Noxafil 100 mg gastrorezistentne tablete
- Posakonazol
- PC*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Noxafil 100 mg
Zdravilo Noxafil gastrorezistentne tablete je indicirano za zdravljenje naslednjih invazivnih glivnih okužb pri odraslih in pediatričnih bolnikih od 2. leta starosti, s telesno maso več kot 40 kg (glejte poglavji 4.2 in 5.1):
-
invazivne aspergiloze,
-
fuzarioze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo
amfotericina B,
-
kromoblastomikoze in micetoma pri bolnikih z okužbo, odporno na itrakonazol, ter pri bolnikih,
ki ne prenašajo itrakonazola,
-
kokcidioidomikoze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, itrakonazol ali flukonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil.
Odpornost na zdravilo je opredeljena kot napredovanje okužbe ali brez izboljšanja po najmanj
7-dnevnem predhodnem zdravljenju s terapevtskimi odmerki učinkovitega antimikotičnega zdravila.
Zdravilo Noxafil gastrorezistentne tablete je indicirano tudi za profilakso invazivnih glivnih okužb pri
odraslih in pediatričnih bolnikih od 2. leta starosti, s telesno maso več kot 40 kg (glejte poglavje 5.1):
-
bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo za doseganje remisije akutne mieloične levkemije (AML) ali mielodisplastičnih sindromov (MDS) in pri katerih se zato pričakuje dolgotrajnejša nevtropenija ter imajo veliko tveganje za invazivne glivne okužbe,
-
prejemnikih presajenih hematopoetskih matičnih celic (HSCT), ki zaradi preprečevanja reakcije presadka proti gostitelju prejemajo visokoodmerno imunosupresivno zdravljenje in pri katerih obstaja veliko tveganje za invazivne glivne okužbe.
Za uporabo pri orofaringealni kandidozi glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Noxafil peroralna
suspenzija.
Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju glivnih okužb ali podporni oskrbi
bolnikov z velikim tveganjem, pri katerih je posakonazol indiciran za profilakso.
Medsebojna nezamenljivost Noxafil tablet in Noxafil peroralne suspenzije
Noxafil tablet se ne sme uporabljati medsebojno zamenljivo s peroralno suspenzijo zaradi razlik med oblikama v pogostnosti odmerjanja, razlik pri uporabi s hrano in razlik v doseganju plazemskih koncentracij zdravila. Za vsako obliko je treba upoštevati posebna priporočila za odmerjanje.
Odmerjanje
Za peroralno in intravensko uporabo so na voljo druge oblike.
Zdravilo Noxafil v obliki tablet na splošno zagotavlja večjo plazemsko izpostavljenost zdravilu kot zdravilo Noxafil peroralna suspenzija pri obeh pogojih (na tešče ali po jedi). Za optimizacijo plazemske koncentracije so Noxafil tablete primernejše kot peroralna suspenzija.
Priporočeni odmerki pri pediatričnih bolnikih od 2. leta starosti, s telesno maso več kot 40 kg, in odraslih so prikazani v preglednici 1.
Pri pediatričnih bolnikih, starih 2 leti ali več, s telesno maso 40 kg ali manj, je priporočljiva peroralna uporaba zdravila Noxafil gastrorezistenten prašek in vehikel za peroralno suspenzijo. Za dodatne informacije o odmerjanju glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila v obliki gastrorezistentnega praška in vehikla za peroralno suspenzijo.
Preglednica 1. Priporočeni odmerek pri pediatričnih bolnikih od 2. leta starosti, s telesno maso več
kot 40 kg, in odraslih
| Indikacija | Odmerek in trajanje zdravljenja |
| Zdravljenje invazivne aspergiloze | Začetni odmerek 300 mg (tri 100-mg tablete) dvakrat na dan prvi dan, nato 300 mg (tri 100-mg tablete) enkrat na dan.Vsak odmerek se lahko vzame ne glede na uživanje hrane. Priporočamo, da zdravljenje skupno traja od 6 do 12 tednov. Menjava med intravensko in peroralno uporabo je sprejemljiva, če je klinično indicirana. |
| Rezistentne invazivne glivne okužbe/bolniki z invazivno glivno okužbo, ki ne prenašajo zdravljenja 1. izbora | Začetni odmerek 300 mg (tri 100-mg tablete) dvakrat na dan prvi dan, nato 300 mg (tri 100-mg tablete) enkrat na dan. Vsak odmerek se lahko vzame ne glede na uživanje hrane.Trajanje zdravljenja je odvisno od resnosti bolnikove osnovne bolezni, okrevanja po imunosupresiji in bolnikovega kliničnega odziva. |
| Profilaksa invazivnih glivnihokužb | Začetni odmerek 300 mg (tri 100-mg tablete) dvakrat na dan prvi dan, nato 300 mg (tri 100-mg tablete) enkrat na dan. Vsak odmerek se lahko vzame ne glede na uživanje hrane. Trajanje zdravljenja je odvisno od okrevanja po nevtropeniji ali imunosupresiji. Pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo ali mielodisplastičnimi sindromi je treba profilakso začeti več dni pred pričakovanim pojavom nevtropenije in naj traja še 7 dni po zvečanju števila nevtrofilcev nad 500 celic/mm3. |
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, je treba bolniku naročiti naj odmerek vzame čim prej, razen če je že skoraj čas za naslednji odmerek. Dvojnega odmerka posakonazola se ne sme vzeti, da bi nadomestili izpuščeni odmerek.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko posakonazola ni pričakovati, zato prilagajanje odmerkov ni
potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Majhno število podatkov o vplivu okvare jeter (vključno s kronično boleznijo jeter razreda C po klasifikaciji Child-Pugh) na farmakokinetiko posakonazola kaže na povečanje plazemske izpostavljenosti temu zdravilu v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter, vendar ne nakazuje, da bi bilo treba prilagoditi odmerek (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Priporočljiva je previdnost zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost posakonazola pri otrocih, mlajših od 2 let, nista dokazani.
Kliničnih podatkov ni na voljo.
Način uporabe
za peroralno uporabo
Zdravilo Noxafil gastrorezistentne tablete je mogoče jemati s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Tablete je treba pogoltniti cele, z nekaj vode in se jih ne sme drobiti, žvečiti ali lomiti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba z alkaloidi ergot (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba s substrati CYP3A4 terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrinom ali kinidinom, ker lahko poveča plazemske koncentracije teh zdravil, kar pa lahko povzroči podaljšanje intervala QTc in redko tudi torsade de pointes (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Sočasna uporaba z zaviralci reduktaze HMG-CoA simvastatinom, lovastatinom in atorvastatinom (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba med uvedbo zdravljenja in v obdobju titracije odmerka venetoklaksa pri bolnikih s
kronično limfocitno levkemijo (CLL - Chronic Lymphocytic Leukaemia) (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Preobčutljivost
O navzkrižni občutljivosti med posakonazolom in drugimi azolskimi antimikotiki ni podatkov. Pri predpisovanju posakonazola bolnikom, preobčutljivim na druge azole, je potrebna previdnost.
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Med zdravljenjem s posakonazolom so poročali o učinkih na jetra (npr. blago do zmerno zvišanje ALT, AST, alkalne fosfataze, celokupnega bilirubina in/ali klinični hepatitis). Zvišane vrednosti testov delovanja jeter so bile običajno reverzibilne po prenehanju zdravljenja, v nekaterih primerih pa so se normalizirale že brez prekinitve zdravljenja. O hujših učinkih na jetra s smrtnim izidom so poročali redko (glejte poglavje 4.8).
Spremljanje delovanja jeter
Teste delovanja jeter je treba opraviti pred začetkom zdravljenja s posakonazolom in med zdravljenjem z njim. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem s posakonazolom pojavijo nenormalni izvidi jetrnih testov, je treba rutinsko spremljati glede nastanka hujše poškodbe jeter. Če klinični znaki in simptomi kažejo na razvoj jetrne bolezni, je treba po potrebi prekiniti zdravljenje s posakonazolom.
Pri bolnikih z okvaro jeter je treba posakonazol uporabljati previdno zaradi možnosti višjih
koncentracij v plazmi (glejte poglavje 5.2).
Podaljšanje intervala QTc
Nekateri azoli so povezani s podaljšanjem intervala QTc. Posakonazola se ne sme uporabljati skupaj z zdravili, ki so substrati CYP3A4 in za katere je znano, da podaljšajo interval QTc (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Posakonazol je treba uporabljati previdno pri bolnikih z bolezenskimi stanji, ki povečajo nagnjenost k motnjam srčnega ritma, kot so:
-
kongenitalno ali pridobljeno podaljšanje intervala QTc,
-
kardiomiopatija, še posebej v primeru srčnega popuščanja,
-
sinusna bradikardija,
-
obstoječe simptomatske aritmije,
-
sočasna uporaba z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc (razen tistih, ki so omenjena v poglavju 4.3).
Bolnika je treba spremljati, da bi ugotovili morebitne motnje ravnovesja elektrolitov, zlasti motnje koncentracije kalija, magnezija ali kalcija, in jih po potrebi odpraviti pred ali med zdravljenjem s posakonazolom.
Medsebojno delovanje zdravil
Posakonazol je zaviralec CYP3A4, zato ga je le v posebnih primerih dovoljeno uporabljati sočasno z
drugimi zdravili, ki se presnovijo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Midazolam in drugi benzodiazepini
Zaradi tveganja pojava dolgotrajne sedacije in morebitne depresije dihanja lahko sočasna uporaba posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnavlja s CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) pride v poštev le, če je brez dvoma potrebna. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Toksičnost vinkristina
Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z nevrotoksičnostjo in drugimi resnimi neželenimi učinki, vključno z epileptičnimi napadi, periferno nevropatijo, sindromom neustreznega izločanja antidiuretskega hormona in paralitičnim ileusom.
Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Toksičnost venetoklaksa
Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A, vključno s posakonazolom, in substrata CYP3A4 venetoklaksa lahko poveča toksičnost venetoklaksa, vključno s tveganjem za pojav sindroma tumorske lize (TLS - tumour lysis syndrome) in nevtropenije (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Za podrobna navodila glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za venetoklaks.
Rifamicinski antibiotiki (rifampicin, rifabutin), flukloksacilin, določeni antikonvulzivi (fenitoin,
karbamazepin, fenobarbital, primidon) in efavirenz
Koncentracija posakonazola se lahko med kombinirano uporabo s temi zdravili bistveno zmanjša. Zato se je treba izogibati njihovi sočasni uporabi s posakonazolom, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).
Motnje v delovanju prebavil
Za bolnike s hudimi motnjami v delovanju prebavil (npr. s hudo drisko) je na voljo malo farmakokinetičnih podatkov. Bolnike, ki imajo hudo drisko ali bruhajo, je treba skrbno spremljati glede prebijajočih (breakthrough) glivnih okužb.
Fotosenzitivna reakcija
Posakonazol lahko povzroči povečano tveganje za fotosenzitivno reakcijo. Bolnikom je treba svetovati, naj se med zdravljenjem izogibajo izpostavljanju soncu brez ustrezne zaščite, kot so zaščitna
oblačila in sredstvo za zaščito pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem (SPF – sun protection factor).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Vplivi drugih zdravil na posakonazol
Posakonazol se presnovi z glukuronidacijo UDP (encimi 2. faze) in je in vitro substrat iztoka s
p-glikoproteinom (P-gp). Zato lahko zaviralci (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) ali induktorji (npr. rifampicin, rifabutin, določeni antikonvulzivi, itd.) teh poti izločanja povečajo ali zmanjšajo koncentracije posakonazola v plazmi.
Flukloksacilin
Flukloksacilin (induktor CYP450) lahko zmanjša koncentracije posakonazola v plazmi. Sočasni uporabi posakonazola in flukloksacilina se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte poglavje 4.4).
Rifabutin
Rifabutin (300 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax (največjo plazemsko koncentracijo) posakonazola na 57 %, AUC posakonazola (površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa) pa na 51 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina ter podobnih induktorjev (npr. rifampicina) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje. Glede vpliva posakonazola na koncentracije rifabutina v plazmi glejte tudi spodaj.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 45 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in efavirenza se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.
Fosamprenavir
Sočasna uporaba fosamprenavirja in posakonazola lahko zmanjša koncentracijo posakonazola v plazmi. Če je potrebna sočasna uporaba, je bolnike priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb. Pri uporabi ponavljajočih se odmerkov fosamprenavirja (700 mg dvakrat na dan 10 dni) sta se Cmax in AUC posakonazola v obliki peroralne suspenzije (200 mg enkrat na dan prvi dan,
200 mg dvakrat na dan drugi dan, nato 400 mg dvakrat na dan 8 dni) zmanjšali za 21 % oz. 23 %. Vpliv posakonazola na koncentracijo fosamprenavirja v primeru uporabe fosamprenavirja z ritonavirjem ni znan.
Fenitoin
Fenitoin (200 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 41 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in fenitoina ter podobnih induktorjev (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.
Antagonisti receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke
Med sočasno uporabo tablet posakonazola in antacidov, antagonistov receptorjev H2 in zaviralcev protonske črpalke niso opazili klinično pomembnih učinkov. Med sočasno uporabo tablet posakonazola in antacidov, antagonistov receptorjev H2 in zaviralcev protonske črpalke prilagoditev odmerka tablet posakonazola ni potrebna.
Vplivi posakonazola na druga zdravila
Posakonazol je močan zaviralec CYP3A4. Sočasna uporaba posakonazola in substratov CYP3A4 lahko zelo poveča izpostavljenost tem substratom, kot kažejo spodaj opisani učinki na takrolimus, sirolimus, atazanavir in midazolam. Med sočasno uporabo posakonazola in intravensko danih substratov CYP3A4 je potrebna previdnost in po potrebi zmanjšanje odmerka substrata CYP3A4. Med
sočasno uporabo posakonazola in peroralnih substratov CYP3A4, pri katerih lahko povečanje plazemske koncentracije spremljajo nesprejemljivi neželeni učinki, je treba skrbno spremljati plazemske koncentracije substrata CYP3A4 in/ali neželene učinke in po potrebi prilagoditi odmerek zdravila. Pri zdravih prostovoljcih je bilo opravljenih več študij medsebojnega delovanja posakonazola z drugimi zdravili, pri katerih je bila izpostavljenost posakonazolu večja kot pri bolnikih, ki so prejemali enak odmerek. Učinek posakonazola na substrate CYP3A4 je lahko pri bolnikih nekoliko manjši kot pri zdravih prostovoljcih in mogoče je pričakovati, da se od bolnika do bolnika razlikuje zaradi različne stopnje izpostavljenosti posakonazolu. Učinek sočasne uporabe posakonazola na plazemske koncentracije substratov CYP3A4 se lahko razlikuje tudi pri posameznem bolniku.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin in kinidin (substrati CYP3A4)
Sočasna uporaba posakonazola in terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ali kinidina je kontraindicirana. Sočasna uporaba lahko povzroči povečanje koncentracije teh zdravil v plazmi, kar vodi do podaljšanja intervala QTc in v redkih primerih povzroči torsade de pointes (glejte poglavje 4.3).
Alkaloidi ergot
Posakonazol lahko poveča plazemsko koncentracijo alkaloidov ergot (ergotamina in dihidroergotamina) in to lahko povzroči ergotizem. Sočasna uporaba posakonazola in alkaloidov ergot je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin in atorvastatin)
Posakonazol lahko bistveno poveča plazemsko koncentracijo zaviralcev reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4. Med zdravljenjem s posakonazolom je treba zdravljenje z zaviralci reduktaze HMG-CoA prekiniti, ker so bile povečane koncentracije povezane z rabdomiolizo (glejte
poglavje 4.3).
Venetoklaks
V primerjavi z uporabo samega venetoklaksa v odmerku 400 mg, se je pri 12 bolnikih po 7-dnevni sočasni uporabi 300-mg odmerka posakonazola, ki je močan zaviralec CYP3A, in venetoklaksa v odmerku 50 mg, Cmax venetoklaksa povečala za 1,6-krat, njegova AUC pa za 1,9-krat, pri sočasni uporabi 300-mg odmerka posakonazola in venetoklaksa v odmerku 100 mg, pa se je Cmax venetoklaksa povečala za 1,9-krat, njegova AUC pa za 2,4-krat (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Midazolam in drugi benzodiazepini, ki se presnovijo s CYP3A4
V študiji pri zdravih prostovoljcih je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg enkrat na dan 10 dni) povečala izpostavljenost (AUC) intravensko uporabljenemu midazolamu (0,05 mg/kg) za 83 %. V drugi študiji pri zdravih prostovoljcih je uporaba večkratnih odmerkov peroralne suspenzije posakonazola (200 mg dvakrat na dan 7 dni) povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama (enkratni odmerek 0,4 mg) v povprečju za 1,3-krat, njegovo AUC pa za 4,6-krat (v razponu od 1,7-krat do 6,4-krat). Peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 400 mg dvakrat na dan 7 dni je povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama za 1,6-krat in njegovo AUC za 6,2-krat (v razponu od 1,6-krat do 7,6-krat). Oba odmerka posakonazola sta povečala Cmax peroralno uporabljenega midazolama (enkratni peroralni odmerek 2 mg) za 2,2-krat in njegovo AUC za 4,5-krat. Poleg tega je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg ali 400 mg) med sočasno uporabo podaljšala povprečni terminalni razpolovni čas midazolama s približno 3 do 4 ure na 8 do 10 ur.
Zaradi tveganja za dolgotrajnejšo sedacijo je v primeru sočasne uporabe s posakonazolom treba razmisliti o prilagoditvi odmerka benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. midazolama, triazolama ali alprazolama) (glejte poglavje 4.4). Glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila ustreznih benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4.
Alkaloidi vinke
Večina alkaloidov vinke (npr. vinkristin in vinblastin) je substratov CYP3A4. Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z resnimi neželenimi učinki (glejte poglavje 4.4). Posakonazol lahko zviša plazemsko koncentracijo alkaloidov vinke kar lahko vodi do nevrotoksičnosti in drugih resnih neželenih učinkov. Azolski antimikotiki,
vključno s posakonazolom, naj bodo zato rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno
z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja.
Rifabutin
Posakonazol je povečal Cmax rifabutina za 31 % in AUC rifabutina za 72 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte zgoraj za učinke rifabutina na plazemsko koncentracijo posakonazola). V primeru sočasne uporabe je priporočljivo skrbno spremljanje celotne krvne slike in neželenih učinkov, povezanih s povečano koncentracijo rifabutina (npr. uveitisa).
Sirolimus
Uporaba večkratnih odmerkov posakonazola v obliki peroralne suspenzije (400 mg dvakrat na dan 16 dni) je pri zdravih osebah (ki so dobile enkraten odmerek 2 mg sirolimusa) povečala Cmax sirolimusa v povprečju za 6,7-krat in AUC sirolimusa v povprečju za 8,9-krat (razpon od 3,1-krat do 17,5-krat). Učinek posakonazola na sirolimus pri bolnikih ni znan, vendar je treba pričakovati, da je spremenljiv zaradi spremenljive izpostavljenosti posakonazolu med bolniki. Sočasna uporaba posakonazola s sirolimusom ni priporočljiva in se ji je treba izogniti, če je le mogoče. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom priporočljivo zelo zmanjšati odmerek sirolimusa in zelo pogosto preverjati najnižjo koncentracijo sirolimusa v polni krvi.
Koncentracijo sirolimusa je treba izmeriti ob uvedbi zdravljenja, med sočasno uporabo in tudi ob ukinitvi zdravljenja s posakonazolom in po potrebi ustrezno prilagoditi odmerke sirolimusa. Zavedati se je treba, da se med sočasno uporabo sirolimusa in posakonazola spremeni razmerje med najnižjo koncentracijo sirolimusa in njegovo AUC. Zaradi tega lahko najnižja koncentracija sirolimusa, ki je še v običajnem terapevtskem razponu, dejansko pomeni koncentracijo, nižjo od terapevtske. Zato mora biti ciljna najnižja koncentracija sirolimusa v zgornjem delu običajnega terapevtskega razpona.
Posebno pozornost je treba nameniti kliničnim znakom in simptomom, laboratorijskim parametrom in
tkivnim biopsijam.
Ciklosporin
Pri bolnikih s presajenim srcem, ki prejemajo stabilne odmerke ciklosporina, je peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 200 mg enkrat na dan povečala koncentracijo ciklosporina, tako da je bilo potrebno zmanjšanje njegovega odmerka. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o primerih povečane koncentracije ciklosporina, ki je povzročila resne neželene učinke, vključno z nefrotoksičnostjo in enim smrtnim primerom levkoencefalopatije. Na začetku zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo ciklosporin, odmerek ciklosporina zmanjšati (npr. na približno tri četrtine trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracije ciklosporina v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom ter prilagoditi odmerek ciklosporina, kot je potrebno.
Takrolimus
Posakonazol je povečal Cmax takrolimusa (enkratni odmerek 0,05 mg/kg telesne mase) za 121 % in njegovo AUC za 358 %. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o klinično pomembnih interakcijah, ki so zahtevale sprejem v bolnišnico in/ali ukinitev posakonazola. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo takrolimus, odmerek takrolimusa zmanjšati (npr. na približno tretjino trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracijo takrolimusa v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom ter prilagoditi odmerek takrolimusa, kot je potrebno.
Zaviralci proteaze HIV
Zaviralci proteaze HIV so substrati CYP3A4, zato se pričakuje, da bo posakonazol povečal plazemsko koncentracijo teh protiretrovirusnih zdravil. Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem (300 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 2,6-krat, njegova AUC pa za 3,7-krat (razpon od 1,2-krat do 26-krat). Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem in ritonavirjem (300/100 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 1,5-krat, njegova AUC pa za 2,5-krat (razpon od 0,9-krat do 4,1-krat). Dodatek posakonazola med zdravljenjem z atazanavirjem oziroma z
atazanavirjem in ritonavirjem je bil povezan s povečanjem koncentracije bilirubina v plazmi. Med sočasno uporabo posakonazola je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih s protiretrovirusnimi zdravili, ki so substrati CYP3A4.
Zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin,
nizoldipin)
Med sočasno uporabo s posakonazolom je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z zaviralci kalcijevih kanalčkov. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka zaviralcev kalcijevih kanalčkov.
Digoksin
Uporaba drugih azolov je bila povezana s povečanjem koncentracij digoksina. Posakonazol torej lahko poveča plazemsko koncentracijo digoksina, zato je treba ob uvedbi in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom spremljati koncentracijo digoksina.
Sulfonilsečnine
Med sočasno uporabo glipizida in posakonazola se je pri nekaterih zdravih prostovoljcih znižala koncentracija glukoze. Pri sladkornih bolnikih je priporočljivo spremljati koncentracije glukoze.
Vse-trans-retinojska kislina (ATRA - All-trans retinoic acid) ali tretinoin
Ker se vse-trans-retinojska kislina presnovi z jetrnimi encimi CYP450, predvsem s CYP3A4, lahko sočasna uporaba s posakonazolom, ki je močan zaviralec CYP3A4, poveča izpostavljenost tretinoinu, kar lahko povzroči povečano toksičnost (zlasti hiperkalciemijo). Med zdravljenjem in v naslednjih dneh po zdravljenju s posakonazolom je treba spremljati serumske koncentracije kalcija in po potrebi prilagoditi odmerek tretinoina.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
O uporabi posakonazola pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Posakonazola se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če korist za mater očitno odtehta možno tveganje za plod.
Dojenje
Posakonazol se izloča v mleko doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Izločanje posakonazola v materino mleko pri človeku ni raziskano. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Posakonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev v odmerkih do 180 mg/kg (3,4-kratnik v primerjavi z uporabo 300-mg tablet na podlagi plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih) ali podganjih samic v odmerku do 45 mg/kg (2,6-kratnik v primerjavi z uporabo 300-mg tablet na podlagi plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih). Kliničnih izkušenj glede vpliva posakonazola na plodnost pri človeku ni.
Ker so med uporabo posakonazola poročali o nekaterih neželenih učinkih (npr. omotici, zaspanosti,
itd.), ki lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja strojev, je potrebna previdnost.
Povzetek varnostnega profila
Podatki o varnosti izvirajo iz kliničnih preskušanj pri odraslih s peroralno suspenzijo, intravensko obliko in z zdravilom v obliki tablet, ter iz kliničnih preskušanj pri pediatričnih udeležencih z intravensko obliko, zdravilom v obliki tablet in v obliki praška za suspenzijo.
Najpogosteje poročana z zdravljenjem povezana neželena učinka (5 %) pri tabletah posakonazola sta bila navzea in driska.
Najpogosteje poročani neželeni učinek, ki je povzročil prekinitev uporabe tablet posakonazola je bila navzea.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V okviru organskih sistemov so neželeni učinki navedeni z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1000 do < 1/100),
redki (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2. Neželeni učinki*
| Organski sistemi | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | nevtropenija | Pogosti |
| trombocitopenija, levkopenija, anemija, eozinofilija,limfadenopatija, vranični infarkt | Občasni | |
| hemolitično-uremični sindrom, trombotična trombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija, krvavitev | Redki | |
| Bolezni imunskega sistema | alergijska reakcija | Občasni |
| preobčutljivostna reakcija | Redki | |
| Bolezni endokrinega sistema | insuficienca nadledvične žleze, znižana ravengonadotropinov v krvi, psevdoaldosteronizem | Redki |
| Presnovne in prehranske motnje | neravnovesje elektrolitov, anoreksija, zmanjšanje apetita,hipokaliemija, hipomagneziemija | Pogosti |
| hiperglikemija, hipoglikemija | Občasni | |
| Psihiatrične motnje | nenormalne sanje, zmedenost, motnje spanja | Občasni |
| psihotična motnja, depresija | Redki | |
| Bolezni živčevja | parestezija, omotica, zaspanost, glavobol, disgevzija | Pogosti |
| konvulzije, nevropatija, hipestezija, tremor, afazija,nespečnost | Občasni | |
| cerebrovaskularni inzult, encefalopatija, periferna nevropatija, sinkopa | Redki | |
| Očesne bolezni | zamegljen vid, fotofobija, zmanjšanje ostrine vida | Občasni |
| diplopija, skotom | Redki | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | okvara sluha | Redki |
| Organski sistemi | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Srčne bolezni | sindrom dolgega QT§, nenormalen elektrokardiogram§, palpitacije, bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole, tahikardija | Občasni |
| torsade de pointes, nenadna smrt, ventrikularna tahikardija, zastoj srca in dihanja, srčno popuščanje, miokardni infarkt | Redki | |
| Žilne bolezni | hipertenzija | Pogosti |
| hipotenzija, vaskulitis | Občasni | |
| pljučna embolija, globoka venska tromboza | Redki | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | kašelj, krvavitev iz nosu, kolcanje, zamašen nos, plevritična bolečina, tahipneja | Občasni |
| pljučna hipertenzija, intersticijska pljučnica, pnevmonitis | Redki | |
| Bolezni prebavil | navzea | Zelo pogosti |
| bruhanje, bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, suhausta, flatulenca, zaprtje, anorektalno nelagodje | Pogosti | |
| pankreatitis, abdominalna distenzija, enteritis, nelagodje v epigastriju, spahovanje, gastroezofagealna refluksna bolezen, edem v ustih | Občasni | |
| krvavitev v prebavilih, ileus | Redki | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišane vrednosti jetrnih testov (zvišanje ALT, zvišanje AST, zvišanje bilirubina, zvišanje alkalne fosfataze, zvišanje GGT) | Pogosti |
| okvara jetrnih celic, hepatitis, zlatenica, hepatomegalija,holestaza, hepatotoksičnost, nenormalno delovanje jeter | Občasni | |
| odpoved jeter§, holestatski hepatitis,hepatosplenomegalija, občutljivost jeter, asteriksis | Redki | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, pruritus | Pogosti |
| razjede v ustih, alopecija, dermatitis, eritem, petehije | Občasni | |
| Stevens-Johnsonov sindrom, vezikularen izpuščaj | Redki | |
| fotosenzitivna reakcija§ | Neznana pogostnost | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v hrbtu, bolečine v vratu, mišično-skeletna bolečina, bolečine v okončinah | Občasni |
| Bolezni sečil | akutna odpoved ledvic, odpoved ledvic, zvišanje ravnikreatinina v krvi | Občasni |
| ledvična tubularna acidoza, intersticijski nefritis | Redki | |
| Motnje reprodukcije in dojk | menstrualne motnje | Občasni |
| bolečine v dojkah | Redki |
| Organski sistemi | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija (zvišana telesna temperatura), astenija,utrujenost | Pogosti |
| edemi, bolečine, mrzlica, splošno slabo počutje, nelagodje v prsnem košu, neprenašanje zdravila, občutek živčnosti, vnetje sluznice | Občasni | |
| edem jezika, edem obraza | Redki | |
| Preiskave | spremenjene koncentracije zdravila, znižanje fosforja v krvi, nenormalen rentgenogram prsnega koša | Občasni |
* Na podlagi neželenih učinkov, opaženih s peroralno suspenzijo, gastrorezistentnimi tabletami, koncentratom za raztopino
za infundiranje in gastrorezistentnim praškom in vehiklom za peroralno suspenzijo
§ Glejte poglavje 4.4
Opis izbranih neželenih učinkov
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Med spremljanjem v obdobju trženja peroralne suspenzije posakonazola so poročali o hudi okvari jeter
s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).
Podaljšanje intervala QTc
Pri uporabi posakonazola so poročali o podaljšanju intervala QTc (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost posakonazola v obliki tablet, v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje in v obliki gastrorezistentnega praška in vehikla za peroralno suspenzijo so ocenili pri 31 pediatričnih bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let z diagnozo možne, verjetne ali dokazane invazivne aspergiloze.
Varnostni profil posakonazola pri pediatričnih bolnikih z invazivno aspergilozo se je skladal z znanim
varnostnim profilom posakonazola.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem tablet posakonazola ni.
Neželeni učinki pri bolnikih, ki so dobili peroralno suspenzijo posakonazola v odmerkih do
1600 mg/dan med kliničnimi študijami, niso drugačni od neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so dobivali manjše odmerke. Nenamerno preveliko odmerjanje je bilo zabeleženo pri enem bolniku, ki je 3 dni jemal peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 1200 mg dvakrat na dan. Raziskovalec ni zabeležil nobenih neželenih učinkov.
Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo. V primeru prevelikega odmerjanja posakonazola ni na
voljo nobenega posebnega zdravljenja. V poštev pride podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Noxafil 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, derivati triazola. Oznaka ATC: J02AC04.
Mehanizem delovanja
Posakonazol zavira encim lanosterol-14α-demetilazo (CYP51), ki katalizira eno od ključnih stopenj v
biosintezi ergosterola.
Mikrobiologija
Dokazano je, da posakonazol in vitro deluje proti naslednjim mikroorganizmom: vrsti Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrsti Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, in vrstam Fusarium, Rhizomucor, Mucor in Rhizopus. Mikrobiološki podatki kažejo, da je posakonazol učinkovit proti vrstam Rhizomucor, Mucor in Rhizopus; vendar je kliničnih podatkov trenutno premalo, da bi lahko ocenili učinkovitost posakonazola proti tem povzročiteljem okužb.
Na voljo so naslednji podatki in vitro, toda njihov klinični pomen ni znan. V spremljevalni študiji
> 3000 kliničnih izolatov plesni, v obdobju od 2010 do 2018, je imelo 90 % gliv, ki ne spadajo v vrsto
Aspergillus, in vitro naslednje minimalne inhibitorne koncentracije (MIC): Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l, Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l, Exophiala dermatiditis (n = 15)
0,5 mg/l in Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.
Odpornost
Našli so klinične izolate z zmanjšano občutljivostjo za posakonazol. Glavni mehanizem odpornosti je
pridobitev substitucij v tarčni beljakovini, CYP51.
Ocena elektrokardiograma
Pri 173 zdravih prostovoljcih in prostovoljkah, starih od 18 do 85 let, so v 12-urnem obdobju posneli več časovno usklajenih EKG-jev, in sicer pred in med uporabo peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan, zaužite z zelo mastno hrano). V primerjavi z izhodiščem niso opazili klinično pomembnih sprememb povprečnega intervala QTc (Fridericia).
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za posakonazol je določil odbor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in so navedeni tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinična učinkovitost in varnost
Študija PN069 (zdravljenje primarne invazivne aspergiloze)
Varnost in učinkovitost intavenskega ali peroralnega (tableta) posakonazola za zdravljenje bolnikov z invazivno aspergilozo so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, z vorikonazolom kontrolirani študiji (študija PN069) pri 575 bolnikih z dokazanimi, verjetnimi ali možnimi invazivnimi glivnimi okužbami po merilih EORTC/MSG.
Bolniki so prejemali posakonazol (n = 288) v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje ali v obliki tablet v odmerku 300 mg enkrat na dan (dvakrat na dan 1. dan). Bolniki v primerjalni skupini so prejemali vorikonazol (n = 287) intravensko v odmerku 6 mg/kg dvakrat na dan 1. dan in potem
4 mg/kg dvakrat na dan ali peroralno v odmerku 300 mg dvakrat na dan 1. dan in potem 200 mg 2-krat na dan. Mediani čas zdravljenja s posakonazolom je bil 67 dni in z vorikonazolom 64 dni.
V populaciji z-namenom-zdravljenja (ITT - intent-to-treat) (vsi preiskovanci, ki so prejeli vsaj en odmerek študijskega zdravila) je 288 bolnikov prejemalo posakonazol in 287 bolnikov vorikonazol. Populacija celotnega nabora za analizo (FAS - full analysis set) je podskupina vseh preiskovancev znotraj populacije z-namenom-zdravljenja, ki so bili neodvisno razvrščeni na dokazano ali verjetno invazivno aspergilozo: 163 preiskovancev za posakonazol in 171 preiskovancev za vorikonazol. V teh dveh populacijah je umrljivost zaradi vseh vzrokov prikazana v preglednici 3, celotni klinični odziv pa v preglednici 4.
Preglednica 3. Študija 1 zdravljenja invazivne aspergiloze s posakonazolom: umrljivost zaradi vseh vzrokov 42. dan ter 84. dan pri populaciji z-namenom-zdravljenja (ITT) in pri populaciji celotnega nabora za analizo (FAS)
| Posakonazol | Vorikonazol | ||||
| Populacija | N | n (%) | N | n (%) | Razlika* (95 % IZ) |
| Umrljivost pri populaciji z-namenom-zdravljenja(ITT) 42. dan | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6; 1,0) |
| Umrljivost pri populaciji z-namenom-zdravljenja(ITT) 84. dan | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2.5 % (-9,9; 4,9) |
| Umrljivost pri populaciji celotnega nabora za analizo(FAS) 42. dan | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0.3 % (-8,2; 8,8) |
| Umrljivost pri populaciji celotneganabora za analizo (FAS) 84. dan | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3.1 % (-6,9; 13,1) |
| * Prilagojena razlika zdravljenja temelji na metodi Miettinena in Nurminena s stratifikacijo po randomizacijskem dejavniku (tveganjeza umljivost/slab izid) z uporabo Cochran-Mantel-Haenszlove sheme uteževanja. | |||||
Preglednica 4. Študija 1 zdravljenja invazivne aspergiloze s posakonazolom: celotni klinični odziv
teden ter 12. teden pri populaciji celotnega nabora za analizo (FAS)
| Posakonazol | Vorikonazol | ||||
| Populacija | N | Uspeh (%) | N | Uspeh (%) | Razlika* (95 % IZ) |
| Celotni klinični odziv pri populaciji celotnega nabora za analizo (FAS)6. teden | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2; 10,1) |
| Celotni klinični odziv pri populaciji celotnega nabora za analizo (FAS)12. teden | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3.4 % (-13,9; 7,1) |
| * Uspešen celotni klinični odziv je bil opredeljen kot preživetje z delnim ali popolnim odzivom.Prilagojena razlika zdravljenja temelji na metodi Miettinena in Nurminena s stratifikacijo po randomizacijskem dejavniku (tveganje za umljivost/slab izid) z uporabo Cochran-Mantel-Haenszlove sheme uteževanja. | |||||
Študija 5615 (premostitvena študija s tabletami posakonazola)
To je bila neprimerjalna, multicentrična študija za oceno farmakokinetike, varnosti in prenašanja tablet posakonazola. Študijo 5615 so izvedli pri podobni populaciji bolnikov, kot je bila pred tem preučena v ključnem kliničnem programu s peroralno suspenzijo posakonazola. S podatki o farmakokinetiki in varnosti iz študije 5615 je bila opravljena premostitev na obstoječe podatke (vključno s podatki o učinkovitosti), pridobljene s peroralno suspenzijo.
Študijska populacija je vključevala: 1) bolnike z AML ali MDS, ki so nedavno prejemali kemoterapijo in se jim je pojavila, ali je bilo pričakovano, da se jim bo pojavila pomembna nevtropenija, oziroma 2) bolnike, ki so imeli opravljeno presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) in so prejemali imunosupresivno zdravljenje za preprečevanje ali zdravljenje GVHD. Ocenili so skupini z dvema različnima odmerjanjema: 200 mg dvakrat na dan 1. dan in nato 200 mg enkrat na dan (del IA) in
300 mg dvakrat na dan 1. dan in nato 300 mg enkrat na dan (del IB in del 2).
Zaporedne farmakokinetične vzorce so vzeli 1. dan in v stanju dinamičnega ravnovesja 8. dan, in sicer vsem preiskovancem iz dela 1 in podskupini preiskovancev iz dela 2. Poleg tega so redko razporejene
farmakokinetične vzorce odvzeli ob več dneh v stanju dinamičnega ravnovesja pred naslednjim odmerkom (Cmin) za večjo populacijo preiskovancev. Na podlagi povprečnih koncentracij Cmin je bilo mogoče za 186 preiskovancev, ki so prejemali 300 mg, izračunati predvideno povprečno koncentracijo (Cavg). Farmakokinetična analiza pri bolnikih s Cavg je pokazala, da je 81 % preiskovancev, zdravljenih z odmerkom 300 mg enkrat na dan, doseglo predvideno Cavg v stanju dinamičnega ravnovesja od 500 do 2500 ng/ml. En preiskovanec (< 1 %) je imel predvideno Cavg pod 500 ng/ml in 19 % preiskovancev je imelo predvideno Cavg nad 2500 ng/ml. Preiskovanci so dosegli povprečno predvideno Cavg v stanju dinamičnega ravnovesja 1970 ng/ml.
Preglednica 5 prikazuje izpostavljenost (Cavg) po uporabi tablete posakonazola in peroralne suspenzije posakonazola v terapevtskih odmerkih pri bolnikih, predstavljeno z analizo kvartilov. Izpostavljenost je po uporabi tablet na splošno večja kot po uporabi peroralne suspenzije posakonazola, vendar pa se ena in druga prekrivata.
Preglednica 5. Analiza kvartilov Cavg ključnih študij pri bolnikih z uporabo tablet in peroralne
suspenzije posakonazola
| Tablete posakonazola | Peroralna suspenzija posakonazola | |||
| Profilaksa pri AML in HSCTŠtudija 5615 | Profilaksa pri GVHDŠtudija 316 | Profilaksa pri nevtropeniji Študija 1899 | Zdravljenje - invazivna aspergilozaŠtudija 0041 | |
| 300 mg enkrat na dan (1. dan300 mg dvakrat na dan)* | 200 mg trikrat na dan | 200 mg trikrat na dan | 200 mg štirikrat na dan (hospitalizirani), nato 400 mgdvakrat na dan | |
| Kvartil | Razpon pCavg (ng/ml) | Razpon Cavg (ng/ml) | Razpon Cavg (ng/ml) | Razpon Cavg (ng/ml) |
| Kv1 | 442–1223 | 22–557 | 90–322 | 55–277 |
| Kv2 | 1240–1710 | 557–915 | 322–490 | 290–544 |
| Kv3 | 1719–2291 | 915–1563 | 490–734 | 550–861 |
| Kv4 | 2304–9523 | 1563–3650 | 734–2200 | 877–2010 |
| pCavg: predvidena CavgCavg = povprečna koncentracija, merjena v stanju dinamičnega ravnovesja*20 bolnikov je prejemalo 200 mg enkrat na dan (200 mg dvakrat na dan 1. dan) | ||||
Predhodne študije s peroralno suspenzijo posakonazola Invazivna aspergiloza
V neprimerjalni študiji (študija 0041) zadnje možnosti zdravljenja so za zdravljenje invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B (vključno z liposomskimi oblikami) ali itrakonazol, oziroma pri bolnikih, ki niso prenašali teh zdravil, ovrednotili peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Klinične izide so primerjali z izidi zunanje kontrolne skupine, ki so jih dobili na osnovi retrospektivnega pregleda zdravstvene dokumentacije. V zunanji kontrolni skupini je bilo 86 bolnikov, zdravljenih z razpoložljivimi zdravili (kot navedeno zgoraj), večinoma ob istem času in na istih mestih kot bolniki, zdravljeni s posakonazolom. Večina primerov aspergiloze je veljala za odporne na predhodno zdravljenje tako v skupini, ki je prejemala posakonazol (88 %), kot v zunanji kontrolni skupini (79 %).
Kot prikazuje preglednica 6, je bil uspešen odziv (popolno ali delno izginotje) ob koncu zdravljenja opazen pri 42 % bolnikov, zdravljenih s posakonazolom, in pri 26 % bolnikov iz zunanje skupine. Vendar to ni bila prospektvina, randomizirana in kontrolirana študija, zato je treba vse primerjave z zunanjo kontrolno skupino previdno obravnavati.
Preglednica 6. Skupna učinkovitost peroralne suspenzije posakonazola ob koncu zdravljenja
invazivne aspergiloze v primerjavi z zunanjo kontrolno skupino
| Peroralna suspenzija posakonazola | Zunanja kontrolna skupina | |||
| Skupni odziv | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Uspešnost po vrstahVse mikološko potrjeneAspergillus spp.2 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
Fusarium spp.
Enajst od 24 bolnikov, ki so dokazano ali verjetno imeli fuzariozo, so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 124 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 212 dni. Med osemnajstimi bolniki, ki niso prenašali amfotericina B ali itrakonazola ali ki so imeli okužbe, odporne na amfotericin B ali itrakonazol, so jih sedem uvrstili med odzivne na zdravljenje.
Kromoblastomikoza/micetom
Devet od 11 bolnikov so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 268 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do
377 dni. Pet od teh bolnikov je imelo kromoblastomikozo zaradi okužbe s Fonsecaea pedrosoi, 4 pa so imeli micetom, večinoma zaradi okužbe z Madurella spp.
Kokcidioidomikoza
Enajst od 16 bolnikov so uspešno zdravili (ob koncu zdravljenja popolno ali delno izginotje izhodiščnih znakov in simptomov) s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 296 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 460 dni.
Študije C/I98-316 in P01899 (profilaksa invazivnih glivnih okužb)
Opravljeni sta bili dve randomizirani, kontrolirani študiji profilakse pri bolnikih z velikim tveganjem
za pojav invazivnih glivnih okužb.
Študija 316 je bila randomizirana, dvojno slepa študija s peroralno suspenzijo posakonazola (200 mg trikrat na dan) v primerjavi s kapsulami flukonazola (400 mg enkrat na dan) pri bolnikih po alogenski transplantaciji hematopoetskih matičnih celic z reakcijo presadka proti gostitelju (GVHD -
graft-versus-host disease). Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 16 tednov po randomizaciji, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb med obdobjem zdravljenja (od prvega odmerka do zadnjega odmerka proučevanega zdravila + 7 dni). Večina (377/600, [63 %]) v študijo vključenih bolnikov je imela na začetku študije akutno GVHD stadija 2 ali 3 ali kronično obsežno GVHD (195/600, [32,5 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 80 dni in s flukonazolom 77 dni.
Študija 1899 je bila randomizirana, za ocenjevalce slepa študija, ki je primerjala uporabo peroralne suspenzije posakonazola (200 mg trikrat na dan) in suspenzije flukonazola (400 mg enkrat na dan) ali peroralne raztopine itrakonazola (200 mg dvakrat na dan) pri bolnikih z nevtropenijo, ki so prejemali citotoksično kemoterapijo zaradi akutne mieloične levkemije ali mielodisplastičnih sindromov.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način med obdobjem zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma
2 Vključuje druge manj pogoste vrste ali neznane vrste
verjetnih invazivnih glivnih okužb 100 dni po randomizaciji. Najpogostejša osnovna bolezen je bila na novo diagnosticirana akutna mieloična levkemija (435/602, [72 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 29 dni in s flukonazolom/itrakonazolom 25 dni.
V obeh študijah je bila aspergiloza najpogostejša prebijajoča okužba. Za izsledke obeh študij glejte preglednici 7 in 8. Med bolniki, ki so prejemali profilakso s posakonazolom, je bilo prebijajočih okužb z Aspergillusom manj kot med primerjalnimi bolniki.
Preglednica 7. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb
| Študija | Peroralna suspenzija posakonazola | Kontrolna skupinaa | Vrednost p |
| Odstotek (%) bolnikov z dokazanimi oziroma verjetnimi invazivnimi glivnimi okužbami | |||
| Obdobje zdravljenjab | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Določeno časovno obdobjec | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol a: FLU/ITZ (študija 1899); FLU (študija 316).
b: V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni, v
študiji 316 pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.
c: V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji, v študiji 316 pa od začetka študije do
111. dne po začetku študije.
d: Vsi randomizirani e: Vsi zdravljeni
Preglednica 8. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb
| Študija | Peroralna suspenzija posakonazola | Kontrolna skupinaa |
| Odstotek (%) bolnikov z dokazano oziroma verjetno aspergilozo | ||
| Obdobje zdravljenjab | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Določeno časovno obdobjec | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (študija 1899); FLU (študija 316).
b: V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni, v
študiji 316 pa je bilo to študijsko obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni. c: V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji, v študiji 316 pa od začetka študije do
111. dne po začetku študije.
d: Vsi randomizirani e: Vsi zdravljeni
V študiji 1899 so značilno manjšo celokupno umrljivost zaradi vseh vzrokov opazili v skupini, ki je prejemala posakonazol [POS 49/304 (16 %) v primerjavi s FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048]. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bila verjetnost preživetja do 100. dne po randomizaciji značilno večja pri bolnikih, ki so prejemali posakonazol. Ta koristen vpliv na preživetje so dokazali, ko so v analizi upoštevali vse vzroke smrti (p = 0,0354), pa tudi smrti, povezane z invazivno glivno okužbo (p = 0,0209).
V študiji 316 je bila celokupna umrljivost podobna (POS 25 %, FLU 28 %), vendar je bil odstotek z invazivno glivno okužbo povezanih smrti v skupini s POS značilno manjši (4/301) kot v skupini s FLU (12/299, p = 0,0413).
Pediatrična populacija
Študija PN104 je bila odprta študija, v katero je bilo vključenih 31 pediatričnih bolnikov z možno, verjetno ali dokazano invazivno aspergilozo (na podlagi definicij EORTC/MSG), od katerih je imelo 9 verjetno ali dokazano invazivno aspergilozo. Udeleženci so bili razvrščeni v dve starostni skupini: mediana starosti v starostni skupini 1 (n = 14) je bila 8,0 let (od 2 do 11 let), v starostni skupini 2
(n = 17) pa 14,0 let (od 12 do 17 let).
Vsi udeleženci so na začetku prejeli intravensko obliko zdravila v odmerku 6 mg/kg dvakrat na dan prvi dan, nato pa enkrat na dan. Po 7 dneh neprekinjenega enkrat-dnevnega zdravljenja so lahko udeleženci prešli na tablete (če je bila telesna masa >40 kg, 300 mg enkrat na dan) ali na prašek za peroralno suspenzijo (odmerjanje glede na telesno maso pri bolnikih s telesno maso ≤ 40 kg) za skupno trajanje zdravljenja do 12 tednov. Dvanajst bolnikov je prešlo na tablete posakonazola,
10 bolnikov pa na posakonazol gastrorezistenten prašek in vehikel za peroralno suspenzijo. Mediana celotnega trajanja zdravljenja (razpon) je bila 49 dni (2 do 88 dni).
Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili celotni klinični odziv (delni ali popolni odziv) do
vključno 6. in 12. tedna (popolni nabor za analizo, n = 31) ter ponovitev invazivne aspergiloze v 28 dneh po zdravljenju (populacija odzivnih, n = 25). Delež bolnikov, ki so dosegli ugoden celotni
klinični odziv do vključno 6. tedna je bil 67,7 %, IZ 95 % [48,6; 83,3], delež bolnikov, ki so dosegli ugoden celotni klinični odziv do vključno 12. tedna pa je bil 77,4 %, IZ 95 % [58,9; 90,4]. V populaciji odzivnih ni bilo ponovitev v 28 dneh po zdravljenju.
Evropska agencija za zdravila je odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Noxafil 100 mg gastrorezistentne tablete v eni ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju in preprečevanju invazivnih glivnih okužb. Za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2.
Absorpcija
Tablete posakonazola se absorbirajo s srednjo vrednostjo tmax od 4 do 5 ur in imajo po enkratnem in
večkratnih odmerkih do 300 mg odmerku sorazmerno farmakokinetiko.
Po enkratnem odmerku 300 mg posakonazola v tabletah po zelo mastnem obroku sta bili pri zdravih prostovoljcih AUC0-72 ur in Cmax večji kot po uporabi na tešče (AUC0-72 ur 51 % in Cmax 16 %). Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela se je Cavg posakonazola med uporabo pri obroku povečala za 20 % v primerjavi z uporabo na tešče.
Plazemske koncentracije posakonazola se lahko po uporabi tablet pri nekaterih bolnikih sčasoma povečajo. Razlog za časovno odvisnost pojava ni popolnoma jasen.
Porazdelitev
Po uporabi tablet je povprečni navidezni volumen porazdelitve posakonazola 394 l (42 %) in v
študijah pri zdravih prostovoljcih sega od 294 do 583 l.
Posakonazol je v veliki meri vezan na beljakovine (> 98 %), predvsem na serumski albumin. Biotransformacija
Posakonazol v obtoku nima nobenega glavnega presnovka in ni verjetno, da bi zaviralci encimov CYP450 vplivali na njegovo koncentracijo. Od presnovkov v obtoku je večina glukuronidnih konjugatov posakonazola, opazili pa so le majhne količine oksidativnih presnovkov (presnova
posredovana s CYP450). V urinu in blatu izločeni presnovki zajemajo približno 17 % uporabljenega
radioaktivno označenega odmerka.
Izločanje
Po uporabi tablet je izločanje posakonazola počasno; povprečni razpolovni čas (t1/2) je 29 ur (razpon od 26 do 31 ur) in povprečni navidezni očistek sega od 7,5 do 11 l/uro. Po uporabi 14C-posakonazola se je radioaktivnost pojavila predvsem v blatu (77 % radioaktivno označenega odmerka); glavni del tega je bila matična spojina (66 % radioaktivno označenega odmerka). Ledvični očistek je manj pomembna pot izločanja; z urinom se izloči 14 % radioaktivno označenega odmerka (< 0,2 % radioaktivno označenega odmerka predstavlja matična spojina). Plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena do 6. dne pri uporabi 300 mg odmerka (enkrat na dan po začetnem odmerku dvakrat na dan 1. dan).
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela, ki je ocenjeval farmakokinetiko posakonazola, so predvideli koncentracije posakonazola v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih, ki so prejemali posakonazol v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje ali v obliki tablet 300 mg enkrat na dan po uporabi dvakrat na dan 1. dan za zdravljenje invazivne aspergiloze in profilakso invazivnih glivnih okužb.
Preglednica 9. Populacijska predvidena mediana (10. percentil, 90. percentil) koncentracij posakonazola v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih po uporabi posakonazola v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje ali v obliki tablet 300 mg enkrat na dan (dvakrat na dan
1. dan)
| Shema | Populacija | Cavg (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Profilaksa | 1550 | 1330 | |
| Tablete (natešče) | (874; 2690) | (667; 2400) | |
| Zdravljenje invazivne | 1780 | 1490 | |
| aspergiloze | (879; 3540) | (663; 3230) | |
| Profilaksa | 1890 | 1500 | |
| Koncentrat za | (1100; 3150) | (745; 2660) | |
| raztopino za | Zdravljenje | ||
| infundiranje | invazivne | 2240 | 1780 |
| aspergiloze | (1230; 4160) | (874; 3620) |
Populacijska farmakokinetična analiza posakonazola pri bolnikih kaže, da rasa, spol, okvara ledvic in bolezen (profilaksa ali zdravljenje) nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko posakonazola.
Spol
Farmakokinetika tablet posakonazola je pri moških in ženskah primerljiva.
Starostniki
V celoti niso ugotovili razlik v varnosti med geriatričnimi bolniki in mlajšimi bolniki.
Populacijski farmakokinetični model za posakonazol v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje in v obliki tablet kaže, da je očistek posakonazola povezan s starostjo. Cavg posakonazola je med mladimi in starejšimi bolniki (≥ 65 let) na splošno primerljiva, toda pri zelo starih bolnikih(≥ 80 let) se je Cavg povečala za 11 %. Zato je priporočljivo zelo stare bolnike (≥ 80 let) skrbno spremljati glede neželenih učinkov.
Farmakokinetika tablet posakonazola je pri mladih in starejših (≥ 65 let) osebah primerljiva.
Farmakokinetične razlike glede na starost niso klinično pomembne, zato odmerka ni treba prilagoditi.
Rasa
O uporabi tablet posakonazola pri različnih rasah ni dovolj podatkov.
Pri preiskovancih črne rase so v primerjavi s preiskovanci bele rase ugotovili malenkost manjši (16 %) AUC in Cmax posakonazola v peroralni suspenziji. Vendar pa je bil varnostni profil posakonazola pri preiskovancih črne in bele rase podoben.
Telesna masa
Populacijski farmakokinetični model za posakonazol v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje in v obliki tablet kaže, da je očistek posakonazola povezan s telesno maso. Pri bolnikih s telesno maso
> 120 kg se Cavg zmanjša za 25 %, pri bolnikih s telesno maso < 50 kg pa se Cavg poveča za 19 %. Zato je bolnike, ki tehtajo več kot 120 kg, priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb.
Okvara ledvic
Po enkratnem odmerku peroralne suspenzije posakonazola blaga in zmerna okvara ledvic (n = 18, očistek kreatinina≥ 20 ml/min/1,73 m2) nista vplivali na farmakokinetiko posakonazola, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic (n = 6, očistek
kreatinina < 20 ml/min/1,73 m2) je bila AUC posakonazola močno spremenljiva [koeficient variacije (KV) > 96 %] v primerjavi z drugimi kategorijami delovanja ledvic [KV < 40 %]. Ker pa se posakonazol skozi ledvice ne izloča v pomembni meri, ni pričakovati, da bi huda okvara ledvic vplivala na farmakokinetiko posakonazola; prilagajanje odmerka tako ni potrebno. Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo.
Podobna priporočila veljajo za posakonazol v tabletah, vendar pa specifične študije s tabletami
posakonazola niso bile izvedene.
Okvara jeter
Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg peroralne suspenzije posakonazola pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu), zmerno (razred B po Child-Pughu) ali hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (po šest bolnikov na skupino) je bila povprečna AUC od 1,3- do 1,6- krat večja kot pri odgovarjajočih preiskovancih iz kontrolne skupine, ki so imeli normalno delovanje jeter.
Koncentracije nevezanega posakonazola niso bile določene in ni mogoče izključiti možnosti, da pride do večjega povečanja izpostavljenosti nevezanemu posakonazolu od opaženega 60 % povečanja celokupne AUC. Eliminacijski razpolovni čas (t½) se je v zadevnih skupinah podaljšal s približno
27 ur na vse do približno 43 ur. Bolnikom z blago do hudo okvaro jeter odmerka sicer ni treba
prilagoditi, a je zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti priporočljiva previdnost.
Podobna priporočila veljajo za posakonazol v tabletah, vendar pa specifične študije s tabletami
posakonazola niso bile izvedene.
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih so ocenili farmakokinetiko peroralne suspenzije posakonazola. Po uporabi peroralne suspenzije posakonazola 800 mg na dan v deljenih odmerkih za zdravljenje invazivnih glivnih okužb so bile povprečne najmanjše plazemske koncentracije pri 12 bolnikih, starih od
8 do 17 let (776 ng/ml), podobne kot pri 194 bolnikih, starih od 18 do 64 let (817 ng/ml). Farmakokinetičnih podatkov za pediatrične bolnike, mlajše od 8 let, ni na voljo. Podobno je bila v študijah profilaktične uporabe povprečna koncentracija posakonazola v stanju dinamičnega ravnovesja (Cavg) pri desetih mladostnikih (starih od 13 do 17 let) primerljiva Cavg, doseženi pri odraslih
(starih ≥ 18 let).
V študiji 104 so bili povprečni parametri populacijskega farmakokinetičnega modela po dajanju večkratnih odmerkov posakonazola v obliki tablet, posakonazola v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje in posakonazola v obliki gastrorezistentnega praška in vehikla za peroralno suspenzijo pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let, ki so prejemali posakonazol za zdravljenje invazivne aspergiloze, določeni in so prikazani v preglednici 10. Bolniki so bili vključeni v 2 starostni skupini (od 2 do manj kot 12 let; od 12 do manj kot 18 let). Glejte poglavje 5.1.
Preglednica 10: Geometrična sredina farmakokinetičnih parametrov v stanju dinamičnega ravnovesja
(% geometrični koeficient variacije)*
| Starostna skupina | Načinodmerjanja | N† | AUC0-24 ur(ng·ur/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax§(ur) | CL/F¶(l/ur) |
| 2 do< 12 let in≤ 40 kg | IV | 9 | 61 900(49,8) | 2580(49,8) | 3630(30,8) | 1710(82,2) | 1,50(1,25-1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1880(30,2) | 2220(26,5) | 1370(41,8) | 7,00(6,40-7,20) | 3,25(34,6) | |
| 12 do< 18 let in> 40 kg | IV | 13 | 60 800(35,6) | 2530(35,6) | 3510(26,8) | 1740(48,5) | 1,50(1,30-1,63) | 4,41(41,8) |
| tableta | 10 | 47 800(52,7) | 1990(52,7) | 2250(48,3) | 1580(62,6) | 7,15(6,70-7,30) | 6,27(52,7) | |
| IV= posakonazol v obliki koncentrata za raztopino za infundiranje; PFS= posakonazol v obliki gastrorezistentnega praška in vehikla za peroralno suspenzijo; tableta = posakonazol v obliki gastrorezistentnih tablet; AUC0-24 ur = površina pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa nič do 24 ur; Cavg = čas povprečnih koncentracij (tj. AUC0-24 ur/24 ur); Cmax = največja opažena koncentracija; Cmin = najmanjša opažena plazemska koncentracija; Tmax = čas največje opažene koncentracije, CL/F = navidezni celokupni očistek iz telesa*ocenjeni parametri so poročani samo za N > 2 (izključuje enega bolnika, starega ≥ 2 do < 12 let, ki je prejemal tableto, in 2 bolnika, stara ≥ 12 do < 18 let, ki sta prejemala PFS)† nekateri bolniki so imeli 2 vrednosti (1 za odmerjanje i.v. in 1 za peroralno odmerjanje)§ mediana (najmanjša-največja)¶očistek (CL za IV in CL/F za PFS ali tableto) | ||||||||
Farmacevtski podatki - Noxafil 100 mg
Jedro tablete
hipromeloza acetat sukcinat mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza (E463) silicijev dioksid dentalnega tipa premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat
Obloga tablete polivinilalkohol makrogol 3350 titanov dioksid (E171) smukec
rumeni železov oksid (E172)
Noxafil 100 mg gastrorezistentne tablete so pakirane v pretisni omot iz PVC/poliklorotrifluoroetilen laminata z aluminijasto folijo, skozi katero se potisne tableta.
Noxafil gastrorezistentne tablete so pakirane v pretisnih omotih v škatlah, ki vsebujejo po 24 (2 x 12) ali 96 (8 x 12) tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.