno spremljati raven kalija v plazmi.

• Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci ACE, vključno s perindoprilom, so opazili zvišanje serumskega kalija. Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic učinek običajno ni pomemben. Dejavniki tveganja za razvoj hiperkaliemije vključujejo bolnike z ledvično insuficienco, poslabšanjem delovanja ledvic, starostjo (> 70 let), sladkorno boleznijo, sočasnimi dogodki, zlasti dehidracijo, akutno srčno dekompenzacijo, presnovno acidozo in sočasno uporabo diuretikov, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ali amilorid), dodatkov kalija ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij; ali tiste bolnike, ki jemljejo druga zdravila, povezana s povečanjem kalija v serumu (npr. heparin, kotrimoksazol, znan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol), in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste receptorjev angiotenzina. Uporaba kalijevih dodatkov, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, lahko povzroči znatno povečanje kalija v serumu. Hiperkaliemija lahko povzroči resne aritmije, ki lahko imajo tudi smrtni izid. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba previdno uporabljati diuretikov, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste receptorjev angiotenzina ter spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic. Če je sočasna uporaba zgoraj navedenih zdravil primerna, jih je treba uporabljati previdno in ob pogostem spremljanju kalija v serumu (glejte poglavje 4.5).

• Čezmerno zmanjšanje kalija s hipokaliemijo je veliko tveganje pri jemanju tiazidnih in sorodnih diuretikov. Hipokaliemija lahko povzroči mišične motnje. Poročali so o primerih rabdomiolize,

večinoma ob hudi hipokaliemiji. Tveganje za nastanek znižanih ravni kalija (< 3,4 mmol/l) je treba preprečiti pri nekaterih populacijah z visokim tveganjem, kot so starejši in/ali podhranjeni bolniki, ne glede na to, ali jemljejo več zdravil, bolniki s cirozo z edemi in ascitesom, koronarni bolniki in bolniki s srčnim popuščanjem.

V takih primerih hipokaliemija poveča toksičnost srčnih glikozidov za srce in tveganje za motnje

ritma.

Ogroženi so tudi bolniki z dolgim intervalom QT, ne glede na to, ali je izvor prirojen ali iatrogen. Hipokaliemija, tako kot bradikardija, delujeta kot dejavnik, ki spodbuja nastanek hudih motenj ritma, zlasti torsades de pointes, ki imajo lahko smrtni izid.

V vseh primerih je potrebno pogostejše testiranje ravni kalija. Prvo meritev ravni kalija v plazmi

je treba opraviti v prvem tednu po začetku zdravljenja.

Če odkrijete nizko raven kalija, je potrebna korekcija. Hipokaliemija, ugotovljena v povezavi z nizko koncentracijo magnezija v serumu, je lahko odporna na zdravljenje, če se koncentracija magnezija v serumu ne popravi.

Ravni kalcija

Tiazidni in sorodni diuretiki lahko zmanjšajo izločanje kalcija z urinom in povzročijo blago in prehodno povečanje ravni kalcija v plazmi. Izrazito povišane vrednosti kalcija so lahko povezane z nediagnosticiranim hiperparatiroidizmom. V takšnih primerih je treba zdravljenje prekiniti, preden se preveri delovanje obščitnic (glejte poglavje 4.8).

Magnezij v plazmi

Izkazalo se je, da tiazidni in sorodni diuretiki, vključno z indapamidom, povečajo izločanje magnezija z urinom, kar lahko povzroči hipomagneziemijo (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Jetrna okvara

Učinek kombinacije zdravila Quadrixam ni bil preizkušen pri jetrni disfunkciji. Ob upoštevanju učinka vsake posamezne učinkovine te kombinacije je zdravilo Quadrixam kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, medtem ko je pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro potrebna previdnost.

V redkih primerih so bili zaviralci ACE povezani s sindromom, ki se začne s holestatsko zlatenico in napreduje v fulminantno jetrno nekrozo in (včasih) smrt. Mehanizem tega sindroma ni znan. Bolnikom, ki jemljejo zaviralce ACE in razvijejo zlatenico ali znatno zvišane vrednosti jetrnih encimov, morate zaviralec ACE ukiniti in jih imeti pod ustreznim zdravniškim nadzorom (glejte poglavje 4.8).

Razpolovni čas amlodipina je podaljšan, vrednosti AUC pa so višje pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter; priporočeni odmerki niso bili določeni. Amlodipin je zato treba uvesti na spodnjem koncu razpona odmerjanja, pri začetnem zdravljenju in povečevanju odmerka pa je potrebna previdnost.

Jetrna encefalopatija

Pri okvarjenem delovanju jeter lahko tiazidni in sorodni diuretiki, zlasti v primeru elektrolitskega

neravnovesja, povzročijo jetrno encefalopatijo, ki lahko napreduje v jetrno komo.

Če se to zgodi, je treba dajanje zdravila Quadrixam takoj prekiniti (za nenadno prekinitev glejte tudi

„Prekinitev zdravljenja“ zgoraj).

Sečna kislina

Pri bolnikih s hiperurikemijo se lahko poveča nagnjenost k napadom protina.

Feokromocitom

Pri bolnikih s feokromocitomom se bisoprolol ne sme dajati pred blokado receptorjev alfa.

Primarni aldosteronizem

Bolniki s primarnim hiperaldosteronizmom se na splošno ne odzivajo na antihipertenzivna zdravila, ki

delujejo z zaviranjem sistema renin-angiotenzin, zato uporaba tega zdravila ni priporočljiva.

Bolniki s sladkorno boleznijo

Pri bolnikih z od insulina odvisno sladkorno boleznijo (spontana nagnjenost k povečanim koncentracijam kalija) je treba zdravljenje začeti pod zdravniškim nadzorom z zmanjšanim začetnim odmerkom.

Pri sladkornih bolnikih, ki so se predhodno zdravili s peroralnimi antidiabetičnimi zdravili ali insulinom, je potrebno pazljivo spremljati urejenost glukoze v krvi, predvsem v prvem mesecu zdravljenja z zaviralcem ACE.

Pri sladkornih bolnikih je pomembno spremljanje glukoze v krvi, zlasti kadar je raven kalija nizka.

Bisoprolol lahko prikrije simptome hipoglikemije (npr. tahikardijo ali palpitacije).

Strogi post

Bisoprolol je treba uporabljati previdno pri bolnikih s strogim postom.

Fotosenzitivnost

Pri uporabi tiazidov in sorodnih tiazidnih diuretikov so poročali o primerih fotosenzitivnih reakcij (glejte poglavje 4.8). Če med zdravljenjem pride do fotosenzitivne reakcije, je priporočljivo zdravljenje prekiniti (za nenadno prekinitev glejte tudi „Prekinitev zdravljenja“ zgoraj). Če je potrebna ponovna uporaba diuretika, je priporočljivo zaščititi izpostavljene dele telesa pred soncem ali umetnimi viri UVA.

Psoriaza

Bolniki s psoriazo ali s psoriazo v anamnezi lahko dobijo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta (npr. bisoprolol) šele potem, ko se skrbno pretehtajo koristi in tveganja.

Tirotoksikoza

Med zdravljenjem z bisoprololom se lahko simptomi tireotoksikoze prikrijejo.

Odstop žilnice, akutna miopija in sekundarni glavkom z zaprtim zakotjem

Sulfonamidi ali derivati sulfonamidov lahko povzročijo idiosinkratično reakcijo, ki povzroči odstop žilnice z okvaro vidnega polja, prehodno miopijo in akutni glavkom z zaprtim zakotjem. Simptomi vključujejo akutni pojav zmanjšane ostrine vida ali bolečine v očesu in se običajno pojavijo v nekaj urah do nekaj tednih po uvedbi zdravila. Nezdravljen akutni glavkom z zaprtim zakotjem lahko vodi v trajno izgubo vida. Primarno zdravljenje je čimprejšnja prekinitev jemanja zdravila. Če intraokularni tlak ostaja nenadzorovan, je treba razmisliti o takojšnjem medicinskem ali kirurškem zdravljenju. Dejavniki tveganja za nastanek akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem lahko vključujejo alergijo na sulfonamide ali penicilin v anamnezi.

Nosečnost

Zaviralcev ACE se med nosečnostjo ne sme začeti jemati. Če nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE ni nujno, je treba pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, zdravljenje z zaviralci ACE zamenjati z alternativnimi antihipertenzivnimi zdravili, ki imajo uveljavljen varnostni profil za uporabo v nosečnosti. Ob diagnozi nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

Etnične razlike

Kot velja za druge zaviralce ACE, lahko perindopril manj učinkovito znižuje krvni tlak pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih drugih etničnih skupin, verjetno zaradi večje prevalence stanj z majhno vrednostjo renina pri bolnikih črne rase s hipertenzijo.

Starejši bolniki

Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti delovanje ledvic in raven kalija. Začetni odmerek nato prilagodimo glede na odziv krvnega tlaka, zlasti v primeru čezmerne izgube vode in elektrolitov, da bi se izognili nenadnemu pojavu hipotenzije.

Pri starejših je treba odmerek amlodipina previdno povečevati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Športniki

Športniki morajo upoštevati, da ta izdelek vsebuje učinkovino, ki lahko povzroči pozitivno reakcijo pri dopinških testih.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

Podatki iz kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s kombinirano uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostostjo neželenih učinkov, kot so hipotenzija, hiperkaliemija in zmanjšana ledvična funkcija (vključno z akutno ledvično odpovedjo), v primerjavi z uporabo posameznega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1).

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana, saj to poveča tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Sakubitril/valsartan se sme uvesti šele 36 ur po zaužitju zadnjega odmerka perindoprila. Zdravila Quadrixam se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku sakubitrila/valsartana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci mTOR (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) in gliptini (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) lahko poveča tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki povzročajo hiperkaliemijo

Čeprav kalij v serumu običajno ostane v normalnih mejah, se lahko pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zdravilom Quadrixam, pojavi hiperkaliemija. Nekatera zdravila ali terapevtske skupine lahko povečajo pojavnost hiperkaliemije: aliskiren, kalijeve soli, diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), zaviralci ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila, heparini, imunosupresivi, kot so ciklosporin ali takrolimus, trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), saj je znano, da trimetoprim deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, kot je amilorid. Kombinacija teh zdravil poveča tveganje za hiperkaliemijo, zato kombinacija zdravila Quadrixam z zgoraj navedenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba zgoraj navedenih zdravil indicirana, jih je treba uporabljati previdno in ob pogostem spremljanju kalija v serumu.

Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3)

Aliskiren: Pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali okvarjenim delovanjem ledvic se poveča tveganje za hiperkaliemijo, poslabšanje delovanja ledvic ter kardiovaskularno obolevnost in umrljivost.

Pri zunajtelesnih zdravljenjih, ki vodijo v stik krvi z negativno nabitimi površinami, kot sta dializa ali hemofiltracija z določenimi membranami z visokim pretokom (npr. poliakrilonitrilne membrane) in afereza lipoproteinov nizke gostote z dekstran sulfatom, vse poveča tveganja za hude anafilaktoidne reakcije (glejte poglavje 4.3). Če je takšno zdravljenje potrebno, je treba razmisliti o uporabi druge vrste dializne membrane ali drugega razreda antihipertenzivov.

• antiaritmiki razreda IA (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

• antiaritmiki razreda III (npr. amjodaron, dofetilid,

• nekateri antipsihotiki: fenotiazini (npr. klorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidi (npr. amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenoni (npr. droperidol, haloperidol), drugi antipsihotiki (npr. pimozid);

• druge snovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, moksifloksacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin IV, metadon, astemizol, terfenadin).

Glede na učinke posameznih učinkovin tega kombiniranega zdravila na nosečnost zdravila Quadrixam ni priporočljivo uporabljati med prvim trimesečjem nosečnosti, razen če klinično stanje ženske zahteva zdravljenje s fiksno kombinacijo odmerkov perindoprila, indapamida, amlodipina in bisoprolola. Zdravilo Quadrixam je kontraindicirano med drugim in tretjim trimesečjem nosečnosti.

Zdravila Quadrixam ni priporočljivo uporabljati med dojenjem. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Quadrixam, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Nosečnost

Perindopril

Epidemiološki dokazi glede tveganja za teratogenost po izpostavljenosti zaviralcem ACE v prvem trimesečju nosečnosti niso bili dokončni; vendar majhnega povečanja tveganja ni mogoče izključiti. Če nadaljnje zdravljenje z zaviralci ACE ni nujno, je treba pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, zdravljenje z zaviralci ACE zamenjati z alternativnimi antihipertenzivnimi zdravili, ki imajo uveljavljen varnostni profil za uporabo v nosečnosti. Ob diagnozi nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcu ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti povzroča fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela osifikacija lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte poglavje 5.3).

Če je prišlo do izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti, je priporočljiv ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje.

Dojenčke, katerih matere so jemale zaviralce ACE, je treba skrbno spremljati glede hipotenzije (glejte

poglavji 4.3 in 4.4).

Indapamid

Podatkov o uporabi indapamida pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izidov nosečnosti).

Dolgotrajna izpostavljenost tiazidu v tretjem trimesečju nosečnosti lahko zmanjša volumen materine plazme in uteroplacentarni pretok krvi, kar lahko povzroči fetoplacentarno ishemijo in zastoj rasti. Poleg tega so bili po izpostavljenosti blizu rojstva zabeleženi redki primeri hipoglikemije in trombocitopenije pri novorojenčkih.

Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov glede reproduktivne

toksičnosti (glejte poglavje 5.3).

Amlodipin

Varnost amlodipina med nosečnostjo pri človeku ni bila ugotovljena.

Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje pri velikih odmerkih (glejte

poglavje 5.3).

Bisoprolol

Bisoprolol ima škodljive farmakološke učinke na nosečnost oziroma na plod/novorojenčka. Na splošno zaviralci adrenergičnih receptorjev beta zmanjšujejo perfuzijo placente, ki je povezana z zastojem v rasti, intrauterino smrtjo, splavom ali zgodnjim porodom. Pri plodu in novorojenčku se lahko pojavijo neželeni učinki (npr. hipoglikemija in bradikardija). Če je potrebno zdravljenje z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, so priporočljivi zaviralci adrenergičnih receptorjev beta-1.

Bisoprolola se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno. Če je zdravljenje z bisoprololom potrebno, je treba spremljati uteroplacentni pretok krvi in rast ploda. V primeru škodljivih učinkov na nosečnost ali plod je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju. Novorojenčka je treba skrbno spremljati. Simptomi hipoglikemije in bradikardije so na splošno pričakovani v prvih 3 dneh.

Dojenje

Perindopril

Ker ni na voljo nobenih informacij o uporabi perindoprila med dojenjem, uporaba perindoprila med dojenjem ni priporočljiva, zato je med dojenjem priporočljivo uporabljati alternativna zdravljenja z bolje uveljavljenimi varnostnimi profili, zlasti med dojenjem novorojenčka ali nedonošenčka.

Indapamid

Ni dovolj podatkov o izločanju indapamida/presnovkov v materino mleko. Lahko se pojavita preobčutljivost za sulfonamidna zdravila in hipokaliemija. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti.

Indapamid je tesno soroden tiazidnim diuretikom, ki so bili med dojenjem povezani z zmanjšanjem ali

celo supresijo laktacije.

Amlodipin

Amlodipin se izloča v materino mleko. Delež materinega odmerka, ki ga je prejel dojenček, je bil ocenjen z interkvartilnim razponom 3–7 %, najvišji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene novorojenčke ni znan.

Bisoprolol

Ni znano, ali se bisoprolol/presnovki izločajo v materino mleko. Zato dojenje med uporabo bisoprolola ni priporočljivo.

Plodnost

Učinki, skupni perindoprilu in indapamidu:

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samicah in samcih (glejte poglavje 5.3). Učinkov na plodnost ljudi ni pričakovati.

Amlodipin

Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemičnih spremembah v glavi spermijev. Klinični podatki o možnem učinku amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost samcev (glejte poglavje 5.3).

Bisoprolol

Kliničnih podatkov o plodnosti ni na voljo.

Študij o vplivu zdravila Quadrixam na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Bisoprolol, perindopril in indapamid nimajo neposrednega vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar se lahko pri nekaterih bolnikih, zlasti na začetku zdravljenja, ob zamenjavi zdravila ali v povezavi z alkoholom, pojavijo posamezne reakcije, povezane z nizkim krvnim tlakom.

Amlodipin ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Če bolniki trpijo zaradi omotice, glavobola, izčrpanosti, utrujenosti ali slabosti, je lahko sposobnost reagiranja zmanjšana.

Posledično je lahko zmanjšana sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji. Previdnost je priporočljiva zlasti na začetku zdravljenja.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri ločeni uporabi perindoprila, indapamida, amlodipina in bisoprolola, so: omotica, glavobol, parestezija, somnolenca, disgevzija, okvara vida, diplopija, tinitus, vrtoglavica, palpitacije, bradikardija, zardevanje, poslabšanje srčnega popuščanja, hipotenzija (in učinki, povezani s hipotenzijo), kašelj, dispneja, prebavne motnje (bolečine v trebuhu, zaprtje, driska, dispepsija, navzea, bruhanje, sprememba vzorca praznjenja črevesja), pruritus, izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, hladne okončine, mišični krči, otekanje gležnjev, astenija, edem, utrujenost in hipokaliemija.

Preglednica neželenih učinkov

Med zdravljenjem s perindoprilom, indapamidom, amlodipinom ali bisoprololom so opazili naslednje neželene učinke (opažene med kliničnimi preskušanji in/ali po dajanju zdravila na trg, če se jemljejo ločeno), ki so razvrščeni po klasifikaciji MedDRA po telesnih sistemih po naslednji pogostnosti:

zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do

< 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*pogostost, izračunana na podlagi kliničnih preskušanj za neželene dogodke, ugotovljene na podlagi spontanega poročanja

Opis izbranih neželenih učinkov

Med študijami faze II in III, v katerih so primerjali indapamid 1,5 mg in 2,5 mg, je analiza kalija v

plazmi pokazala od odmerka odvisen učinek indapamida:

• Indapamid 1,5 mg: Po 4 do 6 tednih zdravljenja so pri 10 % bolnikov opazili kalij v plazmi < 3,4 mmol/l in pri 4 % bolnikov < 3,2 mmol/l. Po 12 tednih zdravljenja je bil povprečni padec kalija v plazmi 0,23 mmol/l.

• Indapamid 2,5 mg: Po 4 do 6 tednih zdravljenja so pri 25 % bolnikov opazili kalij v plazmi < 3,4 mmol/l in pri 10 % bolnikov < 3,2 mmol/l. Po 12 tednih zdravljenja je bil povprečni padec kalija v plazmi 0,41 mmol/l.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, tel: +386 (0)8 2000

500, faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Podatkov o prevelikem odmerjanju zdravila Quadrixam pri ljudeh ni.

Perindopril/indapamid Simptomi

Najverjetnejši neželeni učinek v primerih prevelikega odmerjanja je hipotenzija, včasih povezana z navzeo, bruhanjem, krči, omotico, zaspanostjo, duševno zmedenostjo, oligurijo, ki lahko napreduje v anurijo (zaradi hipovolemije). Pojavijo se lahko motnje soli in vode (nizka raven natrija, nizka raven kalija).

Obravnava

Prvi ukrepi, ki jih je treba sprejeti, so hitra odstranitev zaužitega zdravila z izpiranjem želodca in/ali dajanjem aktivnega oglja. Sledi ponovna vzpostavitev ravnovesja tekočin in elektrolitov v specializiranem centru, dokler se ne povrnejo v normalno stanje.

Če pride do izrazite hipotenzije, jo lahko zdravimo tako, da bolnika namestimo v ležeč položaj s spuščeno glavo. Po potrebi se lahko da intravenska infuzija izotonične fiziološke raztopine ali uporabi katera koli druga metoda za povečanje volumna krvi.

Perindoprilat, aktivna oblika perindoprila, se lahko dializira (glejte poglavje 5.2).

Amlodipin

Izkušnje z namernim prevelikim odmerjanjem pri ljudeh so omejene.

Simptomi

Razpoložljivi podatki kažejo, da bi lahko veliko preveliko odmerjanje povzročilo prekomerno periferno vazodilatacijo in morda refleksno tahikardijo.

Poročali so o izraziti in verjetno dolgotrajni sistemski hipotenziji do vključno šoka s smrtnim izidom.

O nekardiogenem pljučnem edemu so redko poročali kot o posledici prevelikega odmerjanja amlodipina, ki se lahko pokaže z zakasnitvijo (24–48 ur po vnosu) in zahteva respiratorno podporo. Zgodnji reanimacijski ukrepi (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca so lahko pospeševalni dejavniki.

Obravnava

Klinično pomembna hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva aktivno kardiovaskularno podporo, vključno s pogostim spremljanjem srčne in dihalne funkcije, dvigom okončin in pozornostjo na volumen tekočine v obtoku in izločanje urina.

Vazokonstriktor je lahko v pomoč pri obnavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka, pod pogojem, da ni kontraindikacij za njegovo uporabo. Intravenski kalcijev glukonat je lahko koristen pri odpravljanju učinkov blokade kalcijevih kanalčkov.

V nekaterih primerih je smiselno izvesti izpiranje želodca. Pri zdravih prostovoljcih se je pokazalo, da

uporaba oglja do 2 uri po uporabi 10 mg amlodipina zmanjša hitrost absorpcije amlodipina. Ker se amlodipin močno veže na beljakovine, dializa verjetno ne bo koristna.

Bisoprolol Simptomi

Pri prevelikem odmerjanju (npr. dnevni odmerek 15 mg namesto 7,5 mg) so poročali o AV-bloku tretje stopnje, bradikardiji in omotici. Na splošno so najpogostejši znaki, ki se pričakujejo pri prevelikem odmerjanju zaviralca adrenergičnih receptorjev beta, bradikardija, hipotenzija, bronhospazem, akutna srčna insuficienca in hipoglikemija. Do danes je bilo zabeleženih nekaj primerov prevelikega odmerjanja (največ: 2000 mg) bisoprolola in sicer pri bolnikih s hipertenzijo in/ali koronarno srčno boleznijo, ki so kazali na bradikardijo in/ali hipotenzijo; vsi bolniki so okrevali. Občutljivost na enkratni visok odmerek bisoprolola se med posamezniki zelo razlikuje, bolniki s srčnim popuščanjem pa so verjetno zelo občutljivi. Zato je obvezno začeti zdravljenje teh bolnikov s postopnim povečevanjem odmerka v skladu s shemo, navedeno v poglavju 4.2.

Obravnava

V primeru prevelikega odmerjanja je treba zdravljenje z bisoprololom prekiniti ter zagotoviti podporno in simptomatsko zdravljenje. Omejeni podatki kažejo, da je bisoprolol težko dializirati. Na podlagi pričakovanega farmakološkega delovanja in priporočil za druge zaviralce adrenergičnih receptorjev beta je treba upoštevati naslednje splošne ukrepe, kadar je to klinično upravičeno.

Bradikardija

Zdravite intravensko z atropinom. Če je odziv nezadosten, se lahko previdno uporabi izoprenalin ali drugo zdravilo s pozitivnimi kronotropnimi lastnostmi. V nekaterih okoliščinah bo morda potrebna vstavitev transvenskega srčnega spodbujevalnika.

Hipotenzija

Zdravite z intravenskimi tekočinami in vazopresorji. Intravenski glukagon je lahko koristen.

AV-blok (druga ali tretja stopnja)

Bolnike je treba skrbno spremljati in zdraviti z infuzijo izoprenalina ali vstavitvijo transvenskega

srčnega spodbujevalnika.

Akutno poslabšanje srčnega popuščanja

Zdravite z i.v. diuretiki, inotropnimi učinkovinami, vazodilatacijskimi učinkovinami.

Bronhospazem

Zdravite z bronhodilatatorsko terapijo, kot so izoprenalin, beta-2-simpatikomimetična zdravila in/ali

aminofilin.

Hipoglikemija Zdravite z i.v. glukozo.