Pemetreksed PharmaSwiss 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pemetreksed 500 mg
Maligni plevralni mezoteliom:
Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim malignim plevralnim mezoteliomom, ki še niso prejemali kemoterapije.
Nedrobnocelični pljučni karcinom:
Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss je v kombinaciji s cisplatinom indicirano kot zdravilo prvega izbora za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss je kot monoterapija indicirano za vzdrževalno zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije, pri katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss je kot monoterapija indicirano kot zdravilo drugega izbora za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss se sme dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss v kombinaciji s cisplatinom
Priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed PharmaSwiss je 500 mg/m2 telesne površine (TP), dan v obliki 10-minutne intravenske infuzije prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m2 TP, infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Bolniki morajo prejeti ustrezno antiemetično zdravljenje in biti zadostno hidrirani pred in/ali po prejemanju cisplatina (za posebne nasvete o odmerjanju glejte tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila s cisplatinom).
Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss kot samostojno zdravilo
Pri bolnikih, pri katerih se zdravi nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed PharmaSwiss 500 mg/m2 TP, dan kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
Režim premedikacije
Za zmanjšanje pogostnosti in resnosti kožnih reakcij se daje kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
Za zmanjšanje toksičnosti je treba bolnikom, ki se zdravijo s pemetreksedom, dodajati tudi vitamine (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati (peroralno) folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki vsebuje folno kislino (350–1.000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, jemanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1.000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in nato enkrat vsake tri cikluse. Kasnejše injekcije vitamina B12 se lahko daje isti dan kot pemetreksed.
Spremljanje
Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, je treba pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije se opravi tudi biokemijske serumske teste za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom katerega koli ciklusa kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC – Absolute Neutrophil Count) mora biti
≥ 1.500 celic/mm3 ter število trombocitov ≥ 100.000 celic/mm3. Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF), aspartat aminotransferaza (AST ali SGOT, serumska glutamat:oksaloacetat transaminaza) in alanin aminotransferaza (ALT ali SGPT, serumska glutamat:piruvat transaminaza) morajo biti ≤ 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti AF, AST in ALT ≤ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti.
Prilagajanja odmerkov
Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega ciklusa naj temeljijo na najmanjših hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje se lahko odloži, da se omogoči zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju je treba bolnike ponovno zdraviti z uporabo smernic v preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss, uporabljeno samostojno ali v kombinaciji s cisplatinom.
| Preglednica 1: Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed PharmaSwiss (samostojno ali v kombinaciji) in cisplatina – hematološke toksičnosti | |
| Najmanjši ANC < 500/mm3 in najmanjše število trombocitov ≥ 50.000/mm3 | 75 % predhodnega odmerka (zdravila Pemetreksed PharmaSwiss in cisplatina) |
| Najmanjše število trombocitov < 50.000/mm3, ne glede na najmanjši ANC | 75 % predhodnega odmerka (zdravila Pemetreksed PharmaSwiss in cisplatina) |
| Najmanjše število trombocitov < 50.000/mm3, s krvavitvijoa, ne glede na najmanjši ANC | 50 % predhodnega odmerka (zdravila Pemetreksed PharmaSwiss in cisplatina) |
| a Ta merila ustrezajo definiciji krvavitve stopnje ≥ 2 po CTC-merilih pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) | |
Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti stopnje ≥ 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti), je treba dajanje zdravila Pemetreksed PharmaSwiss prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem se nadaljuje skladno s smernicami v preglednici 2.
| Preglednica 2: Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed PharmaSwiss (samostojno ali v kombinaciji) in cisplatina – nehematološke toksičnostia, b | ||
| Odmerek zdravila Pemetreksed PharmaSwiss (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) | |
| Katere koli toksičnosti stopnje 3 ali 4, razen vnetja sluznice | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Kakršna koli diareja (ne glede na stopnjo), zaradi katere je potrebna hospitalizacija, ali diareja stopnje 3 ali 4 | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4 | 50 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
| a merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)b brez nevrološke toksičnosti | ||
Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila Pemetreksed PharmaSwiss in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so navedene v preglednici 3. Če se pojavi nevrološka toksičnost stopnje 3 ali 4, je treba zdravljenje prekiniti.
| Preglednica 3: Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed PharmaSwiss (samostojno ali v kombinaciji) in cisplatina - nevrološka toksičnost | ||
| Stopnja CTCa | Odmerek zdravila Pemetreksed PharmaSwiss (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) |
| 0–1 | 100 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
| 2 | 100 % predhodnega odmerka | 50 % predhodnega odmerka |
| a merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998) | ||
Zdravljenje z zdravilom Pemetreksed PharmaSwiss je treba prekiniti, če bolnik izkusi kakršno koli hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4, potem ko je odmerek bil že dvakrat zmanjšan, ali nemudoma, če se pojavi nevrološka toksičnost stopnje 3 ali 4.
Starejši: V kliničnih študijah ni kazalo, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju neželenih učinkov v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Zmanjšanja odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.
Otroci in mladostniki: Pemetreksed ni primeren za uporabo za zdravljenje malignega plevralnega mezotelioma in nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma pri pediatrični populaciji.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic (glede na izračun po standardni Cockcroft-Gaultovi formuli ali hitrost glomerulne filtracije, izmerjeno z metodo serumskega očistka 99mTc-DTPA): Pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom kreatinina
≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki se priporočajo za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, manjšim od 45 ml/min, ni zadostnih podatkov, zato uporabe pemetrekseda ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter: Ugotovili niso nobenih razmerij med AST (SGOT), ALT (SGPT) ali celotnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa niso posebej preučevali bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot vrednost bilirubina > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in/ali vrednost aminotransferaze > 3,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (z zasevki v jetrih).
Način uporabe
Za previdnostne ukrepe pri pripravi in dajanju zdravila Pemetreksed PharmaSwiss glejte poglavje 6.6. Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss se daje kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega
21-dnevnega ciklusa. Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila Pemetreksed PharmaSwiss pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za
omejitev odmerka. Pri bolnikih morate biti med zdravljenjem pozorni na morebiten pojav mielosupresije, pemetrekseda pa bolnikom ne smete dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev (ANC) ne povrne na ≥ 1.500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100.000 celic/mm3. Odmerke v naslednjih ciklusih manjšajte na podlagi najmanjšega ANC, števila trombocitov ter največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega ciklusa (glejte poglavje 4.2).
Kadar so pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12, so poročali o manjši toksičnosti ter zmanjšanju hematoloških in nehematoloških toksičnosti stopnje 3 ali 4, kot so nevtropenija, febrilna nevtropenija ter okužba z nevtropenijo stopnje 3 ali 4. Zato je treba vsem bolnikom, ki se zdravijo s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preventiven ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah. Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša pogostnost in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).
Ker niso preučili zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina < 45 ml/min, se uporaba pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporoča (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 45–79 ml/min) naj se 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAR-jev), npr. ibuprofena in acetilsalicilne kisline (> 1,3 g dnevno) (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, ki se lahko zdravijo s pemetreksedom, naj se jemanje NSAR-jev z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekine vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Poročali so o resnih ledvičnih dogodkih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, pri uporabi samega pemetrekseda ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se pojavili taki dogodki, so imeli v osnovi dejavnike tveganja razvoja ledvičnih dogodkov, vključno z dehidracijo ali že prej obstoječo hipertenzijo ali sladkorno boleznijo.
Učinek tekočine tretjega prostora, npr. plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V 2. fazi študije pemetrekseda pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora so pokazali, da pri normaliziranem odmerku pemetrekseda ni razlike med koncentracijo v plazmi ali očistkom v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom treba premisliti o drenaži tekočine tretjega prostora, čeprav ta morda ni potrebna.
Kot posledico toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom za prebavila so opažali hudo dehidracijo. Zato morajo bolniki prejeti ustrezno antiemetično zdravljenje in biti zadostno hidrirani pred in/ali po zdravljenju.
Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčno-žilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in možganskožilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela že prej obstoječe srčno-žilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato se odsvetuje uporaba živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.3 in 4.5).
Pemetreksed lahko ima genetsko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim se odsvetuje spočetje otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev po tem. Priporočamo zaščito proti zanositvi ali vzdržnost. Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.
Poročali so o primerih radiacijskega izpuščaja pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.
500-mg viala: To zdravilo vsebuje približno 51,5 mg natrija na vialo. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Pemetreksed se izloča predvsem nespremenjen preko ledvic s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih zdravil (npr. aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To kombinacijo je treba uporabljati previdno. Po potrebi je treba skrbno spremljati očistek kreatinina.
Sočasno dajanje snovi, ki se prav tako izločajo s tubulno sekrecijo (npr. probenecid, penicilin), lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh zdravil s pemetreksedom je potrebna previdnost. Po potrebi je treba skrbno spremljati očistek kreatinina.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) lahko veliki odmerki NSAR-jev (npr. ibuprofena > 1.600 mg dnevno) in acetilsalicilna kislina v velikih odmerkih (≥ 1,3 g dnevno) zmanjšajo izločanje pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost neželenih učinkov pemetrekseda. Zato je pri dajanju velikih odmerkov NSAR-jev ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) potrebna previdnost.
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 45–79 ml/min) se je treba izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAR-ji (npr. ibuprofenom) ali acetilsalicilno kislino v velikih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAR-jev z daljšimi razpolovnimi časi, npr. piroksikama ali rofekoksiba, je treba sočasno dajanje NSAR-jev s pemetreksedom pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prekiniti vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAR-jev potrebno, je treba pri bolnikih skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.
Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Izsledki študij in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da za pemetreksed ne pričakujemo, da bi povzročil klinično pomembno zavrtje presnovnega očistka zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.
Interakcije, ki so skupne vsem citotoksičnim zdravilom
Zaradi povečanega tveganja tromboze se pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosto uporablja antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio) v primeru odločitve za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.
Kontraindicirana sočasna uporaba
Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje smrtne generalizirane bolezni po cepljenju (glejte poglavje 4.3). Odsvetovana sočasna uporaba
Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje sistemske, potencialno smrtne bolezni. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema. Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).
Kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim se odsvetuje spočetje otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev po tem. Priporočamo zaščito proti zanositvi ali vzdržnost.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a se za pemetreksed, kot za druge antimetabolite, predvideva, da povzroča resne prirojene okvare, če se ga daje med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Pemetreksed se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je to nujno potrebno, pred tem pa je treba skrbno pretehtati potrebe matere in tveganje za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih reakcij za dojenčka ni mogoče izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Vendar pa so poročali, da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Zato je treba bolnike opozoriti, naj ne vozijo in upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija, in s toksičnostjo za prebavila, kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis. Drugi neželeni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povečane vrednosti aminotransferaz, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo. Redkeje opaženi učinki so Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Naslednja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri > 5 % od 168 bolnikov z mezoteliomom, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, ter 163 bolnikov z mezoteliomom, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala cisplatin kot samostojno zdravilo. V obeh skupinah zdravljenja so bolniki, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije, dodatno prejemali folno kislino in vitamin B12.
Neželeni učinki
Pogostnost neželenih učinkov je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 in < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 in < 1/100), redki (≥ 1/10.000 in < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov – spontana poročila).
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Dogodek* | Pemetreksed/cisplatin (N = 168) | Cisplatin (N = 163) | ||
| Toksičnost vseh stopenj (%) | Toksičnost stopnje3–4 (%) | Toksičnost vseh stopenj (%) | Toksičnost stopnje3–4 (%) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | zmanjšano število nevtrofilcev/ granulocitov | 56,0 | 23,2 | 13,5 | 3,1 |
| zmanjšano število levkocitov | 53,0 | 14,9 | 16,6 | 0,6 | ||
| zmanjšana vrednost hemoglobina | 26,2 | 4,2 | 10,4 | 0,0 | ||
| zmanjšano število trombocitov | 23,2 | 5,4 | 8,6 | 0,0 | ||
| Presnovne in prehranske motnje | pogosti | dehidracija | 6,5 | 4,2 | 0,6 | 0,6 |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | senzorična nevropatija | 10,1 | 0,0 | 9,8 | 0,6 |
| pogosti | motnje okusa | 7,7 | 0,0*** | 6,1 | 0,0*** | |
| Očesne bolezni | pogosti | konjunktivitis | 5,4 | 0,0 | 0,6 | 0,0 |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | diareja | 16,7 | 3,6 | 8,0 | 0,0 |
| bruhanje | 56,5 | 10,7 | 49,7 | 4,3 | ||
| stomatitis/faringitis | 23,2 | 3,0 | 6,1 | 0,0 | ||
| slabost | 82,1 | 11,9 | 76,7 | 5,5 | ||
| anoreksija | 20,2 | 1,2 | 14,1 | 0,6 | ||
| zaprtje | 11,9 | 0,6 | 7,4 | 0,6 | ||
| pogosti | dispepsija | 5,4 | 0,6 | 0,6 | 0,0 | |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | izpuščaj | 16,1 | 0,6 | 4,9 | 0,0 |
| alopecija | 11,3 | 0,0*** | 5,5 | 0,0*** | ||
| Bolezni sečil | zelo pogosti | povečana vrednost kreatinina | 10,7 | 0,6 | 9,8 | 1,2 |
| zmanjšan očistek kreatinina** | 16,1 | 0,6 | 17,8 | 1,8 | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost | 47,6 | 10,1 | 42,3 | 9,2 |
| * Za vsako stopnjo toksičnosti, razen za izraz »zmanjšan očistek kreatinina«, glejte merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja, različico 2.** Izhaja iz izraza »ledvica/sečila – drugo«.*** V skladu z merili pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998) se motnje okusa in alopecija lahko poročata samo kot stopnja 1 ali 2. | ||||||
V to preglednico so vključeni vsi dogodki, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom in cisplatinom, uporabljena pa je meja 5 %.
Klinično pomembne toksičnosti po merilih CTC, o katerih so poročali pri ≥ 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo odpoved ledvic, okužbo, pireksijo, febrilno nevtropenijo, povečane vrednosti AST, ALT in GGT, koprivnico in bolečino v prsnem košu.
Klinično pomembne toksičnosti po merilih CTC, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo aritmijo in motorično nevropatijo.
Naslednja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, o katerih so poročali pri > 5 % od 265 bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala pemetreksed kot samostojno zdravilo, z dodatkom folne kisline in vitamina B12, ter 276 bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala docetaksel kot samostojno zdravilo. Vsi bolniki so imeli postavljeno diagnozo lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma ter so predhodno prejemali kemoterapijo.
| Organski sistem | Pogostnost | Dogodek* | Pemetreksed (N = 265) | Docetaksel (N = 276) | ||
| Toksičnost vseh stopenj (%) | Toksičnost stopnje3–4 (%) | Toksičnost vseh stopenj (%) | Toksičnost stopnje3–4 (%) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | zmanjšano število nevtrofilcev/ granulocitov | 10,9 | 5,3 | 45,3 | 40,2 |
| zmanjšano število levkocitov | 12,1 | 4,2 | 34,1 | 27,2 | ||
| zmanjšana vrednost hemoglobina | 19,2 | 4,2 | 22,1 | 4,3 | ||
| pogosti | zmanjšano število trombocitov | 8,3 | 1,9 | 1,1 | 0,4 | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | diareja | 12,8 | 0,4 | 24,3 | 2,5 |
| bruhanje | 16,2 | 1,5 | 12,0 | 1,1 | ||
| stomatitis/faringitis | 14,7 | 1,1 | 17,4 | 1,1 | ||
| slabost | 30,9 | 2,6 | 16,7 | 1,8 | ||
| anoreksija | 21,9 | 1,9 | 23,9 | 2,5 | ||
| pogosti | zaprtje | 5,7 | 0,0 | 4,0 | 0,0 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | povečanje vrednosti SGPT (ALT) | 7,9 | 1,9 | 1,4 | 0,0 |
| povečanje vrednosti SGOT (AST) | 6,8 | 1,1 | 0,7 | 0,0 | ||
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | izpuščaj/ luščenje | 14,0 | 0,0 | 6,2 | 0,0 |
| pogosti | srbenje | 6,8 | 0,4 | 1,8 | 0,0 | |
| alopecija | 6,4 | 0,4** | 37,7 | 2,2** | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost | 34,0 | 5,3 | 35,9 | 5,4 |
| pogosti | povišana telesna temperatura | 8,3 | 0,0 | 7,6 | 0,0 | |
| * Za vsako stopnjo toksičnosti glejte merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja, različico 2.** V skladu z merili pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998) se alopecija lahko poroča samo kot stopnja 1 ali 2. | ||||||
V to preglednico so vključeni vsi dogodki, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom, uporabljena pa je meja 5 %.
Klinično pomembne toksičnosti po merilih CTC, o katerih so poročali pri ≥ 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo okužbo brez nevtropenije, febrilno nevtropenijo, alergijsko reakcijo/preobčutljivost, povečano vrednost kreatinina, motorično nevropatijo, senzorično nevropatijo, multiformni eritem in bolečino v trebuhu.
Klinično pomembne toksičnosti po merilih CTC, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo supraventrikularne aritmije.
Klinično pomembne laboratorijske toksičnosti stopenj 3 in 4 so bile podobne pri integriranih rezultatih 2. faze treh študij pemetrekseda kot samostojnega zdravila (n = 164) in prej opisane 3. faze študije pemetrekseda kot samostojnega zdravila, z izjemo nevtropenije (12,8 % oziroma 5,3 %) in povečanja vrednosti alanin aminotransferaze (15,2 % oziroma 1,9 %). Te razlike so bile verjetno posledica različnih populacij bolnikov, saj so v študijah 2. faze sodelovali bolniki, ki še niso prejemali kemoterapije, in tudi bolnice s karcinomom dojke, ki so predhodno prejemale kemoterapijo, s predhodno obstoječimi metastazami v jetrih in/ali nenormalnimi izhodiščnimi vrednostmi testov jetrnega delovanja.
Naslednja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, ki so jih ocenili kot možno povezane s študijskim zdravilom in o katerih so poročali pri > 5 % od 839 bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, in 830 bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala cisplatin in gemcitabin. Vsi bolniki so prejemali študijsko terapijo kot začetno zdravljenje za lokalno napredovali ali metastatski nedrobnocelični pljučni karcinom in bolniki v obeh skupinah zdravljenja so dodatno prejemali poln odmerek folne kisline in vitamina B12.
| Organski sistem | Pogostnost | Dogodek** | Pemetreksed/cisplatin (N = 839) | Gemcitabin/cisplatin (N = 830) | ||
| Toksičnost vseh stopenj (%) | Toksičnost stopnje3–4 (%) | Toksičnost vseh stopenj (%) | Toksičnost stopnje3–4 (%) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | zmanjšana vrednost hemoglobina | 33,0* | 5,6* | 45,7* | 9,9* |
| zmanjšano število nevtrofilcev/ granulocitov | 29,0* | 15,1* | 38,4* | 26,7* | ||
| zmanjšano število levkocitov | 17,8 | 4,8* | 20,6 | 7,6* | ||
| zmanjšano število trombocitov | 10,1* | 4,1* | 26,6* | 12,7* | ||
| Bolezni živčevja | pogosti | senzorična nevropatija | 8,5* | 0,0* | 12,4* | 0,6* |
| motnje okusa | 8,1 | 0,0*** | 8,9 | 0,0*** | ||
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | slabost | 56,1 | 7,2* | 53,4 | 3,9* |
| bruhanje | 39,7 | 6,1 | 35,5 | 6,1 | ||
| anoreksija | 26,6 | 2,4* | 24,2 | 0,7* | ||
| zaprtje | 21,0 | 0,8 | 19,5 | 0,4 | ||
| stomatitis/faringitis | 13,5 | 0,8 | 12,4 | 0,1 | ||
| diareja brez kolostomije | 12,4 | 1,3 | 12,8 | 1,6 | ||
| pogosti | dispepsija/zgaga | 5,2 | 0,1 | 5,9 | 0,0 | |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | alopecija | 11,9* | 0,0*** | 21,4* | 0,5*** |
| pogosti | izpuščaj/luščenje | 6,6 | 0,1 | 8,0 | 0,5 | |
| Bolezni sečil | zelo pogosti | povečana vrednost kreatinina | 10,1* | 0,8 | 6,9* | 0,5 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost | 42,7 | 6,7 | 44,9 | 4,9 |
| * p-vrednosti < 0,05 za pemetreksed/cisplatin v primerjavi z gemcitabinom/cisplatinom, z uporabo Fisherjevega natančnega testa.** Za vsako stopnjo toksičnosti glejte merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (v2.0; NCI 1998).*** V skladu z merili pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998) se motnje okusa in alopecija lahko poročata samo kot stopnja 1 ali 2. | ||||||
V to preglednico so vključeni vsi dogodki, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom in cisplatinom, uporabljena pa je meja 5 %.
Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri ≥ 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo povečanje vrednosti AST, povečanje vrednosti ALT, okužbo, febrilno nevtropenijo, odpoved ledvic, pireksijo, dehidracijo, konjuktivitis in zmanjšanje očistka kreatinina.
Klinično pomembne toksičnosti, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala cisplatin in pemetreksed, vključujejo povečanje vrednosti GGT, bolečino v prsnem košu, aritmijo in motorično nevropatijo.
Klinično pomembne toksičnosti glede na spol so bile podobne v celotni populaciji pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed skupaj s cisplatinom.
Naslednja preglednica podaja pogostnost in resnost neželenih učinkov, ki so jih ocenili kot možno povezane s študijskim zdravilom in o katerih so poročali pri > 5 % od 800 bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala pemetreksed kot samostojno zdravilo, in 402 bolnikov, ki so jih randomizirali v skupino, ki je prejemala placebo, v študiji vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom kot samostojnim zdravilom (JMEN; N = 663) ter v študiji nadaljevalnega vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom (PARAMOUNT; N = 539). Vsi bolniki so imeli postavljeno diagnozo nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma stopnje IIIB ali IV in so predhodno prejemali kemoterapijo na osnovi platine. Bolniki v obeh skupinah zdravljenja so dodatno prejemali poln odmerek folne kisline in vitamina B12.
| Organski sistem | Pogostnost* | Dogodek** | Pemetreksed*** (N = 800) | Placebo*** (N = 402) | ||
| Toksičnost vseh stopenj (%) | Toksičnost stopnje3–4 (%) | Toksičnost vseh stopenj (%) | Toksičnost stopnje3–4 (%) | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zelo pogosti | zmanjšana vrednost hemoglobina | 18,0 | 4,5 | 5,2 | 0,5 |
| pogosti | zmanjšano število levkocitov | 5,8 | 1,9 | 0,7 | 0,2 | |
| zmanjšano število nevtrofilcev | 8,4 | 4,4 | 0,2 | 0,0 | ||
| Bolezni živčevja | pogosti | senzorična nevropatija | 7,4 | 0,6 | 5,0 | 0,2 |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | slabost | 17,3 | 0,8 | 4,0 | 0,2 |
| anoreksija | 12,8 | 1,1 | 3,2 | 0,0 | ||
| pogosti | bruhanje | 8,4 | 0,3 | 1,5 | 0,0 | |
| mukozitis/stomatitis | 6,8 | 0,8 | 1,7 | 0,0 | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | pogosti | povečanje vrednosti SGPT (ALT) | 6,5 | 0,1 | 2,2 | 0,0 |
| povečanje vrednosti SGOT (AST) | 5,9 | 0,0 | 1,7 | 0,0 | ||
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | izpuščaj/luščenje | 8,1 | 0,1 | 3,7 | 0,0 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost | 24,1 | 5,3 | 10,9 | 0,7 |
| pogosti | bolečina | 7,6 | 0,9 | 4,5 | 0,0 | |
| edem | 5,6 | 0,0 | 1,5 | 0,0 | ||
| Bolezni sečil | pogosti | bolezni sečil**** | 7,6 | 0,9 | 1,7 | 0,0 |
| Okrajšave: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE = običajni terminološki kriteriji za neželene učinke; NCI = Nacionalni inštitut za rakava obolenja; SGOT = serumska glutamat:oksaloacetat aminotransferaza; SGPT = serumska glutamat:piruvat aminotransferaza. | ||||||
* Definicija pogostnosti: zelo pogosti > 10 %; pogosti > 5 % in < 10 %. V to preglednico so vključeni vsi dogodki, kjer je poročevalec upošteval možno povezavo s pemetreksedom, uporabljena pa je meja 5 %.
** Za vsako stopnjo toksičnosti glejte običajne terminološke kriterije za neželene učinke (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (različico 3.0; NCI 2003). Prikazana pogostnost navedb je skladna s CTCAE, različico 3.0.
*** Skupna preglednica neželenih učinkov združuje rezultate študij vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom (JMEN; N = 663) in nadaljevalnega vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom (PARAMOUNT; N = 539).
**** Skupni izraz vključuje povečane vrednosti kreatinina v serumu/krvi, znižano stopnjo glomerulne filtracije, ledvično odpoved in ledvice/sečila – drugo.
Klinično pomembne toksičnosti po merilih CTC, o katerih so poročali pri ≥ 1 % in ≤ 5 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: febrilno nevtropenijo, okužbo, zmanjšano število trombocitov, diarejo, zaprtje, alopecijo, srbenje, vročino (v odsotnosti nevtropenije), bolezni površine očesa (vključno s konjunktivitisom), povečano solzenje, omotico in motorično nevropatijo.
Klinično pomembne toksičnosti po merilih CTC, o katerih so poročali pri < 1 % bolnikov, ki so jih naključno dodelili v skupino, ki je prejemala pemetreksed, vključujejo: alergijsko reakcijo/hipersenzitivnost, multiformni eritem, supraventrikularno aritmijo in pljučno embolijo.
Varnost je bila ocenjena pri bolnikih, ki so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala pemetreksed (N = 800). Pojavnost neželenih učinkov so ocenili za bolnike, ki so prejeli ≤ 6 ciklusov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom (N = 519), in jo primerjali z bolniki, ki so prejeli > 6 ciklusov pemetrekseda (N = 281). Pri dolgotrajnejši izpostavljenosti so opažali povečanje neželenih učinkov (vseh stopenj). Znatno povečanje pojavnosti nevtropenije stopnje 3 ali 4, ki je lahko povezano s preučevanim zdravilom, so opazili pri dolgotrajnejši izpostavljenosti pemetreksedu (≤ 6 ciklusov:
3,3 %, > 6 ciklusov: 6,4 %: p = 0,046). Pri drugih posameznih neželenih učinkih stopnje 3, 4 ali 5 pa ni bilo zaznati statistično značilnih razlik pri dolgotrajnejši izpostavljenosti.
Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčno-žilnih in možganskožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom, angino pektoris, cerebrovaskularnim insultom in prehodno ishemično atako. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v preteklosti srčno-žilne dejavnike tveganja.
Med kliničnimi študijami s pemetreksedom so poročali o redkih primerih potencialno resnega hepatitisa.
V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so redko poročali o pancitopeniji.
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, občasno poročali o primerih kolitisa (vključno s črevesnimi krvavitvami in krvavitvami iz danke, ki so bile včasih smrtne, črevesnimi perforacijami, črevesno nekrozo in vnetjem slepega črevesa).
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, občasno poročali o primerih intersticijske pljučnice z respiratorno insuficienco, ki je bila včasih smrtna.
Pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom, so poročali o občasnih primerih edema.
V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so občasno poročali o ezofagitisu/radiacijskem ezofagitisu. V kliničnih preskušanjih s pemetreksedom so pogosto poročali o sepsi, ki je bila včasih smrtna.
Po prihodu zdravila na trg so pri bolnikih, ki so jih zdravili s pemetreksedom, poročali o naslednjih neželenih učinkih:
Poročali so o občasnih primerih akutne odpovedi ledvic s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o občasnih primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o redkih primerih radiacijskega izpuščaja pri bolnikih, ki so se v preteklosti zdravili z radioterapijo (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o občasnih primerih periferne ishemije, ki je včasih vodila v nekrozo okončin.
Poročali so o redkih primerih buloznih stanj, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza, ki so bila v nekaterih primerih smrtna.
Pri bolnikih, ki so se zdravili s pemetreksedom, so redko poročali o imunsko pogojeni hemolitični anemiji.
Poročali so o redkih primerih anafilaktičnega šoka. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika
Center za zastrupitve Zaloška cesta 2
SI-1000 Ljubljana
Faks: + 386 (0)1 434 76 46
e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si
Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, vnetje sluznic, senzorično polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo zavrtje delovanja kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega se lahko pojavi okužba s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diareja in/ali vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata/folinične kisline.
Farmakološke lastnosti - Pemetreksed 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: analogi folne kisline, oznaka ATC: L01BA04
Zdravilo Pemetreksed PharmaSwiss (pemetreksed) je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki deluje tako, da poruši ključne presnovne procese, odvisne od folata, ki so nujni za podvajanje celic.
Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat, tako da zavira timidilat sintazo (TS), dihidrofolat reduktazo (DHFR) in glicinamid ribonukleotid formiltransferazo (GARFT),
ki so ključni od folata odvisni encimi za biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov de novo. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamat sintazo v poliglutamatne oblike. Poliglutamatne oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah in v manjšem obsegu v normalnih tkivih.
Poliglutamirani presnovki imajo podaljšan znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje zdravila v malignih celicah.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij s pemetreksedom za vse skupine pediatrične populacije za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2).
Klinična učinkovitost
Mezoteliom:
EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija 3. faze pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.
V času trajanja študije so bolnikom za zmanjšanje toksičnosti v terapijo uvedli majhne odmerke dodatka folne kisline in vitamina B12. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v skupino zdravljenja, ki je prejemala zdravilo v preskušanju (randomizirani in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dodatek folne kisline in vitamina B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (bolniki, ki so prejemali dodatke). Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v preglednici v nadaljevanju.
Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri malignem plevralnem mezoteliomu
| Randomizirani in zdravljeni bolniki | Bolniki, ki so prejemali dodatke | |||
| Parameter učinkovitosti | Pemetreksed/ cisplatin(N = 226) | Cisplatin (N = 222) | Pemetreksed/ cisplatin(N = 168) | Cisplatin (N = 163) |
| Mediana skupnega preživetja (meseci) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95% IZ) | (10,0–14,4) | (7,8–10,7) | (11,4–14,9) | (8,4–11,9) |
| Log-rank p-vrednost* | 0,020 | 0,051 | ||
| Mediana časa do napredovanja tumorja (meseci) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (95% IZ) | (4,9–6,5) | (2,8–4,4) | (5,3–7,0) | (2,8–4,5) |
| Log rank p-vrednost* | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (meseci) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (95% IZ) | (3,9–4,9) | (2,1–2,9) | (4,3–5,6) | (2,2–3,1) |
| Log rank p-vrednost* | 0,001 | 0,001 | ||
| Skupna stopnja odziva** | 41,3 % | 16,7 % | 45,5 % | 19,6 % |
| (95% IZ) | (34,8–48,1) | (12,0–22,2) | (37,8–53,4) | (13,8–26,6) |
| Fisherjeva točna p-vrednost* | < 0,001 | < 0,001 |
| Okrajšava: IZ = interval zaupanja* p-vrednost se nanaša na primerjavo med skupinama zdravljenja.** V skupini, ki je prejemala pemetreksed in cisplatin, randomizirani in zdravljeni (N = 225), ter bolniki, ki so prejemali dodatke (N = 167). | ||
Z uporabo lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) se je pokazalo statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v skupini, ki je prejemala pemetreksed in cisplatin (212 bolnikov), v primerjavi s skupino, ki je prejemala samo cisplatin (218 bolnikov). Opažali so tudi statistično značilne razlike v testih delovanja pljuč. Razlikovanje med skupinama je bilo doseženo z izboljšanjem delovanja pljuč v skupini, ki je prejemala pemetreksed in cisplatin, in poslabšanjem delovanja pljuč s časom v kontrolni skupini.
O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le omejeni podatki. Pemetreksed so kot samostojno zdravilo preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri
64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije. Skupna stopnja odziva je bila 14,1 %.
Nedrobnocelični pljučni karcinom, zdravljenje drugega izbora:
Multicentrična, randomizirana, odprta študija 3. faze pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom po predhodni kemoterapiji je pokazala mediano časa preživetja 8,3 meseca pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (populacija z namenom zdraviti (populacija NZ), N = 283), in 7,9 meseca pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (populacija NZ, N = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda. Analiza vpliva histologije nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma glede učinka zdravljenja na skupno preživetje daje prednost pemetreksedu pred docetakselom pri tistih, ki nimajo pretežno luskaste histologije (N = 399, 9,3 meseca proti 8,0 meseca, prilagojeno razmerje tveganja (RT) = 0,78; 95% IZ = 0,61–1,00, p = 0,047), in daje prednost docetakselu za luskasto celično histologijo karcinoma (N = 172, 6,2 meseca proti 7,4 meseca, prilagojeno RT = 1,56;
95% IZ = 1,08–2,26, p = 0,018). Za varnostni profil zdravila pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj 3. faze nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (skupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z docetakselom (N = 41), in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z docetakselom (N = 540).
Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri nedrobnoceličnem pljučnem karcinomu – populacija NZ
| Pemetreksed | Docetaksel | |
| Čas preživetja (meseci) | (N = 283) | (N = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0–9,4) | (6,3–9,2) | |
| 0,99(0,82–1,20)0,226 | ||
| Preživetje brez napredovanja bolezni | (N = 283) | (N = 288) |
| (meseci) | 2,9 | 2,9 |
| 0,97 (0,82–1,16) | ||
-
mediana (m)
-
95% IZ za mediano
-
RT
-
95% IZ za RT
-
prednostna p-vrednost (RT)
-
mediana
-
RT (95% IZ)
| Čas do neuspeha zdravljenja (meseci) | (N = 283) | (N = 288) |
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71–0,997) | ||
| Odziv (N: ustrezen za odziv) | (N = 264) | (N = 274) |
| 9,1 (5,9–13,2) | 8,8 (5,7–12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
| Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; NZ = z namenom zdraviti; N = velikost populacije. | ||
-
mediana
-
RT (95% IZ)
-
stopnja odziva (%) (95% IZ)
-
stabilna bolezen (%)
Nedrobnocelični pljučni karcinom, zdravljenje prvega izbora:
Multicentrična, randomizirana, odprta študija 3. faze pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi z gemcitabinom skupaj s cisplatinom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim
(stopnje IIIb ali IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (populacija NZ, N = 862) dosegel prvotno končno točko in pokazal podobno klinično učinkovitost kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (populacija NZ, N = 863) v skupnem preživetju (prilagojeno RT = 0,94; 95% IZ = 0,84–1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli stanje zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1.
Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na populaciji NZ. Analize občutljivosti glavnih končnih točk učinkovitosti so ocenili tudi na s protokolom kvalificirani populaciji (populaciji PK). Analiza učinkovitosti z uporabo populacije PK je skladna z analizo populacije NZ in podpira prednost pemetrekseda skupaj s cisplatinom pred gemcitabinom skupaj s cisplatinom.
Preživetje brez napredovanja bolezni in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med skupinama zdravljenja: mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 4,8 meseca za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 meseca za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno RT = 1,04;
95% IZ = 0,94–1,15) in celokupna stopnja odziva je bila 30,6 % (95% IZ = 27,3–33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 28,2 % (95% IZ = 25,0–31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. Podatki o preživetju brez napredovanja bolezni so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400 od 1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled).
Analiza vpliva histologije nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma na skupno preživetje je pokazala klinično pomembne razlike v preživetju glede na histologijo, glejte preglednico v nadaljevanju.
Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi z gemcitabinom skupaj s cisplatinom pri zdravljenju prvega izbora nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma – populacija NZ in histološke podskupine
| Populacija NZ in histološke podskupine | Mediana skupnega preživetja v mesecih (95% IZ) | Prilagojeno razmerje tveganja (RT) (95% IZ) | Prednostna p-vrednost | |||
| Pemetreksed + cisplatin | Gemcitabin + cisplatin | |||||
| Populacija NZ | 10,3 | N = 862 | 10,3 | N = 863 | 0,94a | 0,259 |
| (N = 1725) | (9,8–11,2) | (9,6–10,9) | (0,84–1,05) | |||
| Adenokarcinom | 12,6 | N = 436 | 10,9 | N = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (N = 847) | (10,7–13,6) | (10,2–1,9) | (0,71–0,99) | |||
| Velike celice | 10,4 | N = 76 | 6,7 | N = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (N = 153) | (8,6–14,1) | (5,5–9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Drugo | 8,6 | N = 106 | 9,2 | N = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (N = 252) | (6,8–10,2) | (8,1–10,6) | (0,81–1,45) | |||
| Luskaste celice | 9,4 | N = 244 | 10,8 | N = 229 | 1,23 | 0,050 |
| (N = 473) | (8,4–10,2) | (9,5–12,1) | (1,00–1,51) | |||
| Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NZ = z namenom zdraviti; N = velikost populacije. |
| a Statistično pomembno za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 meje prednosti (p < 0,001). |
Kaplan-Meierjeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti 28,9 %, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1 % proti 27,3 %, p < 0,001) in transfuzij krvnih ploščic (1,8 % proti 4,5 %, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi manjše odmerjanje eritropoetina/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %, p = 0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %, p = 0,021).
Nedrobnocelični pljučni karcinom, vzdrževalno zdravljenje:
JMEN
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 3. faze (JMEN) so primerjali učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (N = 441) s placebom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (N = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnje IIIb) ali metastatskim (stopnje IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki po 4 ciklusih dvojnega zdravljenja prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom ni napredoval. Dvojnega zdravljenja z zdravili prvega izbora s pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli stanje zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prvega izbora (indukcijskega zdravljenja). Bolniki so prejeli povprečno 5 ciklusov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 ciklusa placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklusov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklusov zdravljenja s pemetreksedom.
Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (N = 581, neodvisno pregledana populacija; mediani 4,0 meseca in 2,0 meseca, RT = 0,60, 95% IZ = 0,49–0,73, p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev glede preživetja brez napredovanja bolezni. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (N = 663) je bila 13,4 meseca za skupino, ki je prejemala
pemetreksed, in 10,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo, RT = 0,79 (95% IZ = 0,65–0,95, p = 0,01192).
V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda, so v študiji JMEN tudi opažali razliko v učinkovitosti glede na histologijo nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma. Za bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (N = 430, neodvisno pregledana populacija), je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni 4,4 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 1,8 meseca za skupino, ki je prejemala placebo, RT = 0,47
(95% IZ = 0,37–0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega preživetja za bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (N = 481), je bila 15,5 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 10,3 meseca za skupino, ki je prejemala placebo, RT = 0,70 (95% IZ = 0,56–0,88, p = 0,002). Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije, 18,6 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 13,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo, RT = 0,71 (95% IZ = 0,56–0,88, p = 0,002).
Rezultati preživetja brez napredovanja bolezni in skupnega preživetja pri bolnikih z luskasto celično histologijo ne kažejo prednosti pemetrekseda pred placebom.
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
JMEN: Kaplan-Meierjeva grafa preživetja brez napredovanja bolezni in skupnega preživetja za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije
PARAMOUNT
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji 3. faze (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevalnega vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (N = 359) s placebom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (N = 180) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnje IIIb) ali metastatskim (stopnje IV) nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije in ki po 4 ciklusih dvojnega zdravljenja prvega izbora s pemetreksedom v kombinaciji s cisplatinom ni napredoval. Izmed 939 bolnikov, ki so prejeli indukcijsko zdravljenje s pemetreksedom in cisplatinom, je bilo 539 bolnikov randomiziranih v vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed randomiziranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne bolezni na indukcijsko zdravljenje s pemetreksedom in cisplatinom. Bolniki, ki so bili randomizirani v vzdrževalno zdravljenje, so morali imeti stanje zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1. Mediana časa od začetka indukcijskega zdravljenja s pemetreksedom in cisplatinom do
začetka vzdrževalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini, ki je prejemala pemetreksed, kot v skupini, ki je prejemala placebo. Randomizirani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prvega izbora (indukcijskega zdravljenja). Bolniki so prejeli povprečno 4 cikluse vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikluse placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1 %) zaključilo ≥ 6 ciklusov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklusov pemetrekseda.
Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (N = 472, neodvisno pregledana populacija; mediani 3,9 meseca in
2,6 meseca, RT = 0,64, 95% IZ = 0,51–0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev glede preživetja brez napredovanja bolezni. Za randomizirane bolnike, merjeno od začetka indukcijskega zdravljenja prvega izbora s pemetreksedom in cisplatinom, je bila mediana preživetja brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (RT = 0,59, 95% IZ = 0,47–0,74).
Po indukcijskem zdravljenju s pemetreksedom in cisplatinom (4 ciklusi) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega preživetja (mediani 13,9 meseca in
11,0 meseca, RT = 0,78, 95% IZ = 0,64–0,96, p = 0,0195). V času te končne analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala pemetreksed, in 21,7 % v skupini, ki je prejemala placebo. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom na indukcijsko zdravljenje, stanjem zmogljivosti po lestvici ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni. Stopnja preživetja pri 1 letu pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed, je bila 58 % in pri 2 letih 32 % v primerjavi s 45 % in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka indukcijskega zdravljenja prvega izbora s pemetreksedom in cisplatinom je bila mediana skupnega preživetja bolnikov 16,9 meseca v skupini, ki je prejemala pemetreksed, in
14,0 meseca v skupini, ki je prejemala placebo (RT = 0,78, 95% IZ = 0,64–0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil 64,3 % v skupini, ki je prejemala pemetreksed, in 71,7 % v skupini, ki je prejemala placebo.
PARAMOUNT: Kaplan-Meierjeva grafa preživetja brez napredovanja bolezni in skupnega preživetja za nadaljevalno vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)
Profila varnosti vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in PARAMOUNT, sta bila podobna.
Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda kot samostojnega zdravila, infundiranega v 10 minutah, so vrednotili pri 426 bolnikih z rakom z različnimi trdnimi tumorji v odmerkih od 0,2 do 838 mg/m2.
Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kažejo, da se pemetreksed v približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Različne stopnje okvare ledvic niso opazno vplivale na vezavo. Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi v jetrih.
Pemetreksed se primarno izloča z urinom, pri čemer od 70 do 90 % danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča s prenašalcem organskih anionov OAT3.
Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme pa je
3,5 ure pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %. Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po več ciklusih zdravljenja enaka.
Sočasno dani cisplatin ne vpliva na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda. Peroralno jemanje folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.
Farmacevtski podatki - Pemetreksed 500 mg
Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli, ki vsebujejo kalcij, vključno z raztopino Ringerjevega laktata ter Ringerjevo raztopino. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti se to zdravilo ne sme mešati z drugimi zdravili.
Neodprta viala
3 leta
Rekonstituirane in razredčene raztopine
Dokazano je bilo, da je pripravljena raztopina pemetrekseda s koncentracijo 25 mg/ml v 9 mg/ml (0,9%) raztopini natrijevega klorida za injiciranje kemijsko in fizikalno stabilna 24 ur, če se jo hrani v hladilniku (2 °C–8 °C) ali pri temperaturi do 30 °C.
Po redčenju: Dokazano je bilo, da je razredčena raztopina pemetrekseda s koncentracijama 4,5 mg/ml in 10 mg/ml, pripravljena z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida za injiciranje, kemijsko in fizikalno stabilna 24 ur, če se jo hrani v hladilniku (2 °C–8 °C) ali pri temperaturi do 30 °C.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti nemudoma. Če se zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabi takoj, je za čase shranjevanja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik in naj ne bi presegali 24 ur pri 2 °C–8 °C.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
10-ml ali 50-ml viala iz brezbarvnega stekla tipa I z zamaškom za liofilizacijo iz bromobutilne gume in aluminijasto zaporko z oranžnim propilenskim snemljivim pokrovčkom. Vsebuje 100 mg ali
500 mg pemetrekseda.
Pakiranje vsebuje 1 vialo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
-
Pri rekonstituciji in nadaljnjem redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.
-
Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Pemetreksed PharmaSwiss. Da se omogoči dajanje označene količine, vsaka viala vsebuje presežek pemetrekseda.
-
100-mg viale pripravite s 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, da dobite raztopino, ki v 1 ml vsebuje 25 mg pemetrekseda. Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Nastala raztopina je bistra, brezbarvna do rumena ali zelenorumena, pri čemer barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. Vrednost pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino je treba še nadalje redčiti. 500-mg viale pripravite z 20 ml 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, da dobite raztopino, ki v 1 ml vsebuje 25 mg pemetrekseda. Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Nastala raztopina je bistra, brezbarvna do rumena ali zelenorumena, pri čemer barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. Vrednost pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino je treba še nadalje redčiti.
-
Ustrezen volumen rekonstituirane raztopine pemetrekseda je treba še nadalje redčiti do 100 ml z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa. Daje se v obliki 10-minutne intravenske infuzije.
-
Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene po teh navodilih, so kompatibilne s seti za dajanje in infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida, prevlečenimi s poliolefinom.
-
Parenteralna zdravila je treba pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, zdravila ne uporabite.
-
Raztopine pemetrekseda so namenjene samo za enkratno uporabo. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju
Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pri pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, jo temeljito sperite z vodo.
Pemetreksed ni vezikant. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso vezikanti.