Valkubit 24 mg/26 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
sakubitril 24,3 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Valkubit 24 mg/26 mg
Srčno popuščanje pri odraslih
Zdravilo Valkubit je indicirano za zdravljenje simptomatskega kroničnega srčnega popuščanja z zmanjšanim iztisnim deležem pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.1).
Srčno popuščanje pri pediatričnih bolnikih
Zdravilo Valkubit je indicirano za zdravljenje simptomatskega kroničnega srčnega popuščanja s sistolično disfunkcijo levega prekata pri otrocih in mladostnikih, ki so stari eno leto ali več (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Splošni vidiki
Zdravilo Valkubit se ne sme odmerjati sočasno z zaviralcem angiotenzinske konvertaze (ACE – Angiotensin-Converting Enzyme) ali blokatorjem receptorjev za angiotenzin II (ARB – Angiotensin II Receptor Blocker). Zaradi možnega tveganja za pojav angiodema pri sočasni uporabi z zaviralcem ACE, se ne sme uvesti prej kot po preteku vsaj 36 ur od prekinitve zdravljenja z zaviralcem ACE (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.5).
Valsartan, ki ga vsebuje zdravilo Valkubit, ima boljšo biološko uporabnost kot valsartan v drugih
zdravilih v obliki tablet, ki so dostopna na trgu (glejte poglavje 5.2).
Če bolnik pozabi vzeti odmerek, mora vzeti samo naslednji odmerek po razporedu.
Srčno popuščanje pri odraslih
Priporočeni začetni odmerek zdravila Valkubit je ena tableta 49 mg/51 mg dvakrat na dan, razen v spodaj opisanih primerih. Odmerek je treba v 2–4 tednu podvojiti do ciljnega odmerka, ki je ena tableta 97 mg/103 mg dvakrat na dan, in pri tem upoštevati, kako bolnik prenaša zdravilo (glejte poglavje 5.1).
Če imajo bolniki težave s prenašanjem zdravila (sistolični krvni tlak, ki ne presega ali je enak 95 mmHg, simptomatsko hipotenzijo, hiperkaliemijo, moteno delovanje ledvic), je priporočeno prilagajanje odmerjanja sočasnih zdravil oziroma začasno zmanjšanje odmerka ali prekinitev odmerjanja zdravila Valkubit (glejte poglavje 4.4).
V študiji PARADIGM-HF so bolnikom sakubitril/valsartan dajali v kombinaciji z drugimi zdravili za srčno popuščanje, namesto zaviralcev ACE ali drugih blokatorjev receptorjev za angiotenzin II (ARBs) (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, ki sočasno z drugimi zdravili za srčno popuščanje niso jemali zaviralcev ACE ali blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ali so jemali majhne odmerke teh zdravil, je na voljo le malo izkušenj, zato je pri uporabi zdravila Valkubit pri teh bolnikih priporočen začetni odmerek 24 mg/26 mg dvakrat na dan in počasna titracija odmerka (podvajanje odmerka na 3–4 tedne) (glejte »Študija TITRATION« v poglavju 5.1).
Zdravljenje se ne sme uvesti bolnikom, pri katerih koncentracija kalija v serumu presega 5,4 mmol/l ali imajo sistolični krvni tlak pod 100 mmHg (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih s sistoličnim krvnim tlakom večjim od ali enakim 100 mmHg do 110 mmHg velja razmisliti o začetnem odmerku
24 mg/26 mg dvakrat na dan.
Srčno popuščanje pri pediatričnih bolnikih
V preglednici 1 so navedeni priporočeni odmerki za pediatrične bolnike. Priporočeni odmerek je treba jemati peroralno dvakrat na dan. Odmerek je treba zvečevati na vsaka 2–4 tedne do ciljnega odmerka in pri tem upoštevati, kako bolnik prenaša zdravilo.
Filmsko obložene tablete zdravila Valkubit niso primerne za otroke s telesno maso manj kot 40 kg. Za te bolnike so morda na voljo druge ustrezne farmacevtske oblike (zrnca).
Preglednica 1 Priporočena titracija odmerka
| Telesna masa bolnika | Odmerek je treba dati dvakrat na dan | |||
| polovični začetniodmerek* | začetniodmerek | vmesni odmerek | ciljni odmerek | |
| pediatrični bolniki s telesnomaso manj kot 40 kg | 0,8 mg/kg# | 1,6 mg/kg# | 2,3 mg/kg# | 3,1 mg/kg# |
| pediatrični bolniki s telesnomaso najmanj 40 kg in manj kot 50 kg | 0,8 mg/kg# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg |
| pediatrični bolniki s telesnomaso najmanj 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
* Polovični začetni odmerek je priporočen za bolnike, ki prej niso prejemali zaviralca ACE ali blokatorja receptorjev za angiotenzin II ali so prejemali majhne odmerke teh zdravil, za bolnike z okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije [eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate] < 60 ml/min/1,73 m2) in za bolnike z blago okvaro jeter (glejte posebne skupine bolnikov).
# Odmerki 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg in 3,1 mg/kg se nanašajo na skupno količino sakubitrila in
valsartana, ki jo je treba bolniku dati v obliki zrnc.
Za bolnike, ki prej sočasno niso prejemali nobenega zaviralca ACE ali blokatorja receptorjev za angiotenzin II ali so prejemali majhne odmerke teh zdravil, je priporočen polovični začetni odmerek. Za pediatrične bolnike s telesno maso najmanj 40 kg in manj kot 50 kg je priporočen začetni odmerek 0,8 mg/kg dvakrat na dan (v obliki zrnc). Po uvedbi je treba odmerek zvečati na standardni začetni odmerek v skladu s priporočeno titracijo odmerka v preglednici 1 in ga prilagajati na vsake 3–4 tedne.
Na primer, pediatrični bolnik, ki ima telesno maso 25 kg in prej ni prejemal zaviralca ACE, naj začne s polovico standardnega začetnega odmerka, kar pomeni 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dvakrat na dan v obliki zrnc (v kapsulah za odpiranje). Po zaokrožitvi na najbližje število celih kapsul (ki vsebujejo granule), to pomeni 2 kapsuli z vsebnostjo 6 mg/6 mg sakubitril/valsartana dvakrat na dan.
Zdravilo se ne sme uvesti bolnikom, pri katerih koncentracija kalija v serumu presega 5,3 mmol/l ali imajo sistolični krvni tlak pod 5. percentilo za starost bolnika. Če imajo bolniki težave s prenašanjem zdravila (sistolični krvni tlak pod 5. percentilo za starost bolnika, simptomatsko hipotenzijo, hiperkaliemijo, moteno delovanje ledvic), je priporočeno prilagajanje odmerjanja sočasno uporabljenih zdravil oziroma začasno zmanjšanje odmerka ali prekinitev jemanja zdravila Valkubit (glejte poglavje 4.4).
Posebne skupine bolnikov Starostniki
Pri starejših bolnikih je treba odmerek prilagoditi njihovi ledvični funkciji.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (z eGFR 60–90 ml/min/1,73 m2) prilagajanje odmerjanja ni potrebno.
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (z eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2) je treba razmisliti o polovičnem začetnem odmerku. Ker je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) na voljo zelo malo kliničnih izkušenj (glejte poglavje 5.1), je pri uporabi zdravila Valkubit potrebna previdnost in je priporočen polovični začetni odmerek. Za pediatrične bolnike s telesno maso od 40 kg do manj kot 50 kg je priporočen začetni odmerek 0,8 mg/kg dvakrat na dan (v obliki zrnc). Po uvedbi je treba odmerek zvečevati na vsaka 2–4 tedne v skladu s priporočeno titracijo odmerka.
Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ni na voljo nobenih izkušenj in uporaba zdravila Valkubit pri teh bolnikih ni priporočena.
Okvara jeter
Pri odmerjanju zdravila Valkubit bolnikom z blago okvaro jeter (stopnja A po klasifikaciji Child-Pugh) prilagajanje odmerjanja ni potrebno.
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (stopnja B po klasifikaciji Child-Pugh) ali z vrednostmi aspartat aminotransferaze (AST)/alanin aminotransferaze (ALT), ki več kot dvakrat presegajo zgornjo mejo normalnih vrednosti, je na voljo le malo kliničnih izkušenj. Pri teh bolnikih je pri uporabi zdravila Valkubit potrebna previdnost in je priporočen polovični začetni odmerek (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Za pediatrične bolnike s telesno maso od 40 kg do manj kot 50 kg je priporočen začetni odmerek
0,8 mg/kg dvakrat na dan (v obliki zrnc). Po uvedbi je treba odmerek zvečevati na vsaka 2–4 tedne v
skladu s priporočeno titracijo odmerka.
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter, biliarno cirozo ali holestazo (stopnja C po klasifikaciji Child-Pugh) je uporaba zdravila Valkubit kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Valkubit pri otrocih, starih manj kot 1 leto, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo Valkubit je mogoče jemati skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba pogoltniti s kozarcem vode. Deljenje ali drobljenje tablet ni priporočeno.
Tablete zdravila Valkubit imajo filmsko oblogo za zaščito pred vplivi okolja in za lažje požiranje
tablete. Obloga ni primerna za drobljenje.
-
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Sočasna uporaba z zaviralci ACE (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Zdravilo Valkubit se ne sme
odmerjati prej kot po preteku 36 ur od prekinitve zdravljenja z zaviralcem ACE.
-
Anamneza angioedema zaradi predhodnega zdravljenja z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev za angiotenzin (glejte poglavje 4.4).
-
Dedni ali idiopatski angioedem (glejte poglavje 4.4).
-
Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali pri
bolnikih z okvaro ledvic (z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
-
Huda okvara jeter, biliarna ciroza ali holestaza (glejte poglavje 4.2).
-
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).
Dvojno zaviranje renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS – Renin-Angiotensin-Aldosterone System)
-
Sočasna uporaba sakubitril/valsartana z zaviralcem ACE je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje s sakubitril/valsartanom se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od jemanja zadnjega odmerka zaviralca ACE. Če bolnik preneha z zdravljenjem s sakubitril/valsartanom, se zdravljenja z zaviralcem ACE ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od jemanja zadnjega odmerka sakubitril/valsartana (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 4.5).
-
Sočasna uporaba sakubitril/valsartana z direktnim zaviralcem renina, kot je aliskiren, ni priporočena (glejte poglavje 4.5). Sočasna uporaba sakubitril/valsartana z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali pri bolnikih z okvaro ledvic (z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
-
Zdravilo Valkubit vsebuje valsartan, zato se ne sme jemati sočasno z drugim zdravilom, ki
vsebuje blokator receptorjev za angiotenzin (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Hipotenzija
Zdravilo se ne sme uvesti, če sistolični krvni tlak pri odraslem bolniku ne znaša ≥ 100 mmHg oziroma če pri pediatričnem bolniku ne presega vrednosti 5. percentile za njegovo starost. Uporabe zdravila pri bolnikih s sistoličnim krvnim tlakom pod navedenimi vrednostmi niso proučevali (glejte poglavje 5.1). Pri odraslih bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali sakubitril/valsartan, so poročali o primerih simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.8), zlasti pri bolnikih, ki so bili stari 65 let ali več, pri bolnikih z ledvično boleznijo in bolnikih z nizkim sistoličnim krvnim tlakom (< 112 mmHg). Ob uvedbi zdravljenja oziroma med titriranjem odmerka sakubitril/valsartana je treba rutinsko spremljati krvni tlak. Če pride do hipotenzije, je priporočeno začasno zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja s sakubitril/valsartanom (glejte poglavje 4.2). Razmisliti je treba o prilagajanju odmerjanja diuretikov, sočasno uporabljanih antihipertenzivov in odpravljanju drugih vzrokov hipotenzije (na primer hipovolemije). Verjetnost za simptomatsko hipotenzijo je večja pri bolnikih s hipovolemijo, do katere pride zaradi na primer zdravljenja z diuretiki, diete z zmanjšanim vnosom soli, diareje ali bruhanja. Pomanjkanje natrija in/ali hipovolemijo je treba odpraviti pred začetkom zdravljenja s sakubitril/valsartanom, vendar je pri izvajanju takšnih korektivnih ukrepov potreben skrben razmislek zaradi tveganja za volumsko preobremenitev.
Okvara ledvic
Pregled bolnikov s popuščanjem srca mora vedno vključevati oceno ledvične funkcije. Pri bolnikih z blago in zmerno okvaro ledvic je tveganje za razvoj hipotenzije večje (glejte poglavje 4.2). Izkušenj z bolniki s hudo okvaro ledvic (z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), je zelo malo in pri teh bolnikih je tveganje za hipotenzijo lahko najbolj povečano (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ni na voljo nobenih izkušenj in uporaba sakubitril/valsartana pri teh bolnikih ni priporočena.
Poslabšanje delovanja ledvic
Uporaba sakubitril/valsartana je lahko povezana z zmanjšanim delovanjem ledvic. Dehidracija ali sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAIDs – Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) lahko to tveganje še dodatno povečata (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih s klinično pomembnim zmanjšanjem delovanja ledvic je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka zdravila.
Hiperkaliemija
Zdravljenje se ne sme uvesti, če vrednost kalija v serumu presega 5,4 mmol/l pri odraslih bolnikih oziroma presega 5,3 mmol/l pri pediatričnih bolnikih. Uporaba sakubitril/valsartana je lahko povezana s povečanjem tveganja za hiperkaliemijo, lahko pa pride tudi do hipokaliemije (glejte poglavje 4.8).
Priporočeno je spremljanje vrednosti kalija v serumu, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot so okvara ledvic, sladkorna bolezen, ali hipoaldosteronizem, oziroma pri bolnikih na dieti s povečanim vnosom kalija ali tistih, ki prejemajo antagoniste mineralokortikoidnih (aldosteronskih) receptorjev (glejte poglavje 4.2). Če pri bolnikih pride do klinično pomembne hiperkaliemije, je priporočeno prilagajanje odmerkov sočasno uporabljanih zdravil ali začasno zmanjšanje odmerka oziroma prekinitev odmerjanja. Če vrednost kalija v serumu presega 5,4 mmol/l, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Angioedem
Pri bolnikih, ki so se zdravili s sakubitril/valsartanom, so poročali o angioedemu. Če pride do angioedema, je treba zdravljenje s sakubitril/valsartanom takoj ukiniti in poskrbeti za ustrezno zdravljenje in spremljanje bolnika, dokler znaki in simptomi angioedema niso v celoti in trajno odpravljeni. Bolnikom zdravila ne smemo ponovno uvesti. V primerih potrjenega angioedema, pri katerem je bilo otekanje omejeno le na obraz in ustnice, se je stanje večinoma popravilo brez zdravljenja, pri čemer je bila za lajšanje simptomov koristna uporaba antihistaminikov.
Angioedem, povezan z edemom grla, je lahko smrten. Kadar so zajeti jezik, glotis ali grlo, kar lahko
povzroči zaporo dihalnih poti, je treba takoj začeti z ustreznim zdravljenjem, na primer z apliciranjem raztopine adrenalina 1 mg/1 ml (0,3–0,5 ml) in/ali z ukrepi nujnimi za zagotavljanje prehodnosti dihalnih poti.
Bolnikov z angioedemom v anamnezi niso proučevali. Pri njih je lahko tveganje za angioedem večje, zato je pri uporabi sakubitril/valsartana pri teh bolnikih priporočena previdnost. Uporaba sakubitril/valsartana je kontraindicirana pri bolnikih z anamnezo angioedema, povezanega s predhodnim zdravljenjem z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev za angiotenzin, ali z dednim ali idiopatskim angioedemom (glejte poglavje 4.3).
Bolniki črne rase so bolj nagnjeni k razvoju angioedema (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki so se zdravili z blokatorji receptorjev za angiotenzin II, vključno z valsartanom, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in driski. Simptomi so izzveneli po prenehanju dajanja blokatorjev receptorjev za angiotenzin II. Če je diagnosticiran intestinalni angioedem, je treba zdravljenje s sakubitril/valsartanom prekiniti in uvesti ustrezno spremljanje, dokler simptomi v celoti ne izzvenijo.
Bolniki s stenozo ledvične arterije
Pri bolnikih z obojestransko ali enostransko stenozo ledvične arterije lahko uporaba sakubitril/valsartana zveča koncentracije sečnine v krvi in kreatinina v serumu. Pri bolnikih s stenozo ledvične arterije je potrebna previdnost, priporočeno pa je spremljanje delovanja ledvic.
Bolniki, ki so po funkcionalni klasifikaciji Newyorškega združenja za srce (NYHA – New York Heart
Association) uvrščeni v razred IV
Zaradi majhnega obsega izkušenj v populaciji bolnikov, ki so po funkcionalni klasifikaciji NYHA uvrščeni v razred IV, je pri uvajanju sakubitril/valsartana tem bolnikom potrebna previdnost.
Natriuretični peptid tipa B (možganski natriuretični peptid; BNP – B-type Natriuretic Peptide) Pri bolnikih, ki prejemajo sakubitril/valsartan, možganski natriuretični peptid (BNP) ni primeren biološki označevalec srčnega popuščanja, saj je substrat neprilizina (glejte poglavje 5.1).
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (stopnja B po klasifikaciji Child-Pugh) oziroma z vrednostmi aspartat aminotransferaze (AST)/alanin aminotransferaze (ALT), ki več kot dvakrat presegajo zgornjo mejo normalnih vrednosti, je na voljo le malo kliničnih izkušenj. Pri teh bolnikih je lahko izpostavljenost zdravilu povečana, varnost uporabe pa ni dokazana. Pri uporabi zdravila pri teh bolnikih je zato priporočena previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter, biliarno cirozo ali holestazo (stopnja C po klasifikaciji Child-Pugh) je uporaba sakubitril/valsartana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Psihiatrične motnje
Z uporabo sakubitril/valsartana povezujejo psihiatrične dogodke, kot so halucinacije, paranoja in motnje spanja v okviru psihotičnih dogodkov. Če pri bolniku pride do takih dogodkov, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s sakubitril/valsartanom.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Interakcije, ki so razlog za kontraindikacije
Zaviralci ACE
Sočasna uporaba sakubitril/valsartana in zaviralcev ACE je kontraindicirana, saj sočasno zaviranje neprilizina (NEP) in ACE lahko poveča tveganje za angioedem. Zdravljenje s sakubitril/valsartanom se ne sme začeti prej kot po preteku 36 ur od jemanja zadnjega odmerka zaviralca ACE. Zdravljenje z zaviralcem ACE se ne sme začeti prej kot po preteku 36 ur od jemanja zadnjega odmerka sakubitril/valsartana (glejte poglavji 4.2 in 4.3).
Aliskiren
Sočasna uporaba sakubitril/valsartana z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolnikih
s sladkorno boleznijo ali pri bolnikih z okvaro ledvic (z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavje 4.3). Uporaba sakubitril/valsartana v kombinaciji z direktnimi zaviralci renina, kot je aliskiren, ni priporočena (glejte poglavje 4.4). Uporaba sakubitril/valsartana v kombinaciji z aliskirenom bi lahko povzročila povečanje pogostnosti neželenih učinkov, kot so hipotenzija,
hiperkaliemija in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno ledvično odpovedjo) (glejte poglavji
4.3 in 4.4).
Interakcije, zaradi katerih sočasna uporaba ni priporočena
Sakubitril/valsartan vsebuje valsartan, zato se ne sme odmerjati sočasno z drugim zdravilom, ki
vsebuje blokator receptorjev za angiotenzin (glejte poglavje 4.4). Interakcije, zaradi katerih je potrebna previdnost
Substrati prenašalcev za organske anione – OATP1B1 in OATP1B3, na primer statini
Podatki in vitro kažejo, da sakubitril zavira prenašalca OATP1B1 in OATP1B3, zato bi uporaba skubitril/valsartana lahko povečala sistemsko izpostavljenost substratom OATP1B1 in OATP1B3, kot so statini.
Sočasna uporaba sakubitril/valsartana je do 2-krat zvečala Cmax atorvastatina in njegovih presnovkov in do 1,3-krat povečala AUC. Pri sočasni uporabi sakubitril/valsartana s statini je potrebna previdnost. Pri sočasni uporabi simvastatina in sakubitril/valsartana niso opažali nobenih klinično pomembnih interakcij.
Zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), vključno s sildenafilom
Pri bolnikih, ki so imeli hipertenzijo in so dosegli stanje dinamičnega ravnovesja pri odmerjanju sakubitril/valsartana, je dodatek enkratnega odmerka sildenafila povzročil bistveno večje znižanje krvnega tlaka kot odmerjanje samo sakubitril/valsartana. Iz tega razloga je pri uvedbi sildenafila ali katerega od drugih zaviralcev PDE5 bolnikom, ki prejemajo sakubitril/valsartan, potrebna previdnost.
Kalij
Sočasna uporaba diuretikov, ki varčujejo s kalijem (triamterena, amilorida), antagonistov aldosteronskih receptorjev (npr. spironolaktona, eplerenona), nadomestkov kalija, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih učinkovin (kot je heparin) lahko poviša vrednosti kalija in kreatinina v serumu. Pri sočasni uporabi sakubitril/valsartana in navedenih zdravil je priporočeno spremljanje vrednosti kalija v serumu (glejte poglavje 4.4).
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze-2 (COX-2)
Pri starejših bolnikih, bolnikih s hipovolemijo (vključno z bolniki, ki prejemajo diuretike) in pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic lahko sočasna uporaba sakubitril/valsartana in nesteroidnih protivnetnih zdravil povečuje tveganje za poslabšanje delovanja ledvic. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sakubitril/valsartan in nesteroidna protivnetna zdravila, je zato priporočeno spremljanje ledvičnega delovanja v času uvedbe ali spreminjanja zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Litij
Med sočasno uporabo litija in zaviralcev ACE ali blokatorjev receptorjev za angiotenzin II, vključno s sakubitril/valsartanom, so poročali o reverzibilnem zvečanju koncentracije litija v serumu in
povečanju njegovega toksičnega delovanja, zato uporaba te kombinacije ni priporočena. Če se pokaže, da je treba uporabiti tako kombinacijo, je priporočeno skrbno spremljanje koncentracije litija v serumu. Če bolnik uporablja tudi diuretik, je lahko tveganje za toksično delovanje litija dodatno povečano.
Furosemid
Sočasna uporaba sakubitril/valsartana in furosemida ni vplivala na farmakokinetiko sakubitril/valsartana, je pa zmanjšala Cmax furosemida za 50 % in njegovo AUC za 28 %. Medtem ko se volumen izločenega urina ni bistveno spremenil, pa se je izločanje natrija z urinom zmanjšalo v času od 4 do 24 ur po sočasnem dajanju. V študiji PARADIGM-HF se pri bolnikih, ki so prejemali sakubitril/valsartan, povprečni dnevni odmerek furosemida ni spreminjal od izhodišča do konca študije.
Nitrati, na primer nitroglicerin
Med sakubitril/valsartanom in intravensko apliciranim nitroglicerinom (gliceriltrinitratom) ni bilo nobenih interakcij povezanih z znižanjem krvnega tlaka. Sočasna uporaba nitroglicerina in sakubitril/valsartana je bila povezana z razliko med zdravljenjema v srčni frekvenci za 5 utripov na minuto v primerjavi z uporabo samo nitroglicerina. Pri sočasni uporabi sakubitril/valsartana in sublingvalne, peroralne ali transdermalne oblike organskih nitratov lahko pride do podobnih učinkov na srčno frekvenco. Prilagajanje odmerkov načeloma ni potrebno.
Prenašalci OATP in MRP2
Presnovek sakubitrila, ki izkazuje delovanje (presnovek LBQ657), in valsartan sta substrata prenašalcev OATP1B1, OATP1B3, OAT1 in OAT3, valsartan pa je tudi substrat MRP2 (Multidrug Resistance-associated Protein 2). Iz tega razloga lahko sočasna uporaba sakubitril/valsartana z zaviralci OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (kot sta rifampicin in ciklosporin), OAT1 (kot sta tenofovir in cidofovir) ali MRP2 (kot je ritonavir) poveča sistemsko izpostavljenost presnovku LBQ657 oziroma valsartanu. Pri uvedbi ali prenehanju sočasnega zdravljenja s takšnimi zdravili je zato potrebna ustrezna pozornost.
Metformin
Sočasna uporaba sakubitril/valsartana in metformina je znižala vrednosti tako Cmax kot AUC metformina za 23 %. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan. Iz tega razloga je pri bolnikih, ki prejemajo metformin, ob uvedbi sakubitril/valsartana treba oceniti bolnikov klinični status.
Zdravila brez pomembnih interakcij
Pri sočasni uporabi sakubitril/valsartana z naslednjimi zdravili niso opažali klinično pomembnih interakcij: digoksin, varfarin, hidroklorotiazid, amlodipin, omeprazol, karvedilol ali kombinacija levonorgestrela in etinilestradiola.
Nosečnost
V prvem trimesečju nosečnosti uporaba sakubitril/valsartana ni priporočena, v drugem in tretjem trimesečju pa je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Valsartan
Epidemiološki podatki niso prepričljivo potrdili tveganja za teratogeno delovanje pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo podatkov glede tveganja pri uporabi blokatorjev receptorjev za angiotenzin II iz nadzorovanih epidemioloških raziskav, lahko podobno tveganje obstaja tudi pri tej skupini zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba preiti na uporabo drugih antihipertenzivov z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če velja, da je nadaljnje zdravljenje z blokatorjem receptorjev za angiotenzin II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je
treba zdravljenje z blokatorjem receptorjev za angiotenzin II takoj ustaviti in, če je primerno, uvesti druga zdravila. Znano je, da izpostavljenost blokatorjem receptorjev za angiotenzin II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela osifikacija lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija).
V primeru izpostavljenosti blokatorjem receptorjev za angiotenzin II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočen ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje. Otroke, katerih matere so prejemale blokatorje receptorjev za angiotenzin II, je treba skrbno opazovati glede hipotenzije (glejte poglavje 4.3).
Sakubitril
O uporabi sakubitrila pri nosečnicah ni na voljo nobenih podatkov. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Sakubitril/valsartan
O uporabi sakubitril/valsartana pri nosečnicah ni na voljo nobenih podatkov. Študije sakubitril/valsartana na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Dojenje
Podatki, ki jih je malo, kažejo, da se sakubitril in njegov aktivni presnovek LBQ657 v zelo majhnih količinah izločata v materino mleko, z ocenjenim relativnim odmerkom za dojenčke 0,01 % za sakubitril in 0,46 % za aktivni presnovek LBQ657, če ju doječe matere jemljejo v odmerku
24 mg/26 mg sakubitrila/valsartana dvakrat na dan. V istih podatkih je bil valsartan pod mejo zaznavnosti. Podatki o učinkih sakubitrila/valsartana na dojene novorojenčke/otroke so nezadostni. Zaradi možnega tveganja za neželene učinke na dojene novorojenčke/otroke uporaba zdravila Valkubit pri doječih materah ni priporočena.
Plodnost
O vplivu sakubitril/valsartana na plodnost pri ljudeh podatkov ni na voljo. V študijah tega zdravila na
podganah niso ugotovili okvar plodnosti samcev in samic (glejte poglavje 5.3).
Sakubitril/valsartan ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da občasno lahko pride do omotice ali utrujenosti.
Povzetek varnostnih lastnosti
Neželeni učinki, o katerih so med zdravljenjem s sakubitril/valsartanom najbolj pogosto poročali pri odraslih, so bili hipotenzija (17,6 %), hiperkaliemija (11,6 %) in okvara ledvic (10,1 %) (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so prejemali sakubitril/valsartan, so poročali o pojavljanju angioedema (0,5 %) (glejte opis izbranih neželenih učinkov).
Prikaz neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in nato po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej, in sicer po naslednjem dogovoru:
-
zelo pogosti (≥ 1/10);
- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10);
- občasni (≥ 1/1000 do < 1/100);
- redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000);
- zelo redki (< 1/10 000);
-
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2 Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Prednostni izraz | Kategorija pogostnosti |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija | pogosti |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
| Presnovne in prehranske motnje | hiperkaliemija* | zelo pogosti |
| hipokaliemija | pogosti | |
| hipoglikemija | pogosti | |
| hiponatriemija | občasni | |
| Psihiatrične motnje | halucinacije** | redki |
| motnje spanja | redki | |
| paranoja | zelo redki | |
| Bolezni živčevja | omotica | pogosti |
| glavobol | pogosti | |
| sinkopa | pogosti | |
| posturalna omotica | občasni | |
| mioklonus | neznana pogostnost | |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | vrtoglavica | pogosti |
| Žilne bolezni | hipotenzija* | zelo pogosti |
| ortostatska hipotenzija | pogosti | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | kašelj | pogosti |
| Bolezni prebavil | diareja | pogosti |
| navzea | pogosti | |
| gastritis | pogosti | |
| intestinalni angioedem | zelo redki | |
| Bolezni kože in podkožja | srbenje | občasni |
| izpuščaj | občasni | |
| angioedem* | občasni | |
| Bolezni sečil | okvara ledvic* | zelo pogosti |
| ledvična odpoved (odpovedledvic, akutna odpoved ledvic) | pogosti | |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | utrujenost | pogosti |
| astenija | pogosti |
* glejte opis izbranih neželenih učinkov
** vključno s slušnimi in vidnimi halucinacijami
Opis izbranih neželenih učinkov
Angioedem
Pri bolnikih, ki so prejemali sakubitril/valsartan, so poročali o angioedemu. V študiji PARADIGM-HF so o angioedemu poročali pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali sakubitril/valsartan, v primerjavi z 0,2 % tistih bolnikov, ki so prejemali enalapril. Angioedem so z večjo pogostnostjo opažali pri bolnikih črne rase, in sicer pri tistih, ki so prejemali sakubitril/valsartan (2,4 %), in tistih, ki so prejemali enalapril (0,5 %) (glejte poglavje 4.4).
Hiperkaliemija in vrednosti kalija v serumu
V študiji PARADIGM-HF so o hiperkaliemiji, in koncentraciji kalija v serumu > 5,4 mmol/l poročali
pri 11,6 % oziroma 19,7 % bolnikov, ki so prejemali sakubitril/valsartan, in pri 14,0 % oziroma 21,1 % tistih bolnikov, ki so prejemali enalapril.
Krvni tlak
V študiji PARADIGM-HF so o hipotenziji in klinično pomembno znižanem sistoličnem krvnem tlaku (vrednosti < 90 mmHg in znižanju za > 20 mmHg od izhodiščne vrednosti) poročali pri 17,6 % oziroma 4,76 % bolnikov, ki so prejemali sakubitril/valsartan, v primerjavi z 11,9 % oziroma 2,67 % pri bolnikih, ki so prejemali enalapril.
Okvara ledvic
V študiji PARADIGM-HF so o okvari ledvic poročali pri 10,1 % bolnikov, ki so prejemali
sakubitril/valsartan, in pri 11,5 % tistih bolnikov, ki so prejemali enalapril.
Pediatrična populacija
V študiji PANORAMA-HF so varnost sakubitril/valsartana v primerjavi z enalaprilom, ocenjevali v randomizirani, aktivno nadzorovani 52-tedenski študiji pri 375 pediatričnih bolnikih s srčnim popuščanjem, starih od 1 meseca do manj kot 18 let. 215 bolnikov, ki so jih nato vključili v dolgoročno podaljšanje študije odprtega tipa (študija PANORAMA-HF OLE), so zdravili mediano 2,5 leta, največ 4,5 leta. Varnostni profil, ki so ga opažali v obeh študijah, je bil podoben varnostnemu profilu pri odraslih bolnikih. Varnostnih podatkov o uporabi pri bolnikih v starosti od 1 meseca do manj kot 1 leto je bilo malo.
Na voljo je le malo varnostnih podatkov o uporabi pri pediatričnih bolnikih z zmerno okvaro jeter ali z
zmerno do hudo okvaro ledvic.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
O prevelikem odmerjanju pri ljudeh je na voljo le malo podatkov. Pri zdravih odraslih prostovoljcih so proučevali odmerjanje enkratnega odmerka sakubitril/valsartana s 583 mg sakubitrila in 617 mg valsartana ter večkratnih odmerkov po 437 mg sakubitrila in 463 mg valsartana (v 14 dneh), kar so preiskovanci dobro prenašali.
Simptomi
Glede na to, da sakubitril/valsartan znižuje krvni tlak, je najbolj verjeten simptom prevelikega
odmerjanja hipotenzija. V tem primeru je treba poskrbeti za simptomatsko zdravljenje. Zdravljenje
Zdravila po vsej verjetnosti ni mogoče odstranjevati iz telesa s hemodializo, ker se v veliki meri veže
na beljakovine (glejte poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - Valkubit 24 mg/26 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na renin-angiotenzinski sistem; blokatorji receptorjev za angiotenzin II (ARBs), druge kombinacije, oznaka ATC: C09DX04
Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja sakubitril/valsartana je blokada angiotenzinskih receptorjev in zaviranje neprilizina, in sicer z aktivnim presnovkom predzdravila sakubitrila – s presnovkom LBQ657, ki zavira neprilizin (nevtralno endopeptidazo, NEP), hkrati pa z valsartanom blokira tudi receptor za angiotenzin II tipa 1 (AT1). Komplementarne srčno-žilne koristi sakubitril/valsartana pri bolnikih s srčnim popuščanjem je mogoče pripisati delovanju presnovka LBQ657 (ta povečuje obseg delovanja peptidov, ki jih sicer razgrajuje neprilizin, kot so natriuretični peptidi) ter hkratnemu delovanju valsartana, ki blokira učinke angiotenzina II. Natriuretični peptidi delujejo tako, da aktivirajo membranski receptor z vključeno gvanilat-ciklazo, kar poveča koncentracijo sekundarnega obveščevalca cikličnega gvanozin monofosfata (cGMP), to pa bi lahko povzročilo vazodilatacijo, natriurezo in diurezo, povečalo hitrost glomerulne filtracije in pretok krvi skozi ledvice, zaviralo sproščanje renina in aldosterona, zmanjšalo aktivnost simpatičnega živčnega sistema in delovalo antihipertrofično in antifibrotično.
Valsartan s selektivno blokado receptorja AT1 zavira negativne učinke angiotenzina II na srce, žilje in ledvice, zavira pa tudi od angiotenzina II odvisno sproščanje aldosterona. S tem preprečuje dolgotrajno aktiviranost renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS), ki bi sicer povzročala vazokonstrikcijo, zadrževanje natrija in tekočine v ledvicah, aktivirala rast in razmnoževanje celic in posledično omogočila maladaptivno remodeliranje srca in žilja.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamične učinke sakubitril/valsartana so ocenjevali po odmerjanju enkratnega odmerka oziroma večkratnih odmerkov zdravim osebam in bolnikom s srčnim popuščanjem: gre za pričakovane učinke pri hkratnem zaviranju neprilizina in RAAS. V 7-dnevni z valsartanom nadzorovani študiji pri bolnikih z zmanjšanim iztisnim deležem (HFrEF) je odmerjanje sakubitril/valsartana povzročilo začetno povečanje natriureze, zvečanje koncentracije cGMP v urinu in zmanjšanje plazemskih koncentracij srednjega dela predstopnje atrijskega natriuretičnega peptida (MR-proANP –
Mid-Regional pro-Atrial Natriuretic Peptide,) in N-terminalnega dela predstopnje hormona možganskega natriuretičnega peptida (NT-proBNP – N-Terminal pro-hormone Brain Natriuretic Peptide) v primerjavi z uporabo valsartana. V 21-dnevni študiji pri bolnikih z zmanjšanim iztisnim deležem je uporaba sakubitril/valsartana značilno zvečala koncentraciji atrijskega natriuretičnega peptida (ANP) in cGMP v urinu in koncentracijo cGMP v plazmi ter znižala plazemske vrednosti
NT-proBNP, aldosterona in endotelina-1 v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi. Blokirani so bili tudi receptorji AT1, kar je dokazovalo povečanje aktivnosti renina v plazmi in zvečanje koncentracije renina v plazmi. V študiji PARADIGM-HF je sakubitril/valsartan znižal vrednost NT-proBNP v plazmi in zvečal koncentraciji BNP v plazmi ter cGMP v urinu v primerjavi z uporabo enalaprila. V študiji PANORAMA-HF so znižane vrednosti NT-proBNP v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi opažali v 4. in 12. tednu pri uporabi sakubitril/valsartana (za 40,2 % oziroma 49,8 %) in pri uporabi
enalaprila (za 18,0 % oziroma 44,9 %). Vrednosti NT-proBNP so se med trajanjem študije še naprej zniževale in so v 52. tednu pri uporabi sakubitril/valsartana dosegle znižanje za 65,1 % od izhodiščnih vrednosti, pri uporabi enalaprila pa znižanje za 61,6 % od izhodiščnih vrednosti. BNP ni ustrezen biološki označevalec za spremljanje bolnikov s srčnim popuščanjem, ki se zdravijo s sakubitril/valsartanom, saj je BNP substrat neprilizina (glejte poglavje 4.4). NT-proBNP pa ni substrat neprilizina in je zato bolj ustrezen biološki označevalec.
V podrobni klinični študiji intervala Q-Tc pri zdravih moških enkratna odmerka sakubitril/valsartana z 194 mg sakubitrila in 206 mg valsartana ter s 583 mg sakubitrila in 617 mg valsartana nista vplivala na repolarizacijo srca.
Neprilizin je eden od številnih encimov, ki so vpleteni v odstranjevanje amiloida β (Aβ) iz možganov in cerebrospinalnega likvorja (CSF). Dajanje sakubitril/valsartana v odmerku 194 mg sakubitrila in 206 mg valsartana enkrat na dan dva tedna je bilo pri zdravih osebah povezano z zvečanjem koncentracije amiloida β 1-38 v cerebrospinalnem likvorju v primerjavi s placebom, pri tem pa se koncentraciji amiloida β 1-40 in amiloida β 1-42 v cerebrospinalnem likvorju nista spremenili.
Klinični pomen te ugotovitve ni znan (glejte poglavje 5.3).
Klinična učinkovitost in varnost
Jakosti 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg oziroma 97 mg/103 mg so v nekaterih publikacijah navajali kot odmerke 50 mg, 100 mg oziroma 200 mg.
Študija PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, ključna študija faze III, je bila multinacionalna, randomizirana, dvojno slepa študija z 8442 bolniki, v kateri so primerjali sakubitril/valsartan z enalaprilom, obe zdravili pa so poleg drugih zdravil za srčno popuščanje dajali odraslim bolnikom, ki so imeli kronično popuščanje srca razredov II–IV po klasifikaciji NYHA in zmanjšan iztisni delež (iztisni delež levega prekata [LVEF – Left Ventricular Ejection Fraction] ≤ 40 %, kar so kasneje spremenili na ≤ 35 %). Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen iz pogostnosti srčno-žilne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja. Bolniki, ki so imeli sistolični krvni tlak < 100 mmHg, hudo ledvično okvaro (z eGFR <
30 ml/min/1,73 m2) ali hudo okvaro jeter so bili izločeni v presejalnem (angl. screening) postopku in
jih zato niso prospektivno ocenjevali.
Pred vključitvijo v študijo so bili bolniki ustrezno zdravljeni z zdravili, ki predstavljajo standard zdravljenja, med drugim z zaviralci ACE/ blokatorji receptorjev za angiotenzin (> 99 %), antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (94 %), antagonisti mineralokortikoidnih (aldosteronskih) receptorjev (58 %) in diuretiki (82 %). Spremljanje bolnikov je trajalo mediano 27 mesecev, bolniki pa so bili zdravljeni do največ 4,3 leta.
Bolniki so morali prekiniti dotedanje zdravljenje z zaviralci ACE oziroma blokatorji receptorjev za angoiotenzin in se vključiti v obdobje enojno slepega uvajalnega zdravljenja, v katerem so najprej prejemali enalapril v odmerku 10 mg dvakrat na dan, čemur je sledilo enojno slepo zdravljenje s sakubitril/valsartanom v odmerku 100 mg dvakrat na dan, nato pa so jim odmerek zvečali na 200 mg dvakrat na dan (za podatke o prekinitvah zdravljenja v tem obdobju glejte poglavje 4.8). Po tem obdobju so jih vključili v obdobje randomiziranega dvojno slepega zdravljenja, v katerem so prejemali bodisi sakubitril/valsartan v odmerku 200 mg ali enalapril v odmerku 10 mg dvakrat na dan [sakubitril/valsartan (n = 4209); enalapril (n = 4233)].
Povprečna starost populacije v študiji je bila 64 let, 19 % bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več. Ob randomizaciji je imelo 70 % bolnikov srčno popuščanje razreda II, 24 % razreda III in 0,7 %
razreda IV po klasifikaciji NYHA. Povprečje iztisnega deleža levega prekata (LVEF) je znašalo 29 %, pri tem je imelo 963 (11,4 %) bolnikov izhodiščno vrednost iztisnega deleža levega prekata
med > 35 % in ≤ 40 %.
V skupini s sakubitril/valsartanom je 76 % bolnikov ob koncu študije ostalo pri ciljnem odmerku
200 mg dvakrat na dan (povprečni dnevni odmerek je bil 375 mg). V skupini z enalaprilom je 75 % bolnikov ob koncu študije ostalo pri ciljnem odmerku 10 mg dvakrat na dan (povprečni dnevni odmerek je bil 18,9 mg).
Sakubitril/valsartan je bil boljši kot enalapril, saj je zmanjšal tveganje za srčno-žilno smrt ali hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja na 21,8 % v primerjavi z zmanjšanjem na 26,5 % pri bolnikih, ki so prejemali enalapril. Absolutno zmanjšanje tveganja je znašalo 4,7 % za sestavljeni opazovani dogodek (srčno-žilna smrt ali hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja), 3,1 % za samo srčno-žilno smrt in 2,8 % za samo prvo hospitalizacijo zaradi srčnega popuščanja. Relativno zmanjšanje tveganja v primerjavi z enalaprilom je znašalo 20 % (glejte preglednico 3). Ta učinek je bil opazen že zgodaj in se je ohranil v celotnem poteku študije (glejte sliko 1). K zmanjšanju tveganja sta prispevali obe sestavini zdravila. Nenadna smrt je predstavljala 45 % srčno-žilnih smrti, njena pogostnost je bila pri bolnikih s sakubitril/valsartanom za 20 % manjša kot pri bolnikih z enalaprilom (razmerje ogroženosti [HR – Hazard Ratio]: 0,80; p = 0,0082). Odpoved črpalne funkcije srca je predstavljala 26 % srčno-žilnih smrti, njena pogostnost je bila pri bolnikih s sakubitril/valsartanom za 21 % manjša kot pri bolnikih z enalaprilom (razmerje ogroženosti: 0,79, p = 0,0338).
Zmanjšanje tveganja so dosledno opažali v vseh podskupinah, na katere so bolnike razdelili po spolu, starosti, rasni pripadnosti, geografski razporeditvi, razredu po klasifikaciji NYHA (II/III), iztisnem deležu, ledvični funkciji, anamnezi sladkorne bolezni ali hipertenzije, predhodnem zdravljenju srčnega popuščanja in prisotnosti atrijske fibrilacije.
Sakubitril/valsartan je izboljšal preživetje z značilnim zmanjšanjem umrljivosti iz kateregakoli vzroka za 2,8 % (sakubitril/valsartan 17 %, enalapril 19,8 %). Relativno zmanjšanje tveganja je znašalo 16 % v primerjavi z uporabo enalaprila (glejte preglednico 3).
Preglednica 3 Učinek zdravljenja na sestavljeni primarni opazovani dogodek v celoti, na njegove posamezne dogodke in na umrljivost iz kateregakoli vzroka v času spremljanja, ki je mediano trajalo 27 mesecev
| sakubitril/ valsartan N = 4187♯n (%) | enalapril N = 4212♯ n (%) | razmerje ogroženosti (95 % IZ) | relativno zmanjšanje tveganja | vrednost p*** | |
| primarni opazovani dogodek, sestavljen iz srčno-žilne smrti in hospitalizacije zaradisrčnega popuščanja* | 914 (21,83) | 1117 (26,52) | 0,80 (0,73; 0,87) | 20 % | 0,0000002 |
| Posamezni dogodki sestavljenega primarnega opazovanega dogodka | |||||
| srčno-žilna smrt** | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71; 0,89) | 20 % | 0,00004 |
| prva hospitalizacijazaradi srčnega popuščanja | 537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71; 0,89) | 21 % | 0,00004 |
| Sekundarni opazovani dogodek | |||||
| umrljivost iz kateregakoli vzroka | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76; 0,93) | 16 % | 0,0005 |
* primarni opazovani dogodek je bil opredeljen kot čas do prvega od dveh dogodkov: srčno-žilne smrti ali hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja
** srčno-žilna smrt vključuje vse bolnike, ki so umrli do vnaprej določenega datuma ne glede na predhodne
hospitalizacije
*** vrednost p za enostranski test
♯ skupina bolnikov za celotno analizo (angl. full analysis set)Slika 1 Kaplan-Meierjevi krivulji za sestavljeni primarni opazovani dogodek in za samo
srčno-žilno smrt
Študija TITRATION
TITRATION je bila 12-tedenska študija varnosti in prenašanja zdravila pri 538 bolnikih, ki so imeli kronično popuščanje srca razredov II–IV po klasifikaciji NYHA in sistolično disfunkcijo (iztisni delež levega prekata ≤ 35 %), pred vstopom v študijo pa še niso prejemali zaviralcev ACE ali blokatorjev receptorjev za angiotenzin ali pa so prejemali različne odmerke zaviralcev ACE ali blokatorjev receptorjev za angiotenzin. Bolniki so prejemali začetni odmerek sakubitril/valsartana 50 mg dvakrat na dan, nato pa so jim odmerek postopno zvečevali najprej na 100 mg dvakrat na dan, nato pa na ciljni odmerek 200 mg dvakrat na dan v okviru bodisi 3-tedenskega ali 6-tedenskega režima.
Med bolniki, ki prej še niso prejemali zaviralcev ACE ali blokatorjev receptorjev za angiotenzin ali pa so jih prejemali v majhnih odmerkih (enakovrednih < 10 mg enalaprila na dan), jih je več doseglo in vztrajalo pri prejemanju odmerka sakubitril/valsartana 200 mg, če so jim odmerek zvečevali v obdobju 6 tednov (84,8 %), kot če so jim odmerek zvečevali v obdobju 3 tednov (73,6 %). Skupno je 76 % bolnikov doseglo in vztrajalo pri prejemanju ciljnega odmerka sakubitril/valsartana 200 mg dvakrat na dan brez prekinitve odmerjanja ali zmanjševanja odmerka v obdobju 12 tednov.
Pediatrična populacija
Študija PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, študija faze III, je bila multinacionalna, randomizirana, dvojno slepa študija, v kateri so primerjali sakubitril/valsartan in enalapril pri 375 pediatričnih bolnikih v starosti od 1 meseca do manj kot 18 let s srčnim popuščanjem zaradi sistemske sistolične disfunkcije levega prekata (LVEF ≤ 45 % oziroma sprememba diametra levega prekata med sistolo (FS – Fractional Shortening)
≤ 22,5 %). Primarni namen študije je bil ugotoviti, ali je sakubitril/valsartan boljši od enalaprila pri pediatričnih bolnikih s srčnim popuščanjem, v 52-tedenskem obdobju zdravljenja, na podlagi opazovanega dogodka po globalni razvrstitvi (razvrstitev na osnovi več parametrov). Primarni opazovani dogodek po globalni razvrstitvi so določili z razvrščanjem bolnikov (od najslabšega do najboljšega izida) v kategorije na osnovi kliničnih dogodkov, kot so smrt, uvedba mehanske podpore za vzdrževanje življenjskih funkcij, uvrstitev na čakalno listo za nujno presaditev srca, poslabšanje srčnega popuščanja, merila funkcionalne zmogljivosti (klasifikacija NYHA/Ross) in simptomi srčnega popuščanja po navedbi bolnika (PGIS – Patient Global Impression Scale). V študijo niso vključevali bolnikov s sistemskimi motnjami desnega prekata ali z motnjami, pri katerih je delujoč samo en prekat, in bolnikov z restriktivno ali hipertrofično kardiomiopatijo. Ciljni vzdrževalni odmerek sakubitril/valsartana pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 meseca do manj kot 1 leto, je bil 2,3 mg/kg dvakrat na dan, pri bolnikih, starih od 1 leta do manj kot 18 let, pa 3,1 mg/kg dvakrat na dan, pri čemer je bil največji odmerek 200 mg dvakrat na dan. Ciljni vzdrževalni odmerek enalaprila pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 meseca do manj kot 1 leto, je bil 0,15 mg/kg dvakrat na dan, pri bolnikih, starih od 1 leta do manj kot 18 let, pa 0,2 mg/kg dvakrat na dan, pri čemer je bil največji odmerek 10 mg
dvakrat na dan.
V študiji je bilo 9 bolnikov starih od 1 meseca do manj kot 1 leto, 61 bolnikov je bilo starih od 1 leta do manj kot 2 leti, 85 bolnikov je bilo starih od 2 do manj kot 6 let, 220 bolnikov pa je bilo starih od 6 do manj kot 18 let. Ob izhodišču je bilo 15,7 % bolnikov uvrščenih v razred I, 69,3 % v razred II, 14,4 % v razred III in 0,5 % v razred IV po klasifikaciji NYHA/Ross. Povprečni iztisni delež levega prekata (LVEF) je bil 32 %. Najpogostejši osnovni vzroki srčnega popuščanja so bili povezani s kardiomiopatijo (63,5 %). Pred vstopom v študijo so bolnike najpogosteje zdravili z zaviralci ACE/blokatorji receptorjev za angiotenzin II (93 %), antagonisti adrenergičnih receptorjev beta
(70 %), antagonisti aldosterona (70 %) in diuretiki (84 %).
Vrednost obetov po Mann-Whitneyevem testu (angl. Mann-Whitney Odds) za primarni opazovani dogodek po globalni razvrstitvi je bila 0,907 (95-odstotni IZ: 0,72; 1,14), kar je numerično pomenilo prednost sakubitril/valsartana (glejte preglednico 4). Sakubitril/valsartan in enalapril sta pokazala primerljivo klinično pomembno izboljšanje glede sekundarnega končnega cilja, ki je bil sprememba uvrstitve v razrede po klasifikaciji NYHA/Ross in ocene PGIS v primerjavi z izhodiščnim stanjem. Do
52. tedna se je uvrstitev v razrede po funkcionalni klasifikaciji NYHA/Ross od izhodišča: izboljšala pri 37,7 % oziroma 34,0 %, ostala nespremenjena pri 50,6 % oziroma 56,6 % in se poslabšala pri 11,7 % oziroma 9,4 % bolnikov pri uporabi sakubitril/valsartana oziroma enalaprila. Podobno se je ocena PGIS od izhodišča: izboljšala pri 35,5 % oziroma 34,8 %, ostala nespremenjena pri 48,0 % oziroma 47,5 % in se poslabšala pri 16,5 % oziroma 17,7 % bolnikov pri uporabi sakubitril/valsartana oziroma enalaprila.
Vrednost NT-proBNP se je v obeh študijskih skupinah precej znižala. V skupini s sakubitril/valsartanom je bil obseg znižanja vrednosti NT-proBNP podoben kot pri odraslih bolnikih s srčnim popuščanjem v študiji PARADIGM-HF. Ker je sakubitril/valsartan izboljšal izide in znižal vrednost NT-proBNP v študiji PARADIGM-HF, je znižanje vrednosti NT-proBNP skupaj s simptomatskimi in funkcionalnimi izboljšanji od izhodišča, ki so jih opažali v študiji PANORAMA-HF, predstavljalo razumno osnovo za predvidevanje kliničnih izboljšanj pri pediatričnih bolnikih s srčnim popuščanjem. Bolnikov, ki so bili stari manj kot 1 leto, je bilo premalo, da bi lahko ovrednotili učinkovitost sakubitril/valsartana v tej starostni skupini.
Preglednica 4 Učinek zdravljenja glede na primarni opazovani dogodek po globalni razvrstitvi v študiji PANORAMA-HF
| sakubitril/valsartanN = 187 | enalaprilN = 188 | učinek zdravljenja | |
| Primarni opazovani dogodek po globalnirazvrstitvi | verjetnost za ugodnejšiizid (%)* | verjetnost za ugodnejšiizid (%)* | obeti** (95 % IZ) |
| 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
* Verjetnost za ugodnejši izid ali Mann-Whitneyeva verjetnost (MWP – Mann-Whitney Probability) za posamezno zdravljenje so ocenili na osnovi odstotka dosežkov pri parnih primerjavah ocen po globalnih razvrstitvah pri bolnikih, ki so prejemali sakubitril/valsartan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali enalapril (vsaka višja ocena šteje kot en dosežek, vsaka izenačena ocena pa šteje kot pol dosežka).
** Vrednost obetov po Mann-Whitneyevem testu je izračunana kot ocena MWP za enalapril deljena z oceno MWP za sakubitril/valsartan, pri čemer vrednost obeta < 1 pomeni prednost za sakubitril/valsartan, vrednost obeta > 1 pa pomeni prednost za enalapril.
Valsartan, ki ga vsebuje sakubitril/valsartan, ima boljšo biološko uporabnost kot valsartan v drugih formulacijah tablet, ki so dostopne na trgu. 26 mg, 51 mg oziroma 103 mg valsartana v zdravilu, ki vsebuje sakubitril/valsartan ustreza 40 mg, 80 mg oziroma 160 mg valsartana v drugih formulacijah tablet, ki so dostopne na trgu.
Odrasla populacija
Absorpcija
Sakubitril/valsartan po peroralnem odmerjanju disociira v valsartan in sakubitril, ki je predzdravilo. Sakubitril se naprej presnovi v aktivni presnovek LBQ657. Navedene spojine dosežejo največjo koncentracijo v plazmi v 2 urah, v 1 uri oziroma v 2 urah. Peroralna absolutna biološka uporabnost sakubitrila oz. valsartana je ocenjena na več kot 60 % oz. 23 %.
Po odmerjanju sakubitril/valsartana dvakrat na dan dosežejo sakubitril, presnovek LBQ657 in valsartan stanje dinamičnega ravnovesja v treh dneh. Sakubitril in valsartan se v stanju dinamičnega ravnovesja ne kopičita bistveno, kopičenje presnovka LBQ657 pa je 1,6-kratno. Jemanje skupaj s hrano nima klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost sakubitrilu, presnovku LBQ657 in valsartanu. Sakubitril/valsartan je mogoče jemati skupaj s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Sakubitril, presnovek LBQ657 in valsartan se veliki meri vežejo na beljakovine v plazmi (v 94–97 %). Na osnovi primerjave izpostavljenosti v plazmi in cerebrospinalnem likvorju je mogoče sklepati, da presnovek LBQ657 v manjši meri (0,28 %) prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Povprečni navidezni volumen porazdelitve valsartana znaša 75 litrov, sakubitrila pa 103 litre.
Biotransformacija
Sakubitril se s karboksilesterazama 1b in 1c hitro pretvori v presnovek LBQ657, ta pa se ne presnavlja naprej v pomembnem obsegu. Valsartan se zelo malo presnovi, saj je le 20 % odmerka mogoče prestreči v obliki presnovkov. V plazmi so odkrili hidroksilni presnovek valsartana v majhni koncentraciji (< 10 %).
Ker se sakubitril in valsartan presnavljata z encimi CYP450 le v minimalnem obsegu, pri sočasni uporabi zdravil, ki vplivajo na encime CYP450, ni pričakovati pomembnega vpliva na farmakokinetiko.
In vitro študije presnove kažejo, da je možnost interakcij z zdravili na osnovi CYP450 majhna, saj se sakubitril/valsartan v majhnem obsegu presnavljata z encimi CYP450. Sakubitril/valsartan ne inducira ali zavira encimov CYP450.
Izločanje
Po peroralnem odmerjanju se 52–68 % sakubitrila (predvsem v obliki presnovka LBQ657) in približno 13 % valsartana in njegovih presnovkov izloči v urin, medtem ko se 37–48 % sakubitrila (predvsem v obliki presnovka LBQ657) in 86 % valsartana in njegovih presnovkov izloči v blato.
Sakubitril, presnovek LBQ657 in valsartan se izločajo iz plazme s povprečnimi razpolovnimi časi izločanja (t½) približno 1,43 ure, 11,48 ure oziroma 9,90 ure.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika sakubitrila, presnovka LBQ657 in valsartana je potekala približno linearno v preskušanem okviru odmerjanja sakubitril/valsartana od 24 mg sakubitrila/26 mg valsartana do 97 mg sakubitrila/103 mg valsartana.
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
Pri osebah, ki so stare več kot 65 let, je izpostavljenost presnovku LBQ657 večja za 42 %, izpostavljenost valsartanu pa za 30 % od tiste pri mlajših osebah.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic so opažali korelacijo med ledvično funkcijo in sistemsko izpostavljenostjo presnovku LBQ657. Izpostavljenost presnovku LBQ657 pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) in s hudo okvaro ledvic
(15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) je bila 1,4-krat oziroma 2,2-krat večja kot pri bolnikih z blago okvaro ledvic (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), ki so med bolniki, vključenimi v študijo PARADIGM-HF, predstavljali največjo skupino. Izpostavljenost valsartanu je bila pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic približno enaka kot pri bolnikih z blago okvaro ledvic. Pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, študij niso izvedli. Ker pa se presnovek LBQ657 in valsartan v veliki meri vežeta na beljakovine v plazmi, ju verjetno ni mogoče učinkovito odstranjevati iz telesa z dializo.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je bila izpostavljenost sakubitrilu 1,5-krat oziroma
3,4-krat večja, izpostavljenost presnovku LBQ657 1,5-krat oziroma 1,9-krat večja in izpostavljenost valsartanu 1,2-krat oziroma 2,1-krat večja kot pri ustreznih zdravih osebah. Medtem ko je bila pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter izpostavljenost nevezanemu presnovku LBQ657 1,47-krat oziroma 3,08-krat večja, izpostavljenost nevezanemu valsartanu pa je bila 1,09-krat oziroma 2,20-krat večja kot pri ustreznih zdravih osebah. Uporabe sakubitril/valsartana niso proučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter, biliarno cirozo ali holestazo (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Vpliv spola
Farmakokinetika sakubitril/valsartana (sakubitrila, presnovka LBQ657 in valsartana) je pri moških in ženskah približno podobna.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko sakubitril/valsartana so ocenjevali pri pediatričnih bolnikih s srčnim popuščanjem, ki so bili stari od 1 meseca do manj kot 1 leto in od 1 leta do manj kot 18 let. Rezultati kažejo, da je farmakokinetični profil sakubitril/valsartana pri pediatričnih bolnikih podoben kot pri odraslih.
Farmacevtski podatki - Valkubit 24 mg/26 mg
Jedro tablete povidon
celuloza, mikrokristalna smukec
krospovidon
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni magnezijev stearat
Filmska obloga
Mešanica za oblogo: polivinil alkohol kalcijev karbonat makrogol smukec
rdeči železov oksid (E172) [samo za 24 mg/26 mg in 97 mg/103 mg]
črni železov oksid (E172) [samo za 24 mg/26 mg]
rumeni železov oksid (E172) [samo za 49 mg/51 mg]
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Pretisni omoti (OPA/Al/PVC//Al): 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 168, 196 in 200 filmsko obloženih tablet, v škatli.
Pretisni omoti (OPA/Al/PVC//Al), koledarsko pakiranje: 14, 28, 56, 84, 168 in 196 filmsko obloženih tablet, v škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.