Mysimba 8 mg/90 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
naltrekson 7,24 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Mysimba 8 mg/90 mg
Zdravilo Mysimba je kot dodatek k dieti z zmanjšano vsebnostjo kalorij in povečani telesni dejavnosti indicirano za uravnavanje telesne mase pri odraslih bolnikih (≥ 18 let) z izhodiščnim indeksom telesne mase (ITM):
-
≥ 30 kg/m2 (debeli bolniki) oziroma
-
≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2 (bolniki s čezmerno telesno maso) z enim ali več spremljajočimi
dejavniki tveganja (npr. sladkorna bolezen tipa 2, dislipidemija ali nadzorovana hipertenzija).
Zdravljenje z zdravilom Mysimba je treba po 16 tednih prekiniti, če bolnik ni izgubil vsaj 5 %
izhodiščne telesne mase (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Ob uvedbi zdravljenja je treba odmerek stopnjevati v 4-tedenskem obdobju:
-
1. teden: ena tableta zjutraj;
-
2. teden: ena tableta zjutraj in ena tableta zvečer;
-
3. teden: dve tableti zjutraj in ena tableta zvečer;
-
4. teden in naprej: dve tableti zjutraj in dve tableti zvečer.
Največji priporočeni dnevni odmerek zdravila Mysimba je dve tableti dvakrat dnevno v skupnem
odmerku 32 mg naltreksonijevega klorida in 360 mg bupropionijevega klorida.
Po 16 tednih je treba oceniti, ali je potrebno nadaljnje zdravljenje (glejte poglavje 4.1), nato pa je treba vsako leto to ponovno oceniti. Kardiovaskularna tveganja zdravila Mysimba pri uporabi, daljši od enega leta, niso bila v celoti določena. Zdravljenje z zdravilom Mysimba je treba prekiniti po enem letu, če bolniki niso ohranili vsaj 5 % izgube svoje začetne telesne mase (glejte poglavje 4.1).
Zdravstveni delavec mora v pogovoru z bolnikom opraviti vsakoletno oceno pri odločanju o nadaljevanju zdravljenja, da se zagotovi nespremenjeno kardiovaskularno tveganje (glejte poglavje 4.4) in da se bo ohranila izguba telesne mase, kot je opredeljeno v tem poglavju.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak mora ob predvidenem času vzeti
naslednji predpisani odmerek. Posebne populacije
Starejši bolniki (nad 65 let)
Kombinacijo naltrekson/bupropion je treba uporabljati previdno pri bolnikih nad 65 let, pri bolnikih nad 75 let pa se ne priporoča (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Bolniki z ledvično okvaro
Kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindicirana pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro je največji priporočeni dnevni odmerek kombinacije naltrekson/bupropion dve tableti (ena tableta zjutraj in ena tableta zvečer) (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2). Priporoča se, da bolniki z zmerno ali hudo ledvično okvaro začnejo zdravljenje z eno tableto zjutraj prvi teden zdravljenja, nato pa povečajo na eno tableto zjutraj in eno tableto zvečer od 2. tedna naprej. Pri bolnikih z blago ledvično okvaro ni treba zmanjšati odmerka. Za posameznike, pri katerih je tveganje za ledvično okvaro povečano, še posebej za posameznike s sladkorno boleznijo ali starejše posameznike, je treba pred uvedbo zdravljenja z naltreksonom/bupropionom podati oceno hitrosti glomerulne filtracije (GFR – glomerulal filtration rate).
Bolniki z jetrno okvaro
Kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindicirana pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3). Kombinacija naltrekson/bupropion se ne priporoča pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z blago jetrno okvaro je največji priporočeni dnevni odmerek za kombinacijo naltrekson/bupropion dve tableti (ena tableta zjutraj in ena tableta zvečer) (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Priporoča se, da bolniki z blago jetrno okvaro začnejo zdravljenje z eno tableto zjutraj prvi teden zdravljenja, nato pa povečajo na eno tableto zjutraj in eno tableto zvečer od 2. tedna naprej. Stopnjo jetrne okvare je treba oceniti po Child-Pughovi lestvici.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost naltreksona/bupropiona pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Zato uporaba naltreksona/bupropiona pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni dovoljena.
Način uporabe
Peroralna uporaba. Cele tablete je treba pogoltniti s požirkom vode. Priporoča se, da se tablete
jemljejo skupaj s hrano (glejte poglavje 5.2). Tablete se ne smejo prerezati, žvečiti ali zdrobiti.
-
Preobčutljivost na učinkovino (učinkovine) ali katero koli pomožno snov, navedeno v
poglavju 6.1.
-
Bolniki z nenadzorovano hipertenzijo (glejte poglavje 4.4)
-
Bolniki, ki imajo trenutno konvulzivne motnje ali so imeli v preteklosti epileptične napade
(glejte poglavje 4.4)
-
Bolniki z znanim tumorjem centralnega živčnega sistema
-
Bolniki, ki prestajajo akutno odtegnitev alkohola ali benzodiazepinov
-
Bolniki z bipolarno motnjo v anamnezi
-
Bolniki, ki se sočasno zdravijo s kakršnim koli zdravilom, ki vsebuje bupropion ali naltrekson
-
Bolniki, ki imajo trenutno ali so imeli v preteklosti diagnozo bulimije ali anoreksije nervoze
-
Bolniki, ki so trenutno odvisni od zdravljenja z opioidi, vključno z zdravili, ki vsebujejo opioide, bolniki, ki se zdravijo z opioidinimi agonisti, ki se uporabljajo pri odvisnosti od opioidov (npr. metadon, buprenorfin), ali bolniki, ki prestajajo akutno odtegnitev opioidov (glejte poglavji 4.4 in 4.5)
-
Bolniki, ki sočasno prejemajo zaviralce monoaminooksidaze (MAO). Med prekinitvijo dajanja zaviralcev MAO in uvedbo zdravljenja z naltreksonom/bupropionom mora preteči vsaj 14 dni (glejte poglavje 4.5).
-
Bolniki s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavji 4.2 in 5.2)
Varnost in prenašanje naltreksona/bupropiona je treba ocenjevati v rednih časovnih presledkih.
Zdravljenje je treba prekiniti, če obstajajo pomisleki glede varnosti ali prenašanja potekajočega zdravljenja, vključno s pomisleki glede zvišanega krvnega tlaka (glejte poglavje 4.8).
Samomor in samomorilno vedenje
Kombinacija naltrekson/bupropion vsebuje bupropion. Bupropion je v nekaterih državah indiciran za zdravljenje depresije. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih preiskovancih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da obstaja pri bolnikih, mlajših
od 25 let, pri uporabi antidepresivov večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi
placeba.
Čeprav v s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih z naltreksonom/bupropionom za zdravljenje debelosti pri odraslih preiskovancih niso poročali o samomorih ali poskusih samomora v študijah z naltreksonom/bupropionom, ki so trajale do 56 tednov, pa so pri preiskovancih vseh starosti, ki so bili zdravljeni z naltreksonom/bupropionom v obdobju trženja zdravila, poročali o samomorilnih dogodkih (vključno s samomorilnimi mislimi).
Med zdravljenjem z naltreksonom/bupropionom, zlasti po uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati, še posebno bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršno koli klinično poslabšanje, pojav samomorilnega vedenja, misli na samomor in pojav neobičajnih vedenjskih sprememb ter da se morajo v primeru, da takšni simptomi ne minejo, nemudoma posvetovati z zdravnikom.
Epileptični napadi
Bupropion je povezan z od odmerka odvisnim tveganjem epileptičnih napadov, ob uporabi bupropiona s podaljšanim sproščanjem (SR) v odmerku 300 mg ocenjena pojavnost epileptičnih napadov
znaša 0,1 %. Plazemske koncentracije bupropiona in presnovkov bupropiona po dajanju enkratnega odmerka 180 mg bupropiona v obliki tablet naltreksona/bupropiona so primerljive s koncentracijami, ki so jih ugotovili po dajanju enkratnega odmerka bupropiona SR 150 mg; vendar niso izvedli nobene študije, ki bi ugotovila koncentracije bupropiona in presnovkov bupropiona po večkratnih odmerkih tablet naltreksona/bupropiona v primerjavi s tabletami bupropiona SR. Ker ni znano, ali je tveganje epileptičnih napadov pri uporabi bupropiona povezano z bupropionom ali presnovkom bupropiona in ker ni podatkov, ki bi prikazovali primerjavo plazemskih koncentracij pri večkratnih odmerkih, obstaja negotovost glede tega, ali je morda dajanje naltreksona/bupropiona v večkratnih odmerkih povezano s podobno pojavnostjo epileptičnih napadov kot bupropion SR 300 mg. V kliničnih preskušanjih je pojavnost epileptičnih napadov pri preiskovancih, ki so prejemali naltrekson/bupropion, znašala približno 0,06 % (2/3.239 preiskovancev) v primerjavi z 0,0 % (0/1.515 preiskovancev) pri uporabi
placeba. Ta pojavnost epileptičnih napadov, skupaj s pojavnostjo epileptičnih napadov pri preiskovancih, ki so prejemali naltrekson/bupropion v velikem preskušanju, v katerem so preučevali kardiovaskularne izide, ni večja kot pojavnost epileptičnih napadov pri uporabi bupropiona kot samostojnega zdravila z odobrenimi odmerki.
Tveganje epileptičnih napadov je povezano tudi z bolnikovimi dejavniki, kliničnimi okoliščinami in sočasno uporabljenimi zdravili, kar je treba upoštevati pri izbiri bolnikov za zdravljenje z naltreksonom/bupropionom. Kombinacijo naltrekson/bupropion je treba ukiniti in je ne ponovno uvesti pri bolnikih, ki so imeli epileptični napad med zdravljenjem s tem zdravilom. Priporoča se posebna previdnost pri predpisovanju naltreksona/bupropiona bolnikom s predispozicijskimi dejavniki, ki lahko povečajo tveganje epileptičnih napadov, kar vključuje naslednje:
-
poškodba glave v anamnezi;
-
čezmerno uživanje alkohola ali zasvojenost s kokainom ali stimulansi;
-
zdravljenje z naltreksonom/bupropionom lahko povzroči znižano raven glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo, zato je treba odmerek insulina in/ali peroralnih antidiabetikov določiti tako, da se čim bolj zmanjša tveganje za hipoglikemijo, ki lahko poveča nagnjenost bolnikov k epileptičnim napadom;
-
sočasno dajanje zdravil, ki lahko znižajo prag za epileptične napade, vključno z antipsihotiki, antidepresivi, antimalariki, tramadolom, teofilinom, sistemskimi steroidi, kinoloni in sedativnimi antihistaminiki.
Uživanje alkohola med zdravljenjem z naltreksonom/bupropionom je treba čim bolj zmanjšati ali preprečiti.
Bolniki, ki prejemajo opioide
Bolnike je treba posvariti pred sočasno uporabo opioidov med zdravljenjem z
naltreksonom/bupropionom (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Naltreksona/bupropiona se ne sme dajati bolnikom, ki so trenutno odvisni od opioidov, kar vključuje zdravila, ki vsebujejo opioide, ali bolnikom, ki se zdravijo z opioidnimi agonisti, ki se uporabljajo pri odvisnosti od opioidov (npr. metadon, buprenorfin), ali bolnikom, ki prestajajo akutno odtegnitev opioidov (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Naltrekson/bupropion se lahko previdno uporablja po vsaj 7–10-dnevni prekinitvi uporabe opioidov, da se prepreči pojav odtegnitvenih simptomov. Če sumite uporabo opioidov, se lahko pred začetkom zdravljenja z naltreksonom/bupropionom opravi test, da se zagotovi očistek opioidnega zdravila. Če je po začetku zdravljenja potrebno zdravljenje z opioidi, je treba zdravljenje z naltreksonom/bupropionom prekiniti. Po sočasnem dajanju naltreksona/bupropiona in opioidov so opazili resne življenjsko nevarne reakcije, kot sta epileptični napad in serotoninski sindrom. Med zdravljenjem z naltreksonom/bupropionom so poročali o nezadostni intra-/pooperativni opioidni analgeziji.
Pri bolnikih, ki potrebujejo občasno zdravljenje z opioidi (npr. zaradi operativnega posega), je treba zdravljenje z naltreksonom/bupropionom prekiniti najmanj 3 dni pred posegom, odmerka opioidov pa ni dovoljeno povečati nad standardni odmerek. Med kliničnimi študijami z naltreksonom/bupropionom je bila izključena sočasna uporaba opioidov ali opioidom podobnih zdravil, vključno z analgetiki in antitusiki. Vendar je približno 12 % preiskovancev med vključitvijo v klinične študije z naltreksonom/bupropionom sočasno jemalo opioid ali opioidu podobno zdravilo, večina teh pa je nadaljevala zdravljenje v študiji brez prekinitve prejemanja odmerkov naltreksona/bupropiona in brez neugodnih posledic.
Blokade opioidnih receptorjev, ki jo povzroči naltrekson/bupropion, se ne sme kompenzirati z dajanjem velikih količin eksogenih opioidov, saj lahko to povzroči smrt zaradi prevelikega odmerka ali življenjsko nevarno zastrupitev z opioidi (npr. zastoj dihanja, cirkulatorni kolaps).
Po prekinitvi zdravljenja z naltreksonom/bupropionom so lahko bolniki bolj občutljivi na opioide zaradi zmanjšane tolerance, zato bodo morda potrebni nižji odmerki.
Alergijske reakcije
V kliničnih študijah z bupropionom so poročali o anafilaktoidnih/anafilaktičnih reakcijah, za katere so značilni simptomi, kot so pruritus, urtikarija, angioedem, in dispneji, ki so zahtevale zdravljenje.
Dodatno so bila po začetku trženja pridobljena redka spontana poročila o multiformnem eritemu in anafilaktičnem šoku v povezavi z bupropionom. Če se med zdravljenjem pri bolniku pojavijo alergijske ali anafilaktoidne/anafilaktične reakcije (npr. kožni izpuščaji, pruritus, urtikarija, bolečine v prsnem košu, edem in kratka sapa), mora prenehati jemati naltrekson/bupropion in se posvetovati z zdravnikom.
V povezavi z bupropionom so poročali o artralgiji, mialgiji in povišani telesni temperaturi z izpuščaji ter drugih simptomih, ki kažejo na zapoznelo preobčutljivost. Ti simptomi so lahko podobni serumski bolezni. Če se pri bolnikih pojavijo ti simptomi, jim je treba svetovati, naj o tem obvestijo svojega zdravnika. Če obstaja sum na serumsko bolezen, je treba prekiniti jemanje naltreksona/bupropiona.
Hude kožne neželene reakcije
V povezavi z zdravljenjem z naltreksonom/bupropionom so poročali o hudih kožnih neželenih reakcijah, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in akutna generalizirana eksantematozna pustuloza (AGEP), ki sta lahko življenje ogrožajoča ali smrtna.
Bolnike je treba opozoriti na znake in simptome ter jih pozorno spremljati glede kožnih reakcij. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba naltrekson/bupropion nemudoma ukiniti in razmisliti o drugem zdravljenju (kot je primerno). Če se je pri bolniku ob uporabi naltreksona/bupropiona pojavila resna reakcija, kot je SJS ali AGEP, se zdravljenje pri tem bolniku nikoli ne sme ponovno uvesti.
Dvig krvnega tlaka
V kliničnih preskušanjih 3. faze z naltreksonom/bupropionom so opazili zgodnje in prehodno povprečno povečanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka do 1 mmHg glede na začetno vrednost. V preskušanju, v katerem so preučevali kardiovaskularne izide bolnikov, pri katerih je tveganje za kardiovaskularne dogodke povečano, so opazili tudi povprečno povečanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka od izhodišča za približno 1 mmHg v primerjavi s placebom.V klinični praksi so pri uporabi drugih zdravil, ki vsebujejo bupropion, poročali o hipertenziji, ki je bila v nekaterih primerih huda in je zahtevala akutno zdravljenje. Poleg tega so med začetno fazo titracije z naltreksonom/bupropionom v obdobju trženja zdravila poročali o primerih hipertenzivne krize.
Pred uvedbo zdravljenja z naltreksonom/bupropionom je treba izmeriti krvni tlak in frekvenco srčnega utripa ter ju v rednih časovnih presledkih ocenjevati v skladu z običajno klinično prakso. Če se pri bolnikih ugotovi klinično pomembno in trajno zvišanje krvnega tlaka ali frekvence srčnega utripa kot posledica zdravljenja z naltreksonom/bupropionom, je treba zdravljenje prekiniti.
Pri dajanju naltreksona/bupropiona bolnikom z nadzorovano hipertenzijo velja posebna previdnost, pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo pa uporaba ni dovoljena (glejte poglavje 4.3).
Srčno-žilna bolezen
Ni kliničnih izkušenj, ki bi dokazovale varnost uporabe naltreksona/bupropiona pri bolnikih, ki so imeli v zadnjem času miokardni infarkt, nestabilno bolezen srca ali kongestivno srčno popuščanje razreda III ali IV po NYHA. Kombinacijo naltrekson/bupropion je treba uporabljati previdno pri bolnikih z aktivno koronarno boleznijo (npr. aktivno angino pektoris ali nedavnim miokardnim infarktom) ali cerebrovaskularno boleznijo v anamnezi.
Sindrom Brugada
Bupropion lahko razkrije sindrom Brugada, redko dedno bolezen srčnega natrijevega kanala z značilnimi spremembami EKG (desnokračni blok in elevacija segmenta ST v desnih prekordialnih odvodih), ki lahko povzroči srčni zastoj ali nenadno smrt. Previdnost je priporočljiva pri bolnikih s sindromom Brugada ali družinsko anamnezo srčnega zastoja ali nenadne smrti.
Hepatotoksičnost
V končanih kliničnih študijah z naltreksonom/bupropionom, kjer so bili dnevni odmerki naltreksonijevega klorida v razponu od 16 mg do 48 mg, so poročali o poškodbah jeter, povzročenih z zdravili. Poročanje v obdobju trženja zdravila je pokazalo tudi primere povišanih vrednosti jetrnih encimov. Bolnik, pri katerem sumimo na poškodbe jeter, povzročene z zdravili, mora prenehati jemati naltrekson/bupropion.
Starejši bolniki
V klinične študije z naltreksonom/bupropionom ni bilo vključenih dovolj preiskovancev, starih 65 let in več, da bi lahko ugotovili, ali je njihov odziv drugačen kot pri mlajših preiskovancih. Starejši bolniki so morda bolj občutljivi za neželene učinke naltreksona/bupropiona na centralni živčni sistem. Znano je, da se naltrekson in bupropion v glavnem izločata skozi ledvice, tveganje za pojav neželenih učinkov pri naltreksonu/bupropionu pa je verjetno večje pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo, torej pri bolezni, ki je pogostejša pri starejših osebah. Zaradi teh razlogov je treba naltrekson/bupropion uporabljati previdno pri bolnikih nad 65 let, pri bolnikih nad 75 let pa se ne priporočata.
Ledvična okvara
Kombinacije naltrekson/bupropion niso obsežno preizkušali pri preiskovancih z ledvično insuficienco. Kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindicirana pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic. Pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično okvaro je treba največji priporočeni dnevni odmerek kombinacije naltrekson/bupropion zmanjšati, saj je pri teh bolnikih koncentracija zdravila lahko višja, kar se lahko odraža v povečani pojavnosti neželenih učinkov (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Za posameznike, pri katerih je tveganje za ledvično okvaro povečano, še posebej za posameznike s sladkorno boleznijo ali starejše posameznike, je treba pred uvedbo zdravljenja z naltreksonom/bupropionom podati oceno hitrosti glomerulne filtracije (GFR).
Jetrna okvara
Kombinacije naltrekson/bupropion niso obširno preizkušali pri preiskovancih z jetrno okvaro. Kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindicirana pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro pa se ne priporoča (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2). Pri bolnikih z blago jetrno okvaro je treba največji priporočeni dnevni odmerek kombinacije naltrekson/bupropion zmanjšati, saj imajo lahko ti bolniki večje koncentracije zdravila, kar lahko povzroči povečanje neželenih učinkov zdravila (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Serotoninski sindrom
V obdobju trženja zdravila so poročali o serotoninskem sindromu, potencialno smrtno nevarnem stanju, pri katerem so naltrekson/bupropion dajali sočasno s serotoninergičnim zdravilom, kot so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali opioidi (npr. tramadol, metadon) (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Če je sočasno zdravljenje z drugimi serotoninergičnimi zdravili klinično upravičeno, je priporočljivo natančno opazovanje bolnika, zlasti med začetkom zdravljenja in povečanjem odmerka.
Serotoninski sindrom lahko vključuje spremembe duševnega stanja (npr. vznemirjenost, halucinacije, koma), avtonomno nestabilnost (npr. tahikardija, labilen krvni tlak, hipertermija), živčno-mišične nepravilnosti (npr. hiperrefleksija, motnje koordinacije, togost) in/ali prebavne simptome (npr. slabost, bruhanje, driska). Če obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Nevropsihiatrični simptomi in aktivacija manije
O aktivaciji manije in hipomanije so poročali pri bolnikih z razpoloženjskimi motnjami, ki so bili zdravljeni s podobnimi zdravili za veliko depresivno motnjo. O aktivaciji manije ali hipomanije niso poročali v kliničnih preskušanjih, v katerih so ovrednotili učinke naltreksona/bupropiona pri debelih preiskovancih, pri čemer so bili preiskovanci, ki prejemajo antidepresive, izključeni. Kombinacijo naltrekson/bupropion je treba uporabljati previdno pri bolnikih z manijo v anamnezi.
Pri jemanju naltreksona/bupropiona so poročali o paničnih napadih, zlasti pri bolnikih, ki so že v preteklosti imeli psihiatrične motnje. Primeri so se večinoma pojavili v začetni fazi titracije in po spremembi odmerka. Naltrekson/bupropion je treba pri bolnikih, ki so že v preteklosti imeli psihiatrične motnje, uporabljati previdno.
Podatki pri živalih kažejo na možnost zlorabe bupropiona. Vendar so študije o možnosti zlorabe pri človeku in obsežne klinične izkušnje pokazale, da je verjetnost zlorabe bupropiona majhna.
Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev
Uporaba naltreksona/bupropiona je bila povezana s somnolenco in epizodami izgube zavesti, ki so včasih lahko posledica epileptičnega napada. Bolnike je treba opozoriti, da morajo biti med zdravljenjem z naltreksonom/bupropionom pri vožnji ali upravljanju strojev previdni, zlasti med uvedbo zdravljenja ali v fazi titracije. Bolnikom je treba svetovati, da se morajo v primeru pojava omotice, somnolence, izgube zavesti ali epileptičnega napada, vožnji ali upravljanju strojev izogibati, dokler ti neželeni učinki ne izzvenijo. Kot druga možnost se lahko razmisli o prenehanju zdravljenja (glejte poglavji 4.7 in 4.8).
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Izobraževalno gradivo
Vsi zdravniki, ki nameravajo predpisovati zdravilo Mysimba, morajo poskrbeti, da bodo prejeli izobraževalno gradivo za zdravnike in se z njim seznaniti. Zdravniki morajo bolniku pojasniti in se z njimi pogovoriti o koristih in tveganjih zdravljenja z zdravilom Mysimba, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila in vodniku za predpisovanje zdravila (Kontrolni seznam za zdravnike).
Bolnikom je treba svetovati, naj kartico za bolnika, ki je priložena vsakemu pakiranju zdravila
Mysimba, vedno nosijo s seboj.
Zaviralci monoaminooksidaze (zaviralci MAO)
Zaviralci monoaminooksidaze A in B okrepijo kateholaminergične poti, prek drugačnega mehanizma kot bupropion, zato kombinacije naltrekson/bupropion ni dovoljeno uporabiti skupaj z zaviralci MAO (glejte poglavje 4.3).
Opioidi
Kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindicirana pri bolnikih, ki so trenutno odvisni od opioidov, vključno z zdravili, ki vsebujejo opioide, bolnikih, ki se zdravijo z opioidnimi agonisti, ki se uporabljajo pri odvisnosti od opioidov (npr. metadon, buprenorfin), ali bolnikih, ki prestajajo akutno odtegnitev opioidov (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Bolniki, ki jemljejo naltrekson/bupropion, zaradi antagonističnega učinka naltreksona na opioidne receptorje morda ne bodo deležni vseh koristi od
zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo opioide, kot so zdravila proti kašlju in prehladu, antidiaroični
pripravki in opioidni analgetiki.
Zdravila, ki jih presnavljajo encimi citokroma P450 (CYP)
Bupropion se primarno presnavlja v svoj glavni aktivni presnovek hidroksibupropion s citokromom P450 CYP2B6; zato obstaja možnost za medsebojno delovanje, če se uporabi skupaj z zdravili, ki inducirajo ali zavirajo encim CYP2B6. Čeprav se bupropion in njegov glavni presnovek, hidroksibupropion, ne presnavljata z izoencimom CYP2D6, pa ovirata pot encimu CYP2D6, zato obstaja možnost vpliva na zdravila, ki jih presnavlja encim CYP2D6.
Substrati encima CYP2D6
V klinični študiji so kombinacijo naltrekson/bupropion (32 mg naltreksonijevega klorida/360 mg bupropionijevega klorida dnevno) uporabljali skupaj z metoprololom v odmerku 50 mg (substrat encima CYP2D6). Zaradi naltreksona/bupropiona sta se vrednosti AUC in Cmax za metoprolol povečali, in sicer vrednost AUC približno 4-kratno glede na samostojno uporabo metoprolola, vrednost Cmax pa približno 2-kratno glede na samostojno uporabo metoprolola. Podobne klinične interakcije z drugimi zdravili, ki vodijo do povečane farmakokinetične izpostavljenosti substratov encima CYP2D6, so opazili pri uporabi bupropiona kot samostojnega zdravila z dezipraminom in venlafaksinom.
Sočasna uporaba bupropiona in zdravil, ki jih presnavlja izoencim CYP2D6, vključno z nekaterimi antidepresivi (SSRI in številni triciklični antidepresivi, npr. dezipramin, imipramin, paroksetin), antipsihotiki (npr. haloperidol, risperidon in tioridazin), antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (npr. metoprolol) in antiaritmiki skupine 1C (npr. propafenon in flekainid), mora potekati previdno, uvesti pa jo je treba na spodnji meji razpona odmerkov za sočasno uporabljeno zdravilo. Čeprav se citalopram primarno ne presnavlja z encimom CYP2D6, sta se v eni študiji zaradi uporabe bupropiona povečali vrednosti Cmax in AUC za citalopram, in sicer Cmax za 30 %, AUC pa za 40 %.
V obdobju trženja zdravila so poročali o serotoninskem sindromu, potencialno smrtno nevarnem stanju, pri katerem so naltrekson/bupropion dajali sočasno s serotoninergičnim zdravilom, kot so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali opioidi (npr. tramadol, metadon) (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Zdravilom, ki za učinkovanje potrebujejo aktivacijo presnove z encimom CYP2D6 (npr. tamoksifen), se lahko zmanjša učinkovitost, če se uporabijo sočasno z zaviralci encima CYP2D6, kot je bupropion. Če se kombinacija naltrekson/bupropion doda k shemi zdravljenja pri bolniku, ki že prejema zdravilo, ki ga presnavlja encim CYP2D6, je treba upoštevati potrebo po zmanjšanju odmerka prvotnega zdravila, še posebej pri sočasno uporabljenih zdravilih z ozkim terapevtskim indeksom. Če je to izvedljivo, je treba razmisliti o možnosti spremljanja koncentracije zdravil z ozkim terapevtskim indeksom, kot so triciklični antidepresivi.
Induktorji, zaviralci in substrati encima CYP2B6
Bupropion se primarno presnavlja v svoj glavni aktivni presnovek hidroksibupropion z izoencimom CYP2B6. Obstaja možnost medsebojnega delovanja med kombinacijo naltrekson/bupropion in zdravili, ki delujejo kot induktorji oziroma so substrati izoencima CYP2B6.
Bupropion se obsežno presnavlja, zato se priporoča previdnost pri sočasni uporabi kombinacije naltrekson/bupropion in zdravil, za katere je znano, da inducirajo encim CYP2B6 (npr. karbamazepin, fenitoin, ritonavir, efavirenz), saj lahko vplivajo na klinično učinkovitost naltreksona/bupropiona. V seriji študij z zdravimi prostovoljci se je z uporabo ritonavirja (100 mg dvakrat dnevno ali 600 mg dvakrat dnevno) ali ritonavirja 100 mg skupaj z lopinavirjem 400 mg dvakrat dnevno zmanjšala izpostavljenost bupropiona in njegovih glavnih presnovkov v odvisnosti od odmerka, in sicer
za 20 do 80 %. Podobno se je z uporabo efavirenza 600 mg enkrat dnevno dva tedna zmanjšala izpostavljenost bupropiona pri zdravih prostovoljcih za približno 55 %.
Sočasna uporaba zdravil, ki lahko zavirajo presnovo bupropiona prek izoencima CYP2B6 (npr. substrati encima CYP2B6: ciklofosfamid, ifosfamid, in zaviralci encima CYP2B6: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), lahko vodi do zvišanih plazemskih ravni bupropiona in znižanih ravni aktivnega presnovka hidroksibupropiona. Klinične posledice zaviranja presnove bupropiona prek encima CYP2B6 in posledične spremembe razmerja bupropion : hidroksibupropion še niso znane, vendar bi lahko povzročilo zmanjšano učinkovitost naltreksona/bupropiona.
Substrati za OCT2
Bupropion in njegovi presnovki kompetitivno zavirajo OCT2 v bazolateralni membrani ledvičnih tubulov, ki je odgovoren za izločanje kreatinina, in sicer podobno kot pri substratu za
OCT2 cimetidinu. Zato so blaga zvišanja ravni kreatinina, ki jih opazimo po dolgotrajnem zdravljenju z naltreksonom/bupropionom, verjetno posledica zaviranja OCT2 in ne kažejo na spremembe očistka kreatinina. Pri uporabi naltreksona/bupropiona skupaj z drugimi substrati za OCT2 (npr. metformin) v kliničnih preskušanjih ni bila zaznana potreba po prilagoditvi odmerkov ali drugih previdnostnih ukrepih.
Druge interakcije
Čeprav na podlagi kliničnih podatkov ni bila ugotovljena farmakokinetična interakcija med bupropionom in alkoholom, so bila pridobljena redka poročila o neželenih nevropsihiatričnih dogodkih ali zmanjšani toleranci na alkohol pri bolnikih, ki so uživali alkohol med zdravljenjem z bupropionom. Ni znanih farmakokinetičnih interakcij med naltreksonom in alkoholom. Uživanje alkohola med zdravljenjem z naltreksonom/bupropionom je treba čim bolj zmanjšati ali preprečiti.
Priporoča se posebna previdnost pri predpisovanju kombinacije naltrekson/bupropion bolnikom s predispozicijskimi dejavniki, ki lahko povečajo tveganje epileptičnih napadov, kar vključuje naslednje:
-
zdravljenje z naltreksonom/bupropionom lahko povzroči znižano raven glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo, zato je treba odmerek insulina in/ali peroralnih antidiabetikov določiti tako, da se čim bolj zmanjša tveganje za hipoglikemijo, ki lahko poveča nagnjenost bolnikov k epileptičnim napadom;
-
sočasno dajanje zdravil, ki lahko znižajo prag za epileptične napade, vključno z antipsihotiki, antidepresivi, antimalariki, tramadolom, teofilinom, sistemskimi steroidi, kinoloni in sedativnimi antihistaminiki.
Kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindicirana pri bolnikih, ki sočasno prejemajo zaviralce monoaminooksidaze, bupropion ali naltrekson, pri bolnikih, ki prestajajo akutno odtegnitev alkohola, opioidov ali benzodiazepinov, ali bolnikih, ki so trenutno odvisni od zdravljenja z opioidi (glejte poglavje 4.3).
Kombinacijo naltrekson/bupropion je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno prejemajo bodisi levodopo bodisi amantadin. Omejeni klinični podatki prikazujejo večjo pojavnost neželenih učinkov (npr. navzea, bruhanje in nevropsihiatrični neželeni učinki – glejte poglavje 4.8) pri bolnikih, ki bupropion prejemajo sočasno z levodopo ali amantadinom.
Pri uporabi kombinacije naltrekson/bupropion skupaj z zaviralci ali induktorji encimov UGT 1A2 in 2B7 je potrebna previdnost, saj ti lahko vplivajo na izpostavljenost naltreksona.
Sočasna uporaba naltreksona/bupropiona z digoksinom lahko zniža koncentracije digoksina v plazmi. Treba je spremljati koncentracije digoksina v plazmi pri bolnikih, ki sočasno prejemajo naltrekson/bupropion in digoksin. Zdravniki se morajo zavedati, da se lahko koncentracije digoksina ob prekinitvi zdravljenja z naltreksonom/bupropionom zvišajo in da je treba bolnika spremljati glede možne toksičnosti digoksina.
Kombinacije naltrekson/bupropion niso preučevali v povezavi z antagonisti adrenergičnih receptorjev
alfa ali klonidinom.
Bupropion se obsežno presnavlja, zato se priporoča previdnost pri sočasni uporabi kombinacije naltrekson/bupropion in zdravil, za katere je znano, da zavirajo presnovo (npr. valproat), saj lahko vplivajo na klinično učinkovitost in varnost.
Priporoča se uporaba naltreksona/bupropiona skupaj s hrano, saj je znano, da se plazemska koncentracija naltreksona in bupropiona poviša s hrano, podatki iz kliničnih preskušanj o varnosti in učinkovitosti pa temeljijo na odmerjanju skupaj s hrano.
Nosečnost
Podatkov o uporabi naltreksona/bupropiona pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Vpliv kombinacije na sposobnost razmnoževanja v študijah ni bil raziskan. Študije na živalih z naltreksonom so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3); študije na živalih z bupropionom niso pokazale jasnih dokazov o škodljivem učinku na sposobnost razmnoževanja. Potencialna nevarnost za človeka ni znana.
Kombinacija naltrekson/bupropion se ne sme uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah, ki skušajo
zanositi.
Dojenje
Naltrekson in bupropion ter njuni presnovki se izločajo v materino mleko.
Podatki o sistemski izpostavljenosti naltreksonu in bupropionu pri dojenčkih/novorojenčkih, ki so dojeni, so omejeni, zato ni mogoče izključiti tveganja za novorojenčke/dojenčke. Kombinacija naltrekson/bupropion se ne sme uporabljati med obdobjem dojenja.
Plodnost
Podatkov o plodnosti pri kombinirani uporabi naltreksona in bupropiona ni. V študijah o reproduktivni toksičnosti pri uporabi bupropiona niso opazili vpliva na plodnost. Peroralna uporaba naltreksona pri podganah je povzročila znatno povečanje pogostnosti namišljene brejosti in zmanjšano stopnjo brejosti pri približno 30-kratniku odmerka naltreksona, ki ga vsebuje kombinacija naltrekson/bupropion.
Pomen teh izsledkov za plodnost pri človeku ni znan (glejte poglavje 5.3).
Kombinacija naltrekson/bupropion ima vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko med zdravljenjem pojavijo omotica, somnolenca, izguba zavesti in epileptični napad.
Bolnike je treba posvariti glede vožnje ali upravljanja nevarnih strojev med zdravljenjem, saj lahko
naltrekson/bupropion vpliva na njihovo sposobnost opravljanja takih dejavnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.8)
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih študijah je bilo pri 23,8 % preiskovancev, ki so prejemali naltrekson/bupropion, in
pri 11,9 % preiskovancev, ki so prejemali placebo, zdravljenje prekinjeno zaradi neželenega učinka. Najpogostejši neželeni učinki pri kombinaciji naltrekson/bupropion so navzea (zelo pogosti), zaprtje (zelo pogosti), bruhanje (zelo pogosti), omotica (pogosti) in suha usta (pogosti). Najpogostejši
neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev zdravljenja z naltreksonom/bupropionom, so bili navzea
(zelo pogosti), glavobol (zelo pogosti), omotica (pogosti) in bruhanje (zelo pogosti). Seznam neželenih učinkov v preglednici
V spodnji preglednici 1 povzet varnostni profil kombinacije naltrekson/bupropion (NB) temelji na kliničnih študijah, izvedenih s fiksno kombinacijo odmerkov (neželeni učinki s pojavnostjo najmanj 0,1 % in dvakrat toliko za placebo), in/ali virih podatkov iz obdobja trženja zdravila. Na seznamu pojmov v preglednici 2 so navedeni tudi podatki o neželenih učinkih za posamezni
učinkovini, naltrekson (N) in bupropion (B), identificiranih v zadevnih odobrenih povzetkih glavnih značilnosti zdravila za različne indikacije.
Za razvrstitev neželenih učinkov po njihovi pogostnosti se uporabljajo naslednje oznake: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri preiskovancih, ki so prejemali
naltrekson/bupropion kot fiksnega kombinacija odmerka
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | redki | zmanjšana vrednost hematokrita zmanjšano število limfocitov |
| neznana pogostnost | limfadenopatija | |
| Bolezni imunskega sistema** | občasni | preobčutljivosturtikarija |
| redki | angioedem | |
| Presnovne in prehranske motnje | redki | dehidracija |
| Psihiatrične motnje | pogosti | tesnobanespečnost |
| občasni | nenavadne sanje agitacijanihanje razpoloženja živčnostnapetostdicociacija (občutek odsotnosti) | |
| redki | halucinacije | |
| neznana pogostnost | panični napadi | |
| neznana | afektivne motnje agresija zmedenost blodnje depresija dezorientiranostmotnje pozornostisovražnost izguba libida nočne more paranoja psihotične motnjesamomorilne misli* poskus samomora samomorilno vedenje | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| pogosti | omotica tremor disgevzija letargijasomnolenca | |
| občasni | intencijski tremormotnje ravnotežjaamnezija | |
| redki | izguba zavesti parestezija presinkopa epileptični napadi** sinkopa | |
| neznana pogostnost | distonija motnje spomina parkinsonizem nemirserotoninski sindrom**** | |
| Očesne bolezni | neznana pogostnost | draženje očibolečina v očeh ali astenopija otekanje očipovečano solzenjefotofobija zamegljen vi |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | pogosti | tinitus vrtoglavica |
| občasni | slabost zaradi vožnje | |
| neznana pogostnost | neprijeten občutek v ušesu bolečina v ušesu | |
| Srčne bolezni | pogosti | palpitacijehitrejše bitje srca |
| občasni | tahikardija | |
| Žilne bolezni | pogosti | vročinski oblivihipertenzija*****zvišan krvni tlak |
| neznana pogostnost | nihanje krvnega tlaka | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | neznana pogostnost | kašelj disfonija dispneja zamašen nosneprijeten občutek v nosu bolečina v ustih/žrelu rinorejatežave s sinusi kihanje zehanje |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea zaprtje bruhanje |
| pogosti | suha ustabolečina v zgornjem delu trebuha bolečine v trebuhu |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| občasni | bolečina v trebuhu dispepsija spahovanje | |
| redki | hematohezija hernija otekanje ustnicbolečina v spodnjem delu trebuhazobni karies*** zobobol*** | |
| neznana pogostnost | driska napenjanje hemoroidirazjeda | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | holecistitiszvišane vrednosti ALT zvišane vrednosti ASTpovečanje vrednosti jetrnih encimov |
| redki | poškodbe jeter zaradi zdravila | |
| neznana pogostnost | hepatitis | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | hiperhidroza pruritus alopecijaizpuščaj |
| neznana pogostnost | aknemultiformni eritem in Stevens-Johnsonov sindromkožni eritematozni lupus poslabšanje sindroma sistemskega erimatoznega lupusaakutna generalizirana eksantematozna pustuloza (AGEP) | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | redki | bolečina v čeljusti |
| neznana pogostnost | artralgijabolečina v dimljahmialgija rabdomioliza | |
| Bolezni sečil | občasni | povečana vrednost kreatinina v krvi |
| redki | nujna potreba po uriniranju | |
| neznana pogostnost | disurija polakisurijapogosto uriniranje in/ali zastoj urina | |
| Motnje reprodukcije in dojk | občasni | erektilna disfunkcija |
| redki | neredna menstruacija vaginalna krvavitevsuhost vulve/nožnice | |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | pogosti | utrujenostobčutek živčnosti razdražljivost |
| občasni | astenija neobičajno počutje občutek vročine povečan apetit žeja |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| redki | bolečina v prsnem košu hladne okončine pireksija | |
| neznanapogostnost | mrzlicapovečanje energije | |
| * Med zdravljenjem z NB so poročali o primerih samomorilnih misli in samomorilnegavedenja (glejte poglavje 4.4).** Pojavnost epileptičnih napadov znaša približno 0,1 % (1/1.000). Najpogostejša vrsta epileptičnih napadov so generalizirani tonično-klonični napadi, ki lahko v nekaterih primerih povzročijo postiktalno zmedenost ali motnje spomina (glejte poglavje 4.4).*** Zobobol in zobni karies sta, čeprav ne izpolnjujeta meril za vključitev v to preglednico, navedena na podlagi podskupine bolnikov s suhimi usti, v kateri so opazili večjo pojavnost zobobola in zobnega kariesa pri preiskovancih, ki so prejemali NB, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.**** Serotoninski sindrom se lahko pojavi kot posledica interakcije med bupropionom in serotoninergičnim zdravilom, kot so selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI), zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali opioidi (glejte poglavji 4.4 in 4.5).***** Med začetno fazo titracije v obdobju trženja zdravila so poročali o primerihhipertenzivne krize. | ||
Ker je NB fiksna kombinacija dveh učinkovin, se lahko poleg neželenih učinkov, navedenih v preglednici 1, pojavijo tudi tisti, ki so jih opazili pri eni učinkovini. Dodatni neželeni učinki, ki se lahko pojavijo s posamično učinkovino (bupropion ali naltrekson), če se uporabljajo za druge indikacije, razen debelost, so povzeti v preglednici 2.
Preglednica 2. Neželeni učinki za posamično učinkovino naltrekson ali bupropion, opredeljeni v zadevnem odobrenem povzetku glavnih značilnosti zdravila.
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | občasni | ustni herpes (N) tinea pedis (N) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | občasni | idiopatična trombocitopenična purpura (N) |
| Bolezni imunskega sistema | zelo redki | Hujše preobčutljivostne reakcije, vključno z angioedemom, dispnejo/bronhospazmom in anafilaktičnim šokom. Poročali so tudi o artralgiji, mialgiji in zvišani telesni temperaturi v povezavi z izpuščajem in drugimi simptomi, ki kažejo na zapoznelo preobčutljivost. Ti simptomi so lahkopodobni serumski bolezni. (B) |
| Presnovne in prehranske motnje | pogosti | zmanjšan apetit (N) |
| občasni | anoreksija (B)motnje glukoze v krvi (B) | |
| Psihiatrične motnje | pogosti | motnje koncentracije (B) |
| občasni | deluzije (B) depersonalizacija (B)motnje libida (N) paranoidne misli (B) | |
| Bolezni živčevja | občasni | ataksija (B)motnje koordinacije (B) |
| Očesne bolezni | občasni | motnje vida (B) |
| Srčne bolezni | pogosti | spremembe v elektrokardiogramu (N) |
| Žilne bolezni | občasni | posturalna hipotenzija (B) vazodilatacija (B) |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | občasni | povečano nastajanje sputuma (N) |
| Bolezni prebavil | pogosti | motnje okusa (B) |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | povečana raven bilirubina (N)zlatenica (B) |
| Bolezni kože in podkožja | občasni | poslabšanje psoriaze (B)seboreja (N) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | občasni | trzanje (B) |
| Motnje reprodukcije in dojk | pogosti | zapoznela ejakulacija (N) |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | občasni | povečanje telesne mase (N) |
Opis izbranih neželenih učinkov
Epileptični napadi
Pojavnost epileptičnih napadov pri kombinaciji naltrekson/bupropion v okviru kliničnega programa je znašala 0,06 % (2/3.239 preiskovancev). V skupini preiskovancev, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, sta bila oba primera epileptičnih napadov ocenjena kot huda in sta povzročila prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4). V skupini, ki je prejemala placebo, ni bilo nobenega primera epileptičnih napadov.
Neželeni učinki na prebavila
Velika večina preiskovancev, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, pri katerih se je pojavila navzea, je o dogodku poročala v prvih 4 tednih po začetku zdravljenja. Dogodki so večinoma minili sami od sebe; večina dogodkov je minila v roku 4 tednov, skoraj vsi pa so minili do 24. tedna.
Podobno so o večini dogodkov glede zaprtja pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, poročali v fazi povečevanja odmerkov. Obdobje do izginotja zaprtja je bilo pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, podobno kot pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Približno polovica preiskovancev, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, pri katerih se je pojavilo bruhanje, je o dogodku prvič poročala v fazi povečevanja odmerkov. Obdobje do izginotja bruhanja je bilo običajno kratko (do enega tedna), skoraj vsi dogodki pa so minili v
roku 4 tednov. Pojavnost teh pogostih neželenih učinkov na prebavila pri uporabi
naltreksona/bupropiona v primerjavi s placebom je bila naslednja: navzea (31,8 % v primerjavi
s 6,7 %), zaprtje (18,1 % v primerjavi s 7,2 %) in bruhanje (9,9 % v primerjavi z 2,9 %). Pojavnost hude navzee, hudega zaprtja in hudega bruhanja je bila majhna, vendar je bila pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, višja kot pri preiskovancih, ki so prejemali placebo (huda navzea: naltrekson/bupropion (1,9 %), placebo (<0,1 %); hudo zaprtje: naltrekson/bupropion (0,6 %), placebo (0,1 %); hudo bruhanje: naltrekson/bupropion (0,7 %), placebo (0,3 %)). Noben dogodek, kar zadeva navzeo, zaprtje ali bruhanje, ni bil ocenjen kot resen.
Drugi pogosti neželeni učinki
Večina preiskovancev, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, ki je poročala o omotici, glavobolu, nespečnosti ali suhih ustih, je o teh dogodkih najprej poročala v fazi povečevanja odmerkov. Pojav suhih ust je lahko povezan z zobobolom in zobnim kariesom; v podskupini bolnikov s suhimi usti so pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, opazili večjo pojavnost zobobola in zobnega kariesa kot pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Pojavnost hudega glavobola, hude omotice in hude nespečnosti je bila majhna, vendar je bila pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, višja kot pri preiskovancih, ki so prejemali placebo (hud glavobol: naltrekson/bupropion (1,1 %), placebo (0,3 %); huda omotica: naltrekson/bupropion (0,6 %),
placebo (0,2 %); huda nespečnost: naltrekson/bupropion (0,4 %), placebo (< 0,1 %)). Noben dogodek, kar zadeva omotico, suha usta, glavobol ali nespečnost pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, ni bil ocenjen kot resen.
Starejši bolniki
Starejši bolniki so morda bolj občutljivi za nekatere neželene učinke kombinacije naltrekson/bupropion, povezane s centralnim živčnim sistemom (primarno omotica in tremor). Pri skupinah starejših bolnikov se pojavnost bolezni prebavil poveča. Pogosti dogodki, ki so pri starejših bolnikih povzročili ukinitev zdravljenja, so bili navzea, bruhanje, omotica in zaprtje.
Sladkorna bolezen tipa 2
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, je bila pojavnost neželenih učinkov na prebavila, primarno navzee, bruhanja in driske, večja kot pri preiskovancih brez sladkorne bolezni. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 so morda bolj dovzetni za te učinke zaradi sočasne uporabe drugih zdravil (npr. metformina) oziroma bolj verjetno že imajo katero od bolezni prebavil (npr. gastroparezo), ki so lahko predispozicija za gastrointestinalne simptome.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro je bila pojavnost neželenih učinkov na prebavila in neželenih učinkov, povezanih s centralnim živčnim sistemom, večja, zato je bila njihova toleranca za naltrekson/bupropion v skupnem dnevnem odmerku 32 mg naltrekson klorida/360 mg bupropion klorida na splošno nižja, kar je verjetno posledica višjih koncentracij aktivnih presnovkov v plazmi. Dogodki v zvezi s toleranco so bili glede na vrsto podobni tistim, ki so jih opazili pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.2).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušnje s prevelikim odmerjanjem pri človeku
Pri kombinirani uporabi bupropiona in naltreksona ni kliničnih izkušenj s prevelikim odmerjanjem. Največji dnevni odmerek pri kombinirani uporabi bupropiona in naltreksona v kliničnih preskušanjih je vseboval 50 mg naltreksonijevega klorida in 400 mg bupropionijevega klorida. Najresnejši klinični zapleti prevelikega odmerjanja pri kombinirani uporabi bupropiona in naltreksona so verjetno povezani z bupropionom.
Bupropion
Poročali so o akutnem zaužitju odmerkov, ki so za 10-krat presegali največji terapevtski odmerek bupropiona (kar ustreza približno 8-kratniku priporočenega dnevnega odmerka kombinacije naltrekson/bupropion). Pri približno eni tretjini teh primerov prevelikega odmerjanja so poročali o epileptičnih napadih. Drugi resni neželeni učinki, o katerih so poročali pri prevelikem odmerjanju bupropiona samostojno, vključujejo halucinacije, izgubo zavesti, sinusno tahikardijo in spremembe v zapisih EKG-ja, kot so motnje prevajanja po srcu (vključno s podaljšanjem QRS) ali aritmije. O povišani telesni temperaturi, mišični rigidnosti, rabdomiolizi, hipotenziji, stuporju, komi in okvari respiratorne funkcije so v glavnem poročali takrat, ko je bil bupropion del prevelikega odmerjanja več zdravil.
Čeprav je večina preiskovancev okrevala brez posledic, so poročali o smrtnih izidih v povezavi s prevelikimi odmerki bupropiona samostojno pri preiskovancih, ki so zaužili velike odmerke zdravila. Poročali so tudi o serotoninskem sindromu.
Naltrekson
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem naltreksona pri samostojnem zdravljenju pri človeku je malo. V eni študiji so preiskovanci prejemali 800 mg naltreksonijevega klorida dnevno (kar ustreza 25-kratniku priporočenega dnevnega odmerka kombinacije naltrekson/bupropion) v obdobju do enega tedna, pa niso kazali nobenih znakov toksičnosti.
Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja
Zagotoviti je treba ustrezno stanje dihalnih poti, oksigenacijo in ventilacijo. Spremljati je treba srčni ritem in vitalne znake. V prvih 48 urah po zaužitju se priporoča tudi spremljanje zapisov EEG. Priporočeni ukrepi obsegajo splošno podporno in simptomatsko zdravljenje. Sproženje bruhanja ni priporočljivo.
Uporabiti je treba aktivno oglje. S forsirano diurezo oziroma uporabo dialize, hemoperfuzije ali izmenjalne transfuzije pri ukrepanju v primeru prevelikega odmerjanja pri kombinirani uporabi bupropiona in naltreksona ni izkušenj. Specifični antidoti za kombinirano uporabo bupropiona in naltreksona niso znani.
Zaradi od odmerkov odvisnega tveganja epileptičnih napadov pri uporabi bupropiona je treba po sumu na preveliko odmerjanje s kombinacijo naltrekson/bupropion razmisliti o hospitalizaciji. Na podlagi študij na živalih je priporočeno, da se epileptični napadi zdravijo z intravenskim dajanjem benzodiazepina in drugimi podpornimi ukrepi, kot je to ustrezno.
Farmakološke lastnosti - Mysimba 8 mg/90 mg
Farmakoterapevtska skupina: zaviralci apetita, brez dietnih pripravkov, zaviralci apetita s centralnim delovanjem, oznaka ATC: A08AA62.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Natančni nevrokemični učinki zmanjševanja apetita pri kombinaciji naltrekson/bupropion niso povsem pojasnjeni. Zdravilo ima dve sestavini: naltrekson, mu-opioidni antagonist, in bupropion, šibek zaviralec ponovnega privzema dopamina in noradrenalina nevron. Ti sestavini vplivata na dva glavna predela v možganih, in sicer na arkuatno jedro hipotalamusa in mezolimbični dopaminergični sistem za nagrajevanje.
V arkuatnem jedru hipotalamusa bupropion stimulira nevrone proopiomelanokortina (POMC), ki sproščajo alfa-melanocite stimulirajoči hormon (α-MSH), ki se ponovno veže na receptorje melanokortina 4 (MC4-R) in jih stimulira. Ko se α-MSH sprošča, nevroni POMC simultano sproščajo β-endorfin, endogeni agonist mu-opioidnih receptorjev. Z vezavo β-endorfina na mu-opioidne receptorje na nevronih POMC se aktivira negativna povratna zanka na nevronih POMC, ki vodi do zmanjšanega sproščanja α-MSH. Z blokado te zaviralne povratne zanke z naltreksonom naj bi se sprožilo močnejše in daljše aktiviranje nevronov POMC, tako da se okrepijo učinki bupropiona na energijsko ravnotežje. Predklinični podatki kažejo, da imata lahko naltrekson in bupropion več kot le aditivne učinke v tem območju za zmanjšanje vnosa hrane, če se uporabita skupaj.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinki kombinacije naltrekson/bupropion na zmanjšanje oziroma ohranjanje telesne mase, obseg pasu, sestavo telesa, označevalce v zvezi z debelostjo za kardiovaskularne in presnovne parametre ter ocene po navedbi bolnikov so bili raziskani v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih 2.
in 3. faze glede debelosti (razpon ITM: 27–45 kg/m2), študije pa so trajale od 16 do 56 tednov in so bile randomizirane za uporabo naltreksonijevega klorida (16 do 50 mg/dan) in/ali bupropionijevega klorida (300 do 400 mg/dan) ali placeba.
Učinki na zmanjšanje oziroma ohranjanje telesne mase
Izvedli so štiri multicentrične, dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije 3. faze glede debelosti (NB-301, NB-302, NB-303 in NB-304) za ovrednotenje učinkov kombinacije naltrekson/bupropion v povezavi s spremembo načina življenja pri 4.536 preiskovancih, randomiziranih na uporabo
naltreksona/bupropiona ali placeba. Zdravljenje je bilo uvedeno z obdobjem povečevanja odmerkov. V treh od teh študij (NB-301, NB-302 in NB-304) je bil primarni cilj ovrednoten v 56. tednu, v eni študiji (NB-303) pa je bil primarni cilj ovrednoten v 28. tednu, a se je študija nadaljevala do 56. tedna. Študije NB-301, NB-303 in NB-304 so vključevale periodična navodila izvajalcev študije za zmanjšanje vnosa kalorij in povečanje telesne dejavnosti, študija NB-302 pa je vključevala intenziven program za spremembo vedenja, sestavljen iz 28 skupinskih svetovalnih srečanj v 56 tednih, in predpisano shemo za strogo dieto in telesno dejavnost. V študiji NB-304 so preučevali preiskovance s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso dosegli glikemičnega cilja HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) s peroralnimi antidiabetiki ali samo z dieto in telesno dejavnostjo. Študija NB-303 je vključevala ponovno slepo randomizacijo in dodajanje večjega odmerka naltreksona (48 mg naltreksonijevega klorida/360 mg bupropionijevega klorida) v 28. tednu pri polovici kohorte preiskovancev v skupini z aktivnim zdravljenjem, ki se niso ustrezno odzvali na zdravljenje, tako da je bil primarni cilj, kjer so primerjali spremembo telesne mase pri uporabi 32 mg naltreksonijevega klorida/360 mg bupropionijevega klorida oziroma pri uporabi placeba, ovrednoten v 28. tednu.
V celotni populaciji 4.536 preiskovancev v študijah 3. faze z uporabo kombinacije naltrekson/bupropion je 25 % oseb imelo hipertenzijo, pri 33 % so bile izhodiščne ravni glukoze na tešče ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l), 54 % je imelo dislipidemijo ob vključitvi v študijo, 11 % oseb pa je imelo sladkorno bolezen tipa 2.
V združenih podatkih študij 3. faze je bila povprečna starost 46 let, 83 % oseb je bilo žensk, 77 % oseb je bilo belcev, 18 % je bilo črncev, 5 % pa je bilo predstavnikov drugih ras. Izhodiščna povprečna vrednost ITM je bila 36 kg/m2, povprečni obseg pasu pa je bil 110 cm. Sočasna primarna cilja sta bila odstotna sprememba glede na izhodiščno telesno maso in delež preiskovancev, ki so skupno zmanjšali telesno maso za ≥ 5 %. Povzetek podatkov za povprečno spremembo telesne mase prikazuje populacijo, ki so jo nameravali zdraviti in ki je opredeljena s preiskovanci, ki so bili randomizirani, za katere je bila izmerjena izhodiščna telesna masa in za katere je bila izmerjena najmanj ena poizhodiščna telesna masa med določeno fazo zdravljenja, z analizo po metodi prenosa zadnjega opazovanja naprej (LOCF – last observation carried forward) in analizo skupine, ki je dokončala študijo. V povzetku za delež preiskovancev, ki so zmanjšali telesno maso za ≥ 5 % ali ≥ 10 %, je bila opravljena analiza po metodi prenosa začetnega opazovanja naprej (BOCF– baseline observation carried forward) za vse randomizirane preiskovance. Splošna adherenca je bila podobna med posameznimi preskušanji in podobna med posameznimi skupinami zdravljenja. Stopnje adherence pri zdravljenju za združene podatke študij 3. faze so: 67 % za NB v primerjavi s 74 % za placebo
pri 16 tednih, 63 % za NB v primerjavi s 65 % za placebo pri 26 tednih, 55 % za NB v primerjavi s 55 % za placebo pri 52 tednih.
Kot je prikazano v Preglednici 2, so preiskovanci v študiji NB-301 zabeležili povprečno odstotno zmanjšanje telesne mase v vrednosti -5,4 % pri uporabi naltreksona/bupropiona v primerjavi z vrednostjo -1,3 % pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Zmanjšanje telesne mase za najmanj 5 % izhodiščne telesne mase so pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom (31 %), opazili pogosteje kot pri uporabi placeba (12 %) (Preglednica 3). Zmanjšanje telesne mase v kohorti preiskovancev, ki so zaključili 56-tedensko zdravljenje z naltreksonom/bupropionom (-8,1 %), je bilo izrazitejše kot v skupini, ki je prejemala placebo (-1,8 %). Primerljive rezultate so dobili v študiji
NB-303, ki je bila podobno zasnovana, saj je bilo zmanjšanje telesne mase pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, izrazitejše kot v skupini, ki je prejemala placebo, pri primarnem cilju v 28. tednu in se je ohranilo do 56. tedna po začetku študije (Preglednica 3).
Kombinacijo naltrekson/bupropion so ovrednotili tudi v kombinaciji z intenzivnim svetovalnim programom za spremembo vedenja v študiji NB-302. V skladu s tem je bilo povprečno zmanjšanje telesne mase glede na izhodiščno vrednost pri zdravljenju z naltreksonom/bupropionom (-8,1 %) večje v primerjavi s študijo NB-301 (-5,4 %) v 56. tednu in pri uporabi placeba (-4,9 %) v primerjavi s študijo NB-301 (-1,3 %).
Učinki zdravljenja, ki so jih opazili pri debelih preiskovancih in preiskovancih s čezmerno telesno
maso s sladkorno boleznijo tipa 2 (študija NB-304), so bili nekoliko manj izraziti kot učinki, ki so jih
opazili v drugih študijah 3. faze. Uporaba naltreksona/bupropiona (-3,7 %) je bila značilno (p < 0,001)
učinkovitejša kot uporaba placeba (-1,7 %) pri tej populaciji.
Preglednica 3. Povprečno zmanjšanje telesne mase (sprememba v %) od izhodiščne vrednosti
do 56. tedna v študijah 3. faze s kombinacijo naltrekson/bupropion NB-301, NB-302 in NB-304 ter od izhodiščne vrednosti do 28. tedna v študiji 3. faze NB-303
| 56-tedenski podatki | 28-tedenski podatki | |||||||
| NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 | |||||
| NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | |
| Analiza za preiskovance, ki so jih nameravali zdraviti+ | ||||||||
| N | 538 | 536 | 565 | 196 | 321 | 166 | 943 | 474 |
| Izhodiščnavrednost (kg) | 99,8 | 99,5 | 100,3 | 101,8 | 104,2 | 105,3 | 100,4 | 99,4 |
| Povprečna vrednost (95-odstotniIZ), odstotne spremembe glede na izhodiščno vrednost,po metodi najmanjših kvadratov | -5,4* (-6,0;-4,8) | -1,3(-1,9;-0,7) | -8,1* (-8,8;-7,4) | -4,9(-6,1;-3,7) | -3,7* (-4,3;-3,1) | -1,7(-2,5;-0,9) | -5,7* (-6,1;-5,3) | -1,9(-2,4;-1,4) |
| Analiza za preiskovance, ki so zaključili študijo++ | ||||||||
| N | 296 | 290 | 301 | 106 | 175 | 100 | 619 | 319 |
| Izhodiščnavrednost (kg) | 99,8 | 99,2 | 101,2 | 100,4 | 107,0 | 105,1 | 101,2 | 99,0 |
| Povprečna vrednost (95-odstotniIZ), odstotne spremembe glede na izhodiščno vrednost,po metodinajmanjšihkvadratov | -8,1(-9,0;-7,2) | -1,8(-2,7;-0,9) | -11,5(-12,6; -10,4) | -7,3(-9,0;-5,6) | -5,9(-6,8;-5,0) | -2,2(-3,4;-1,0) | -7,8(-8,3;-7,3) | -2,4(-3,0;-1,8) |
IZ, interval zaupanja.
95-odstotni intervali zaupanja so izračunani kot povprečna vrednost po metodi najmanjših kvadratov
± 1,96 x standardna napaka.
+ Preiskovanci, ki so bili randomizirani, za katere je bila izmerjena izhodiščna telesna masa in za katere je bila izmerjena najmanj ena poizhodiščna telesna masa med določeno fazo zdravljenja.
Rezultati temeljijo na metodi prenosa zadnjega opazovanja naprej (LOCF).
++ Preiskovanci, ki imajo izmerjeno izhodiščno in poizhodiščno telesno maso ter so zaključili 56-
tedensko (študije NB-301, NB-302 in NB-304) ali 28-tedensko (NB-303) zdravljenje.
* Razlika glede na placebo, p < 0,001.
Študije NB-301, NB-302 in NB-303 so bile izvedene z debelimi preiskovanci in s preiskovanci s čezmerno telesno maso oziroma debelimi preiskovanci s soobolenji. Študija NB-302 je vključevala intenzivnejši program za spremembo vedenja, primarni cilj študije NB-303 pa je bil pri 28. tednu, da je bila omogočena ponovna randomizacija v skupine z različnimi odmerki v poznejši fazi študije. Študija NB-304 je bila izvedena s preiskovanci, ki so imeli čezmerno telesno maso oziroma so bili debeli in so imeli sladkorno bolezen tipa 2.
Odstotek preiskovancev, ki so zmanjšali telesno maso za ≥ 5 % ali ≥ 10 % glede na izhodiščno vrednost, je bil pri uporabi naltreksona/bupropiona večji kot pri uporabi placeba v vseh štirih preskušanjih 3. faze glede debelosti (Preglednica 4).
Preglednica 4. Odstotek (%) preiskovancev, ki so zmanjšali telesno maso za ≥5 % in ≥10 % od izhodiščne vrednosti do 56. tedna v študijah 3. faze NB-301, NB-302 in NB-304 ter od izhodiščne vrednosti do 28. tedna v študiji 3. faze NB-303
| 56-tedenski podatki | 28-tedenski podatki | |||||||
| NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 | |||||
| NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | |
| Randomizirana populacija+ | ||||||||
| N | 583 | 581 | 591 | 202 | 335 | 170 | 1001 | 495 |
| Zmanjšanje telesne mase za ≥5 % | 31* | 12 | 46** | 34 | 28* | 14 | 42* | 14 |
| Zmanjšanjetelesne maseza ≥10 % | 17* | 5 | 30* | 17 | 13** | 5 | 22* | 6 |
| Preiskovanci, ki so zaključili študijo++ | ||||||||
| N | 296 | 290 | 301 | 106 | 175 | 100 | 619 | 319 |
| Zmanjšanje telesne mase za ≥5 % | 62 | 23 | 80 | 60 | 53 | 24 | 69 | 22 |
| Zmanjšanjetelesne maseza ≥10 % | 34 | 11 | 55 | 30 | 26 | 8 | 36 | 9 |
+ Po metodi prenosa začetnega opazovanja naprej (BOCF)
++ Preiskovanci, ki imajo izmerjeno izhodiščno in poizhodiščno telesno maso ter so zaključili 56-
tedensko (študije NB-301, NB-302 in NB-304) ali 28-tedensko (NB-303) zdravljenje.
* Razlika glede na placebo, p<0,001
** Razlika glede na placebo, p<0,01
Študije NB-301, NB-302 in NB-303 so bile izvedene z debelimi preiskovanci in s preiskovanci s čezmerno telesno maso oziroma debelimi preiskovanci s soobolenji. Študija NB-302 je vključevala intenzivnejši program za spremembo vedenja, primarni cilj študije NB-303 pa je bil pri 28. tednu, da je bila omogočena ponovna randomizacija v skupine z različnimi odmerki v poznejši fazi študije.
Študija NB-304 je bila izvedena s preiskovanci, ki so imeli čezmerno telesno maso oziroma so bili
debeli in so imeli sladkorno bolezen tipa 2.
Od preiskovancev, pri katerih so preverili podatke v 16. tednu v štirih kliničnih preskušanjih 3. faze, je 50,8 % tistih, ki so bili randomizirani za prejemanje naltreksona/bupropiona, zmanjšalo svojo izhodiščno telesno maso za ≥5 % v primerjavi z 19,3 % preiskovancev, ki so prejemali placebo (odzivni preiskovanci 16. tedna). Po enem letu je povprečno zmanjšanje telesne mase (po metodi LOCF) pri teh odzivnih preiskovancih 16. tedna, ki so prejemali naltrekson/bupropion,
znašalo 11,3 %, ob tem pa jih je 55 % zmanjšalo telesno maso za ≥10 %. Poleg tega so odzivni preiskovanci 16. tedna, ki so prejemali naltrekson/bupropion, zabeležili visoko stopnjo zadržanja, saj je 87 % preiskovancev zaključilo 1-letno zdravljenje. Prag zmanjšanja telesne mase ≥5 % v 16. tednu je imel pozitivno napovedno vrednost 86,4 %, negativno napovedno vrednost pa 84,8 %, za oceno, ali bo preiskovanec, zdravljen z naltreksonom/bupropionom, dosegel zmanjšanje telesne mase za najmanj 5 % v 56. tednu. Pri bolnikih, ki niso izpolnjevali merila zgodnjega odziva, niso ugotovili večje tolerance ali težav glede varnosti v primerjavi z bolniki, ki so imeli ugoden zgodnji odziv.
Učinki na kardiovaskularne in presnovne parametre
Za obseg pasu (vključno s preiskovanci s sladkorno boleznijo tipa 2), trigliceride, HDL-C in razmerje LDL-C/HDL-C so opazili izboljšave pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, v primerjavi z uporabo placeba v vseh študijah 3. faze (Preglednica4). Za trigliceride, HDL-C in razmerje LDL-C/HDL-C so opazili izboljšave pri preiskovancih, zdravljenih z
naltreksonom/bupropionom, ki so imeli diagnozo izhodiščne dislipidemije ne glede na zdravljenje dislipidemije. Spremembe povprečnega krvnega tlaka so opisane v poglavju 4.4. Poleg tega so pri preiskovancih, ki niso imeli sladkorne bolezni tipa 2, opazili znižanje vrednosti insulina na tešče in HOMA-IR, merila insulinske rezistence, pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom.
Učinki na glikemični nadzor pri debelih preiskovancih s sladkorno boleznijo tipa 2
Po 56 tednih zdravljenja preiskovancev s sladkorno boleznijo tipa 2 (NB-304) so pri uporabi naltreksona/bupropiona ugotovili izboljšave pri parametrih glikemičnega nadzora v primerjavi z uporabo placeba (Preglednica 4). Večje izboljšave za HbA1c v primerjavi z uporabo placeba so opazili pri prvem poizhodiščnem merjenju (16. teden, p < 0,001). Povprečna sprememba za HbA1c glede na izhodiščno vrednost v 56. tednu je znašala -0,63 % pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, v primerjavi z vrednostjo -0,14 % (p < 0,001) pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Pri preiskovancih z izhodiščno vrednostjo HbA1c > 8 % (64 mmol/mol) so spremembe za HbA1c v končni točki znašale pri uporabi naltreksona/bupropiona -1,1 % in pri uporabi placeba -0,5 %. Za vrednosti glukoze na tešče, insulina na tešče, HOMA-IR in odstotek preiskovancev, ki potrebujejo urgentne antidiabetike, so opazili izboljšave pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, v primerjavi z uporabo placeba.
Preglednica 5. Spremembe kardiovaskularnih in presnovnih parametrov od izhodiščne vrednosti do 56. tedna v študijah 3. faze NB-301, NB-302 in NB-304 ter od izhodiščne vrednosti do 28. tedna v študiji 3. faze NB-303
| 56-tedenski podatki | 28-tedenski podatki | |||||||
| NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 | |||||
| NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | |
| Celotna analiza+ | ||||||||
| N | 471 | 511 | 482 | 193 | 265 | 159 | 825 | 456 |
| Obseg pasu, cm | -6,2* | -2,5 | -10,0* | -6,8 | -5,0* | -2,9 | -6,2* | -2,7 |
| Trigliceridi, sprememba v% | -12,7* | -3,1 | -16,6* | -8,5 | -11,2* | -0,8 | -7,3* | -1,4 |
| HDL-C,mg/dl | 3,4* | -0,1 | 4,1* | 0,9 | 3,0* | -0,3 | 1,2* | -1,4 |
| RazmerjeLDL-C/HDL-C | -0,21* | -0,05 | -0,05* | 0,12 | -0,15* | 0,04 | -0,15* | 0,07 |
| HbA1c, % | Ni podatka. | -0,6* | -0,1 | Ni podatka. | ||||
| Glukoza natešče, mg/dl | -3,2* | -1,3 | -2,4 | -1,1 | -11,9 | -4,0 | -2,1 | -1,7 |
| Insulin na tešče, sprememba v% | -17,1* | -4,6 | -28,0* | -15,5 | -13,5 | -10,4 | -14,1* | -0,5 |
| HOMA-IR,sprememba v% | -20,2* | -5,9 | -29,9* | -16,6 | -20,6 | -14,7 | -16,4* | -4,2 |
+ Po metodi prenosa zadnjega opazovanja v zvezi z zdravilom naprej (LOCF).
* P-vrednost <0,05 (nominalne vrednosti) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Študije NB-301, NB-302 in NB-303 so bile izvedene z debelimi preiskovanci in s preiskovanci s čezmerno telesno maso oziroma debelimi preiskovanci s soobolenji. Študija NB-302 je vključevala
intenzivnejši program za spremembo vedenja, primarni cilj študije NB-303 pa je bil pri 28. tednu, da je bila omogočena ponovna randomizacija v skupine z različnimi odmerki v poznejši fazi študije. Študija NB-304 je bila izvedena s preiskovanci, ki so imeli čezmerno telesno maso oziroma so bili debeli in so imeli sladkorno bolezen tipa 2.
Učinki na sestavo telesa
V podskupini preiskovancev so sestavo telesa izmerili z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (DEXA) (naltrekson/bupropion = 79 preiskovancev in placebo = 45 preiskovancev) in večplastno računalniško tomografijo (CT) (naltrekson/bupropion = 34 preiskovancev in
placebo = 24 preiskovancev). Ocena DEXA je pokazala, da je bilo zdravljenje z naltreksonom/bupropionom povezano z večjimi zmanjšanji glede na izhodiščno vrednost za skupno telesno maščevje in visceralno maščobno tkivo v primerjavi z uporabo placeba. Po pričakovanjih so pri preiskovancih, zdravljenih z naltreksonom/bupropionom, ugotovili večje povprečno povečanje odstotka skupne puste telesne mase glede na izhodiščno vrednost v primerjavi s preiskovanci, ki so prejemali placebo. Ti rezultati kažejo, da je zmanjšanje skupne telesne mase večinoma posledica zmanjšanja maščobnega tkiva, vključno z visceralnim maščevjem.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Mysimba za eno ali več podskupin pediatrične populacije glede debelosti (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2). Kombinacija naltrekson/bupropion se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih.
Rezultati študije relativne biološke uporabnosti z enkratnim odmerkom pri zdravih preiskovancih so pokazali, da so tablete kombinacije naltrekson/bupropion, ob prilagoditvi na velikost odmerkov, glede povprečnega razmerja AUC0-∞ in 90-odstotnega intervala zaupanja biološko enakovredne tabletam naltreksona s takojšnjim sproščanjem (IR) ali tabletam bupropiona s podaljšanim sproščanjem (PR), če se uporabljajo kot samostojno zdravilo.
Absorpcija
Po enkratni peroralni aplikaciji tablet kombinacije naltrekson/bupropion pri zdravih preiskovancih so bile najvišje koncentracije naltreksona dosežene približno 2 uri po aplikaciji kombinacije naltrekson/bupropion, najvišje koncentracije bupropiona pa približno 3 ure po aplikaciji kombinacije naltrekson/bupropion. Pri biološki uporabnosti (izmerjeni z AUC) naltreksona oziroma bupropiona pri kombinirani uporabi v primerjavi s samostojno uporabo niso ugotovili nobenih razlik. Vendar se je ob upoštevanju podaljšanega sproščanja naltreksona/bupropiona vrednost Cmax za naltrekson izrazito zmanjšala v primerjavi s samostojno uporabo tablet s takojšnjim sproščanjem, ki vsebujejo 50 mg naltreksonijevega klorida (približno 2-kratna sprememba po prilagoditvi odmerka). Vrednost Cmax za bupropion pri uporabi kombinacije naltrekson/bupropion (180 mg bupropionijevega klorida) je bila enakovredna vrednosti Cmax pri uporabi bupropiona s podaljšanim sproščanjem (150 mg bupropionijevega klorida), kar kaže, da je vrednost Cmax za bupropion, dosežena pri uporabi kombinacije naltrekson/bupropion (360 mg bupropionijevega klorida/dan), primerljiva z vrednostjo, doseženo pri samostojni uporabi komercialno dostopnih tablet bupropiona s podaljšanim sproščanjem (300 mg bupropionijevega klorida/dan).
Naltrekson in bupropion se iz prebavil dobro absorbirata (> 90-odstotna absorpcija), vendar ima naltrekson izrazit učinek prvega prehoda, zato je sistemska biološka uporabnost omejena, saj le v 5–6 % doseže sistemski krvni obtok v nespremenjeni obliki.
Vpliv hrane
Pri uporabi kombinacije naltrekson/bupropion skupaj z obrokom z veliko vsebnostjo maščob se je vrednost AUC za naltrekson povečala 2,1-krat in vrednost Cmax 3,7-krat, vrednost AUC za bupropion pa se je povečala 1,4-krat in vrednost Cmax 1,8-krat. V stanju dinamičnega ravnovesja je hrana vplivala na povečanje AUC in Cmax : vrednost AUC za naltrekson se je povečala 1,7-krat, vrednost Cmax 1,9-krat, vrednost AUC za bupropion pa se je povečala 1,1-krat in Cmax 1,3-krat. Klinične izkušnje vključujejo raznolike razmere glede zaužitja hrane in podpirajo uporabo tablet kombinacije naltrekson/bupropion skupaj s hrano.
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja pri peroralni aplikaciji naltreksona in bupropiona v obliki kombinacije naltrekson/bupropion, Vss/F, je za naltrekson znašal 5.697 litrov, za bupropion pa 880 litrov.
Vezava na proteine v plazmi pri naltreksonu (21 %) oziroma bupropionu (84 %) ni izdatna, kar
pomeni, da je možnost interakcij med zdravili zaradi izrinjanja majhna. Biotransformacija in izločanje
Po enkratni peroralni aplikaciji tablet kombinacije naltrekson/bupropion pri zdravih preiskovancih je
povprečni razpolovni čas izločanja T½ znašal približno 5 ur za naltrekson in 21 ur za bupropion.
Naltrekson
Glavni presnovek naltreksona je 6-beta-naltreksol. Čeprav je šibkejši od naltreksona,
se 6-beta-naltreksol izloča počasneje, zato cirkulira s precej višjimi koncentracijami kot naltrekson. Naltrekson in 6-beta-naltreksol se ne presnavljata z encimi citokroma P450, in vitro študije pa kažejo, da ni možnosti zaviranja ali indukcije pomembnih izoencimov. Naltrekson se primarno presnavlja
v 6-beta-naltreksol prek dihidrodiol dehidrogenaz (DD1, DD2 in DD4). Drugi pomembni presnovni
poti sta tvorba presnovkov 2-hidroksi-3-O-metil naltrekson in 2-hidroksi-3-O-metil-6-beta-naltreksol, ki jih posredujejo katehol-O-metil transferaze (COMT), in glukuronidacija, ki poteka prek UGT1A1 in UGT2B7.
Naltrekson in njegovi presnovki se primarno izločajo skozi ledvice (37 do 60 % odmerka). Izpeljana vrednost za izločanje naltreksona po peroralni aplikaciji skozi ledvice s prilagoditvijo za vezavo na proteine v plazmi znaša 89 ml/min. Encim, ki je odgovoren za glavno pot izločanja, ni znan. Izločanje z blatom je manj pomembna pot izločanja.
Bupropion
Bupropion se obsežno presnavlja s tremi aktivnimi presnovki: hidroksibupropionom, treohidrobupropionom in eritrohidrobupropionom. Presnovki imajo daljše razpolovne čase izločanja kot bupropion in se akumulirajo v večji meri. In vitro ugotovitve kažejo, da je CYP2B6 glavni izoencim, vpleten v tvorbo hidroksibupropiona, medtem ko so CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 in 2E1 manj vpleteni. Nasprotno pa v literaturi poročajo, da se tvorba treohidrobupropiona posreduje
prek 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze 1. Presnovna pot, prek katere se tvori eritrohidrobupropion, ni znana.
Bupropion in njegovi presnovki zavirajo encim CYP2D6. Vezava hidroksibupropiona na proteine v plazmi je podobna vezavi bupropiona (84 %), druga dva presnovka pa beležita približno polovično vezavo.
Po peroralni uporabi 200 mg 14C-bupropionijevega klorida pri človeku se je 87 % radioaktivnega odmerka izločilo z urinom, 10 % pa z blatom. Delež peroralnega odmerka bupropiona, ki se je izločil v nespremenjeni obliki, je znašal 0,5 %, kar je v skladu z obsežno presnovo bupropiona.
Akumulacija
Po aplikaciji kombinacije naltrekson/bupropion dvakrat dnevno se naltrekson ne akumulira, medtem ko se 6-beta-naltreksol sčasoma akumulira. Na podlagi razpolovnega časa se ocenjuje,
da 6-beta-naltreksol doseže koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v približno 3 dneh. Presnovki bupropiona (in v manjši meri nepresnovljen bupropion) pa se akumulirajo in dosežejo koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja v približno enem tednu. V nobeni študiji niso vrednosti AUC ali Cmax za tablete kombinacije naltrekson/bupropion s podaljšanim sproščanjem primerjali z uporabo tablet bupropiona s podaljšanim sproščanjem ali tablet naltreksona s takojšnjim sproščanjem kot samostojnih zdravil v shemi večkratnega odmerjanja (tj. v stanju dinamičnega ravnovesja).
Posebne populacije
Spol in rasa
Analiza zbranih podatkov o kombinaciji naltrekson/bupropion ni pokazala nobenih pomembnih razlik
glede farmakokinetičnih parametrov bupropiona ali naltreksona, ki bi se nanašale na spol ali raso. Vendar so bili v večjem obsegu v raziskave vključeni samo preiskovanci bele in črne rase. Odmerkov ni treba prilagajati glede na spol ali raso.
Starostniki
Farmakokinetične lastnosti kombinacije naltrekson/bupropion pri starostnikih niso bile ovrednotene. Ker se presnovni produkti naltreksona in bupropiona izločajo z urinom in ker je pri starostnikih bolj verjetno, da imajo zmanjšano ledvično funkcijo, je treba previdno določiti odmerek, koristno pa je tudi spremljati ledvično funkcijo. Kombinacije naltrekson/bupropion ne priporočajo za bolnike, starejše
od 75 let.
Kadilci
Analiza zbranih podatkov o kombinaciji naltrekson/bupropion ni pokazala nobenih pomembnih razlik glede plazemskih koncentracij bupropiona ali naltreksona pri kadilcih v primerjavi z nekadilci. Vpliv kajenja na farmakokinetične lastnosti bupropiona so preučevali pri 34 zdravih preiskovancih obeh spolov; 17 jih je bilo kroničnih kadilcev, 17 pa nekadilcev. Po peroralni aplikaciji enkratnega
odmerka 150 mg bupropionijevega klorida niso ugotovili statistično značilnih razlik pri vrednostih Cmax, razpolovnega časa, Tmax, AUC ali pri očistku bupropiona ali njegovih aktivnih presnovkov pri kadilcih v primerjavi z nekadilci.
Jetrna okvara
Farmakokinetična študija posamičnega odmerka je bila izvedena za kombinacijo naltrekson/bupropion pri bolnikih z jetrno okvaro. Rezultati te študije kažejo, da se je pri bolnikih z blago jetrno okvaro (rezultat po Child-Pughovi lestvici 5–6 [razred A]) koncentracija naltreksona zmerno povečala, medtem ko so bile koncentracije bupropiona in večine drugih presnovkov večinoma primerljive in ne več kot dvakrat večje od tistih pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z zmerno (rezultat po Child-Pughovi lestvici 7–9 [razred B]) in hudo (rezultat po Child-Pughovi lestvici 10 ali več [razred C]) okvaro jeter so opazili povečanja največje koncentracije naltreksona, ki so bile ~6-krat večje pri bolnikih z zmerno in ~30-krat večje pri bolnikih s hudo okvaro, medtem ko je bilo pri bupropionu ~2-kratno povečanje prisotno v obeh skupinah. Pri površini pod krivuljo za bupropion so opazili ~2-kratno povečanje pri bolnikih z zmerno in ~4-kratno povečanje pri bolnikih s hudo okvaro. Za presnovke naltreksona ali bupropiona ni bilo konsistentnih sprememb, povezanih z različnimi stopnjami jetrne okvare.
Kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindicirana pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.3), pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro pa se ne priporoča (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago jetrno okvaro je treba največji priporočeni dnevni odmerek kombinacije naltrekson/bupropion zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara
Farmakokinetična študija enkratnega odmerka za kombinacijo naltrekson/bupropion je bila izvedena pri preiskovancih z blago, zmerno in hudo ledvično okvaro, v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic. Rezultati študije so pokazali, da se je površina pod krivuljo za naltrekson in presnovke v plazmi ter za bupropion in presnovke v plazmi povečala za manj kot dvakrat pri bolnikih z zmerno in hudo ledvično okvaro, manjša povečanja pa so opazili pri bolnikih z blago okvaro ledvic. Na podlagi teh rezultatov ni priporočil o prilagajanju odmerka za bolnike z blago okvaro ledvic. Za bolnike z zmerno ali hudo okvaro ledvic je treba največji priporočeni dnevni odmerek kombinacije naltrekson/bupropion zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Kombinacija naltrekson/bupropion je kontraindicirana pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 4.3).
Farmacevtski podatki - Mysimba 8 mg/90 mg
Jedro tablete:
cisteinijev klorid mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza magnezijev stearat brezvodna laktoza laktoza monohidrat krospovidon vrste A indigotin (E132) hipromeloza
dinatrijev edetat koloidni silicijev dioksid
Filmska obloga:
polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol (3350) smukec
indigotin (E132)
Pretisni omoti PVC/PCTFE/PVC/aluminij. Velikost pakiranja: 28, 112 tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.