Karboplatin medac 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Karboplatin medac koncentrat za raztopino za infundiranje je samo ali v kombinaciji z

drugimi zdravili proti novotvorbam indicirano za zdravljenje naslednjih malignih tumorjev:

• napredovalega karcinoma jajčnika epitelijskega izvora

  1. zdravljenje prve izbire

  2. zdravljenje druge izbire, ob napredovanju bolezni po drugih oblikah zdravljenja

• drobnoceličnega karcinoma pljuč

Odmerjanje

Pri odraslih bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni in pri katerih je delovanje ledvic normalno, je priporočeni odmerek karboplatina 400 mg/m² v obliki enkratnega intravenskega odmerka, infundiranega 15 do 60 minut. Odmerki se lahko določijo tudi po Calvertovi formuli spodaj: Odmerek (mg) = ciljna vrednost AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

(GFR = Glomerular Filtration Rate – stopnja glomerulne filtracije)

Opomba: po Calvertovi formuli je skupni odmerek karboplatina izračunan v mg, ne v mg/m².

Calvertove formule se ne sme uporabiti pri bolnikih, ki so prejeli obsežno predhodno zdravljenje z naslednjimi režimi:

• mitomicin C,

• nitrozourea,

• kombinirano zdravljenje z doksorubicinom/ciklofosfamidom/cisplatinom,

• kombinirano zdravljenje s 5 ali več učinkovinami,

• radioterapijo ≥ 4500 rad, osredotočeno na polje površine 20 x 20 cm ali na več kot eno polje.

  Zdravljenje s karboplatinom je treba prekiniti, če je tumor neodziven, bolezen napreduje in/ali se

  pojavijo nevzdržni neželeni učinki.

  Zdravljenje se ne sme ponoviti prej kot štiri tedne po predhodnem ciklu zdravljenja s karboplatinom, in/ali dokler se število nevtrofilcev ne poveča na vsaj 2000 celic/mm³, število trombocitov pa na vsaj

  100.000 celic/mm³ (glejte poglavje 4.4).

  Zmanjšanje začetnega odmerka za 20 – 25 % je priporočeno pri bolnikih, pri katerih obstajajo dejavniki tveganja, kot sta predhodno mielosupresivno zdravljenje (glejte poglavje 4.4) in slabo stanje zmogljivosti bolnika (po lestvici ECOG-Zubrod 2 – 4 ali po lestvici Karnofsky pod 80).

  V začetnih ciklih zdravljenja s karboplatinom je priporočljivo s pomočjo tedenskih preiskav krvne slike določiti najnižje hematološke vrednosti, kar bo omogočilo prilagoditev odmerka v nadaljnjih ciklih.

  Starejši

  Pri teh bolnikih bo morda potrebna prilagoditev odmerka na začetku zdravljenja ali pozneje, odvisno

  od telesnega stanja bolnika (glejte poglavje 4.4).

  Ledvična okvara

  Za optimalno uporabo karboplatina pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je potrebno ustrezno prilagajanje odmerka in pogosto spremljanje najnižjih hematoloških vrednosti ter delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4).

  Tveganje hude mielosupresije je večje pri bolnikih, pri katerih je kreatininski očistek manjši od 60 ml/min. Pogostnost hude levkopenije, nevtropenije ali trombocitopenije se je pri naslednjem priporočenem odmerjanju vzdrževala pri približno 25 %:

  Izhodiščni očistek kreatinina	Začetni odmerek(1. dan)
  41–59 ml/min	250 mg/m² i.v.
  16–40 ml/min	200 mg/m² i.v.

  Pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 30 ml/min je treba pred uvedbo zdravljenja s karboplatinom oceniti razmerje med tveganjem in koristjo pri posameznem bolniku.

  Podatki o uporabi injiciranja karboplatina pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 ml/min ali manjšim niso zadostni, da bi omogočali priporočanje zdravljenja.

  Vsa zgornja priporočila za odmerjanje veljajo za začetni cikel zdravljenja. Poznejše odmerke je treba prilagoditi glede na bolnikovo toleranco in do sprejemljive stopnje mielosupresije.

  Kombinirano zdravljenje

  Za optimalno uporabo v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami je treba odmerek karboplatina prilagoditi glede na načrtovani režim in načrt odmerjanja pri kombiniranem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

  Pediatrična populacija

  Zaradi nezadostnih izkušenj z uporabo karboplatina pri otrocih specifičnih priporočil za odmerjanje

  zdravila ni.

  Način uporabe

  Karboplatin se sme uporabljati samo po intravenski poti.

  Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

  Razredčitev:

  Zdravilo se lahko razredči s 5 % (50 mg/ml) raztopino glukoze za infundiranje do koncentracij od 0,4 mg/ml do 2 mg/ml ali z 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za infundiranje do koncentracije 2 mg/ml.

  Karboplatin lahko medsebojno deluje z aluminijem in tako ustvari črno oborino. Igle, brizge, katetri ali kompleti za i.v. uporabo, ki vsebujejo dele iz aluminija in lahko pridejo v stik s karboplatino, se ne smejo uporabljati za pripravo ali dajanje zdravila (glejte poglavje 6.2).

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Obstoječa huda okvara ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), razen če so po presoji zdravnika in bolnika možne koristi zdravljenja večje od tveganj (glejte poglavje 4.2).

• Huda mielosupresija.

• Krvaveči tumorji.

• Sočasna uporaba cepiva proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).

• Bolniki z anamnezo hude alergijske reakcije na sestavine, ki vsebujejo platino.

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Karboplatin sme uporabiti le zdravnik v opremljenih ustanovah, ki ima izkušnje z uporabo kemoterapevtskih učinkovin proti raku. Za obravnavo zdravljenja in morebitnih zapletov morajo biti vedno na voljo diagnostične in terapevtske ustanove. Redno je treba opravljati preglede krvne slike in teste delovanja ledvic in jeter ter uporabo zdravila prekiniti, če se pojavi nenormalna depresija kostnega mozga ali če opazite nenormalno delovanje ledvic ali jeter.

Hematološka toksičnost

Levkopenija, nevtropenija in trombocitopenija so odvisne od odmerka in odmerek omejujejo. Med zdravljenjem s karboplatinom je treba pogosto nadzirati periferno krvno sliko, v primeru toksičnosti do okrevanja. Mediana dni najnižje točke je 21. dan pri bolnikih, ki prejemajo samo karboplatin, in

15. dan pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. Na splošno se posameznih ponovitev ciklov injiciranja karboplatina ne sme izvesti, dokler se število levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov ne vrne na normalno. Zdravljenja se ne sme ponoviti, dokler ne minejo

4 tedni po prejšnjem ciklu karboplatina in/ali dokler ni število nevtrofilcev vsaj 2.000 celic/mm³ in število trombocitov vsaj 100.000 celic/mm³. Morda bodo potrebne transfuzije in priporočeno zmanjšanje odmerka pri nadaljnjem zdravljenju.

Anemija je pogosta in kumulativna, zelo redko pa je potrebna transfuzija.

Pri bolnikih, zdravljenih s karboplatinom, so poročali o hemolitični anemiji in prisotnosti z zdravili

povzročenih protiteles v serumu. Ta dogodek je lahko smrten.

Resnost mielosupresije, predvsem trombocitopenije, narašča pri bolnikih s predhodnim zdravljenjem (zlasti s cisplatinom) in/ali z okvarjenim delovanjem ledvic. Začetni odmerek karboplatina pri teh skupinah bolnikov je treba ustrezno zmanjšati (glejte poglavje 4.2) in učinke med cikli skrbno nadzirati s pogostimi preiskavami krvne slike.

Mielosupresivni učinki so lahko aditivni pri sočasni kemoterapiji. Pri bolnikih s hudo in perzistentno mielosupresijo obstaja veliko tveganje za zaplet z okužbo, vključno s smrtjo (glejte poglavje 4.8). Če se pojavi kateri koli izmed teh učinkov, odmerjanje karboplatina takoj prekinite in razmislite o spremembi odmerka ali prekinitvi zdravljenja. Velikost odmerkov in časovni razpored dajanja karboplatina v kombinaciji z drugimi oblikami mielosupresivnega zdravljenja je treba zelo skrbno načrtovati zaradi zmanjšanja aditivnih učinkov.

Več let po zdravljenju s karboplatinom in drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe so poročali o primerih akutne promielocitne levkemije in mielodisplastičnega sindroma (MDS)/akutne mieloične levkemije (AML).

Hemolitični uremični sindrom (HUS)

Hemolitični uremični sindrom (HUS) je smrtno nevaren neželeni učinek. Potrebna je prekinitev zdravljenja s karboplatinom ob prvem pojavu kakršnih koli znakov mikroangiopatske hemolitične anemije, kot so nenadno znižanje hemoglobina s spremljajočo trombocitopenijo, povečanje bilirubina v serumu, kreatinina v serumu, dušika sečnine v krvi ali LDH. Odpoved ledvic po prekinitvi zdravljenja morda ne bo reverzibilna in bo potrebna dializa.

Alergijske reakcije

Kot pri drugih učinkovinah na osnovi platine se lahko pojavijo alergijske reakcije, ki so najpogostejše med infundiranjem, in zaradi katerih je treba infuzijo ustaviti ter uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje. Z vsemi platinovimi spojinami so poročali o navzkrižnih reakcijah, ki so bile včasih smrtne (glejte poglavje 4.3 in poglavje 4.8).

Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, ki so napredovale v Kounisov sindrom (akutni alergijski koronarni arteriospazem, ki lahko privede do miokardnega infarkta; glejte poglavje 4.8).

Ledvična toksičnost

Incidenca in resnost nefrotoksičnosti sta lahko povečana pri bolnikih s poslabšanim delovanjem ledvic pred zdravljenjem s karboplatinom. Ni znano, ali bo ustrezen program hidracije preprečil tak učinek, vendar je treba ob zmerni spremembi ledvičnega delovanja zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje.

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic so učinki karboplatina na hematopoetski sistem bolj izraziti in dalj časa trajajoči kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. V tej rizični skupini mora zdravljenje s karboplatinom potekati posebej previdno (glejte poglavje 4.2).

Nevrološka toksičnost

Čeprav je periferna nevrološka toksičnost na splošno pogosta in blaga, omejena na parestezijo in zmanjšanje globokih kitnih refleksov, se njena pogostnost pri bolnikih, starejših od 65 let, in/ali pri bolnikih, predhodno zdravljenih s cisplatinom, poveča. Spremljanje in nevrološke preglede je treba izvajati v rednih intervalih.

Po uporabi karboplatina v višjih odmerkih od priporočenih pri bolnikih z ledvično okvaro so poročali o motnjah vida, vključno z izgubo vida. Vid se v celoti ali v velikem obsegu popravi v nekaj tednih od prenehanja uporabe teh visokih odmerkov.

Učinki na prebavila

Karboplatin povzroča bruhanje. Indicenco in resnost bruhanja je mogoče zmanjšati z antiemetiki pred zdravljenjem ali neprekinjenim infundiranjem karboplatina v 24 urah ali infundiranjem ločenih odmerkov v 5 dneh namesto v enkratnem odmerku. Selektivni zaviralci serotoninergičnih receptorjev tipa 3 (5-HT3, npr. ondansetron) ali substituirani benzamidi (npr. metoklopramid) so lahko še posebej učinkoviti antiemetiki, pri bolnikih z bruhanjem, neodzivnim na zdravila, ali hudim bruhanjem pa lahko razmislite o njihovi kombinaciji.

Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS, Reversible Posterior

Leukoencephalopathy Syndrome)

O primerih sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS) so poročali pri bolnikih, ki so karboplatin prejemali v kombinirani kemoterapiji. RPLS je redko, hitro napredujoče nevrološko stanje, ki je po prekinitvi zdravljenja reverzibilno, in lahko vključuje epileptični napad, hipertenzijo, glavobol, zmedenost, slepoto in druge motnje vida in nevrološke motnje (glejte poglavje 4.8).

Diagnoza RPLS temelji na potrditvi s slikanjem možganov, najbolje z MRS (magnetnoresonančno

slikanje).

Venookluzivna bolezen jeter

Poročali so o primerih venookluzivne bolezni jeter (sinusoidni obstrukcijski sindrom), ki so bili v nekaterih primerih smrtni. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov nenormalnega delovanja jeter ali portalne hipertenzije, ki niso očitna posledica metastaz v jetrih.

Sindrom tumorske lize (TLS)

Izkušnje v obdobju trženja vključujejo poročila o sindromu tumorske lize (TLS - Tumour lysis syndrome) pri bolnikih po uporabi karboplatina v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. Bolnike, pri katerih je tveganje za TLS veliko, npr. bolnike z visoko stopnjo proliferacije, velikim tumorskim bremenom in veliko občutljivostjo na citotoksična zdravila, je treba natančno spremljati in uporabiti ustrezne previdnostne ukrepe.

Odmerjanje karboplatina

Nekatere podskupine bolnikov (npr. starost 40–59 let, ITM 20–25) so še posebej izpostavljene nezadostnemu zdravljenju, če se GFR oceni s Cockroft-Gaultovo formulo. Ker je natančna ocena GFR ključna za zdravljenje z namenom ozdravitve, je v takih primerih GFR bolje določiti s standardno metodo merjenja (inulin, ⁵¹Cr-EDTA, ^99mTc-DTPA, ¹²⁵I-jotalamat ali joheksol), če je to izvedljivo.

Starejši

V študijah kombiniranega zdravljenja s karboplatinom in ciklofosfamidom se je pri starejših bolnikih, zdravljenih s karboplatinom, pogosteje razvila huda trombocitopenija, kot pri mladih bolnikih. Ker se ledvično delovanje pri starejših pogosto zmanjša, je treba pri določanju odmerka upoštevati delovanje ledvic (glejte poglavje 4.2).

Drugo

Med zdravljenjem s karboplatinom so poročali o okvarah sluha. Pri otrocih je lahko ototoksičnost bolj izrazita. Pri pediatričnih bolnikih so poročali o primerih izgube sluha, ki se je pojavila z zamikom. Pri tej populaciji se priporoča dolgoročno avdiometrično spremljanje.

Dajanje živih ali oslabljenih živih cepiv bolnikom, imunokompromitiranim zaradi uporabe kemoterapevtikov, vključno s karboplatinom, lahko povzroči resne ali usodne okužbe. Cepljenju z živimi cepivi se je treba pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin, izogniti. Mrtva ali inaktivirana cepiva je dovoljeno uporabiti, vendar je lahko odziv na ta cepiva zmanjšan.

Kancerogenega potenciala karboplatina niso preučevali, vendar so pri spojninah s podobnim načinom delovanja in podobno mutagenostjo poročali o kancerogenosti.

Med zdravljenjem in najmanj 6 mesecev po njem je treba uvesti ustrezne ukrepe za preprečevanje nosečnosti. Tudi moški morajo med zdravljenjem in najmanj 3 mesecev po njem upoštevati kontracepcijske ukrepe , saj lahko mutageni potencial karboplatina uniči kromosome v človeških semenčicah.

Če je želeno spočetje v prihodnosti, se pred začetkom zdravljenja priporoča posvet glede shranjevanja

sperme. Nosečnice se morajo izogibati rokovanju s karboplatinom. Pediatrična populacija

Varnosti in učinkovitosti pri otrocih niso ugotovili.

Karboplatin se večinoma uporablja v kombinaciji z antineoplastiki s podobnimi citotoksičnimi učinki. Pri teh okoliščinah lahko pride do aditivne toksičnosti.

Če se karboplatin uporablja skupaj z drugimi mielosupresivnimi zdravili, je lahko učinek karboplatina in/ali dodatno predpisanih zdravil na kosti mozeg povečan. Pri bolnikih, ki prejemajo sočasno zdravljenje z drugimi nefrotoksičnimi zdravili, obstaja večja možnost povečane in podaljšane mielotoksičnosti zaradi zmanjšanega ledvičnega očistka karboplatina.

Zaradi povečanega tveganja tromboze pri tumorski bolezni je zdravljenje z zdravili za preprečevanje strjevanja krvi pogosto. Zaradi visoke individualne variabilnosti koagulabilnosti med boleznijo in možnosti interakcije med peroralnimi antikoagulanti in kemoterapijo proti raku je potrebno pogostejše nadziranje INR (International Normalised Ratio), če se začne bolnika zdraviti s peroralnimi antikoagulanti.

Kontraindicirana sočasna uporaba

• Cepivo proti rumeni mrzlici: smrtno nevarno tveganje generalizirane bolezni zaradi cepiva (glejte poglavje 4.3).

  Nepriporočljiva sočasna uporaba

• Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici): tveganje sistemske, po možnosti usodne bolezni. Tveganje se poveča pri osebah z oslabljenim imunskim sistemom zaradi osnovne bolezni. Uporabite inaktivirano cepivo, kjer to tveganje obstaja (poliomielitis).

• Fenitoin, fosfenitoin: tveganje eksacerbacij konvulzij zaradi zmanjšanja absorpcije fenitoina v prebavilih zaradi citotoksične učinkovine ali tveganje okrepitve toksičnosti ali izgube učinkovitosti citotoksične učinkovine zaradi večje jetrne presnove zaradi fenitoina.

• Uporaba skupaj z nefrotoksičnimi ali ototoksičnimi zdravili, kot so aminoglikozidi, vankomicin, kapreomicin in duiretiki, ni priporočljiva, saj lahko sočasna uporaba privede do povečane ali posaljšane toksičnosti zaradi sprememb ledvičnega očistka teh zdravil, ki jih povzroča karboplatin, predvsem pri bolnikih z ledvično insuficienco.

  Sočasna uporaba, ki jo je treba upoštevati

• Ciklosporin (in z ekstrapolacijo takrolimus in sirolimus): pretirana imunosupresija s tveganjem

  limfoproliferacije.

• Diuretiki Henlejeve zanke: sočasno uporabo karboplatina z diuretiki Henlejeve zanke je treba

  pretehtati zaradi kumulativne nefrotoksičnosti in ototoksičnosti.

• Sočasni uporabi karboplatina in kelatorjev se je treba izogniti, saj lahko teoretično povzroči zmanjšanje učinka karboplatina proti novotvorbam. Čeprav dietil-ditiokarbamat pri poskusih na živalih ali v klinični uporabi ni vplival na učinek karboplatina proti novotvorbam.

Nosečnost

Karboplatin lahko med nosečnostjo poškoduje plod. Pokazalo se je, da je injiciranje karboplatina podganam med organogenezo embriotoksično in teratogeno. Kontroliranih študij pri nosečnicah niso izvedli. Če se to zdravilo uporablja med nosečnostjo ali če bolnica med uporabo tega zdravila zanosi, ji je treba pojasniti možna tveganja za plod. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in najmanj 6 mesecev po njem.

Dojenje

Ni povsem jasno, ali se karboplatin ali njegovi metaboliti, ki vsebujejo platino, izločajo v materino mleko. Zaradi možnosti resnih neželenih učinkov pri dojenčkih v primeru prehoda v materino mleko pa je treba med zdravljenjem s karboplatinom prekiniti dojenje (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila proti novotvorbam, lahko pride do supresije spolnih žlez kar povzroči amenorejo ali azospermijo. Kaže, da so ti učinki povezani z odmerkom in trajanjem zdravljenja, in da so lahko ireverzibilni. Napoved stopnje okvare delovanja mod ali jajčnikov otežuje pogosta uporaba kombinacij več zdravil proti novotvorbam, zato je učinke posamezne učinkovine težko oceniti.

Karboplatin je genotoksičen. Spolno zrelim moškim, ki se zdravijo s karboplatinom, se priporoča, naj med zdravljenjem in najmanj 3 mesecev po njem ne zaplodijo otroka in naj se zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti kot posledice zdravljenja s karboplatinom, pred zdravljenjem posvetujejo o možnostih za shranitev sperme.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Vendar pa lahko karboplatin povzroči navzeo, bruhanje, motnje z vidom in ototoksičnost; zato je treba

bolnike opozoriti glede možnih učinkov teh dogodkov na sposobnost vožnje ali upravljanjastrojev.

Poročila o pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na kumulativni zbirki podatkov za 1.893 bolnikov, zdravljenih samo s karboplatinom, in na izkušnjah v obdobju trženja.

Preglednica neželenih učinkov

Pri zdravljenju s karboplatinom so opazili in poročali o spodnjih neželenih učinkih z naslednjimi pogostnostmi:

zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10);

občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000);

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*S smrtnim izidom pri < 1 %, srčno-žilni dogodki s smrtnim izidom pri < 1 % so vključevali odpoved

srca, embolijo in cerebrovaskularne dogodke.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Mielosupresija je toksičnost karboplatina, ki omejuje odmerek. Pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi se trombocitopenija s številom trombocitov pod 50.000/mm³ pojavi pri 25 % bolnikov, nevtropenija s številom granulocitov pod 1.000/mm³ pri 18 % bolnikov in levkopenija s številom levkocitov pod 2.000/mm³ pri 14 % bolnikov. Najnižja točka je običajno dosežena 21. dan. Mielosupresija se lahko poslabša pri kombinaciji karboplatina z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami ali oblikami zdravljenja.

Mielotoksičnost je hujša pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni, zlasti pri bolnikih, predhodno zdravljenih s cisplatinom, in pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Pri bolnikih s slabim stanjem zmogljivosti sta bili levkopenija in trombocitopenija prav tako bolj izraženi. Čeprav so ti učinki ponavadi reverzibilni, so povzročili okužbe pri 4 % in zaplete s krvavitvami pri 5 % bolnikov, zdravljenih s karboplatinom. Pri manj kot 1 % bolnikov so ti zapleti povzročili smrt.

Anemijo z vrednostmi hemoglobina pod 8 g/dl so opazili pri 15 % bolnikov z normalnimi

izhodiščnimi vrednostmi. Incidenca anemije se poveča z večjo izpostavljenostjo karboplatinu.

Pri bolnikih s poslabšanim delovanjem ledvic, obsežnim predhodnim zdravljenjem, slabim splošnim stanjem in starostjo nad 65 let je lahko mielosupresija hujša.

Če se karboplatin daje v največjem toleriranem odmerku kot monoterapija, se pri približno tretjini bolnikov pojavi trombocitopenija z najmanjšim številom trombocitov manj kot 50 x 10⁹/l. Do najmanjšega števila običajno pride med 14. in 21. dnevom, okrevanje pa traja 35 dni od začetka zdravljenja.

Levkopenija se je pojavila pri približno 20 % bolnikov, vendar je lahko okrevanje po najmanjšem

številu (med 14. in 21. dnevom) počasnejše in običajno traja 42 dni od začetka zdravljenja. Nevtropenija s številom granulocitov pod 1 x 10⁹/l se pojavi pri približno petini bolnikov. Vrednosti hemoglobina pod 9,5 mg/100 ml so opazili pri 48 % bolnikov z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Zelo redki: pljučna fibroza, ki se kaže s stiskanjem v prsnem košu in dispnejo. To je treba upoštevati

pri izključitvi pljučne preobčutljivosti.

Bolezni prebavil

Bruhanje se pojavi pri 65 % bolnikov, pri čemer je v eni tretjini resno. Navzea se pojavi pri dodatnih 15 % bolnikov. Kaže, da so predhodno zdravljeni bolniki (zlasti tisti, predhodno zdravljeni s cisplatinom), bolj nagnjeni k bruhanju. Ti učinki navadno izginejo v 24 urah po zdravljenju in se v glavnem odzivajo na antiemetike oziroma jih je mogoče z njimi preprečiti. Bruhanje se pogosteje pojavi pri karboplatinu v kombinaciji z drugimi emetogenimi učinkovinami.

Druge prebavne motnje so bile bolečina pri 8 % bolnikov, driska ali zaprtje pri 6 % bolnikov.

Bolezni živčevja

Periferna nevropatija (pretežno parestezija in zmanjšanje globokih kitnih refleksov) se je pojavila pri 4 % bolnikov, zdravljenih s karboplatinom. Kaže, da je tveganje povečano pri bolnikih, starejših od 65 let, in pri bolnikih, predhodno zdravljenih s cisplatinom, kot tudi pri tistih, ki prejemajo karboplatin dalj časa. Parestezija, prisotna pred uvedbo zdravljenja s karboplatinom, zlasti, če je povezana s predhodnim zdravljenjem s cisplatinom, je lahko trdovratna ali se med zdravljenjem s karboplatinom še poslabša.

Klinično značilne senzorične motnje (tj. motnje vida in spremenjeno okušanje) so se pojavile pri 1 % bolnikov.

Občasno so poročali o simptomih osrednjega živčevja, vendar kaže, da jih pogosto pripisujejo sočasnemu zdravljenju z antiemetiki.

Kaže, da celokupna pogostnost nevroloških neželenih učinkov narašča pri bolnikih, ki prejemajo

karboplatin v kombinaciji. To je lahko povezano tudi z daljšo kumulativno izpostavljenostjo.

Očesne bolezni

Pri zdravljenju s platino so poročali o prehodnih motnjah vida, včasih vključno s predhodno izgubo

vida. To je običajno povezano z zdravljenjem z visokimi odmerki pri bolnikih z okvaro ledvic. Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Okvare sluha zunaj razpona govora v razponu visoke frekvence (4.000–8.000 Hz) so ugotovili v vrsti avdiometričnih preiskav s pogostnostjo 15 %. Poročali so o zelo redkih primerih hipakuze. Le pri 1 % bolnikov so se pokazali klinični simptomi, ki so se pri večini izrazili v obliki tinitusa.

Pri bolnikih s predhodno okvaro slušnega organa zaradi cisplatina je včasih med zdravljenjem s

karboplatinom prišlo do dodatnega poslabšanja sluha.

Pri odmerkih, višjih od priporočenih, v kombinaciji z drugimi ototoksičnimi učinkovinami, so poročali o klinično značilni izgubi sluha pri pediatričnih bolnikih, ki so prejeli karboplatin.

Bolezni sečil

Ledvična toksičnost običajno ne omejuje odmerka pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin, in ne zahteva preventivnih ukrepov, kot sta hidracija z velikim volumnom tekočin ali prisilna diureza. Kljub temu pa se lahko poveča raven sečnine v krvi ali kreatinina v serumu.

Opaziti je mogoče tudi okvaro delovanja ledvic, opredeljeno kot očistek kreatinina pod 60 ml/min. Incidenca in resnost nefrotoksičnosti se lahko povečata pri bolnikih, ki imajo pred zdravljenjem s karboplatinom okvarjeno delovanje ledvic. Ni jasno, ali bi ustrezen program hidracije tak učinek preprečil, vendar je treba v prisotnosti zmerne spremembe delovanja ledvic (očistek kreatinina

30-59 ml/min) zmanjšati odmerek ali prenehati z zdravljenjem. Karboplatin je kontraindiciran pri bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Pri dajanju v običajnih odmerkih je pogostnost poslabšanja delovanja ledvic le občasna, kljub dejstvu, da se karboplatin aplicira brez hidracije z velikim volumnom tekočin in/ali prisilne diureze. Povečanje kreatinina v serumu se pojavi pri 6 % bolnikov, dušika sečnine v krvi pri 14 % in sečne kisline pri 5 % bolnikov. Običajno so povečanja blaga in pri približno polovici bolnikov reverzibilna. Očistek kreatinina se je izkazal kot najbolj občutljiv kazalec ledvične funkcije pri bolnikih, ki prejemajo karboplatin. Pri sedemindvajsetih odstotkih (27 %) bolnikov, ki imajo izhodiščno vrednost 60 ml/min ali večjo, se med zdravljenjem s karboplatinom pojavi zmanjšanje očistka kreatinina.

Preiskave

Natrij v serumu se je zmanjšal pri 29 %, kalij pri 20 %, kalcij pri 22 % in magnezij pri 29 % bolnikov. Poročali so predvsem o primerih zgodnje hiponatriemije. Izgube elektrolitov so manjše in večinoma potekajo brez kliničnih simptomov.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Opazili so spremenjeno delovanje jeter pri bolnikih z normalnimi izhodiščnimi vrednostmi, vključno z dvigom skupnega bilirubina pri 5 %, resno zvišanje serumske glutamat-oksaloacetat-transaminaze pri 15 % in alkalne fosfataze pri 24 % bolnikov. Običajno so te spremembe blage in pri približno polovici bolnikov reverzibilne.

Pri omejenem številu bolnikov, ki so prejemali zelo visoke odmerke karboplatina in so imeli

avtologno presaditev kostnega mozga, so se pojavila huda zvišanja rezultatov testov delovanja jeter. Po visokih odmerkih karboplatina so se pojavili primeri akutne, fulminantne nekroze jetrnih celic. Bolezni imunskega sistema

O alergijskih reakcijah na karboplatin so poročali pri manj kot 2 % bolnikov, npr. kožni izpuščaj,

urtikarija, eritem, povišana telesna temperatura brez očitnih vzrokov ali pruritus.

Reakcije anafilaktičnega tipa, ki so včasih smrtne, se lahko pojavijo v nekaj minutah po injiciranju zdravila: angiooedem, obrazni edem, dispnea, tahikardija, nizek krvni tlak, urtikarija, anafilaktični šok, bronhospazem.

Drugi neželeni učinki

Poročali so o sekundarnih akutnih malignostih po kombiniranemu zdravljenju s citostatiki, ki je

vključevalo karboplatin.

Poročali so o akutni promielocitni levkemiji 6 let po monoterapiji s karboplatinom in predhodni

radioterapiji.

Občasno so opazili alopecijo, povišano telesno temperaturo in mrzlico, mukozitis, astenijo, splošno

slabo počutje in disgevzijo.

V posameznih primerih je prišlo do hemolitično-uremičnega sindroma.

Poročali so o izoliranih primerih srčno-žilnih dogodkov (srčno popuščanje, embolija) in o izoliranih primerih možgansko-žilnih dogodkov.

Poročali so o primerih hipertenzije.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Poročali so o reakcijah na mestu injiciranja (skelenje, bolečina, rdečina, oteklina, urtikarija, nekroza v povezavi z ekstravazacijo).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi prevelikega odmerjanja

V študijah I. faze so uporabljali karboplatin v intravenskih odmerkih do 1.600 mg/m² na cikel. Pri takih odmerkih so opazili smrtno nevarne neželene učinke, vključno z granulocitopenijo, trombocitopenijo in anemijo. Najnižje vrednosti granulocitov, trombocitov in hemoglobina so opazili od 9. do 25. dneva (mediana: od 12. do 17. dneva). Število granulocitov je doseglo vrednost ≥ 500/μl po 8 – 14 dneh (mediana: 11), število trombocitov pa ≥ 25.000/μl po 3 – 8 dneh (mediana: 7). Pojavili so se tudi naslednji nehematološki neželeni učinki: motnje delovanja ledvic s 50-odstotnim zmanjšanjem stopnje glomerulne filtracije, nevropatija, ototoksičnost, izguba vida, hiperbilirubinemija, mukozitis, diareja, navzea in bruhanje z glavobolom, eritem ter hude okužbe.

Motnje sluha so bile v večini primerov prehodne in reverzibilne. Uporaba odmerkov karboplatina, ki

so višji od priporočenih, je povezana z izgubo vida (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje prevelikega odmerjanja

Znanega antidota za preveliko odmerjanje karboplatina ni. Pričakovani zapleti pri prevelikem odmerjanju bi bili povezani z mielosupresijo in z okvaro delovanja jeter, ledvic in sluha. Učinkoviti ukrepi za obvladovanje hematoloških neželenih učinkov bi lahko bili presaditev kostnega mozga in transfuzije (trombociti, kri).