Metformin Alkaloid-INT 850 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, zlasti pri bolnikih s prekomerno telesno maso, kadar samo z dieto in telesno vadbo ni mogoče doseči zadostne urejenosti glikemije.

• Pri odraslih se zdravilo Metformin Alkaloid-INT lahko uporablja v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki ali inzulinom.

• Pri otrocih, starejših od 10 let, in mladostnikih se zdravilo Metformin Alkaloid-INT lahko uporablja v monoterapiji ali v kombinaciji z inzulinom.

  Pri odraslih bolnikih s prekomerno telesno maso in sladkorno boleznijo tipa 2, ki so se zdravili z

  metforminon kot zdravilom prve izbire po neuspešnem zdravljenju samo z dieto, so opazili zmanjšanje zapletov, povezanih s sladkorno boleznijo (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Odrasli z normalnim delovanjem ledvic (GFR ≥ 90 ml/min)

Monoterapija in kombinacija z drugimi peroralnimi antidiabetiki

Običajni začetni odmerek je 500 mg ali 850 mg metforminijevega klorida dvakrat ali trikrat na dan, ki

ga bolnik vzame med obrokom ali po njem.

Na osnovi meritev glukoze v krvi je treba odmerek po 10 do 15 dneh prilagoditi. Počasno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno toleranco za zdravilo.

Pri bolnikih, ki jemljejo visoke odmerke metforminijevega klorida (2 do 3 grame na dan), lahko dve tableti zdravila Metformin Alkaloid-INT 500 mg filmsko obložene tablete zamenjamo z eno tableto zdravila Metformin Alkaloid-INT 1000 mg filmsko obložene tablete.

Največji priporočeni odmerek metforminijevega klorida je 3 g na dan, razdeljen na 3 odmerke.

Če je predviden prehod z drugega peroralnega antidiabetika: drugo zdravilo je potrebno ukiniti in uvesti metformin v zgoraj navedenem odmerku.

Kombinacija z inzulinom

Da bi dosegli boljši nadzor ravni glukoze v krvi, lahko pri zdravljenju sočasno uporabljamo metformin in inzulin. Običajni začetni odmerek metforminijevega klorida je 500 mg ali 850 mg dvakrat ali trikrat na dan, odmerjanje inzulina pa prilagodimo glede na izmerjene vrednosti glukoze v krvi.

Starejši bolniki

Zaradi možnosti zmanjšanega delovanja ledvic pri starejših bolnikih je treba odmerek metformina

prilagoditi glede na ledvično funkcijo in redno spremljati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

Hitrost glomerulne filtracije (GFR – glomerular filtration rate) je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za dodatno napredovanje okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev.

Pediatrična populacija

Monoterapija in kombinacija z inzulinom

• Zdravilo Metformin Alkaloid-INT se lahko uporablja pri otrocih, starejših od 10 let, in mladostnikih.

• Običajni začetni odmerek je 500 mg ali 850 mg metforminijevega klorida enkrat na dan, ki ga

  bolnik vzame med obrokom ali po njem.

  Na osnovi meritev glukoze v krvi je treba odmerek po 10 do 15 dneh prilagoditi. Počasno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno toleranco za zdravilo. Največji priporočeni odmerek metforminijevega klorida je 2 g na dan, razdeljen na 2 ali 3 odmerke.

  Način uporabe peroralno

• Preobčutljivost na metformin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza),

• diabetična predkoma,

• huda ledvična odpoved (GFR < 30 ml/min),

• akutna stanja, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic, kot so: dehidracija, huda okužba, šok,

• bolezni, ki lahko povzročijo tkivno hipoksijo (še posebej akutna bolezen ali poslabšanje kronične bolezni), kot so: dekompenzirano srčno popuščanje, respiratorna odpoved, nedaven miokardni infarkt, šok,

• jetrna insuficienca, akutna zastrupitev z alkoholom, alkoholizem.

Laktacidoza

Laktacidoza, zelo redek a resen presnovni zaplet, se najpogosteje pojavi ob akutnem poslabšanju delovanja ledvic, ob kardiorespiratorni bolezni ali sepsi. Pri akutnem poslabšanju delovanja ledvic se začne metformin kopičiti, kar poveča tveganje za laktacidozo.

V primeru dehidracije (huda driska ali bruhanje, zvišana telesna temperatura ali zmanjšan vnos tekočine) je treba jemanje metformina začasno prekiniti; priporoča se posvet z zdravstvenim delavcem.

Zdravila, ki lahko akutno okvarijo delovanje ledvic (kot so antihipertenzivi, diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila), je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z metforminom, uvesti previdno. Drugi dejavniki tveganja za laktacidozo so pretirano uživanje alkohola, jetrna insuficienca, neustrezno nadzorovana sladkorna bolezen, ketoza, dolgotrajno postenje in vsa stanja, povezana s hipoksijo, ter sočasna uporaba zdravil, ki lahko povzročijo laktacidozo (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Bolnike in/ali negovalce je treba opozoriti na tveganje za laktacidozo. Zanjo so značilni acidozna dispneja, bolečine v trebuhu, mišični krči, astenija in hipotermija, ki ji sledi koma. Ob sumu na simptome mora bolnik prenehati z jemanjem metformina in takoj poiskati zdravniško pomoč. Diagnostični laboratorijski izvidi so zmanjšan pH krvi (< 7,35), zvišane ravni laktata v plazmi (> 5 mmol/l) in povečana anionska vrzel ter razmerje laktat/piruvat.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi:

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba zdravljenje z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Delovanje ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja, nato pa v rednih intervalih; glejte poglavje 4.2. Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR < 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic; glejte poglavje 4.3.

Delovanje srca

Bolniki s srčnim popuščanjem so bolj izpostavljeni tveganju za hipoksijo in ledvično insuficienco. Pri bolnikih s stabilnim kroničnim srčnim popuščanjem se zdravljenje z metforminom lahko uvede ob rednem spremljanju srčne in ledvične funkcije.

Pri bolnikih z akutnim in nestabilnim srčnim popuščanjem je zdravljenje z metforminom kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje za laktacidozo. Metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno; glejte poglavji 4.2 in 4.5.

Kirurški poseg

Uporabo metformina je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme ponovno uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

Pediatrična populacija

Pred začetkom zdravljenja z metforminom je treba potrditi diagnozo sladkorne bolezni tipa 2.

V kontroliranih kliničnih študijah, ki so trajale eno leto, niso odkrili vpliva metformina na rast in puberteto, vendar pa dolgoročni podatki o tovrstnem vplivu metformina niso na voljo. Zato je treba pri otrocih, ki jih zdravimo z metforminom, skrbno spremljati učinek metformina na te parametre, še zlasti pri otrocih v obdobju pred puberteto.

Otroci, stari od 10 do 12 let

V kontrolirane klinične študije pri otrocih in mladostnikih je bilo vključenih le 15 otrok, starih od 10 do 12 let. Čeprav se učinkovitost in varnost metformina pri otrocih te starostne skupine ni razlikovala od učinkovitosti in varnosti pri starejših otrocih in mladostnikih, je treba otrokom med 10. in 12. letom starosti metformin predpisovati zelo previdno.

Drugi previdnostni ukrepi

Vsi bolniki morajo nadaljevati z dieto z enakomerno porazdelitvijo vnosa ogljikovih hidratov tekom dneva. Bolniki s prekomerno telesno maso naj nadaljujejo z energijsko omejeno dieto.

Potrebno je redno izvajanje običajnih laboratorijskih preiskav za spremljanje sladkorne bolezni.

Metformin lahko zniža raven vitamina B12 v serumu. Tveganje za nizko raven vitamina B12 se povečuje s povečevanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja in/ali pri bolnikih z dejavniki tveganja, za katere je znano, da povzročajo pomanjkanje vitamina B12. V primeru suma na pomanjkanje vitamina B12 (kot je anemija ali nevropatija) je treba spremljati serumske ravni vitamina B12. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno periodično spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je treba nadaljevati tako dolgo, dokler ga bolnik prenaša in dokler zdravljenje ni kontraindicirano; poskrbeti je treba za ustrezno korektivno zdravljenje pomanjkanja vitamina B12 v skladu z veljavnimi kliničnimi smernicami.

Metformin sam ne povzroča hipoglikemije, previdnost pa je potrebna, kadar se uporablja v kombinaciji z inzulinom ali drugimi peroralnimi antidiabetiki (npr. sulfonilsečninami ali meglitinidi).

Intoleranca za laktozo

Zdravilo Metformin Alkaloid-INT vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo,

odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Zdravilo Metformin Alkaloid-INT vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Odsvetovane kombinacije z drugimi zdravili

Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob postenju, podhranjenosti ali okvari jeter.

Jodirana kontrastna sredstva

Metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno; glejte poglavji 4.2 in 4.5.

Kombinacije, pri katerih je potrebna posebna previdnost

Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, na primer nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, zlasti diuretiki Henlejeve zanke. Ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

Zdravila z intrinzično hiperglikemično aktivnostjo (npr. glukokortikoidi [sistemska in lokalna uporaba] in simpatikomimetiki)

Morda bo potrebno pogostejše spremljanje ravni glukoze v krvi, zlasti na začetku zdravljenja. Med zdravljenjem z zadevnim zdravilom in po njegovi ukinitvi se odmerjanje metformina po potrebi lahko prilagodi.

Organski kationski prenašalci (OCT – organic cation transporters)

Metformin je substrat za prenašalca OCT1 in OCT2. Pri sočasni uporabi metformina z:

• zaviralci OCT1 (npr. verapamil) se lahko zmanjša učinkovitost metformina,

• induktorji OCT1 (npr. rifampicin) se lahko poveča obseg gastrointestinalne absorpcije in učinkovitost metformina,

• zaviralci OCT2 (npr. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) se lahko zmanjša izločanje metformina skozi ledvice, kar lahko vodi v povečanje koncentracije metformina v plazmi,

• zaviralci OCT1 in OCT2 (npr. krizotinib, olaparib) se lahko spremeni učinkovitost in izločanje

metformina skozi ledvice.

Previdnost se priporoča pri sočasni uporabi metformina z navedenimi zdravili, še zlasti pri bolnikih z okvaro ledvic, ker lahko pride do povečanja koncentracije metformina v plazmi. Če je potrebno, se odmerek metformina lahko prilagodi, saj zaviralci/induktorji OCT lahko spremenijo učinkovitost metformina.

Nosečnost

Nenadzorovana hiperglikemija v perikoncepcijski fazi in med nosečnostjo je povezana s povečanim tveganjem za prirojene nepravilnosti, izgubo nosečnosti, hipertenzijo, povzročeno z nosečnostjo, preeklampsijo in perinatalno umrljivostjo. Pomembno je, da se ves čas nosečnosti vzdržuje raven glukoze v krvi čim bližje normalni, da se pri materi in njenem otroku zmanjša tveganje za neželene izide, povezane s hiperglikemijo.

Metformin prehaja skozi placento v koncentracijah, ki so lahko tako visoke kot koncentracije pri materi. Velika količina podatkov o nosečnicah (več kot 1000 izpostavljenih rezultatov) iz kohortne študije, ki temelji na registru, in objavljeni podatki (metaanalize, klinične študije in registri) ne kažejo povečanega tveganja za prirojene nepravilnosti ali feto/neonatalno toksičnost po izpostavljenosti metforminu v perikoncepcijski fazi in/ali med nosečnostjo.

Obstajajo omejeni in neprepričljivi dokazi o učinku metformina na dolgoročni izid telesne mase otrok, ki so bili izpostavljeni v maternici. Zdi se, da metformin ne vpliva na motorični in socialni razvoj otrok do 4. leta starosti, ki so bili izpostavljeni med nosečnostjo, čeprav so podatki o dolgoročnih izidih omejeni.

Če je klinično potrebno, se lahko med nosečnostjo in v perikoncepcijski fazi razmisli o uporabi

metformina kot dodatek ali alternativa inzulinu.

Dojenje

Metformin se izloča v materino mleko. Pri dojenih novorojenčkih/dojenčkih niso opazili neželenih učinkov. Ker pa je na voljo le omejena količina podatkov, dojenje med zdravljenjem z metforminom ni priporočljivo. Odločitev o prenehanju dojenja mora biti sprejeta na osnovi upoštevanja koristi dojenja in možnega tveganja za neželene učinke pri otroku.

Plodnost

Plodnost samcev in samic podgan je bila nespremenjena pri aplikaciji metformina v visokih odmerkih, kot je 600 mg/kg/dan, kar je približno trikratni največji priporočeni odmerek za ljudi, na podlagi primerjave telesne površine.

Zdravljenje z metforminom v monoterapiji ne povzroča hipoglikemije in zato ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Kadar pa bolniki jemljejo metformin v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki (npr. sulfonilsečninami, inzulinom ali meglitinidi), jih je treba opozoriti na tveganje za pojav hipoglikemije.

Na začetku zdravljenja so najpogostejši neželeni učinki navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita, ki v večini primerov spontano izzvenijo. Za njihovo preprečevanje je priporočljivo jemati metformin v 2 ali 3 dnevnih odmerkih in počasi povečevati odmerke.

Med zdravljenjem z metforminom se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti: ≥ 1/10, pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10, občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100, redki:

≥ 1/10 000 do < 1/1000, zelo redki: < 1/10 000.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Presnovne in prehranske motnje

Pogosti: zmanjšanje/pomanjkanje vitamina B12 (glejte poglavje 4.4).

Zelo redki: laktacidoza (glejte poglavje 4.4).

Bolezni živčevja

Pogosti: motnje okušanja.

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: gastrointestinalne motnje, kot so navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita. Ti neželeni učinki se najpogosteje pojavijo na začetku zdravljenja in v večini primerov izzvenijo sami od sebe. Za preprečevanje teh učinkov je priporočeno jemanje metformina v 2 ali 3 dnevnih odmerkih, med obrokom ali po njem. Tudi počasno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno toleranco za zdravilo.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo redki: posamezna poročila o nenormalnih vrednostih testov delovanja jeter ali hepatitisu, ki se po ukinitvi metformina normalizirajo.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redki: kožne reakcije, kot so eritem, pruritus, urtikarija.

Pediatrična populacija

V objavljenih podatkih in podatkih, pridobljenih v obdobju trženja zdravila, ter v kontroliranih kliničnih študijah pri omejenem številu otrok, starih od 10 do 16 let, zdravljenih 1 leto, so poročali o neželenih učinkih, ki so bili po vrsti in resnosti podobni tistim pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Pri odmerkih metforminijevega klorida do 85 g niso opazili hipoglikemije, se pa je v takšnih okoliščinah pojavila laktacidoza. Znatno preveliko odmerjanje metformina ali sočasni dejavniki tveganja lahko privedejo do laktacidoze, ki je urgentno stanje in zahteva zdravljenje v bolnišnici. Najučinkovitejši način odstranjevanja laktata in metformina je s hemodializo.