Steglujan 5 mg/100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
sitagliptin 100 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Steglujan 5 mg/100 mg
Zdravilo Steglujan je indicirano pri odraslih, starih 18 let ali več, s sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti:
-
za izboljšanje urejenosti glikemije, če metformin in/ali sulfonilsečnina in ena od komponent
zdravila Steglujan ne zagotavljajo ustrezne urejenosti glikemije.
-
pri bolnikih, ki že prejemajo kombinacijo ertugliflozina in sitagliptina v ločenih tabletah.
(Za rezultate študij glede kombiniranega zdravljenja in učinkov na urejenost glikemije glejte
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek je 5 mg ertugliflozina/100 mg sitagliptina enkrat na dan. Pri bolnikih, ki prenašajo začetni odmerek, se odmerek lahko poveča na 15 mg ertugliflozina/100 mg sitagliptina enkrat na dan, če je potrebno dodatno urejanje glikemije.
Pri bolnikih, zdravljenih z ertugliflozinom, ki preidejo na zdravilo Steglujan, je mogoče odmerek
ertugliflozina ohraniti.
Če se zdravilo Steglujan uporablja v kombinaciji z insulinom ali insulinskim sekretagogom, bo morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga, da bi se zmanjšalo tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).
Pri bolnikih s hipovolemijo je priporočljivo to stanje odpraviti pred uvedbo zdravila Steglujan (glejte poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik ne sme vzeti dveh odmerkov zdravila Steglujan na isti dan.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Pred uvedbo zdravila Steglujan je priporočljivo oceniti delovanje ledvic in te kontrole pozneje redno
ponavljati (glejte poglavje 4.4).
Uvedba tega zdravila ni priporočljiva pri bolnikih, ki imajo ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR - estimated glomerular filtration rate) manj kot 45 ml/min/1,73 m2 ali kreatininski očistek (CrCl) manj kot 45 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 je treba zdravilo Steglujan uvesti v odmerku
5 mg/100 mg in odmerek nato povečevati do 15 mg/100 mg, kot je potrebno za ureditev glikemije.
Učinkovitost ertugliflozina za znižanje glikemije je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic zmanjšana, pri
bolnikih s hudo okvaro ledvic pa je verjetno ni. Zato je treba v primeru, če je potrebno nadaljnje urejanje glikemije, razmisliti o dodatku drugih antihiperglikemičnih učinkovin (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Steglujan je treba ukiniti, kadar je eGFR neprestano manj kot 45 ml/min/1,73 m2 ali CrCl neprestano manj kot 45 ml/min.
Kombinacije fiksnih odmerkov ertugliflozina in sitagliptina se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, končno odpovedjo ledvic (ESRD - end-stage renal disease) ali bolnikih na dializi, saj ni kliničnih podatkov, ki bi podpirali učinkovitost pri teh bolnikih.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka zdravila Steglujan ni potrebna.
Zdravila Steglujan niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter in njegova uporaba pri teh bolnikih
ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Starejše osebe
Prilagoditev odmerka zdravila Steglujan glede na starost ni potrebna. Pri starejših bolnikih je večja verjetnost za zmanjšano delovanje ledvic. Ker se po uvedbi ertugliflozina lahko pojavijo nepravilnosti delovanja ledvic, sitagliptin pa se v veliki meri izloča skozi ledvice, je pri starejših bolnikih potrebno pogosteje oceniti delovanje ledvic. Upoštevati je treba delovanje ledvic in tveganje za hipovolemijo
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Steglujan pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Steglujan je treba jemati peroralno enkrat na dan zjutraj, s hrano ali brez nje. V primeru težav pri požiranju se tableto lahko prelomi ali zdrobi, saj gre za farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Splošno
Zdravila Steglujan se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, saj lahko pri teh
bolnikih poveča tveganje za diabetično ketoacidozo (DKA).
Akutni pankreatitis
Uporaba zaviralcev dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) je povezana s tveganjem za razvoj akutnega
pankreatitisa. Bolnike je treba seznaniti z značilnim simptomom akutnega pankreatitisa, to je z dolgotrajno hudo bolečino v trebuhu. Opazili so, da je po prenehanju jemanja sitagliptina pankreatitis izzvenel (z ali brez podpornega zdravljenja), v zelo redkih primerih pa so poročali o nekrotizirajočem ali hemoragičnem pankreatitisu in/ali smrti. Ob sumu na pankreatitis je treba prenehati z jemanjem zdravila Steglujan in drugih zdravil, ki bi lahko povzročila pankreatitis. V primeru potrjenega
akutnega pankreatitisa se zdravila Steglujan ne sme ponovno uvesti. Previdnost je potrebna pri
bolnikih, ki so v preteklosti že imeli pankreatitis.
Hipotenzija/hipovolemija
Ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo, kar lahko povzroči zmanjšanje intravaskularnega volumna.
Po uvedbi zdravila Steglujan se zato lahko pojavi simptomatska hipotenzija (glejte poglavje 4.8), zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (eGFR manj kot 60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl manj kot
60 ml/min), starejših bolnikih (≥ 65 let), bolnikih, ki uporabljajo diuretike, ali bolnikih s hipotenzijo v
anamnezi, ki uporabljajo antihipertenzive. Pred uvedbo zdravila Steglujan je treba oceniti volumsko
stanje (volemijo) in ga korigirati, če je potrebno. Po uvedbi zdravljenja spremljajte znake in simptome.
Zaradi svojega mehanizma delovanja ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo in zviša kreatinin v serumu ter zmanjša eGFR. Zvišanje kreatinina v serumu in zmanjšanje eGFR sta bila večja pri
bolnikih z zmerno okvaro ledvic (glejte poglavje 4.8).
V primeru stanj, ki lahko povzročijo izgubo tekočine (npr. bolezni prebavil), se pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Steglujan, priporoča skrbno spremljanje volumskega stanja (npr. s fizikalnim pregledom, meritvami krvnega tlaka, laboratorijskimi preiskavami, vključno s hematokritom) in elektrolitov. Dokler izguba tekočine ni odpravljena, pride v poštev začasna prekinitev zdravljenja z
zdravilom Steglujan.
Diabetična ketoacidoza
V kliničnih preskušanjih in v času trženja zdravila so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2 - sodium glucose co-transporter-2), vključno z ertugliflozinom, poročali o redkih primerih DKA, vključno z življenjsko nevarnimi in smrtnimi primeri. V številnih primerih je bila klinična slika tega stanja neznačilna, z le zmerno zvišano koncentracijo glukoze v krvi, in sicer pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ni znano, ali je verjetnost za pojav DKA večja pri uporabi večjih odmerkov ertugliflozina.
Če se pojavijo nespecifični simptomi, kot so navzea, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, prekomerna žeja, težave z dihanjem, zmedenost, neobičajna utrujenost ali zaspanost, je treba
upoštevati tveganje za DKA. Ob pojavu teh simptomov je treba pri bolnikih takoj preveriti, ali gre za ketoacidozo, ne glede na koncentracijo glukoze v krvi.
Pri bolnikih s sumom na DKA ali z diagnosticirano DKA je treba zdravljenje z zdravilom Steglujan takoj ukiniti.
Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, sprejetih v bolnišnico zaradi večjega kirurškega posega ali
akutne resne bolezni. Pri teh bolnikih se priporoča spremljanje ketonov. Ravni ketonov je bolj priporočljivo meriti v krvi kot urinu. Zdravljenje z zdravilom Steglujan je mogoče znova uvesti, ko so vrednosti ketonov normalne in se bolnikovo stanje stabilizira.
Pred uvedbo zdravila Steglujan je treba glede na bolnikovo anamnezo upoštevati dejavnike, ki bi lahko povečali nagnjenost h ketoacidozi.
Med bolniki, ki imajo lahko večje tveganje za DKA, so bolniki z nizko funkcijsko rezervo celic beta (npr. bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z nizkim C-peptidom ali odrasli z latentno avtoimunsko sladkorno boleznijo (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali bolniki s pankreatitisom v anamnezi), bolniki s stanji, ki vodijo do omejenega vnosa hrane ali hude dehidracije, bolniki z
zmanjšanim odmerkom insulina in bolniki s povečano potrebo po insulinu zaradi akutnih bolezni,
operacije ali zlorabe alkohola. Pri teh bolnikih je pri uporabi zaviralcev SGLT2 potrebna previdnost.
Pri bolnikih, pri katerih se je predhodno med zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 pojavila DKA,
ponovno zdravljenje z zaviralcem SGLT2 ni priporočljivo, razen če je ugotovljen in odpravljen drug
jasen sprožilni dejavnik.
Varnost in učinkovitost zdravila Steglujan pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista bili dokazani in se ga ne sme uporabljati za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1. Maloštevilni podatki iz kliničnih preskušanj nakazujejo pogost pojav DKA, če se bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1 zdravi
z zaviralci SGLT2.
Amputacije na spodnjih okončinah
Dolgoročna študija srčno-žilnih izidov VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular) je bila študija, izvedena pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo. V tej študiji je bila pojavnost netravmatskih amputacij na
spodnjih okončinah (predvsem prstov) v skupini s 5 mg ertugliflozina 2 % (0,57 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let), v skupini s 15 mg ertugliflozina 2,1 % (0,60 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let) in v skupini s placebom 1,6 % (0,47 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let). Delež primerov amputacij na
spodnjih okončinah na 100 bolnik-let je bil v skupini s 5 mg ertugliflozina 0,75, v skupini s 15 mg
ertugliflozina 0,96 in v skupini s placebom 0,74. Povečanje števila primerov amputacij na spodnjih okončinah (predvsem prstov) so opazili v dolgoročnih kliničnih študijah z zaviralci SGLT2 pri sladkorni bolezni tipa 2. Ni znano, ali gre za učinek, ki je značilen za celo skupino zdravil. Bolnikom s
sladkorno boleznijo je treba svetovati o redni preventivni negi stopal. Okvara ledvic
Učinkovitost ertugliflozina pri urejanju glikemije je odvisna od delovanja ledvic in je pri bolnikih z
zmerno okvaro ledvic zmanjšana, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa glikemične učinkovitosti
verjetno ni (glejte poglavje 4.2).
Zdravila Steglujan se ne sme uvesti pri bolnikih z eGFR pod 45 ml/min/1,73 m2 ali CrCl pod 45 ml/min. Če je eGFR neprestano manjša od 45 ml/min/1,73 m2 ali CrCl neprestano manj kot 45 ml/min, je treba zdravilo Steglujan ukiniti zaradi zmanjšane učinkovitosti.
Delovanje ledvic je priporočljivo spremljati:
-
pred uvedbo zdravila Steglujan in periodično med zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
-
pogosteje pri bolnikih z eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl pod 60 ml/min.
Hipoglikemija med sočasno uporabo z insulinom in insulinskimi sekretagogi
Ertugliflozin lahko poveča tveganje za hipoglikemijo, če se uporablja v kombinaciji z insulinom in/ali insulinskim sekretagogom, za katera je znano, da povzročata hipoglikemijo (glejte poglavje 4.8). Med uporabo sitagliptina v kombinaciji z insulinom ali s sulfonilsečnino so opažali hipoglikemijo. Da bi
zmanjšali tveganje za hipoglikemijo, bo pri uporabi v kombinaciji z zdravilom Steglujan morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Glivične okužbe spolovil
Ertugliflozin poveča tveganje za glivične okužbe spolovil. V preskušanjih z zaviralci SGLT2 je pri bolnikih z glivičnimi okužbami spolovil v anamnezi in pri neobrezanih moških obstajala večja
verjetnost za razvoj glivičnih okužb spolovil (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba ustrezno spremljati in zdraviti.
Okužbe sečil
Izločanje glukoze z urinom je lahko povezano s povečanim tveganjem za okužbe sečil (glejte poglavje 4.8). V primeru zdravljenja pielonefritisa ali urosepse je treba razmisliti o začasni ukinitvi ertugliflozina.
Nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierjeva gangrena)
Po začetku trženja so poročali o primerih nekrotizirajočega fasciitisa presredka (znan tudi kot Fournierjeva gangrena) pri bolnikih in bolnicah, ki so jemali zaviralce SGLT2. To je redek, vendar
resen zaplet, ki je lahko življenjsko nevaren ter zahteva nujen kirurški poseg in zdravljenje z
antibiotiki.
Bolnikom s simptomi, ki vključujejo bolečino, občutljivost, eritem ali otekanje v genitalnem predelu ali predelu presredka, skupaj s povišano telesno temperaturo in slabim počutjem, je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč. Zavedajte se, da se pred nekrotizirajočim fasciitisom lahko pojavi urogenitalna infekcija ali perinealni absces. Če obstaja sum na Fournierjevo gangreno, je treba zdravilo Steglujan ukiniti in uvesti takojšnje zdravljenje (vključno z antibiotiki in kirurško
odstranitvijo prizadetega tkiva).
Preobčutljivostne reakcije
V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s sitagliptinom (glejte poglavje 4.8). Te reakcije vključujejo anafilaksijo, angioedem in eksfoliativna stanja na koži, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom. Te reakcije so nastopile v prvih 3 mesecih po pričetku zdravljenja, v nekaterih primerih pa že po prvem odmerku. Če obstaja sum na preobčutljivostno reakcijo, morate prenehati zdravljenje z zdravilom Steglujan. Oceniti morate tudi ostale možne vzroke za nastali zaplet ter začeti sladkorno bolezen zdraviti z drugimi zdravili.
Bulozni pemfigoid
V obdobju trženja so pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce DPP-4, vključno s sitagliptinom, poročali o buloznem pemfigoidu. Pri sumu na bulozni pemfigoid je treba prenehati z jemanjem zdravila Steglujan.
Starejši bolniki
Starejši bolniki imajo lahko povečano tveganje za hipovolemijo in okvaro ledvic. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, zdravljenih z ertugliflozinom, je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo, večja kot pri mlajših bolnikih. V dolgoročni študiji srčno-žilnih izidov VERTIS CV sta
bili varnost in učinkovitost pri bolnikih, starih 65 let ali več, podobni kot pri bolnikih mlajših od 65 let (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Srčno popuščanje
Izkušenj iz kliničnih študij z zdravilom Steglujan v razredu IV po NYHA (New York Heart Association - NYHA) ni.
Laboratorijske preiskave urina
Zaradi mehanizma delovanja ertugliflozina bodo rezultati testov glukoze v urinu pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Steglujan, pozitivni. Za spremljanje urejenosti glikemije je treba uporabiti alternativne metode.
Motenje preiskave z 1,5-anhidroglucitolom (1,5-AG)
Spremljanje urejenosti glikemije s preiskavo 1,5-AG ni priporočljivo, saj pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce SGLT2, z merjenjem 1,5-AG ni mogoče zanesljivo oceniti urejenosti glikemije. Za spremljanje urejenosti glikemije je treba uporabiti alternativne metode.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Farmakokinetičnih študij medsebojnega delovanja zdravil z zdravilom Steglujan niso izvedli, so pa
takšne študije izvedli z ertugliflozinom in sitagliptinom, posameznima učinkovinama v zdravilu
Steglujan. Ertugliflozin
Farmakodinamične interakcije
Diuretiki
Ertugliflozin lahko doprinese k diuretičnemu učinku diuretikov in lahko poveča tveganje za
dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).
Insulin in insulinski sekretagogi
Insulin in insulinski sekretagogi, kot so sulfonilsečnine, povzročajo hipoglikemijo. Ertugliflozin lahko poveča tveganje za hipoglikemijo, če se uporablja v kombinaciji z insulinom in/ali insulinskim sekretagogom. Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo bo zato v kombinaciji z zdravilom Steglujan morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Farmakokinetične interakcije
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko ertugliflozina
Glavni mehanizem očistka ertugliflozina je presnova z UGT1A9 in UGT2B7.
Študije medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli pri zdravih osebah z uporabo enkratnega odmerka,
kažejo, da sitagliptin, metformin, glimepirid ali simvastatin ne spremenijo farmakokinetike
ertugliflozina.
Uporaba večkratnih odmerkov rifampicina (induktorja uridin 5’-difosfo-glukuronoziltransferaze [UGT] in citokroma P450 [CYP]) zmanjša površino pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) ertugliflozina za 39 % in njegovonajvečjokoncentracijo v plazmi (Cmax) za 15 %. To
zmanjšanje izpostavljenosti ne velja za klinično pomembno, zato se prilagoditev odmerka ne priporoča. Pri uporabi z drugimi induktorji (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom) ni pričakovati klinično pomembnega učinka.
Vpliva zaviralcev UGT na farmakokinetiko ertugliflozina v kliničnih študijah niso preučevali, vendar
se ne smatra, da bi bilo kakršno koli morebitno zvišanje izpostavljenosti ertugliflozinu zaradi zaviranja UGT klinično pomembno.
Vpliv ertugliflozina na farmakokinetiko drugih zdravil
Študije medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli pri zdravih prostovoljcih, kažejo, da ertugliflozin ni imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko sitagliptina, metformina ali glimepirida.
Sočasna uporaba simvastatina in ertugliflozina je povzročila povečanje AUC simvastatina za 24 % in njegove Cmax za 19 % ter povečanje AUC simvastatina v obliki kisline za 30 % in njegove Cmax za
16 %. Mehanizem majhnega povečanja simvastatina in simvastatina v obliki kisline ni znan in ga ne povzroča zaviranje organskih anionskih prenašalnih polipeptidov (OATP - organic anion transporting polypeptide) s strani ertugliflozina. Ta povečanja ne veljajo za klinično pomembna.
Sitagliptin
Farmakokinetične interakcije
Vpliv drugih zdravil na sitagliptin
Sitagliptin se primarno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, presnova pa je manj pomemben način izločanja. Študije in vitro so pokazale, da je primarni encim, odgovoren za omejeno presnovo sitagliptina, CYP3A4, pri presnovi pa sodeluje tudi CYP2C8.
Presnova ima lahko pomembnejšo vlogo pri izločanju sitagliptina pri bolnikih s hudo ledvično okvaro
ali ESRD. Zato je mogoče, da pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ali ESRD močni zaviralci encima CYP3A4 (kot so ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) spremenijo farmakokinetiko sitagliptina.
Študije medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ali zdravih
prostovoljcih kažejo na to, da metformin in ciklosporin nista imela klinično pomembnega učinka na
farmakokinetiko sitagliptina.
Vpliv sitagliptina na druga zdravila
V kliničnih študijah medsebojnega delovanja sitagliptin ni imel klinično pomembnega učinka na
farmakokinetiko metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, varfarina in peroralnih kontraceptivov.
Digoksin:
Sitagliptin je imel majhen učinek na koncentracijo digoksina v plazmi. Po 10-dnevnem odmerjanju 0,25 mg digoksina v kombinaciji s 100 mg sitagliptina dnevno se je vrednost AUC digoksina v plazmi povečala povprečno za 11 %, vrednost Cmax pa povprečno za 18 %. Prilagoditve odmerka digoksina ne
priporočamo. Vendar pa je treba pri sočasni uporabi sitagliptina in digoksina bolnike s tveganjem za
toksične učinke digoksina spremljati.
Nosečnost
O uporabi zdravila Steglujan pri nosečnicah ni podatkov. Podatkov o uporabi ertugliflozina pri
nosečnicah je malo. Na podlagi rezultatov študij na živalih lahko ertugliflozin vpliva na razvoj in
dozorevanje ledvic (glejte poglavje 5.3). Zdravila Steglujan se zato med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Dojenje
Glede prisotnosti zdravila Steglujan ali njegovih posameznih sestavin v materinem mleku, njegovih
učinkih na dojenega otroka ali njegovih učinkih na nastajanje mleka ni podatkov. Študij s kombiniranima sestavinama zdravila Steglujan na doječih živalih niso izvedli. Ertugliflozin in sitagliptin sta prisotna v mleku doječih podgan. Ertugliflozin je povzročal učinke pri mladičih doječih
podgan.
Pri mladih podganah, ki so prejemale ertugliflozin, so opažali farmakološko posredovane učinke (glejte poglavje 5.3). Ker pri človeku dozorevanje ledvic poteka in utero ter v prvih 2 letih življenja, ko lahko pride do izpostavljenosti zaradi dojenja, tveganja za novorojence/otroke ne moremo
izključiti. Zdravila Steglujan se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Vpliva zdravila Steglujan na plodnost pri ljudeh niso preučevali. V študijah na živalih niso opazili
vplivov ertugliflozina ali sitagliptina na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Steglujan nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa je treba pri vožnji ali upravljanju strojev upoštevati, da so pri uporabi sitagliptina poročali o
omotici in zaspanosti. Če se zdravilo Steglujan uporablja v kombinaciji z insulinom ali insulinskim
sekretagogom, je treba poleg tega bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo in na povečano tveganje za neželene učinke, povezane s hipovolemijo, kot je posturalna omotica (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Ertugliflozin in sitagliptin
Varnost sočasne uporabe ertugliflozina in sitagliptina so ocenili pri 990 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so bili 26 tednov zdravljeni v treh študijah: faktorski študiji ertugliflozina v odmerku 5 mg ali 15 mg v kombinaciji s sitagliptinom v odmerku 100 mg enkrat na dan v primerjavi s posameznima
sestavinama; s placebom nadzorovani študiji ertugliflozina v odmerku 5 mg ali 15 mg dodanega sitagliptinu v odmerku 100 mg in metforminu enkrat na dan; in s placebom nadzorovani študiji začetnega zdravljenja z ertugliflozinom v odmerku 5 mg ali 15 mg enkrat na dan v kombinaciji s
100 mg sitagliptina enkrat na dan (glejte poglavje 5.1). Pojavnost in vrsta neželenih učinkov iz teh treh študij sta bili podobni neželenim učinkom pri posameznih monoterapijah z ertugliflozinom in sitagliptinom, kot so opisani spodaj v preglednici 1.
Ertugliflozin
Varnost in prenašanje ertugliflozina so preučili v 7 s placebom ali učinkovino nadzorovanih študijah
pri skupno 3409 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali 5 mg ali 15 mg ertugliflozina. Poleg tega so varnost in prenašanje ertugliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo preučili v študiji VERTIS CV (glejte poglavje 5.1). Ta je zajela skupno 5493 bolnikov, ki so prejemali 5 mg ali 15 mg ertugliflozina; izpostavljenost je
povprečno trajala 2,9 leta.
Združena s placebom nadzorovana preskušanja
Prvotno oceno varnosti so izvedli v treh združenih 26-tedenskih, s placebom nadzorovanih preskušanjih. Ertugliflozin so v enem preskušanju uporabili kot samostojno zdravljenje, v dveh preskušanjih pa kot dodatno zdravljenje (glejte poglavje 5.1). Ti podatki odražajo izpostavljenost 1029
bolnikov ertugliflozinu s povprečnim trajanjem izpostavljenosti približno 25 tednov. Bolniki so prejemali 5 mg ertugliflozina (n = 519), 15 mg ertugliflozina (n = 510) ali placebo (n = 515) enkrat na dan.
Najpogosteje poročani neželeni učinki skozi celoten klinični program so bile okužbe sečil, vulvovaginalne glivične okužbe in druge glivične okužbe ženskih spolovil. Resna DKA se je pojavila redko (glejte poglavje 4.4).
Sitagliptin
Poročali so o resnih neželenih učinkih, vključno s pankreatitisom in preobčutljivostnimi reakcijami. O hipoglikemiji so poročali pri kombinaciji s sulfonilsečnino (4,7 % - 13,8 %) in z insulinom (9,6 %) (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu, znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
Preglednica 1: Neželeni učinki v kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom in učinkovino, in v času trženja zdravila| Organski sistemPogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogostipogostineznana pogostnost | okužbe sečil†,1vulvovaginalne glivične okužbe in druge glivične okužbe ženskih spolovil*,†,1kandidozni balanitis in druge glivične okužbe moških spolovil*,†,1nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierjevagangrena)*,a |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| redki | trombocitopenija2 |
| Bolezni imunskega sistema | |
| neznana pogostnost | preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktičnimi odzivi*,a,2 |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogostiredki | hipoglikemija*,†,1,2DKA*,†,1 |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti občasni | glavobol2 omotica2 |
| Žilne bolezni | |
| pogosti | hipovolemija*,†,1 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| neznana pogostnost | intersticijska pljučna bolezena,2 |
| Bolezni prebavil | |
| občasnineznana pogostnostneznana pogostnost neznana pogostnost | konstipacija2hemoragični in nekrotizirajoči pankreatitis ssmrtnim izidom ali brez*,a,2 akutni pankreatitisa,*,b,2 bruhanjea,2 |
| Bolezni kože in podkožja | |
| občasnineznana pogostnostneznana pogostnost neznana pogostnost neznana pogostnost neznana pogostnostneznana pogostnost | pruritusa,2eksfoliativna stanja na koži, vključno sStevens-Johnsonovim sindromoma,*,2 angioedema,*,2bulozni pemfigoida,*,2kožni vaskulitisa,*,2 izpuščaja,*1,2urtikarijaa,*,2 |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| neznana pogostnost neznana pogostnost neznana pogostnostneznana pogostnost | artropatijaa,2bolečine v hrbtua,2artralgijaa,2 mialgijaa,2 |
| Organski sistemPogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni sečil | |
| pogostiobčasnineznana pogostnost neznana pogostnost | povečano uriniranje‡,1disurija1, zvišanje kreatinina v krvi/zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije†,1akutna odpoved ledvica,2okvara ledvične funkcijea,2 |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| pogosti | vulvovaginalni pruritus1 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | žeja§,1 |
| Preiskave | |
| pogosti | spremenjeni lipidi v serumu¶,1, zvišanje hemoglobina**,1, zvišanje BUN¶¶,1 |
1 Neželeni učinki, povezani z ertugliflozinom.
2 Neželeni učinki, povezani s sitagliptinom.
*Glejte poglavje 4.4.
† Za dodatne informacije glejte podpoglavja spodaj.
‡ Vključuje polakisurijo, nujno potrebo po uriniranju, poliurijo, večje izločanje urina in nikturijo.
§ Vključuje žejo in polidipsijo.
¶ Povprečne spremembe v odstotkih od izhodišča za 5 mg in 15 mg ertugliflozina v primerjavi s placebom so znašale: za holesterol v lipoproteinih nizke gostote (LDL-C) 5,8 % oz. 8,4 % za ertugliflozin in 3,2 % za placebo, za celokupni holesterol 2,8 % oz. 5,7 % za ertugliflozin in 1,1 %
za placebo; za holesterol v lipoproteinih visoke gostote (HDL-C) pa 6,2 % oz. 7,6 % za ertugliflozin in 1,9 % za placebo. Mediana sprememb v odstotkih od izhodišča za 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina v primerjavi s placebom je znašala za trigliceride -3,9 % oz. -1,7 % za ertugliflozin in 4,5 % za placebo
** Delež oseb z najmanj 1 povečanjem hemoglobina > 2,0 g/dl je bil večji v skupinah, v katerih so prejemali 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina (4,7 % oz. 4,1 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (0,6 %).
¶¶ Delež oseb, pri katerih so se vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN - blood urea nitrogen) kadar koli
zvišale za ≥ 50 % in bile > zgornje meje normale (ZMN), je bil številčno večji v skupini, ki je
prejemala 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina (7,9 % oz. 9,8 %) glede na skupino, ki je prejemala placebo (5,1 %).
a Neželeni učinki so bili zabeleženi v obdobju trženja zdravila.
bGlejte Študija srčno-žilnih izidov s sitagliptinom (TECOS) spodaj.
Opis izbranih neželenih učinkov
Ertugliflozin
Hipovolemija
Ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo, kar lahko povzroči zmanjšanje intravaskularnega volumna in neželene učinke, povezane s hipovolemijo. Po združenih podatkih iz s placebom nadzorovanih študij je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (dehidracija, posturalna omotica,
predsinkopa, sinkopa, hipotenzija in ortostatska hipotenzija), majhna (< 2 %) in se med skupinami z ertugliflozinom in placebom ni občutno razlikovala. V analizah podskupin širših združenih podatkov iz študij 3. faze so imele osebe z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, osebe stare ≥ 65 let in osebe na diuretikih v skupinah z ertugliflozinom večjo pojavnost hipovolemije kot v primerjalni skupini (glejte
poglavji 4.2 in 4.4). Med osebami z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 je bila pojavnost v skupini s 5 mg ertugliflozina 5,1 %, v skupini s 15 mg ertugliflozina 2,6 % in v primerjalni skupini 0,5 %, med osebami z eGFR od 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 pa so bile pojavnosti 6,4 % v skupini s 5 mg ertugliflozina, 3,7 % v skupini s 15 mg ertugliflozina in 0 % v primerjalni skupini.
Hipoglikemija
V združenih s placebom nadzorovanih študijah je bila pojavnost dokumentirane hipoglikemije pri
ertugliflozinu v odmerku 5 mg in 15 mg povečana (5 % in 4,5 %) v primerjavi s placebom (2,9 %). V tej populaciji je bila pojavnost hude hipoglikemije v vseh skupinah 0,4 %. Če so ertugliflozin uporabili kot samostojno zdravljenje, je bila pojavnost hipoglikemičnih dogodkov v obeh skupinah z ertugliflozinom 2,6 % in 0,7 % v skupini s placebom. Če so ga uporabili kot dodatek k metforminu, je bila pojavnost hipoglikemičnih dogodkov v skupini s 5 mg ertugliflozina 7,2 %, v skupini s 15 mg
ertugliflozina 7,8 % in v skupini s placebom 4,3 %.
Če so ertugliflozin dodali k metforminu in ga primerjali s sulfonilsečnino, je bila pojavnost hipoglikemij pri sulfonilsečnini večja (27 %) kot pri ertugliflozinu (5,6 % pri 5 mg ertugliflozina in 8,2 % pri 15 mg ertugliflozina).
V podštudijah VERTIS CV je bila po dodatku ertugliflozina insulinu (z metforminom ali brez njega)
pojavnost dokumentirane hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 39,4 %, s 15 mg ertugliflozina 38,9 % in s placebom 37,5 %. Po dodatku ertugliflozina sulfonilsečnini je bila pojavnost hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 7,3 %, s 15 mg ertugliflozina 9,3 % in s placebom 4,2 %. Po dodatku ertugliflozina metforminu in sulfonilsečnini je bila pojavnost hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 20 %, s 15 mg ertugliflozina 26,5 % in s placebom 14,5 %.
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, ki so kot osnovno zdravilo uporabljali insuline, sulfonilsečnine ali meglitinide, je bil delež dokumentiranih hipoglikemij pri 5 mg ertugliflozina 36 %, pri 15 mg ertugliflozina 27 % in pri placebu 36 % (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
Diabetična ketoacidoza
V študiji VERTIS CV so ketoacidozo ugotovili pri 19 (0,3 %) bolnikih, ki so prejemali ertugliflozin, in pri 2 (0,1 %) bolnikih, ki sta prejemala placebo. V sedmih drugih kliničnih preskušanjih 3. faze v programu razvoja ertugliflozina so ketoacidozo ugotovili pri 3 (0,1 %) bolnikih, ki so prejemali
ertugliflozin, in pri 0 (0 %) bolnikih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (glejte poglavje 4.4).
Zvišanje kreatinina v krvi/zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije in z ledvicami povezani dogodki Uvodno zvišanje povprečnega kreatinina in zmanjšanje povprečne eGFR pri bolnikih, zdravljenih z ertugliflozinom, je bilo med neprekinjenim zdravljenjem na splošno prehodno. Bolniki z zmerno okvaro ledvic v izhodišču so imeli večje povprečne spremembe, ki se po 26 tednih niso vrnile na izhodišče; te spremembe so izginile po prenehanju zdravljenja.
V študiji VERTIS CV je bilo zdravljenje z ertugliflozinom povezano z začetnim zmanjšanjem povprečne eGFR (6. teden za -2,7 ml/min/1,73 m2 s 5 mg ertugliflozina, za -3,8 ml/min/1,73 m2 s 15 mg ertugliflozina in za -0,4 ml/min/1,73 m2 s placebom), nato je sledila vrnitev k izhodiščni vrednosti. Dolgoročno je bilo nadaljnje zdravljenje z ertugliflozinom povezano s počasnejšim
upadanjem eGFR v primerjavi s placebom (do 260. tedna).
V celotni populaciji študije VERTIS CV je bila pojavnost z ledvicami povezanih neželenih učinkov (npr. akutne poškodbe ledvic, okvare ledvic, akutne prerenalne odpovedi) 4,2 % med bolniki, ki so
prejemali 5 mg ertugliflozina, 4,3 % med bolniki, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina, in 4,7 % med bolniki, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih z eGFR od 30 do manj kot 60 ml/min/1,73 m2 pa je bila pojavnost 9,7 % med bolniki, ki so prejemali 5 mg ertugliflozina, 10 % med bolniki, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina, in 10,2 % med bolniki, ki so prejemali placebo.
Glivične okužbe spolovil
V združenih podatkih iz treh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj so se glivične okužbe ženskih spolovil (npr. genitalna kandidiaza, genitalna glivična okužba, okužba nožnice, vulvitis, vulvovaginalna kandidiaza, vulvovaginalna glivična okužba, vulvovaginitis) pojavile pri 9,1 % žensk, ki so prejemale 5 mg ertugliflozina, pri 12 % žensk, ki so prejemale 15 mg ertugliflozina, in pri 3 %
tistih, ki so prejemale placebo. Delež prenehanja uporabe zdravila zaradi glivičnih okužb spolovil je
bil pri ženskah, ki so prejemale ertugliflozin, 0,6 % in pri ženskah, ki so prejemale placebo, 0 % (glejte poglavje 4.4).
Na podlagi istih združenih podatkov so se glivične okužbe spolovil pri moških (npr. kandidozni balanitis, balanopostitis, okužba spolovil, glivična okužba spolovil) pojavile pri 3,7 % moških, zdravljenih s 5 mg ertugliflozina, 4,2 % moških, zdravljenih s 15 mg ertugliflozina in 0,4 % moških, zdravljenih s placebom. Glivične okužbe spolovil pri moških so bile pogostejše pri neobrezanih moških. Delež prenehanj uporabe zdravila zaradi glivičnih okužb spolovil je bil pri moških, ki so
prejemali ertugliflozin, 0,2 % in pri moških, ki so prejemali placebo, 0 %. V redkih primerih so
poročali o fimozi in včasih je bila izvedena cirkumcizija (glejte poglavje 4.4).
Okužbe sečil
V študiji VERTIS CV so se okužbe sečil pojavile pri 12,2 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg ertugliflozina, pri 12 % bolnikov, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina in pri 10,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pojavnost resnih okužb sečil je bila s 5 mg ertugliflozina 0,9 %, s 15 mg ertugliflozina 0,4 % in s placebom 0,8 %.
V 7 drugih kliničnih preskušanjih 3. faze v programu razvoja ertugliflozina je bila pojavnost okužb sečil s 5 mg ertugliflozina 4 %, s 15 mg ertugliflozina 4,1 % in s placebom 3,9 %. Večina dogodkov je bila blagih ali zmernih, poročali niso o nobenem resnem primeru.
Sitagliptin
Poleg zgoraj opisanih neželenih učinkov so ne glede na vzročno povezanost z zdravilom poročali o naslednjih neželenih učinkih s pojavnostjo najmanj 5 % in pogosteje pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom: okužba zgornjih dihal in nazofaringitis. Dodatna neželena učinka, o katerima so poročali ne glede na vzročno povezanost z zdravilom in ki sta se pojavila pogosteje pri bolnikih, zdravljenih s sitagliptinom (nista dosegala 5 % pojavnosti, vendar z > 0,5 % višjo pojavnostjo pri sitagliptinu kot v kontrolni skupini), sta bila osteoartritis in bolečina v okončinah.
Nekatere neželene učinke so opazili pogosteje v študijah kombinirane uporabe sitagliptina z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni kot v študijah samostojnega zdravljenja s sitagliptinom. Ti so vključevali hipoglikemijo (pogostnost – zelo pogosta v kombinaciji s sulfonilsečnino in
metforminom), gripo (pogostnost – pogosta z insulinom (z ali brez metformina)), navzeo in bruhanje (pogostnost – pogosta z metforminom), flatulenco (pogostnost – pogosta z metforminom ali pioglitazonom), konstipacijo (pogostnost – pogosta v kombinaciji s sulfonilsečnino in metforminom), periferni edem (pogostnost – pogosta s pioglitazonom ali v kombinaciji s pioglitazonom in metforminom), zaspanost in diarejo (pogostnost – občasna z metforminom) in suha usta (pogostnost – občasna z insulinom (z ali brez metformina)).
TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)
Študija srčno-žilne varnosti s sitagliptinom (TECOS) je v populaciji z namenom zdravljenja vključevala 7332 bolnikov, ki so prejemali 100 mg sitagliptina na dan (ali 50 mg na dan, če so imeli izhodiščno eGFR ≥ 30 in < 50 ml/min/1,73 m2), in 7339 bolnikov, ki so prejemali placebo. Tako sitagliptin kot placebo sta bila dodana običajnemu zdravljenju glede na regionalne smernice za hemoglobin A1c (HbA1c) in srčno-žilne dejavnike tveganja. Celotna pojavnost resnih neželenih
dogodkov je bila pri bolnikih, ki so prejemali sitagliptin, podobna kot pri tistih, ki so prejemali placebo.
V populaciji z namenom zdravljenja je bila med bolniki, ki so v izhodišču uporabljali insulin in/ali sulfonilsečnino, pojavnost hude hipoglikemije 2,7 % med tistimi, ki so prejemali sitagliptin, in 2,5 % med tistimi, ki so prejemali placebo; med bolniki, ki v izhodišču niso prejemali insulina in/ali
sulfonilsečnine, je bila pojavnost hude hipoglikemije 1 % med bolniki, ki so prejemali sitagliptin, in 0,7 % med tistimi, ki so prejemali placebo. Pojavnost s presojo potrjenega pankreatitisa je bila 0,3 % med prejemniki sitagliptina in 0,2 % med prejemniki placeba.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni
center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V primeru prevelikega odmerjanja zdravila Steglujan je treba uporabiti običajne podporne ukrepe (npr. odstraniti neabsorbirano vsebino iz prebavil, uvesti klinični nadzor, vključno z elektrokardiogramom, in podporno zdravljenje), kot narekuje bolnikovo klinično stanje.
Ertugliflozin
Enkratni peroralni odmerki ertugliflozina do 300 mg in večkratni odmerki do 100 mg na dan 2 tedna
pri zdravih osebah niso pokazali nobenih toksičnih učinkov. Možnih akutnih simptomov in znakov
prevelikega odmerjanja niso ugotovili. Odstranjevanje ertugliflozina s hemodializo ni raziskano. Sitagliptin
V nadzorovanih kliničnih preskušanjih so zdrave osebe prejemale enkratne odmerke do 800 mg sitagliptina. V eni študiji so pri odmerku 800 mg sitagliptina opazili minimalno podaljšanje intervala QTc, ki pa ni veljalo za klinično pomembno. Izkušenj z odmerki, večjimi od 800 mg, iz kliničnih študij ni. V študijah večkratnih odmerkov 1. faze niso opazili od odmerka odvisnih kliničnih neželenih
učinkov sitagliptina pri odmerkih do 600 mg na dan v obdobju do 10 dni in 400 mg na dan v obdobju do 28 dni.
Sitagliptin se zmerno dializira. V kliničnih študijah se je med 3- do 4-urno hemodializo odstranilo
približno 13,5 % odmerka. Če je klinično primerno, se po potrebi lahko hemodializo podaljša. Ni
znano, ali se sitagliptin dializira s peritonealno dializo.
Farmakološke lastnosti - Steglujan 5 mg/100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, kombinacije peroralnih antidiabetikov, oznaka ATC: A10BD24
Mehanizem delovanja
Zdravilo Steglujan je kombinacija dveh antihiperglikemičnih učinkovin s komplementarnima mehanizmoma delovanja, namenjenih izboljšanju urejenosti glikemije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: ertugliflozina, zaviralca SGLT2, in sitagliptinijevega fosfata, zaviralca
dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4).
Ertugliflozin
SGLT2 je glavni prenašalec, odgovoren za reabsorpcijo glukoze iz glomerulnega filtrata nazaj v krvni obtok. Ertugliflozin je močan selektiven in reverzibilen zaviralec SGLT2. Z zaviranjem SGLT2 ertugliflozin zmanjša ledvično reabsorpcijo filtrirane glukoze in zniža ledvični prag za glukozo ter tako poveča izločanje glukoze v urinu.
Sitagliptin
Sitagliptin spada v skupino peroralnih antidiabetikov, imenovanih zaviralci DPP-4. Izboljšanje urejenosti glikemije, ki so ga opazili pri tem zdravilu, je lahko posledica povečanja količine aktivnih hormonov inkretinov. Inkretini, med katere spadata glukagonu podobni peptid 1 (GLP-1 -
glucagon-like peptide-1) in od glukoze odvisni insulinotropni polipeptid (GIP - glucose-dependent insulinotropic polypeptide), se izločajo iz črevesja ves dan, njihova količina pa se po jedi poveča. Inkretini so del endokrinega sistema, ki sodeluje pri fiziološkem uravnavanju homeostaze glukoze. Če je koncentracija glukoze v krvi normalna ali zvišana, GLP-1 in GIP preko znotrajceličnih signalnih mehanizmov, ki vključujejo ciklični adenozin monofosfat (AMP), povečata sintezo in sproščanje insulina iz beta celic trebušne slinavke. Na živalskih modelih sladkorne bolezni tipa 2 je bilo dokazano, da zdravljenje z zaviralci GLP-1 ali DPP-4 izboljša odzivnost beta celic za glukozo in stimulira biosintezo ter izločanje insulina. Zaradi višje koncentracije insulina se poveča vstop glukoze v tkiva. Poleg tega GLP-1 zmanjšuje izločanje glukagona iz alfa celic trebušne slinavke. Zaradi manjše koncentracije glukagona skupaj z večjo koncentracijo insulina se zmanjša nastajanje glukoze v jetrih, kar se odraža z nižjimi vrednostmi glukoze v krvi. Učinki GLP-1 in GIP so odvisni od koncentracije glukoze, tako da pri nizkih vrednostih glukoze v krvi stimulacije sproščanja insulina in zaviranja izločanja glukagona z GLP-1 niso opazili. Oba, GLP-1 in GIP, močneje stimulirata sproščanje insulina, ko se koncentracije glukoze zvišajo nad normalne vrednosti. Poleg tega GLP-1 ne zmanjša normalnega odziva glukagona na hipoglikemijo. Aktivnost GLP-1 in GIP je omejena z encimom DPP-4, ki inkretine hitro hidrolizira do neaktivnih oblik. Sitagliptin preprečuje hidrolizo inkretinov z DPP-4 in tako povečuje plazemske koncentracije aktivnih oblik GLP-1 in GIP. S
povečanjem količine aktivnih inkretinov sitagliptin povečuje izločanje insulina in zmanjšuje količino glukagona na od količine glukoze odvisen način. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 s hiperglikemijo se zaradi spremembe količine insulina in glukagona zmanjša količina HbA1c in
zmanjša koncentracija glukoze na tešče in po obroku. Mehanizem delovanja sitagliptina, ki je odvisen od koncentracije glukoze, se razlikuje od mehanizma delovanja sulfonilsečnin, ki povečajo izločanje
insulina tudi pri nizkih koncentracijah glukoze in lahko tako pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2
kot pri zdravih osebah povzročijo hipoglikemijo. Sitagliptin je močan in močno selektiven zaviralec
encima DPP-4 in v terapevtskih koncentracijah ne zavira zelo sorodnih encimov DPP-8 ali DPP-9.
V dvodnevni študiji pri zdravih osebah je sitagliptin sam povečal koncentracijo aktivnega GLP-1, pri čemer je tudi sam metformin v podobnem obsegu povečal koncentracijo aktivnega in celokupnega GLP-1. Sočasno jemanje sitagliptina in metformina ima aditivni učinek na koncentracijo aktivnega GLP-1. Sitagliptin je povečal koncentracijo aktivnega GIP, metformin pa ne.
Farmakodinamični učinki
Ertugliflozin
Izločanje glukoze v urinu in količina urina
Pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so po uporabi enega ali več odmerkov ertugliflozina opažali od odmerka odvisno povečanje količine v urinu izločene glukoze. Modeliranje odmerka glede na odziv kaže, da odmerka 5 mg in 15 mg ertugliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 povzročita skoraj maksimalno izločanje glukoze v urinu (UGE - urinary glucose excretion) in dosežeta 87 % (odmerek 5 mg) in 96 % (odmerek 15 mg) maksimalnega zavrtja.
Klinična učinkovitost in varnost
Urejenost glikemije
Glikemično učinkovitost in varnost ertugliflozina v kombinaciji s sitagliptinom so preučevali v 3 multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom ali primerjalno učinkovino nadzorovanih kliničnih študijah 3. faze, ki so vključevale 1985 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. V teh 3 študijah je bila rasna porazdelitev naslednja: od 72,9 % do 90,4 % je bilo belcev, od 0 % do 20,3 % Azijcev, od 1,9 % do 4,5 % črncev in od 4,8 do 5,4 % drugih. Latinoameričani so predstavljali od 15,6 % do 36,1 % populacije. Povprečna starost bolnikov v teh 3 študijah je bila od 55,1 do 59,1 leta
(razpon od 21 do 85 let). V teh 3 študijah je bilo od 16,2 do 29,9 % bolnikov starih ≥ 65 let in od 2,3 do 2,8 % ≥ 75 let.
Faktorska študija z ertugliflozinom in sitagliptinom kot dodatkom h kombiniranemu zdravljenju z metforminom
Skupno 1233 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi,
multicentrični 26-tedenski, s primerjalno učinkovino nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in
varnosti ertugliflozina 5 mg ali 15 mg v kombinaciji s 100 mg sitagliptina v primerjavi z vsako posamezno komponento. Bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejene s samostojnim
zdravljenjem z metforminom (≥ 1500 mg/dan) so randomizirali v eno od petih skupin z aktivnim
zdravljenjem: ertugliflozin 5 mg ali 15 mg, sitagliptin 100 mg ali sitagliptin 100 mg v kombinaciji s 5 mg ali 15 mg ertugliflozina enkrat na dan ob hkratnem nadaljevanju osnovnega zdravljenja z metforminom (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Rezultati faktorske študije z ertugliflozinom in sitagliptinom kot dodatkom h kombiniranemu zdravljenju z metforminom v primerjavi s posameznimi komponentami po 26 tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | sitagliptin 100 mg | ertugliflozin 5 mg + sitagliptin 100 mg | ertugliflozin 15 mg + sitagliptin 100 mg | |
| HbA1c (%)Izhodišče (povprečje)Sprememba od izhodišča (povprečje LS†)Razlika v primerjavi s sitagliptinom ertugliflozinom 5 mgertugliflozinom 15 mg (povprečje LS†, 95 % IZ) | n = 250 | n = 248 | n = 247 | n = 243 | n = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | -0,5‡ (-0,6; -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3)§ | 120 (49,2)§ |
| Telesna masa (kg) | n = 250 | n = 248 | n = 247 | n = 243 | n = 244 |
| Izhodišče (povprečje) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje LS†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom | -1,8‡ (-2,5; -1,2) | -2,3‡ (-2,9; -1,6) | |||
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida.
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov (LS – least squares), prilagojena za čas, izhodiščno eGFR in interakcijo med časom in zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s kontrolno skupino
§ p < 0,001 v primerjavi z ustreznim odmerkom ertugliflozina ali sitagliptina (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz modela logistične regresije z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
Ertugliflozin kot dodatek h kombiniranemu zdravljenju z metforminom in sitagliptinom
Skupno 463 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, neustrezno urejenih s kombinacijo metformina (≥ 1500 mg/dan) in 100 mg sitagliptina enkrat na dan, je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, 26-tedenski, s placebom nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti
ertugliflozina. Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg ali placebo enkrat na dan kot dodatek k osnovnemu zdravljenju z metforminom in sitagliptinom (glejte preglednico 3).
Preglednica 3: Rezultati študije dodatka ertugliflozina v kombinaciji z metforminom in sitagliptinom po 26 tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 156 | n = 153 | n = 153 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje LS†) | -0,8 | -0,9 | -0,1 |
| Razlika v primerjavi s placebom | -0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,8‡ (-0,9; -0,6) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 50 (32,1)§ | 61 (39,9)§ | 26 (17,0) |
| Telesna masa (kg) | n = 156 | n = 153 | n = 153 |
| Izhodišče (povprečje) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje LS†) | -3,3 | -3,0 | -1,3 |
| Razlika v primerjavi s placebom | -2,0‡ (-2,6; -1,4) | -1,7‡ (-2,3; -1,1) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida.
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas, predhodna antihiperglikemična zdravila, izhodiščno eGFR in interakcijo med časom in zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s placebom
§ p < 0,001 v primerjavi s placebom (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz modela
logistične regresije z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
Kombinirano zdravljenje z ertugliflozinom in sitagliptinom
Skupno 291 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, neustrezno urejenih z dieto in telesno aktivnostjo, je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, 26-tedenski, s placebom nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti ertugliflozina v kombinaciji s sitagliptinom. Te bolnike, ki niso prejemali nobenega osnovnega antihiperglikemičnega zdravljenja, so randomizirali tako, da so
prejemali ertugliflozin 5 mg ali ertugliflozin 15 mg v kombinaciji s sitagliptinom (100 mg) ali placebo enkrat na dan (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Rezultati študije kombiniranega zdravljenja z ertugliflozinom in sitagliptinom po 26. tednih*| ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin | ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 98 | n = 96 | n = 96 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -1,2‡ (-1,5; -0,8) | -1,2‡ (-1,6; -0,9) | |
| (povprečje LS† in 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Telesna masa (kg) | n = 98 | n = 96 | n = 97 |
| Izhodišče (povprečje) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -2,0‡ (-3,0; -1,0) | -2,1‡ (-3,1; -1,1) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse bolnike, ki so prejeli vsaj en odmerek študijskega zdravila in so imeli vsaj eno
meritev spremenljivke izida.
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas in interakcijo med časom in
zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s placebom
§ p < 0,001 v primerjavi s placebom (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz
modela logistične regresije z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
Glukoza v plazmi na tešče
V treh s placebom nadzorovanih študijah je ertugliflozin povzročil statistično značilno znižanje glukoze v plazmi na tešče (FPG – fasting plasma glucose). Za ertugliflozin v odmerku 5 mg in 15 mg
so bila za placebo korigirana znižanja FPG: 1,92 oz. 2,44 mmol/l kot samostojno zdravljenje, 1,48 oz. 2,12 mmol/l kot dodatek k metforminu in 1,40 oz. 1,74 mmol/l kot dodatek k metforminu in sitagliptinu.
Kombinacija ertugliflozina in sitagliptina je znižala FPG značilno bolj kot sitagliptin ali ertugliflozin
vsak sam ali kot placebo. Kombinacija ertugliflozina v odmerku 5 mg ali 15 mg in sitagliptina je dodatno znižala FPG za 0,46 oz. 0,65 mmol/l v primerjavi s samim ertugliflozinom in za 1,02 oz. 1,28 mmol/l v primerjavi s samim sitagliptinom. Za placebo korigirano znižanje z ertugliflozinom v
odmerku 5 mg ali 15 mg v kombinaciji s sitagliptinom je bilo 2,16 oz. 2,56 mmol/l.
Učinkovitost pri bolnikih z izhodiščnim HbA1c ≥ 10 %
V študiji pri bolnikih z nezadostno nadzorovano hiperglikemijo ob zdravljenju z metforminom z izhodiščnim HbA1c od 7,5 do 11 % je med podskupino bolnikov z izhodiščnim HbA1c ≥ 10 % kombinacija ertugliflozina 5 mg oz. 15 mg s sitagliptinom zmanjšala HbA1c za 2,35 % oz. 2,66 % v
primerjavi z 2,10 %, 1,30 % oz. 1,82 % za ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg oz. sitagliptinuporabljenih samostojno.
Postprandialna glukoza
Pri samostojnem zdravljenju je ertugliflozin statistično značilno znižal za placebo korigirano koncentracijo glukoze 2 uri po obroku, in sicer odmerek 5 mg za 3,83 mmol/l in odmerek 15 mg za 3,74 mmol/l.
Kombinacija 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina s sitagliptinom je statistično značilno znižala za placebo
korigirano koncentracijo glukoze 2 uri po obroku za 3,46 oz. 3,87 mmol/l.
Krvni tlak
Po 26-tedenskem zdravljenju je pri kombinaciji ertugliflozina v odmerku 5 mg ali 15 mg in sitagliptina v odmerku 100 mg prišlo do statistično značilnega znižanja sistoličnega krvnega tlaka (SBP - systolic blood pressure) v primerjavi s samim sitagliptinom (-2,8 mmHg za E5/S100
in -3,0 mmHg za E15/S100) ali v primerjavi s placebom (-4,4 mmHg za E5/S100 in -6,4 mmHg za E15/S100). Prav tako je z dodajanjem k osnovnemu zdravljenju z metforminom in sitagliptinom prišlo
do statistično pomembnih s placebom korigiranih znižanj SBP (za ertugliflozin 5 mg 2,9 mmHg, za ertugliflozin 15 mg pa 3,9 mmHg).
Analiza podskupine
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenih z ertugliflozinom v kombinaciji s sitagliptinom, je bilo izboljšanje HbA1c pri podskupinah, opredeljenih glede na starost, spol in raso in trajanje sladkorne bolezni tipa 2 podobno.
Srčno-žilni izidi
Študija srčno-žilnih izidov z ertugliflozinom (VERTIS CV)
Vpliv ertugliflozina na srčno-žilno tveganje pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in
ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo so preučili v študiji VERTIS CV, multicentričnem,
multinacionalnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem, z dogodki vodenem preskušanju. V študiji so primerjali tveganje za hujši neželen srčno-žilni dogodek (MACE - major adverse cardiovascular event) med uporabo ertugliflozina ali placeba; eden ali drugi sta bila dodana
standardnemu zdravljenju sladkorne bolezni in aterosklerotične srčno-žilne bolezni in uporabljana sočasno s tem zdravljenjem.
Skupno je bilo randomiziranih 8246 bolnikov (placebo n = 2747, ertugliflozin 5 mg n = 2752, ertugliflozin 15 mg n = 2747); mediano spremljanje je trajalo 3 leta. Povprečna starost je bila 64 let in
približno 70 % je bilo moških.
Vsi bolniki v študiji so imeli na začetku neustrezno urejeno sladkorno bolezen tipa 2 (HbA1c 7 % ali
več). Povprečno trajanje sladkorne bolezni tipa 2 je bilo 13 let, povprečni izhodiščni HbA1c je bil
8,2 % in povprečna eGFR je bila 76 ml/min/1,73 m2. Izhodiščno so bolniki prejemali eno (32 %) ali več (67 %) antidiabetičnih zdravil, vključno z metforminom (76 %), insulinom (47 %), sulfonilsečninami (41 %), zaviralci DPP-4 (11 %) in agonisti receptorjev GLP-1 (3 %).
Skoraj vsi bolniki (99 %) so imeli v izhodišču ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno bolezen. Približno 24 % bolnikov je imelo v anamnezi srčno popuščanje. Primarni opazovani dogodek v študiji VERTIS CV je bil čas do prvega pojava MACE (srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta (MI) brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida).
Ertugliflozin je bil glede MACE neinferioren placebu (glejte preglednico 5). Rezultati za posamezni 5 mg in 15 mg odmerek so se skladali z rezultati za kombinirane skupine odmerkov.
Pri bolnikih, ki so prejemali ertugliflozn, je bil delež sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja manjši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 5 in sliko 1).
Preglednica 5: Analiza MACE in njegovih komponent ter sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja v študiji VERTIS CV*| Opazovani dogodek† | Placebo (n = 2747) | Ertugliflozin (n = 5499) | Razmerje ogroženosti v primerjavis placebom(IZ)‡ | ||
| n (%) | Delež dogodkov (na 100 oseb-let) | n (%) | Delež dogodkov (na 100 oseb-let) | ||
| MACE (SŽ smrt, MI | 327 (11,9) | 4,0 | 653 (11,9) | 3,9 | 0,97 |
| brez smrtnega izida alimožganska kap brez | (0,85; 1,11) | ||||
| smrtnega izida) | |||||
| MI brez smrtnega izida | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04(0,86; 1,27) |
| Možganska kap brez | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| smrtnega izida | (0,76; 1,32) | ||||
| SŽ smrt | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77; 1,11) |
| Sprejem v bolnišnico | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| zaradi srčnega popuščanja# | (0,54; 0,90) | ||||
n = število bolnikov, IZ = interval zaupanja, SŽ = srčno-žilna, MI = miokardni infarkt
* nabor za analizo z-namenom-zdravljenja
† MACE so ocenjevali pri osebah, ki so vzele vsaj en odmerek študijskega zdravila; pri osebah, ki so
prenehale jemati študijsko zdravilo pred koncem študije, so bili dogodki, ki so se pojavili več kot
365 dni po zadnjem odmerku študijskega zdravila, krnjeni. Druge opazovane dogodke so ocenili na podlagi vseh randomiziranih oseb ter dogodkov, ki so se pojavili kadar koli po prvem odmerku
študijskega zdravila in do datuma zadnjega stika. Za vsak opazovani dogodek je bilo analizirano skupno število prvih dogodkov.
‡ za MACE je prikazan 95,6 % IZ, za druge opazovane dogodke je prikazan 95 % IZ
# statistična značilnost ni ocenjena, ker ni bila del v naprej določenega postopka zaporednega testiranja
Slika 1: Čas do prvega sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanjaŠtudija srčno-žilnih izidov s sitagliptinom (TECOS)
TECOS je bila randomizirana študija, ki je v populaciji z namenom zdravljenja vključevala
14 671 bolnikov s HbA1c ≥ 6,5 do 8,0 % in potrjeno srčno-žilno boleznijo, ki so prejemali sitagliptin v odmerku 100 mg na dan (7332 bolnikov) (ali 50 mg na dan, če so imeli izhodiščno eGFR ≥ 30 in
< 50 ml/min/1,73 m2) ali placebo (7339 bolnikov), dodana običajnemu zdravljenju glede na regionalne smernice za HbA1c in srčno-žilne dejavnike tveganja. Bolniki z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 niso smeli
biti vključeni v študijo. Študijska populacija je vključevala 2004 bolnike, stare ≥ 75 let, in 3324 bolnikov z okvaro ledvic (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
Med potekom študije je bila celokupna ocenjena povprečna (standardni odklon) razlika v HbA1c med
skupino, ki je prejemala sitagliptin, in skupino, ki je prejemala placebo, 0,29 % (0,01), 95 % IZ (-0,32;
-0,27), p < 0,001. Primarni srčno-žilni opazovani dogodek je bil sestavljen iz prvega pojava
srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi brez smrtnega izida ali hospitalizacije zaradi nestabilne angine pektoris. Sekundarni srčno-žilni opazovani dogodki so vključevali prvi pojav srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi
brez smrtnega izida; prvi pojav posameznih komponent primarnega sestavljenega dogodka; umrljivost
zaradi vseh vzrokov ter sprejem v bolnišnico zaradi kongestivnega srčnega popuščanja.
Po 3 letih spremljanja (mediana) sitagliptin pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, dodan
običajnemu zdravljenju, ni povečal tveganja za pomembne neželene srčno-žilne dogodke ali tveganja za hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja v primerjavi z bolniki, ki so prejemali običajno
zdravljenje brez sitagliptina (glejte preglednico 6).
Preglednica 6: Deleži sestavljenih srčno-žilnih izidov in ključnih sekundarnih izidov| sitagliptin 100 mg | placebo | Razmerjeogroženosti(95 % IZ) | Vrednost p† | |||
| n (%) | Delež pojavnosti na 100 bolnik-let* | n (%) | Delež pojavnosti na 100bolnik-let* | |||
| Analiza populacije z namenom zdravljenja | ||||||
| Število bolnikov | 7332 | 7339 | 0,98 (0,89–1,08) | < 0,001 | ||
| Primarni sestavljeni opazovani dogodek(Srčno-žilna smrt, miokardniinfarkt brez smrtnega izida, možganska kap brez smrtnega izida ali sprejem v bolnišnicozaradi nestabilne angine pektoris) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | ||
| Sekundarni sestavljeni opazovani dogodek(Srčno-žilna smrt, miokardniinfarkt brez smrtnega izida alimožganska kap brez smrtnegaizida) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | < 0,001 |
| Sekundarni izid | ||||||
| Srčno-žilna smrt | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89-1,19) | 0,711 |
| Vsi primeri miokardnega infarkta (s smrtnim izidom ali brez njega) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Vsi primeri možganske kapi (ssmrtnim izidom ali brez njega) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Sprejem v bolnišnico zaradinestabilne angine pektoris | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Smrt zaradi katerega koli vzroka | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Sprejem v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
* Pojavnost na 100 bolnik-let je izračunana kot 100 × (celotno število bolnikov z ≥ 1 dogodkom med
ustreznim obdobjem izpostavljenosti na celotno število bolnik-let spremljanja).
† Na podlagi Coxovega modela, stratificiranega po regiji. Za sestavljene opazovane dogodke ustrezajo vrednosti p testiranju neinferiornosti z namenom dokaza, da je razmerje ogroženosti manjše od 1,3. Za vse druge opazovane dogodke ustrezajo vrednosti p testiranjem razlik razmerij ogroženosti.
‡ Analiza hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja je upoštevala (tj. je bila prilagojena za) anamnezo
srčnega popuščanja v izhodišču. Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Steglujan za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Steglujan
Pokazalo se je, da je zdravilo Steglujan bioekvivalentno sočasni uporabi ustreznih odmerkov tablet ertugliflozina in sitagliptina.
Vplivi obroka z visoko vsebnostjo maščob na farmakokinetiko ertugliflozina in sitagliptina v obliki tablet zdravila Steglujan so bili podobni tistim, o katerih so poročali za posamezne tablete. Uporaba
zdravila Steglujan s hrano je zmanjšala Cmax ertugliflozina za 29 % in ni pomembno vplivala na AUCinf ertugliflozina ter na AUCinf in Cmax sitagliptina.
Ertugliflozin
Splošni uvod
Farmakokinetika ertugliflozina je pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna. Med uporabo 5 mg ertugliflozina enkrat na dan je bila v stanju dinamičnega ravnovesja povprečna plazemska AUC 398 ng•h/ml in Cmax 81 ng/ml, med uporabo 15 mg ertugliflozina enkrat na dan pa sta bili ti vrednosti 1193 ng•h/ml in 268 ng/ml. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po 4 do
6 dneh uporabe ertugliflozina enkrat na dan. Ertugliflozin ne kaže od časa odvisne farmakokinetike in
ima po večkratnem odmerjanju od 10- do 40-odstotno kopičenje v plazmi.
Absorpcija
Po enkratnem peroralnem odmerku 5 mg ali 15 mg ertugliflozina na tešče se največja koncentracija ertugliflozina v plazmi (mediani čas do največje koncentracije v plazmi [tmax]) pojavi 1 uro po odmerku. Cmax in AUC ertugliflozina v plazmi se po enkratnih odmerkih od 0,5 mg do 300 mg in
večkratnih odmerkih od 1 mg do 100 mg povečujeta sorazmerno odmerku. Absolutna peroralna biološka uporabnost ertugliflozina po uporabi odmerka 15 mg je približno 100 %.
Uporaba ertugliflozina z obrokom z visoko vsebnostjo maščob in zelo kaloričnim obrokom v primerjavi z uporabo na tešče zmanjša Cmax ertugliflozina za 29 % in podaljša njegov tmax za 1 uro, ne spremeni pa AUC. Opaženi vpliv hrane na farmakokinetiko ertugliflozina ne velja za klinično pomembnega in ertugliflozin se lahko jemlje s hrano ali brez nje. V kliničnih preskušanjih 3. faze so
ertugliflozin uporabljali ne glede na obroke.
Ertugliflozin je substrat prenašalcev p-glikoproteina in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein).
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve ertugliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenski uporabi
odmerka je 86 l. Vezava ertugliflozina na beljakovine v plazmi je 93,6-odstotna in je neodvisna od koncentracije ertugliflozina v plazmi. Vezava na beljakovine v plazmi pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni pomembno spremenjena. Razmerje koncentracij ertugliflozina med krvjo in plazmo je 0,66.
Ertugliflozin ni substrat organskih anionskih prenašalcev (OAT1, OAT3), organskih kationskih prenašalcev (OCT1, OCT2) ali organskih anionskih prenašalnih polipeptidov (OATP1B1, OATP1B3)
in vitro. Biotransformacija
Presnova je primarni mehanizem očistka ertugliflozina. Glavna presnovna pot ertugliflozina je
O-glukuronidacija z UGT1A9 in UGT2B7, pri čemur nastaneta glukuronida, ki v klinično pomembnih koncentracijah nista farmakološko aktivna. Presnova ertugliflozina s CYP (oksidativna presnova) je minimalna (12 %).
Izločanje
Povprečni sistemski plazemski očistek po intravenski uporabi odmerka 100 µg je bil 11 l/h. Povprečni eliminacijski razpolovni čas pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic,
ocenjen na podlagi populacijske farmakokinetične analize, je bil 17 ur. Po uporabi peroralne raztopine [14C]-ertugliflozina pri zdravih osebah se je v blatu izločilo približno 41 % z zdravilom povezane
radioaktivnosti in v urinu približno 50 %. Kot nespremenjeni ertugliflozin se je v urinu izločilo le
1,5 % uporabljenega odmerka, v blatu pa 34 % uporabljenega odmerka, kar je verjetno posledica
izločanja glukuronidnih presnovkov v žolču in poznejše hidrolize teh v matično spojino.
Posebne populacije
Okvara ledvic
V klinični farmakološki študiji 1. faze so pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic (določeno glede na eGFR) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic po uporabi enkratnega odmerka 15 mg ertugliflozina ugotovili povprečno ≤ 1,7-kratno povečanje AUC ertugliflozina. To povečanje AUC ertugliflozina ne velja za klinično pomembno. Med skupinami z različnim delovanjem ledvic niso ugotovili klinično pomembnih razlik v Cmax ertugliflozina. 24-urno izločanje glukoze v urinu se je z napredujočo stopnjo okvare ledvic zmanjševalo (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z okvaro ledvic niso ugotovili vpliva na vezavo ertugliflozina na beljakovine v plazmi.
Okvara jeter
Zmerna okvara jeter (na podlagi lestvice po Child-Pugh-u) ni povečala izpostavljenosti ertugliflozinu. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter se je AUC ertugliflozina zmanjšala za približno 13 % in njegova Cmax za približno 21 %. To zmanjšanje izpostavljenosti ertugliflozinu ne velja za klinično pomembno. Kliničnih izkušenj pri bolnikih z okvaro jeter v razredu C po Child-Pugh-u (huda
okvara) ni. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter niso ugotovili vpliva na vezavo ertugliflozina na beljakovine v plazmi.
Pediatrična populacija
Študij z ertugliflozinom pri pediatričnih bolnikih niso izvedli.
Vpliv starosti, telesne mase, spola in rase
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost, telesna masa, spol in rasa nimajo klinično
pomembnega vpliva na farmakokinetiko ertugliflozina. Sitagliptin
Absorpcija
Po peroralni uporabi 100 mg odmerka pri zdravih osebah se je sitagliptin hitro absorbiral; mediana vrednost tmax se je pojavila v 1 do 4 urah po odmerku, povprečna vrednost AUC sitagliptina v plazmi je bila 8,52 µM•ur, vrednost Cmax je bila 950 nM. Absolutna biološka uporabnost sitagliptina je približno 87 %. Sočasno zaužitje sitagliptina ter obroka z veliko maščobami ni vplivalo na
farmakokinetiko, zato se zdravilo Steglujan lahko jemlje s hrano ali brez nje.
Vrednost AUC sitagliptina v plazmi se je povečevala sorazmerno z odmerkom. Za vrednosti Cmax in C24ur niso ugotovili sorazmernega povečanja z odmerkom (vrednost Cmax se je povečevala bolj kotsorazmerno, vrednost C24ur pa se je povečevala manj kot sorazmerno).
Porazdelitev
Pri zdravih osebah je povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratnem 100 mg intravenskem odmerku sitagliptina približno 198 litrov. Delež sitagliptina, reverzibilno vezanega na plazemske beljakovine, je majhen (38 %).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno izloča z urinom v nespremenjeni obliki, presnova pa je manj pomemben način izločanja. Približno 79 % sitagliptina se izloči z urinom v nespremenjeni obliki.
Po peroralnem odmerku [14C]sitagliptina se je približno 16 % radioaktivnosti izločilo v obliki
presnovkov sitagliptina. Šest presnovkov je bilo odkritih v sledeh, zanje pa se ne pričakuje, da
sodelujejo pri zaviralnemu delovanju sitagliptina na DPP-4 v plazmi. Študije in vitro so pokazale, da je primarni encim, odgovoren za omejeno presnovo sitagliptina, CYP3A4, pri presnovi pa sodeluje tudi CYP2C8.
In vitro pridobljeni podatki kažejo, da sitagliptin ni zaviralec izoencimov CYP CYP3A4, 2C8, 2C9,
2D6, 1A2, 2C19 ali 2B6 in ni induktor CYP3A4 ter CYP1A2.
Izločanje
Po dajanju peroralnega odmerka [14C]sitagliptina zdravim osebam se je v enem tednu po prejemu odmerka približno 100 % prejete radioaktivnosti izločilo z blatom (13 %) ali urinom (87 %). Po prejemu 100mg peroralnega odmerka sitagliptina je navidezni končni t1/2 znašal približno 12,4ure.
Kopičenje sitagliptina po večkratnih odmerkih je minimalno. Ledvični očistek je bil približno
350 ml/min.
Izločanje sitagliptina poteka primarno preko ledvične sekrecije in vključuje aktivno tubularno
sekrecijo. Sitagliptin je substrat za humani organski anionski prenašalec-3 (hOAT-3 - human organic anion transporter-3), ki bi lahko bil vključen v izločanje sitagliptina skozi ledvice. Klinični pomen hOAT-3 pri transportu sitagliptina ni bil dokazan. Sitagliptin je tudi substrat za p-glikoprotein, ki je
prav tako lahko vključen pri izločanju sitagliptina skozi ledvice, vendar pa ciklosporin, zaviralec
p-glikoproteina, ni zmanjšal ledvičnega očistka sitagliptina. Sitagliptin ni substrat za prenašalce OCT2
ali OAT1 ali PEPT1/2. Sitagliptin in vitro pri terapevtsko pomembnih plazemskih koncentracijah ni zaviral prenosa z OAT3 (IC50 = 160 µM) ali s p-glikoproteinom (do 250 µM). V klinični študiji je
sitagliptin imel majhen učinek na koncentracije digoksina v plazmi, kar kaže, da je sitagliptin lahko blagi zaviralec p-glikoproteina.
Medsebojno delovanje zdravil
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Steglujan in drugimi zdravili niso izvedli; so pa take
študije izvedli s posameznima učinkovinama.
Ocena ertugliflozina in vitro
V študijah in vitro ertugliflozin in ertugliflozinovi glukuronidi niso zavirali ali deaktivirali CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ali 3A4 in niso inducirali CYP 1A2, 2B6 ali 3A4. Ertugliflozin in njegovi glukuronidi in vitro niso zavirali aktivnosti UGT 1A6, 1A9 ali 2B7. Ertugliflozin je bil pri večjih
koncentracijah, ki niso klinično pomembne, šibek zaviralec UGT 1A1 in 1A4 in vitro. Ertugliflozinovi
glukuronidi nimajo vpliva na te izoforme. V splošnem ni verjetno, da bi ertugliflozin vplival na
farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil, ki se izločajo z delovanjem teh encimov.
Ertugliflozin ali njegovi glukuronidi ne zavirajo pomembno prenašalcev P-glikoproteina, OCT2, OAT1 ali OAT3 ali prenašalnih polipeptidov OATP1B1 in OATP1B3 v klinično pomembnih koncentracijah in vitro. V splošnem ni verjetno, da bi ertugliflozin vplival na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati teh prenašalcev.
Ocena sitagliptina in vitro
Podatki in vitro kažejo, da sitagliptin ne zavira in ne inducira izoencimov CYP450. V kliničnih študijah sitagliptin ni pomembno spremenil farmakokinetike metformina, gliburida, simvastatina,
rosiglitazona, varfarina ali peroralnih kontraceptivov. To je in vivo pokazatelj, da je nagnjenost k
povzročanju interakcij s substrati encimov CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 in OCT majhna. Sitagliptin
lahko in vivo blago zavira p-glikoprotein.
Študije transporta in vitro so pokazale, da je sitagliptin substrat za p-glikoprotein in OAT3. In vitro je probenecid zaviral transport sitagliptina, ki ga uravnava OAT3, čeprav se smatra, da je tveganje za klinično pomembne interakcije majhno. Sočasne uporabe zaviralcev OAT3 in vivo niso ovrednotili.
Značilnosti pri bolnikih
Pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je farmakokinetika sitagliptina na splošno
podobna.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ima presnova, vključno preko CYP3A4, le majhno vlogo
v očistku sitagliptina. Presnova ima lahko večjo vlogo pri izločanju sitagliptina pri bolnikih s hudo
okvaro ledvic ali ESRD.
V primerjavi z normalnimi zdravimi kontrolnimi osebami je bila pri bolnikih z GFR ≥ 45 do
< 90 ml/min plazemska AUC zmerno povečana. Ker povečanja v tem obsegu niso klinično
pomembna, pri teh bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u ≤ 9) odmerka sitagliptina ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena po Child-Pugh-u > 9) kliničnih izkušenj ni. Ker pa se sitagliptin primarno izloča skozi ledvice, ne pričakujemo, da bi huda okvara jeter vplivala na
farmakokinetiko sitagliptina.
Starejši
Prilagoditev odmerka glede na starost ni potrebna. Glede na analizo populacijske farmakokinetike na podlagi podatkov iz 1. in 2. faze starost ni imela kliničnega pomena za farmakokinetiko sitagliptina. Pri starejših bolnikih (65 do 80 let) so bile plazemske koncentracije sitagliptina približno za 19 % večje kot pri mlajših osebah.
Pediatrični bolniki
Pri pediatričnih bolnikih študij s sitagliptinom niso izvedli.
Druge značilnosti pri bolnikih
Na osnovi spola, rase ali indeksa telesne mase (ITM) odmerka ni treba prilagajati. Na osnovi sestavljene analize farmakokinetičnih podatkov iz 1. faze in analize populacijske farmakokinetike na osnovi podatkov iz 1. in 2. faze te značilnosti nimajo kliničnega pomena za farmakokinetiko
sitagliptina.
Farmacevtski podatki - Steglujan 5 mg/100 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza (E460) kalcijev hidrogenfosfat (brezvodni)
premreženi natrijev karmelozat
natrijev stearilfumarat (E487) magnezijev stearat (E470b) propil galat
Filmska obloga
hipromeloza (E464) hidroksipropilceluloza (E463) titanov dioksid (E171)
rdeči železov oksid (E172)
rumeni železov oksid (E172)
črni železov oksid (E172)
karnauba vosek (E903)
Alu/PVC/PA/Alu pretisni omoti
Pakiranja po 14, 28, 30, 84, 90 in 98 filmsko obloženih tablet v neperforiranih pretisnih omotih. Pakiranja po 30 x 1 filmsko obložena tableta v perforiranih deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.