Pemetreksed Mylan Pharma 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pemetreksed 500 mg
Maligni plevralni mezoteliom
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim malignim plevralnim mezoteliomom, ki še niso prejemali kemoterapije.
Nedrobnocelični karcinom pljuč
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma je v kombinaciji s cisplatinom zdravilo prvega izvora, indicirano za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma je indicirano kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega karcinoma pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri katerih bolezen neposredno po kemoterapiji na osnovi platine ni napredovala (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma je kot monoterapija zdravilo drugega izbora, indicirano za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma se sme dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma v kombinaciji s cisplatinom
Priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Mylan Pharma je 500 mg/m2 telesne površine (TP), dan v obliki 10-minutne intravenske infuzije prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m2 TP, infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Bolniki morajo prejeti ustrezno antiemetično zdravljenje in biti ustrezno hidrirani pred in/ali po prejemanju cisplatina (glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila cisplatina za posebne nasvete pri odmerjanju).
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma kot samostojno zdravilo
Pri bolnikih, kjer se zdravi nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Mylan Pharma 500 mg/m2 TP, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
Režim premedikacije
Da se zmanjša incidenco in resnost kožnih reakcij, se daje kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
Za zmanjšanje toksičnosti je treba bolnikom, ki se zdravijo s pemetreksedom, dodajati tudi vitaminska dopolnila (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati (peroralno) folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki vsebuje folno kislino (350 do 1.000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, jemanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1.000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in na vsake tri cikluse enkrat. Kasnejše injekcije vitamina B12 se lahko daje isti dan kot pemetreksed.
Spremljanje
Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, je treba pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije je treba opraviti tudi biokemične krvne teste za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom katerega koli ciklusa kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC- Absolute Neutrophil Count) mora biti ≥ 1.500 celic/mm3 ter število trombocitov ≥ 100.000 celic/mm3. Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF), aspartat aminotransferaza (AST ali SGOT, serumska glutamat:oksaloacetat transaminaza) in alanin aminotransferaza (ALT ali SGPT, serumska glutamat:piruvat transaminaza ) morajo biti ≤ 3-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti AF, AST in ALT ≤ 5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti.
Prilagajanja odmerkov
Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega ciklusa naj temeljijo na najmanjših hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje se lahko odloži, da se omogoči zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju je treba bolnike ponovno zdraviti z uporabo smernic v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma, če ga uporabljamo kot edino učinkovino ali v kombinaciji s cisplatinom.
| Preglednica 1: Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – hematološke toksičnosti | |
| Najmanjši ANC < 500/mm3 in najmanjše številotrombocitov ≥ 50.000/mm3 | 75 % predhodnega odmerka (obeh pemetreksedain cisplatina) |
| Najmanjše število trombocitov < 50.000/mm3 neglede na najnižji ANC | 75 % predhodnega odmerka (obeh pemetreksedain cisplatina) |
| Najmanjše število trombocitov < 50.000/mm3 s krvavitvijoa, ne glede na najmanjši ANC | 50 % predhodnega odmerka (obeh pemetrekseda in cisplatina) |
a Ta merila ustrezajo splošnim merilom toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998), definiciji za ≥ CTC stopnjo krvavitve 2
Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti stopnje ≥ 3 (z izjemo nevrotoksičnosti), je treba dajanje zdravila Pemetreksed Mylan Pharma prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem nadaljujemo skladno s smernicami v Preglednici 2.
| Preglednica 2: Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – nehematološke toksičnostia, b | ||
| Odmerek pemetrekseda (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) | |
| Katere koli toksičnosti stopnje3 ali 4, razen vnetja sluznice | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Kakršna koli diareja, za katero je potrebna hospitalizacija (ne glede na stopnjo) ali diarejastopnje 3 ali 4 | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Mukozitis stopnje 3 ali 4 | 50 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
a Splošna merila toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)
b Brez nevrotoksičnosti
Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila Pemetreksed Mylan Pharma in cisplatina v primeru nevrotoksičnosti so navedene v Preglednici 3. Če opazimo nevrotoksičnost stopnje 3 ali 4, je treba zdravljenje prekiniti.
| Preglednica 3: Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovine aliv kombinaciji) in cisplatina – Nevrotoksičnost | ||
| Stopnja CTCa | Odmerek pemetrekseda(mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) |
| 0–1 | 100 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
| 2 | 100 % predhodnega odmerka | 50 % predhodnega odmerka |
a Splošna merila toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)
Zdravljenje z pemetreksedom je treba prekiniti, če bolnik izkusi kakršno koli hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 potem, ko je bil odmerek že dvakrat zmanjšan ali nemudoma, ko opazimo nevrotoksičnost stopnje 3 ali 4.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Klinične študije niso pokazale, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za neželene učinke v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Zmanjšanja odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji se zdravila Pemetreksed Mylan Pharma ne uporablja za zdravljenje malignega plevralnega mezotelioma in nedrobnoceličnega karcinoma pljuč.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
(Glede na izračun po standardni Cockcroft-Gault formuli ali glede na hitrost glomerulne filtracije, izmerjene z metodo serumskega očistka 99mTc-DPTA): pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom kreatinina ≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki se priporočajo za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, manjšim od 45 ml/min, ni zadostnih podatkov; zato uporabe pemetrekseda ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Ugotovili niso nobenih povezav med AST (SGOT), ALT (SGPT) ali celotnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa niso posebej preučevali bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot vrednost bilirubina > 1,5-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti in/ali aminotransferaza > 3,0-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratniku zgornje meje normalnih vrednosti (z zasevki v jetrih).
Način uporabe
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma je za intravensko uporabo. Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma se daje kot 10 minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
Za previdnostne ukrepe pri pripravi in dajanju zdravila Pemetreksed Mylan Pharma in za informacije o rekonstituciji in redčenju zdravila Pemetreksed Mylan Pharma pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za omejitev odmerka. Pri bolnikih morate biti med zdravljenjem pozorni na morebiten pojav mielosupresije, pemetrekseda pa bolnikom ne smete dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev (ANC) ne povrne na ≥ 1.500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100.000 celic/mm3. Odmerke v naslednjih ciklusih nižamo na podlagi najmanjšega ANC, števila trombocitov ter največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega ciklusa (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o manjši toksičnosti ter znižanju hematološke in nehematološke toksičnosti stopnje 3 ali 4, denimo pri nevtropeniji, febrilni nevtropeniji ter okužbi z nevtropenijo stopnje 3 ali 4, kadar so jim pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12. Zato je treba vsem bolnikom, ki se zdravijo s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preventivni ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah. Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša incidenco in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).
Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato se uporaba
pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporoča (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z blago do zmerno insuficienco ledvic (očistek kreatinina od 45 – 79 ml/min) naj se izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), denimo ibuprofena in acetilsalicilne kisline
(> 1,3 g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih z blagio do zmerno insuficienco ledvic, ki se lahko zdravijo s pemetreksedom, naj se jemanje NSAID z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekine vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Poročali so o resnih ledvičnih dogodkih, vključno z akutno odpovedjo ledvic, pri uporabi pemetrekseda ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Številni bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih dogodkov, vključno z dehidracijo, obstoječo hipertenzijo ali s sladkorno boleznijo. V obdobju trženja so poročali tudi o nefrogenem diabetesu insipidusu in ledvični tubulni nekrozi s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Večina od teh dogodkov je po prekinitvi zdravljenja s pemetreksedom izzvenela.
Redno je treba spremljati, ali so se pri bolnikih pojavili akutna tubulna nekroza, zmanjšano delovanje ledvic ter znaki in simptomi nefrogenega diabetesa insipidusa (npr. hipernatriemija).
Učinek tekočine tretjega prostora, denimo plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V študiji pemetrekseda so v fazi 2 pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normalizirano koncentracijo v plazmi ali očistkom, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaži tekočine tretjega prostora, čeprav to ni nujno potrebno.
Kot posledico gastrointestinalne toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom so opažali hudo dehidracijo. Zato je treba bolnike pred in/ali po zdravljenju njej ustrezno hidrirati, prejeti morajo zadostno antiemetično zdravljenje.
V kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, so občasno poročali o resnih srčno-žilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in možgansko-žilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so takšne dogodke opažali, je imela v preteklosti dejavnike tveganja za srčno-žilne dogodke (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato se ne priporoča uporaba
živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.3 in 4.5).
Pemetreksed lahko ima gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo spočetje otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev zatem. Priporočljiva je uporaba ukrepov prosti zanositvi ali vzdržnost. Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Ženske morajo v rodni dobi med zdravljenjem s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo
(glejte poglavje 4.6).
Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z obsevanjem pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.
Poročali so o reakciji v predhodno obsevanem področju pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma 100 mg vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma 500 mg vsebuje približno 54 mg natrija na vialo, kar je enako 2,7 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma 1000 mg vsebuje približno 108 mg natrija na vialo, kar je enako 5,4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Pemetreksed se izloča predvsem preko ledvic nespremenjen s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih zdravil (denimo, aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Te kombinacije je treba uporabljati previdno. Po potrebi je treba skrbno spremljati očistek kreatinina.
Sočasno dajanje snovi, ki se tudi izločajo s tubulno sekrecijo (denimo, probenecid, penicilin), lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh zdravil s pemetreksedom je potrebna previdnost. Po potrebi je treba skrbno spremljati očistek kreatinina.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) lahko veliki odmerki NSAID-ov (denimo, ibuprofen > 1.600 mg dnevno) in acetilsalicilna kislina v velikih odmerkih
(≥ 1,3 g dnevno) zmanjšajo izločanje pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost neželenih učinkov pemetrekseda. Zato je pri sočasnem dajanju velikih odmerkov NSAID ali acetilsalicilne kisline s pemetreksedom pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) potrebna previdnost.
Pri bolnikih z blago do zmerno insuficienco ledvic (očistek kreatinina 45 – 79 ml/min) se je treba izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID (denimo, ibuprofenom) ali acetilsalicilno kislino v velikih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAID z daljšimi razpolovnimi časi, denimo, piroksikama ali rofekoksiba, je treba sočasno dajanje NSAID s pemetreksedom pri bolnikih z blago do zmerno insuficienso ledvic prekiniti vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAID potrebno, je pri bolnikih potrebno skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.
Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Izsledki in vitro študij s humanimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da se za pemetreksed ne pričakuje, da bi povzročil klinično pomembno zaviranje presnovnega očistka zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.
Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citotoksičnim zdravilom
Zaradi povečanega tveganja za trombozo se pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosto uporablja antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio), v primeru odločitve za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.
Kontraindicirana sočasna uporaba: Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano
bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).
Odsvetovana sočasna uporaba: Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano
pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema.
Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim se odsvetuje spočetje otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev potem. Priporoča se uporaba kontracepcije ali vzdržnost.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a se za pemetreksed, kot za druge antimetabolite, predvideva, da povzroča resne prirojene okvare, če se ga daje med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pemetreksed se med nosečnostjo ne sme uporabljati, če to ni nujno potrebno, uporabimo ga le po skrbni preučitvi potreb matere in ocene tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih učinkov na dojenega otroka se ne more izključiti. Dojenje je treba v času zdravljenja s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Vendar pa so poročali, da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Zato je treba bolnike opozoriti, da naj ne vozijo in upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija; in z gastrointestinalno toksičnostjo, kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis. Drugi neželeni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povečane vrednosti aminotransferaz, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo. Redkeje opaženi učinki so Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki ne glede na vzročnost, povezani s pemetreksedom, uporabljenim bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s cisplatinom, iz ključnih registracijskih študij (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN in PARAMOUNT) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
Neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu MedDRA. Za razvrščanje pogostnosti je bil
uporabljen naslednji dogovor:
Pogostnost: zelo pogosti: ≥1/10; pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10; občasni: ≥1/1.000 do < 1/100; redki:
≥1/10.000 do < 1/1.000; zelo redki: <1/10.000; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz
razpoložljivih podatkov).
Preglednica 4. Pogostnosti neželenih učinkov vseh stopenj ne glede na vzročnost iz ključnih registracijskih študij: JMEI (pemetreksed v primerjavi z docetakselom), JMDB (pemetreksed in cisplatin v primerjavi z gemcitabinom in cisplatinom), JMCH (pemetreksed in cisplatin v primerjavi s cisplatinom), JMEN in PARAMOUNT (pemetreksed in najboljša podporna oskrba v primerjavi s placebom in najboljšo podporno oskrbo) in iz obdobja
po prihodu zdravila na trg.
| Organski sistem (MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostno st |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbaafaringitis | sepsab | dermo-hipodermitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija levkopenija znižan hemoglobin | febrilna nevtropenija znižanoštevilo trombocitov | pancitopenija | avtoimuns ka hemolitičn a anemija | ||
| Motnje imunskega sistema | preobčutljivost | anafilaktič ni šok | ||||
| Presnovne inprehranske motnje | dehidracija | |||||
| Bolezniživčevja | motnje okusa periferna motorična nevropatija periferna senzoričnanevropatija omotica | cerebrovaskular ni inzult ishemična možganska kap intrakranialna krvavitev | ||||
| Očesne bolezni | konjunktivitis suho oko povečano solzenjesuhi keratokonjunk tivitis sicca edem očesne vekebolezenočesnepovršine | |||||
| Srčne bolezni | srčno popuščanje aritmija | angina pektoris miokardni infarkt koronarna arterijska bolezen supraventrikularna aritmija | ||||
| Žilne bolezni | periferna ishemijac | |||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučna embolija intersticijski pnevmonitisbd |
| Bolezni prebavil | stomatitis anoreksija bruhanje driska navzea | dispepsija zaprtje bolečina v trebuhu | krvavitev iz danke krvavitev iz prebavil črevesna perforacijaezofagitis kolitise | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana alanin-aminotransfera zazvišana aspartat-aminotransferaza | hepatitis | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj luščenje kože | hiperpigmenta cijapruritus multiformni eritem alopecija urtikarija | eritem | Stevens-Johnsonov sindromb toksična epidermalna nekrolizab pemfigoid bulozni dermatitis pridobljena bulozna epidermoliza eritematozni edemf psevdoceluli tisdermatitis ekcem prurigo | ||
| Bolezni sečil | zmanjšan kreatininski očistek zvišana vrednostkreatinina v krvie | odpoved ledvic zmanjšana hitrost glomerulne filtracije | nefrogeni diabetes insipidus ledvična tubulna nekroza | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | pireksija bolečina edem bolečina v prsnem košuvnetje sluznice | ||||
| Preiskave | zvišanagamaglutamil-transferaza | |||||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti priposegih | radiacijski ezofagitis radiacijskipnevmonitis | radiacijskiizpuščaj |
a z nevtropenijo in brez nje
b v nekaterih primerih s smrtnim izidom
c včasih je privedlo do nekroze okončin
d z respiratorno insuficienco
e opaženo samo v kombinaciji s cisplatinom
f večinoma na spodnjih okončinah
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, mukozitis, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo supresijo kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega se lahko pojavi okužba s zvišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali mukozitis. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata /folinske kisline.
Farmakološke lastnosti - Pemetreksed 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: Analogi folne kisline, oznaka ATC: L01BA04
Zdravilo Pemetreksed Mylan Pharma (pemetreksed) je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki
deluje tako, da poruši ključne presnovne procese, odvisne od folata, ki so nujni za podvajanje celic.
Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat, tako da zavira timidilat sintazo (TS), dihidrofolat reduktazo (DHFR) in glicinamid ribonukleotidno formiltransferazo (GARFT), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko folat vezavne beljakovine membranskih transportnih sistemov. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike. Poliglutamatne oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšan znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje zdravila v malignih celicah.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij s pemetreksedom za vse skupine pediatrične populacije za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2).
Klinična učinkovitost
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni z
pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred
bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.
Tekom študije so bolnikom v terapijo uvedli majhne odmerke dopolnil s folno kislino in vitaminom B12 za zmanjšanje toksičnosti. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v vejo zdravljenja, kjer so prejemali zdravilo v preskušanju (randomizirani in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so dodatno prejemali folno kislino in vitamin B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (bolniki, ki so prejemali dodatke). Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v naslednji preglednici:
Preglednica 5: Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri malignem plevralnem mezoteliomu
| Parameter učinkovitosti | Randomizirani in zdravljeni bolniki | Bolniki s popolnim dopolnjevanjem | ||
| Pemetreksed/ cisplatinn = 226 | Cisplatinn = 222 | Pemetreksed/ cisplatinn = 168 | Cisplatinn = 163 | |
| Mediana skupnega preživetja (meseci) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95 % IZ) | (10,0 - 14,4) | (7,8 - 10,7) | (11,4 - 14,9) | (8,4 - 11,9) |
| Log Rank p-vrednostia | 0,020 | 0,051 | ||
| Mediana časa do napredovanja tumorja(meseci) (95 % IZ) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (4,9 - 6,5) | (2,8 - 4,4) | (5,3 - 7,0) | (2,8 - 4,5) | |
| Log Rank p-vrednostia | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (meseci) (95 % IZ) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (3,9 - 4,9) | (2,1 - 2,9) | (4,3 - 5,6) | (2,2 - 3,1) | |
| Log Rank p-vrednostia | 0,001 | 0,001 | ||
| Skupna stopnja odzivab (95 % IZ) | 41,3 % | 16,7 % | 45,5 % | 19,6 % |
| (34,8 - 48,1) | (12,0 - 22,2) | (37,8 - 53,4) | (13,8 - 26,6) | |
| Fisherjeva točna p-vrednosta | < 0,001 | < 0,001 | ||
Okrajšava: IZ = interval zaupanja
a p-vrednost se nanaša na primerjavo med skupinamaa zdravljenja.
b V veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (n = 225) ter bolniki, ki so prejemali dodatke (n = 167).
Z uporabo lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v skupini zdravljenja z pemetreksedom/cisplatinom (212 bolnikov) v primerjavi s skupino zdravljenja s samim cisplatinom (218 bolnikov). Opažali so tudi statistično značilne razlike v testih delovanja pljuč. Razlikovanje med skupinama zdravljenja je bilo doseženo z izboljšanjem delovanja pljuč v skupini zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom in poslabšanjem delovanja pljuč s časom v kontrolni skupini preskušanja.
O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le omejeni podatki. Pemetreksed so kot samostojno zdravilo preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri 64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.
Povprečna stopnja odzivnosti je bila 14,1 %.
Nedrobnocelični karcinom pljuč, zdravljenje z zdravilom drugega izbora
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3, kjer so preskušali pemetreksed v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč po predhodni kemoterapiji, je pokazala mediano časa preživetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (populacija z namenom zdravljenja (populacija NZ), n = 283), in
7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (populacija NZ, n = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda. Analiza vpliva histologije nedrobnoceličnega karcinoma pljuč glede učinka zdravljenja na skupno preživetje je bila ne-inferiorna za pemetreksed pred docetakselom pri tistih, ki nimajo pretežno ploščate histologije (n = 399; 9,3 proti 8,0 mesecev, prilagojeno razmerje tveganja (RT) = 0,78; 95 % IZ = 0,61-1,00; p = 0,047) in je bila ne-inferiorna za docetaksel za ploščatocelično histologijo karcinoma (n = 172; 6,2 proti 7,4 mesecev; prilagojen RT = 1,56; 95 % IZ = 1,08-2,26; p = 0,018). Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3, nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (skupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z doksatakselom (n = 41) in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z doksatakselom (n = 540).
Preglednica 6: Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri nedrobnoceličnem karcinomu pljuč - populacija NZ
| Pemetreksed | Docetaksel | |
| Čas preživetja (meseci) | (n = 283) | (n = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0 - 9,4) | (6,3 - 9,2) | |
| 0,99 | ||
| (0,82 - 1,20) | ||
| 0,226 | ||
| Preživetje brez napredovanja (meseci) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82 - 1,16) | ||
| Čas do neuspeha napredovanja (TTTF –meseci) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71 - 0,997) | ||
| Odziv (n: ustrezen za odziv) | (n = 264) | (n = 274) |
| 9,1 (5,9 - 13,2) | 8,8 (5,7 - 12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
-
Mediana (m)
-
95 % IZ za mediano
-
RT
-
95 % IZ za RT
-
Ne-inferiorna p-vrednost (RT)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
-
Stopnja odzivnosti (%) (95 % IZ)
-
Stabilna bolezen (%)
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; NZ = namen zdraviti; n = velikost
populacije.
Nedrobnocelični karcinom pljuč, zdravljenje z zdravilom prvega izbora
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi z gemcitabinom skupaj s cisplatinom pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (populacija NZ, n = 862) dosegla prvotno končno točko in pokazala podobno klinično učinkovitost, kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (populacija NZ, n = 863) v skupnem preživetju (prilagojeno RT 0,94; 95 % IZ = 0,84 – 1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli stanje zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1.
Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na populaciji NZ. Analize občutljivosti glavne končne točke učinkovitosti so ocenili tudi na s protokolom kvalificirani populaciji (populaciji PK). Analiza učinkovitosti z uporabo populacije PK je skladna z analizo populacije NZ in podpira prednost pemetrekseda skupaj s cisplatinom pred gemcitabinom skupaj s cisplatinom.
Preživetje brez napredovanja bolezni (PBN) in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med skupinama zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 mesecev za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno RT 1,04; 95 % IZ 0,94 - 1,15) in celokupno razmerje odziva je bilo 30,6 % (95 % IZ 27,3 - 33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 28,2 % (95 % IZ 25,0 - 31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled).
Analiza vpliva histologije nedrobnoceličnega karcinoma pljuč na skupno preživetje je pokazala klinično pomembne razlike v preživetju glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.
Preglednica 7: Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi z gemcitabinu skupaj s cisplatinom za zdravljenje z zdravilom prvega izbora nedrobnoceličnega karcinoma pljuč – populacija NZ in histološke podskupine
| Populacija NZ in histološke podskupine | Mediana skupnega preživetja v mesecih (95 %IZ) | Prilagojeno razmerje tveganja (RT)(95 % IZ) | Prednostp-vrednost | |||
| Pemetreksed + cisplatin | Gemcitabin + cisplatin | |||||
| Populacija NZ (n = | 10,3 | n=862 | 10,3 | n=863 | 0,94a | 0,259 |
| 1725) | (9,8 - 11,2) | (9,6 - 10,9) | (0,84 - 1,05) | |||
| Adenokarcinom (n | 12,6 | n=436 | 10,9 | n=411 | 0,84 | 0,033 |
| = 847) | (10,7 - 13,6) | (10,2 - 11,9) | (0,71-0,99) | |||
| Velike celice (n = | 10,4 | n=76 | 6,7 | n=77 | 0,67 | 0,027 |
| 153) | (8,6 - 14,1) | (5,5 - 9,0) | (0,48-0,96) | |||
| Drugo (n = 252) | 8,6 | n=106 | 9,2 | n=146 | 1,08 | 0,586 |
| (6,8 - 10,2) | (8,1 - 10,6) | (0,81-1,45) | ||||
| Ploščate celice (n | 9,4 | n=244 | 10,8 | n=229 | 1,23 | 0,050 |
| = 473) | (8,4 - 10,2) | (9,5 - 12,1) | (1,00-1,51) | |||
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NZ = namen zdraviti; n = velikost populacije.
a Statistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 mejo
prednosti (p < 0,001).
Adenokarcinom
Karcinom velikih celic
ACGC
ACGC
Čas preživetja (meseci)
Čas preživetja (meseci)
preživetja
preživetja
Kaplan Meier-jeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo
Verjetnost
Verjetnost
Za varnostni profil pemetrekseda s cisplatinom niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik
znotraj histoloških podskupin.
Bolniki zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti 28,9 %; p < 0,001), transfuzij rdečih krvnih celic (16,1 % proti 27,3 %; p < 0,001) in transfuzij trombocitov (1,8 % proti 4,5 %; p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi manjše odmerjanje
eritropoetina/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %; p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %; p = 0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %; p = 0,021).
Nedrobnocelični karcinom pljuč, vzdrževalno zdravljenje
JMEN
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji faze 3 (JMEN) so primerjali učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja z s pemetreksedom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (n = 441) s placebom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (n = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnje IV) nedrobnoceličnim karcinomom
pljuč, ki po 4 ciklusih dvojnega zdravljenja z zdravili prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojnega zdravljenja z zdravili prvega izbora s pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli ECOG status učinka 0 ali 1. Bolniki so prejeli vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni.
Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku zdravljenja z zdravili prvega izbora (indukcijskega zdravljenja). Bolniki so prejeli povprečno 5 ciklusov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 ciklusa placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklusov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklusov zdravljenja s pemetreksedom.
Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja
brez napredovanja v skupini, ki je prejemala pemetreksed glede na skupino, ki je prejemala placebo (n
= 581; neodvisno pregledana populacija; mediana 4 mesece in 2,0 meseca) (RT = 0,60; 95 % IZ =
0,49 - 0,73; p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen raziskovalcev glede na preživetja brez napredovanja. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (n = 663) je bila 13,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 10,6 mesecev za skupino s placebom, RT = 0,79
(95 % IZ = 0,65 do 0,95; p = 0,01192).
V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda, so v študiji JMEN tudi opažali razliko v učinkovitosti glede na histologijo nedrobnoceličnega karcinoma pljuč. Za bolnike z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (n = 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 4,4 mesece za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 1,8 meseca za skupino, ki je prejemala placebo, RT= 0,47 (95 % IZ = 0,37 - 0,60; p = 0,00001).
Mediana skupnega preživetja za bolnike z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 10,3 mesecev za skupino, ki je prejemala placebo RT = 0,70 ( 95 % IZ = 0,56 - 0,88; p = 0,002).
Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 13,6 mesecev za skupino, ki je prejemala placebo RT= 0,71 (95 % IZ = 0,56 - 0,88; p = 0,002).
Rezultati preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja pri bolnikih z ploščatocelično histologijo ne kažejo prednosti pemetrekseda nad placebom.
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Skupno preživetje
PemetreksedPlacebo
Preživetje brez napedovanja
Čas preživetja brez napredovanja (meseci)
Čas preživetja (meseci)
Pemetreksed
Placebo
Verjetnost preživetja brez napedovanja
Verjetnost preživetja
JMEN: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije:
PARAMOUNT
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji v tretji fazi (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in najboljšo podporno oskrbo (n = 359) s placebom in najboljšo podporno oskrbo (n=180) pri bolnikih z lokalno napredovanim (faza IIIB) ali metastatskim (faza IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije ter pri katerih ni bilo napredka po 4 ciklusih dvojnega zdravljenja z zdravili prve izbire s pemetreksedom v kombinaciji s cisplatinom.
Izmed 939 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina, je bilo 539 bolnikov naključno izbranih za vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed naključno izbranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne bolezni na pemetreksed in indukcijsko zdravilo cisplatina. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za vzdrževalno zdravljenje, so morali imeti stanje zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Mediana časa od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatinom do začetka vzdrževalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini, ki so prejemali pemetreksed, kot v skupini, ki so prejemali placebo. Naključno izbrani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja z zdravili prve izbire (indukcijskega zdravljenja). Bolniki so prejeli mediano 4 cikluse vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1 %) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklusov pemetrekseda.
Študija je dosegla svoj primarni cilj in dokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (n = 472; neodvisno pregledana populacija; mediana 3,9 meseca in 2,6 meseca; RT = 0,64; 95 % IZ = 0,51 - 0,81; p = 0,0002). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev o preživetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike, merjeno od
začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravljenjem z zdravili prve izbire s cisplatinom, je bilo mediana preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (RT = 0,59; 95 % IZ =
0,47 - 0,74).
Po indukcijskem zdravljenju s pemetreksedom skupaj s cisplatinom (4 ciklusi) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega preživetja (mediana 13,9 mesecev v primerjavi z 11,0 meseci, RT = 0,78; 95 % IZ = 0,64 - 0,96; p = 0,0195). V času te končne analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi z 21,7 % v skupini, ki je prejemala placebo. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom na indukcijsko zdravljenje, stanjem zmogljivosti po lestvici ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni. Stopnji preživetja po 1 in 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed, sta bili 58 % in 32 %, v primerjavi s 45 % in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka indukcijskega zdravljenja z zdravili prve izbire s pemetreksedom skupaj s cisplatinom je bila mediana skupnega preživetja bolnikov 16,9 meseca v skupini, ki je prejemala pemetreksed, in 14,0 mesecev v skupini, ki je prejemala placebo (RT= 0,78; 95 % IZ =
0,64 - 0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli terapijo po študiji, je bil 64,3 % za pemetreksed in 71,7 % za placebo.
Verjetnost preživetja
PARAMOUNT: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)
Skupno preživetje
Preživetje brez napredovanja
PemetreksedPlacebo
Čas preživetja brez napredovanja (meseci)
Čas preživetja (meseci)
Pemetreksed
Placebo
Verjetnost preživetja brez napedovanja
Profila varnosti vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in PARAMOUNT, sta bila podobna.
Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda kot samostojne učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z
različnimi malignimi trdnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m2, infundiranih v
10 minutah. Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kažejo, da se pemetreksed približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Različne stopnje okvare delovanja ledvic niso opazno vplivale na vezavo. Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi v jetrih. Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70 % do 90 % danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča s prenašalcem organskih anionov OAT3. Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %.
Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po več ciklusih zdravljenja enaka.
Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.
Farmacevtski podatki - Pemetreksed 500 mg
manitol
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli, ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino Ringerjevega laktata in Ringerjevo raztopino. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti se to zdravilo ne sme mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala 100 mg: 3 leta
500 mg: 3 leta
1000 mg: 3 leta
Stabilnost pripravljene raztopine in raztopine za infundiranje
Po pripravi, skladni z navodili, pripravljene raztopine in raztopine pemetrekseda za infundiranje ne vsebujejo nobenih protimikrobnih konzervansov. Kemijsko in fizikalno obstojnost za uporabo pripravljenih raztopin pemetrekseda in raztopin pemetrekseda za infundiranje so dokazali za 24 ur v hladilniku (2 °C do 8 °C). Z mikrobiološkega vidika je treba izdelek uporabiti nemudoma. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo takoj, je za čase shranjevanja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik, in naj bi ne presegali 24 ur pri 2 do 8 °C.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji/redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
10 ml viala (steklo tipa I), ki vsebuje 100 mg pemetrekseda, z gumijastim zamaškom (bromobutilna guma s premazom npr. iz teflona), z aluminijasto zaporko in skoraj belim snemljivim pokrovčkom. 25 ml viala (steklo tipa I), ki vsebuje 500 mg pemetrekseda, z gumijastim zamaškom (bromobutilna guma s premazom npr. iz teflona), z aluminijasto zaporko in modrim snemljivim pokrovčkom.
50 ml viala (steklo tipa I), ki vsebuje 1.000 mg pemetrekseda, z gumijastim zamaškom (bromobutilna guma s premazom npr. iz teflona), z aluminijasto zaporko in zelenim snemljivim pokrovčkom.
Pakiranje vsebuje 1 vialo.
-
Pri rekonstituciji in nadaljnjemu redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.
-
Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Pemetreksed Mylan Pharma. Da se omogoči dajanje označene količine, vsaka viala vsebuje presežek pemetrekseda.
-
Viala s 100 mg
100 mg viale pripravite s 4,2 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda. Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Raztopina, ki jo dobite, je bistra, brezbarvna do rumena ali zelenorumena, barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. Vrednost pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino je treba še nadalje redčiti. Odvisno od telesne površine do odmerka 1.700 mg, je osmolalnost pripravljene in nadaljno razredčene raztopine med 280 in 500 mOsm/kg.
Viala s 500 mg
500 mg viale pripravite z 20 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda. Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Raztopina, ki jo dobite, je bistra, brezbarvna do rumena ali zelenorumena, barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. Vrednost pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino je treba še nadalje redčiti.
Odvisno od telesne površine do odmerka 1.700 mg, je osmolalnost pripravljene in nadaljno
razredčene raztopine med 280 in 500 mOsm/kg.
Viala s 1000 mg
1000 mg viale pripravite s 40 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda. Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Raztopina, ki jo dobite, je bistra, brezbarvna do rumena ali zelenorumena, barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. Vrednost pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino je treba še nadalje redčiti. Odvisno od telesne površine do odmerka 1.700 mg, je osmolalnost pripravljene in nadaljno razredčene raztopine med 280 in 500 mOsm/kg.
-
Ustrezen volumen rekonstituirane raztopine pemetrekseda je treba še nadalje redčiti do 100 ml z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, daje se kot intravenska infuzija, ki teče 10 minut.
-
Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti za dajanje in infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida in prevlečenimi s poliolefinom.
-
Videz parenteralnih zdravil je treba pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, zdravila ne uporabite.
-
Raztopine pemetrekseda so namenjene samo za enkratno uporabo. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi za citostatike.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju:
Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporoča se uporaba rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ni vezikant. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso vezikanti.