Zdravilo ELREXFIO je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, ki so prejeli vsaj tri predhodna zdravljenja, vključno z imunomodulatornim zdravilom, zaviralcem proteasomov in protitelesom proti CD38, ter so jim med zadnjim zdravljenjem dokazali napredovanje bolezni.

Zdravljenje morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju diseminiranega plazmocitoma.

Zdravilo ELREXFIO mora bolniku dati zdravstveni delavec v obliki subkutane injekcije, ob prisotnosti ustrezno usposobljenega zdravstvenega osebja in ustrezne medicinske opreme za obvladovanje hudih reakcij, vključno s sindromom sproščanja citokinov (CRS – cytokine release syndrome) in nevrotoksičnostjo, povezano z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS – immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome) (glejte poglavje 4.4).

Pred uvedbo zdravljenja je treba pregledati kompletno krvno sliko. Pri ženskah v rodni dobi je treba izključiti kakršnokoli možnost aktivnih okužb in/ali nosečnosti (glejte poglavji 4.6).

Odmerjanje

Priporočena shema odmerjanja

Priporočene odmerke sestavljata odmerka za postopno povečevanje 12 mg na 1. dan in 32 mg na

4. dan, ki jima sledi polni terapevtski odmerek 76 mg na teden v obdobju od 2. tedna do 24. tedna (glejte preglednico 1).

Pri bolnikih, ki so vsaj 24 tednov prejemali zdravljenje in so dosegli odziv, je treba interval odmerjanja spremeniti na shemo odmerjanja vsaka 2 tedna. Pri bolnikih, ki so vsaj 24 tednov prejemali zdravljenje po shemi odmerjanja vsaka 2 tedna in so ohranili odziv, je treba interval odmerjanja spremeniti na shemo odmerjanja vsake 4 tedne.

Za zmanjšanje incidence in resnosti CRS in ICANS je treba zdravilo ELREXFIO dati v skladu s shemo odmerjanja s postopnim povečevanjem odmerka iz preglednice 1. Zaradi tveganja za CRS in ICANS je treba bolnike spremljati glede znakov in simptomov še 48 ur po dajanju vsakega od

2 odmerkov za postopno povečevanje ter jim naročiti, naj ostanejo v bližini zdravstvene ustanove (glejte poglavje 4.4).

Preglednica 1. Shema odmerjanja zdravila ELREXFIO

1. Pred prvimi 3 odmerki zdravila ELREXFIO je treba dati zdravila za premedikacijo.

2. Med 1. odmerkom za postopno povečevanje (12 mg) in 2. odmerkom za postopno povečevanje (32 mg) morata miniti vsaj 2 dneva.

b. Med 2. odmerkom za postopno povečevanje (32 mg) in prvim polnim terapevtskim odmerkom (76 mg) morajo miniti vsaj 3 dnevi.

1. Med odmerki mora miniti vsaj 6 dni.

2. Pri bolnikih, ki dosežejo odziv.

3. Pri bolnikih, ki so vsaj 24 tednov prejemali zdravljenje po shemi odmerjanja vsaka 2 tedna.

4. Pri bolnikih, ki so ohranili odziv.

Opomba: Glejte preglednico 5 za priporočila o ponovni uvedbi zdravila ELREXFIO po odloženem odmerku.

Priporočena zdravila za premedikacijo

Za zmanjšanje tveganja za CRS (glejte poglavje 4.4) je treba približno 1 uro pred prvimi 3 odmerki zdravila ELREXFIO, ki vključuje 1. odmerek za postopno povečevanje, 2. odmerek za postopno povečevanje in prvi polni terapevtski odmerek, kot je opisano v preglednici 1, dati naslednja zdravila za premedikacijo:

• 500 mg paracetamola peroralno (ali enakovredno zdravilo),

• 20 mg deksametazona peroralno ali intravensko (ali enakovredno zdravilo),

• 25 mg difenhidramina peroralno (ali enakovredno zdravilo).

  O profilaktičnih protimikrobnih in protivirusnih zdravilih je treba razmisliti v skladu z lokalnimi smernicami ustanove (glejte poglavje 4.4).

  Prilagajanja odmerkov glede na toksičnost

  Zmanjševanja odmerkov zdravila ELREXFIO niso priporočljiva.

  Za obvladovanje toksičnosti bo morda treba odložiti odmerjanje (glejte poglavje 4.4).

  Za priporočene ukrepe pri neželenem učinku CRS glejte preglednico 2, za priporočene ukrepe pri neželenem učinku ICANS pa preglednico 3.

  Za priporočene ukrepe pri drugih neželenih učinkih glejte preglednico 4.

  Sindrom sproščanja citokinov (CRS)

  CRS je treba prepoznati na podlagi klinične slike (glejte poglavje 4.4). Bolnike je treba obravnavati glede drugih vzrokov zvišane telesne temperature, hipoksije in hipotenzije ter jih ustrezno zdraviti. Po potrebi je treba zagotoviti podporno zdravljenje za CRS (med drugim z antipiretiki, intravenskim nadomeščanjem tekočin, vazopresorji, zaviralci IL-6 ali zaviralci receptorjev IL-6, dodajanjem kisika ipd.). Razmisliti je treba o laboratorijskih preiskavah za spremljanje diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK), hematoloških parametrov ter delovanja pljuč, srca, ledvic in jeter.

  Preglednica 2. Priporočila za obvladovanje CRS

  Stopnjaa	Prisotni simptomi	Ukrepi
  Stopnja 1	Temperatura ≥ 38 °Cb
  Stopnja 2	Temperatura ≥ 38 °C skupaj z bodisi:	zdravstvene ustanove.
  Stopnja 3 (prvi pojav)	Temperatura ≥ 38 °C skupaj z bodisi:	zdravstvene ustanove.
  Stopnja 3 (ponovitev)	Temperatura ≥ 38 °C skupaj z bodisi:

  • Prekinite zdravljenje, dokler CRS ne izzveni.^c

  • Zagotovite podporno zdravljenje.

  • hipotenzijo, odzivno na tekočine, tako da uporaba vazopresorjev ni potrebna, in/ali

  • potrebo po dodajanju kisika z majhnim pretokom skozi nosno kanilo^d ali s tehniko "blow-by" (držanjem izvora kisika blizu ust ali nosu)

  • Prekinite zdravljenje, dokler CRS ne izzveni.^c

  • Zagotovite podporno zdravljenje.

  • Bolnike dnevno spremljajte še 48 ur po naslednjem odmerku zdravila ELREXFIO. Bolnikom naročite, naj ostanejo v bližini

  • hipotenzijo, zaradi katere je potreben en vazopresor, z vazopresinom ali brez njega, in/ali

  • potrebo po dodajanju kisika z velikim pretokom skozi nosno kanilo^d, obrazno masko, masko z nepovratnim ventilom (NRB masko) ali Venturijevo masko

  • Prekinite zdravljenje, dokler CRS ne izzveni.^c

  • Zagotovite podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego.

  • Pred naslednjim odmerkom zdravila ELREXFIO dajte zdravila za premedikacijo.

  • Bolnike dnevno spremljajte še 48 ur po naslednjem odmerku zdravila ELREXFIO. Bolnikom naročite, naj ostanejo v bližini

  • hipotenzijo, zaradi katere je potreben en vazopresor, z vazopresinom ali brez njega, in/ali

  • potrebo po dodajanju kisika z velikim pretokom skozi nosno kanilo^d, obrazno masko, masko z nepovratnim ventilom (NRB masko) ali Venturijevo masko

  • Trajno ukinite zdravljenje.

  • Zagotovite podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego.

  Stopnjaa	Prisotni simptomi	Ukrepi
  Stopnja 4	Temperatura ≥ 38 °C skupaj z bodisi:intubacija ali mehanska ventilacija)

  • hipotenzijo, zaradi katere je potrebnih več vazopresorjev (razen vazopresina), in/ali

  • potrebo po dodajanju kisika s pozitivnim tlakom (npr. stalni pozitivni nadtlak v dihalnih poteh [CPAP – continuous positive airway pressure], dva nivoja nadtlaka v dihalnih poteh [BiPAP – bilevel positive airway pressure],

  • Trajno ukinite zdravljenje.

  • Zagotovite podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego.

  1. Na podlagi opredelitve stopenj CRS Ameriškega združenja za transplantacijo in celično terapijo (ASTCT – American Society for Transplantation and Cellular Therapy) iz leta 2019.

  2. Pripisano CRS. Hipotenzije ali hipoksije morda ne spremlja vedno zvišana telesna temperatura, saj jo lahko prikrijejo interventna zdravila, kot so antipiretiki ali zdravila proti citokinom.

  3. Glejte preglednico 5 za priporočila o ponovni uvedbi zdravila ELREXFIO po odloženem odmerku.

  4. Nosna kanila z majhnim pretokom ima pretok ≤ 6 l/min, nosna kanila z velikim pretokom pa > 6 l/min.

Nevrološke toksičnosti, vključno z ICANS

Izključiti je treba druge vzroke nevroloških simptomov. Bolnike je treba takoj obravnavati in jih zdraviti glede na resnost. Pri hudih ali življenjsko ogrožajočih nevroloških toksičnostih je treba zagotoviti podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego. Bolnikom, pri katerih se ob predhodnem odmerku zdravila ELREXFIO pojavi ICANS stopnje 2 ali več, je treba naročiti, naj ostanejo v bližini zdravstvene ustanove, in jih dnevno spremljati glede znakov in simptomov še 48 ur po naslednjem odmerku.

Preglednica 3. Priporočila za obvladovanje ICANS

• Prekinite zdravljenje, dokler ICANS ne izzveni.^e

• Spremljajte nevrološke simptome in razmislite o posvetu z nevrologom za nadaljnjo obravnavo in zdravljenje.

• Razmislite o nesedativnih protiepileptičnih zdravilih (npr. levetiracetam) za preprečevanje

• Prekinite zdravljenje, dokler ICANS ne izzveni.^e

• Dajte 10 mg deksametazona^f intravensko vsakih 6 ur. Nadaljujte z uporabo deksametazona, dokler ne pride do zmanjšanja na stopnjo 1 ali manj, nato postopno zmanjšujte odmerek.

• Spremljajte bolnika glede nevroloških simptomov in razmislite o posvetu z nevrologom in drugimi specialisti za nadaljnjo obravnavo in zdravljenje.

• Razmislite o nesedativnih protiepileptičnih zdravilih (npr. levetiracetam) za preprečevanje epileptičnih napadov.

• Bolnike dnevno spremljajte še 48 ur po naslednjem odmerku zdravila ELREXFIO. Bolnikom naročite, naj

• vsak klinični epileptični napad, žariščni ali generalizirani, ki hitro izzveni, ali

• nekonvulzivni epileptični napad, viden na elektroencefalogramu (EEG), ki izzveni po ukrepanju,

• Prekinite zdravljenje, dokler ICANS ne izzveni.^e

• Dajte 10 mg deksametazona^f intravensko vsakih 6 ur. Nadaljujte z uporabo deksametazona, dokler ne pride do zmanjšanja na stopnjo 1 ali manj, nato postopno zmanjšujte odmerek.

• Spremljajte bolnika glede nevroloških simptomov in razmislite o posvetu z nevrologom in drugimi specialisti za nadaljnjo obravnavo in zdravljenje.

• Razmislite o nesedativnih protiepileptičnih zdravilih (npr. levetiracetam) za preprečevanje epileptičnih napadov.

• Zagotovite podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego.

• Bolnike dnevno spremljajte še 48 ur po naslednjem odmerku zdravila

• vsak klinični epileptični napad, žariščni ali generalizirani, ki hitro izzveni, ali

• nekonvulzivni epileptični napad, viden na elektroencefalogramu (EEG), ki izzveni po ukrepanju,

• Trajno ukinite zdravljenje.

• Dajte 10 mg deksametazona^f intravensko vsakih 6 ur. Nadaljujte z uporabo deksametazona, dokler ne pride do zmanjšanja na stopnjo 1 ali manj, nato postopno zmanjšujte odmerek.

• Spremljajte bolnika glede nevroloških simptomov in razmislite o posvetu z nevrologom in drugimi specialisti za nadaljnjo obravnavo in zdravljenje.

• Razmislite o nesedativnih protiepileptičnih zdravilih (npr. levetiracetam) za preprečevanje epileptičnih napadov.

• Zagotovite podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego.

• bolnika ni mogoče prebuditi oziroma so za prebujanje potrebni močni ali večkratni taktilni dražljaji, bodisi

• stupor ali koma,

• življenjsko ogrožajoč, dolgotrajen epileptični napad (> 5 minut) ali

• ponavljajoči se klinični ali električni epileptični napadi brez vmesne povrnitve na izhodiščno raven,

• Trajno ukinite zdravljenje.

• Dajte 10 mg deksametazona^f intravensko vsakih 6 ur. Nadaljujte z uporabo deksametazona, dokler ne pride do zmanjšanja na stopnjo 1 ali manj, nato postopno zmanjšujte odmerek.

• Možno je tudi dajanje 1000 mg metilprednizolona na dan intravensko v trajanju 3 dni.

• Spremljajte bolnika glede nevroloških simptomov in razmislite o posvetu z nevrologom in drugimi specialisti za nadaljnjo obravnavo in zdravljenje.

• Razmislite o nesedativnih protiepileptičnih zdravilih (npr.

• globoka žariščna motorična oslabelost, kot sta hemipareza ali parapareza,

• difuzni možganski edem, viden na slikovnih preiskavah možganov, ali

• decerebracijska ali dekortikacijska drža ali

• paraliza VI. možganskega živca ali

• papiloedem ali

• Cushingova triada.

• Zagotovite podporno zdravljenje, ki lahko vključuje intenzivno nego.

Okrajšave: ICE = encefalopatija, povezana z imunskimi efektorskimi celicami (ICE – immune effector cell-associated encephalopathy)

1. Na podlagi opredelitve stopenj ICANS Ameriškega združenja za transplantacijo in celično terapijo (ASTCT – American Society for Transplantation and Cellular Therapy) iz leta 2019.

2. Obvladovanje je določeno z najhujšim dogodkom, ki ga ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

3. Če je bolnika mogoče prebuditi in ga oceniti glede ICE, ocenite naslednje:

   orientiranost (ali bolnik ve, katerega leta in meseca smo ter v katerem mestu in bolnišnici je = 4 točke), poimenovanje (bolnik mora poimenovati 3 predmete, npr. pokazati na uro, svinčnik, gumb =3 točke), izvajanje ukazov (npr. ''pokažite mi 2 prsta'' ali ''zaprite oči in iztegnite jezik'' = 1 točka), pisanje (bolnik je sposoben napisati običajen stavek = 1 točka) in pozornost (štetje nazaj od 100 po 10 = 1 točka). Če bolnika ni mogoče prebuditi in ga oceniti glede ICE (ICANS stopnje 4) = 0 točk.

4. Ni mogoče pripisati nobenemu drugemu vzroku.

5. Glejte preglednico 5 za priporočila o ponovni uvedbi zdravila ELREXFIO po odloženem odmerku.

6. Vsi sklici na dajanje deksametazona veljajo za deksametazon in enakovredna zdravila.

   Preglednica 4. Priporočljivi ukrepi pri drugih neželenih učinkih

   Neželeni učinki	Resnost	Ukrepi
   Hematološki neželeni učinki (glejte poglavje 4.8)	Absolutno število nevtrofilcev manj kot 0,5 × 109/l	0,5 × 109/l ali več.b
   	Febrilna nevtropenija	ne izzveni.b
   	Koncentracija hemoglobina manj kot 8 g/dl	8 g/dl ali več.b
   	Število trombocitov manj kot 25 000/μlŠtevilo trombocitov med25 000/μl in 50 000/μl s krvavitvijo
   Drugi* nehematološki neželeni učinkia (glejte poglavje 4.8)	Stopnja 3 ali 4

   • Prekinite zdravljenje, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže

   • Prekinite zdravljenje, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže 1 × 10⁹/l ali več in zvišana telesna temperatura

   • Prekinite zdravljenje, dokler koncentracija hemoglobina ne doseže

   • Prekinite zdravljenje, dokler število trombocitov ne doseže 25 000/μl ali več in ni znakov krvavitve.^b

   • Prekinite zdravljenje do okrevanja na stopnjo 1 ali manj ali izhodiščno raven.^b

   • Če ne pride do okrevanja, zdravljenje trajno ukinite.

   1. Na podlagi meril Nacionalnega inštituta za rakava obolenja za poenoteno terminologijo neželenih učinkov (NCI-CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 5.0.

   2. Glejte preglednico 5 za priporočila o ponovni uvedbi zdravila ELREXFIO po odloženem odmerku (glejte poglavje 4.2).

* Razen CRS in ICANS.

Ponovna uvedba zdravila ELREXFIO po odloženem odmerku

Če je odmerek odložen, je treba zdravljenje ponovno začeti skladno s priporočili iz preglednice 5, zdravljenje pa je treba nadaljevati v skladu s shemo odmerjanja (glejte preglednico 1). Zdravila za premedikacijo je treba dati v skladu z navedbami v preglednici 5.

Preglednica 5. Priporočila za ponovno uvedbo zdravljenja z zdravilom ELREXFIO po odloženem odmerku

a. Zdravila za premedikacijo dajte pred odmerkom zdravila ELREXFIO.

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Izpuščeni odmerki

V primeru izpuščenega odmerka je treba odmerek dati takoj, ko je mogoče, shemo odmerjanja pa po potrebi prilagoditi tako, da se ohrani potrebni interval odmerjanja (glejte preglednico 1).

Posebne populacije

Starejši

Prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.2).

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni priporočeno (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR] > 30 ml/min/1,73 m²). Podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so omejeni, glejte poglavje 5.2.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno (celokupni bilirubin > 1 do

1,5-kratnik ZMN in katerakoli vrednost AST, ali celokupni bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN, glejte

poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Zdravilo ELREXFIO ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma.

Način uporabe

Zdravilo ELREXFIO je samo za subkutano injiciranje in ga mora dati zdravstveni delavec.

Potrebni odmerek je treba injicirati v podkožno tkivo na trebuhu (prednostno mesto injiciranja). Alternativno ga je mogoče injicirati tudi v podkožno tkivo stegna.

Zdravila ELREXFIO se ne sme injicirati v predele kože, ki je pordela, podpluta, občutljiva, zatrdela ali v predele z brazgotinami.

Za navodila glede ravnanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Sindrom sproščanja citokinov (CRS)

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo ELREXFIO, se lahko pojavi CRS, vključno z življenjsko ogrožajočimi ali smrtnimi reakcijami. Klinični znaki in simptomi CRS lahko med drugim vključujejo zvišano telesno temperaturo, hipoksijo, mrzlico, hipotenzijo, tahikardijo, glavobol in zvečane vrednosti jetrnih encimov (glejte poglavje 4.8).

Za zmanjšanje tveganja za CRS je treba zdravljenje uvesti v skladu s shemo odmerjanja s postopnim povečevanjem odmerka, bolnike pa je treba po dajanju zdravila ELREXFIO ustrezno spremljati. Za zmanjšanje tveganja za CRS je treba pred prvimi 3 odmerki dati zdravila za premedikacijo (glejte poglavje 4.2).

Bolnikom je treba svetovati, naj ob pojavu znakov ali simptomov CRS poiščejo nujno zdravniško pomoč.

Ob prvem znaku CRS je treba zdravljenje z zdravilom ELREXFIO prekiniti in bolnike takoj oceniti glede potrebe po hospitalizaciji. CRS je treba zdraviti v skladu s priporočili v poglavju 4.2, razmisliti pa je treba tudi o nadaljnjem zdravljenju skladno z lokalnimi smernicami ustanove. Po potrebi je treba zagotoviti podporno zdravljenje za CRS (med drugim z antipiretiki, intravenskim nadomeščanjem tekočin, vazopresorji, zaviralci IL-6 ali zaviralci receptorjev IL-6, dodajanjem kisika ipd.). Razmisliti je treba o laboratorijskih preiskavah za spremljanje diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK), hematoloških parametrov ter delovanja pljuč, srca, ledvic in jeter.

Nevrološke toksičnosti, vključno z ICANS

Po zdravljenju z zdravilom ELREXFIO se lahko pojavijo resne ali življenjsko ogrožajoče nevrološke toksičnosti, vključno z ICANS (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati

glede znakov in simptomov nevroloških toksičnosti (npr. zmanjšana stopnja zavesti, epileptični napadi in/ali motorična šibkost).

Bolnikom je treba svetovati, naj ob pojavu znakov ali simptomov nevrološke toksičnosti poiščejo nujno zdravniško pomoč.

Ob prvem znaku nevrološke toksičnosti, vključno z ICANS, je treba zdravljenje z zdravilom ELREXFIO prekiniti in razmisliti o nevrološki obravnavi. Splošno zdravljenje nevrološke toksičnosti (npr. ICANS) je povzeto v preglednici 3 (glejte poglavje 4.2).

Zaradi možnosti za ICANS je treba bolnikom naročiti, naj v času prejemanja zdravila po shemi odmerjanja s postopnim povečevanjem odmerka in še 48 ur po prejemu vsakega od 2 odmerkov za postopno povečevanje ter v primeru novega pojava kateregakoli nevrološkega simptoma ne vozijo in ne upravljajo težkih ali potencialno nevarnih strojev (glejte poglavji 4.7).

Okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ELREXFIO, so poročali o hudih, življenjsko ogrožajočih ali smrtnih okužbah (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem z zdravilom ELREXFIO so se pojavile nove ali reaktivirane virusne okužbe, vključno z okužbo/reaktivacijo okužbe s citomegalovirusom. Med zdravljenjem z zdravilom ELREXFIO se je pojavila tudi progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML).

Zdravljenja ne smemo uvesti pri bolnikih z aktivnimi okužbami. Bolnike je treba pred zdravljenjem z zdravilom ELREXFIO in med njim spremljati glede znakov in simptomov okužb ter jih ustrezno zdraviti. Zdravljenje z zdravilom ELREXFIO je treba prekiniti glede na resnost okužbe, kot je navedeno v preglednici 4 za druge nehematološke neželene učinke (glejte poglavje 4.2).

Dati je treba profilaktična protimikrobna (npr. preprečevanje pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii) in protivirusna (npr. preprečevanje reaktivacije herpes zostra) zdravila v skladu z lokalnimi smernicami ustanove.

Nevtropenija

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ELREXFIO, so poročali o nevtropeniji in febrilni nevtropeniji (glejte poglavje 4.8).

Ob izhodišču in redno med zdravljenjem je treba spremljati kompletno krvno sliko. Zdravljenje z zdravilom ELREXFIO je treba prekiniti, kot je navedeno v preglednici 4 (glej poglavje 4.2). Bolnike z nevtropenijo je treba spremljati glede znakov okužbe. Zagotoviti je treba podporno zdravljenje v skladu z lokalnimi smernicami ustanove.

Hipogamaglobulinemija

Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ELREXFIO, so poročali o hipogamaglobulinemiji (glejte poglavje 4.8).

Med zdravljenjem je treba spremljati ravni imunoglobulinov. O zdravljenju s subkutanimi ali intravenskimi imunoglobulini (IVIG) je treba razmisliti, če ravni IgG padejo pod 400 mg/dl, bolnike pa je treba zdraviti v skladu z lokalnimi smernicami ustanove, vključno s previdnostnimi ukrepi za preprečevanje okužb in protimikrobno profilakso.

Sočasna uporaba živih virusnih cepiv

Varnosti imunizacije z živimi virusnimi cepivi med zdravljenjem z zdravilom ELREXFIO ali po njem niso preučevali. Cepljenje z živimi virusnimi cepivi ni priporočljivo v 4 tednih pred prvim odmerkom, med zdravljenjem in vsaj 4 tedne po zdravljenju.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom ELREXFIO niso izvedli.

Začetno sproščanje citokinov, povezano z začetkom zdravljenja z zdravilom ELREXFIO, lahko zavre encime citokroma P450 (CYP). Največje tveganje za medsebojno delovanje je pričakovati med in do 14 dni po odmerjanju s postopnim povečevanjem odmerka kot tudi med in do 14 dni po CRS. V tem obdobju je treba pri bolnikih, ki sočasno prejemajo občutljive substrate CYP z ozkim terapevtskim indeksom (npr. ciklosporin, fenitoin, sirolimus in varfarin), spremljati toksičnost ali koncentracije zdravila. Po potrebi je treba prilagoditi odmerek sočasno danega zdravila.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom ELREXFIO je treba preveriti stanje nosečnosti žensk v rodni dobi.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom ELREXFIO in še 6 mesecev po zadnjem odmerku.

Nosečnost

Podatkov pri človeku ali živalih za oceno tveganja uporabe elranatamaba med nosečnostjo ni. Znano je, da humani imunoglobulin (IgG) po prvem trimesečju nosečnosti prehaja skozi placento. Glede na mehanizem delovanja lahko elranatamab škoduje plodu, kadar se ga daje nosečnici, zato uporaba zdravila ELREXFIO med nosečnostjo ni priporočljiva.

Zdravilo ELREXFIO je povezano s hipogamaglobulinemijo, zato je treba razmisliti o oceni ravni imunoglobulinov pri novorojenčkih mater, ki se zdravijo z zdravilom ELREXFIO.

Dojenje

Ni znano, ali se elranatamab izloča v materino mleko pri človeku ali živali ter ali vpliva na dojenega otroka in nastajanje mleka. Znano je, da se humani IgG izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti, zato dojenje med zdravljenjem z zdravilom ELREXFIO in še 6 mesecev po zadnjem odmerku ni priporočljivo.

Plodnost

Podatkov o vplivu elranatamaba na plodnost pri človeku ni. V študijah na živalih niso ocenjevali vplivov elranatamaba na plodnost pri samcih in samicah.

Zdravilo ELREXFIO ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Zaradi možnosti pojava ICANS pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo ELREXFIO, obstaja tveganje za zmanjšano stopnjo zavesti (glejte poglavje 4.4).

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so CRS (57,9 %), anemija (54,1 %), nevtropenija (45,9 %), utrujenost (44,8 %), okužba zgornjih dihal (42,6 %), reakcija na mestu injiciranja (38,3 %), diareja (41,5 %), pljučnica (38,3 %), trombocitopenija (36,1 %), limfopenija (30,1 %), pomanjkanje apetita (27,3 %),

pireksija (28,4 %), izpuščaj (27,9 %), artralgija (25,7 %), hipokaliemija (23,5 %), navzea (21,9 %), suha koža (21,9 %) in dispneja (20,8 %).

Resni neželeni učinki so pljučnica (31,7 %), sepsa (15,8 %), CRS (12,6 %), anemija (5,5 %), okužba zgornjih dihal (5,5 %), okužba sečil (3,8 %), febrilna nevtropenija (2,7 %), diareja (2,7 %), dispneja (2,2 %) in pireksija (2,2 %).

Preglednica neželenih učinkov

V preglednici 6 so povzeti neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ELREXFIO po priporočenem režimu odmerjanja (n = 183, vključno s 64 bolniki, ki so predhodno že prejeli imunokonjugat [ADC –antibody drug conjugate], usmerjen proti BCMA, ali zdravljenje s celicami T s himernim antigenskim receptorjem [CAR – chimeric antigen receptor] [podporna kohorta B]). Mediano trajanje zdravljenja je znašalo 4,1 (razpon: od 0,03 do 20,3) meseca. Podatke o varnosti zdravila ELREXFIO so ocenili tudi pri celotni zdravljeni populaciji (n = 265); ugotovili niso nobenih dodatnih neželenih učinkov.

Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih skladno s klasifikacijo MedDRA in po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). Znotraj vsake skupine pogostnosti, kjer je primerno, so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.

Preglednica 6. Neželeni učinki pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so se v študiji MagnetisMM-3 zdravili z zdravilom ELREXFIO v priporočenem odmerku

1. Pljučnica vključuje pljučnico, pljučnico zaradi COVID-19, bronhopulmonarno aspergilozo, okužbo spodnjih dihal, bakterijsko okužbo spodnjih dihal, glivično okužbo spodnjih dihal, pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, adenovirusno pljučnico, bakterijsko pljučnico, citomegalovirusno pljučnico, glivično pljučnico, pljučnico zaradi gripe, pljučnico, ki jo povzroča Pseudomonas, virusno pljučnico, atipično pljučnico, koronavirusno pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča Haemophilus, pnevmokokno pljučnico, pljučnico, ki jo povzroča respiratorni sincicijski virus, aspiracijsko pljučnico.

2. Sepsa vključuje sepso, bakteriemijo, s pripomočkom povezano bakteriemijo, s pripomočkom povezano sepso, bakteriemijo, ki jo povzroča Escherichia, sepso, ki jo povzroča Escherichia, sepso, ki jo povzroča Klebsiella, sepso, ki jo povzroča Pseudomonas, septični šok, stafilokokno bakteriemijo, stafilokokno sepso, streptokokno sepso, urosepso, bakteriemijo, ki jo povzroča Campylobacter.

3. Okužba s citomegalovirusom vključuje reaktivacijo okužbe s citomegalovirusom, okužbo s citomegalovirusom, citomegalovirusni horioretinitis, citomegalovirusni gastroenteritis, citomegalovirusno viremijo.

4. Periferna nevropatija vključuje periferno senzorično nevropatijo, parestezijo, periferno senzomotorično nevropatijo, disestezijo, periferno nevropatijo, periferno motorično nevropatijo, Guillain-Barréjev sindrom, hipestezijo, nevralgijo, polinevropatijo.

5. Izpuščaj vključuje eksfoliativni dermatitis, generalizirani eksfoliativni dermatitis, eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, izpuščaj, eritematozni izpuščaj, makulozni izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, pustulozni izpuščaj, z zdravilom povezan simetrični intertriginozni in fleksoralni eksantem, epidermolizo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom sproščanja citokinov (CRS)

CRS se je pojavil pri 57,9 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo ELREXFIO po priporočeni shemi odmerjanja, pri čemer se je pri 43,7 % bolnikov pojavil CRS stopnje 1, pri 13,7 % bolnikov stopnje 2 in pri 0,5 % bolnikov stopnje 3. Pri večini bolnikov se je CRS pojavil po prvem odmerku za postopno povečevanje (43,2 %) ali drugem odmerku za postopno povečevanje (19,1 %), pri 7,1 % bolnikov se je CRS pojavil po prvem polnem terapevtskem odmerku, pri 1,6 % bolnikov pa po enem od naslednjih odmerkov. Pri 13,1 % bolnikov se je pojavil ponavljajoči se CRS. Mediani čas do pojava CRS je bil

2 (razpon: od 1 do 9) dneva po zadnjem odmerku, z medianim trajanjem 2 (razpon: od 1 do 19 dni) dneva.

Med bolniki, pri katerih se je pojavil CRS, so povezani simptomi vključevali zvišano telesno temperaturo (99,0 %), hipotenzijo (21,0 %) in hipoksijo (11,4 %) in 34 % bolnikov je za zdravljenje CRS prejelo tocilizumab (ali siltuksimab), 15,1 % pa kortikosteroide.

Nevrotoksičnost, povezana z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS)

Po zdravljenju z zdravilom ELREXFIO po priporočeni shemi odmerjanja se je ICANS pojavila pri 3,3 % bolnikov, pri čemer se je pri 0,5 % bolnikov pojavil ICANS stopnje 1, pri 1,6 % bolnikov

stopnje 2 in pri 1,1 % bolnikov stopnje 3. Pri večini bolnikov se je ICANS pojavila po prvem odmerku za postopno povečevanje (2,7 %), pri 1 (0,5 %) bolniku po drugem odmerku za postopno povečevanje, pri 1 (0,5 %) bolniku pa se je ICANS pojavila po enem od naslednjih odmerkov. Pri 1,1 % bolnikov se je ICANS pojavila večkrat. Mediani čas do pojava je bil 3 (razpon: od 1 do 4) dni po zadnjem odmerku, z medianim trajanjem 2 (razpon: od 1 do 18) dneva.

ICANS se lahko pojavi hkrati s CRS, po izboljšanju CRS ali v odsotnosti CRS. Najpogostejši simptomi ICANS so vključevali zmanjšano stopnjo zavesti in encefalopatijo, povezano z imunskimi efektorskimi celicami (ICE) stopnje 1 ali stopnje 2 (glejte preglednico 3). Med bolniki, pri katerih se je pojavila ICANS, jih je za zdravljenje ICANS 66,7 % prejelo kortikosteroide, 33,3 % tocilizumab (ali siltuksimab), 33,3 % levetiracetam in 16,7 % anakinro.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi in znaki

V kliničnih študijah so bile izkušnje s prevelikim odmerjanjem minimalne. Največjega odmerka elranatamaba, ki ga bolniki še prenašajo, niso določili. V kliničnih študijah so dajali odmerke do 76 mg enkrat na teden.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika spremljati glede kakršnihkoli znakov in simptomov neželenih učinkov in takoj uvesti ustrezno podporno zdravljenje.