Posakonazol Sandoz 100 mg gastrorezistentne tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Posakonazol 100 mg
Zdravilo Posakonazol Sandoz je indicirano za zdravljenje naslednjih glivnih okužb pri odraslih (glejte poglavje 5.1):
-
Invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B ali itrakonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil;
-
Fuzarioze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo amfotericina B;
-
Kromoblastomikoze in micetoma pri bolnikih z okužbo, odporno na itrakonazol, ter pri bolnikih,ki ne prenašajo itrakonazola;
-
Kokcidioidomikoze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B, itrakonazol ali flukonazol, ter pri bolnikih, ki ne prenašajo teh zdravil.
Odpornost na zdravilo je opredeljena kot napredovanje okužbe ali brez izboljšanja po najmanj 7-dnevnem
predhodnem zdravljenju s terapevtskimi odmerki učinkovitega antimikotičnega zdravila.
Zdravilo Posakonazol Sandoz je indicirano tudi za profilakso invazivnih glivnih okužb pri:
-
Bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo za doseganje remisije akutne mieloične levkemije (AML - acute myelogenous leukemia) ali mielodisplastičnih sindromov (MDS - myelodysplastic syndromes) in pri katerih se zato pričakuje dolgotrajnejša nevtropenija ter imajo veliko tveganje za invazivne glivne okužbe;
-
Prejemnikih presajenih hematopoetskih matičnih celic (HSCT - hematopoietic stem cell transplant), ki zaradi preprečevanja reakcije presadka proti gostitelju prejemajo visokoodmerno imunosupresivno zdravljenje in pri katerih obstaja veliko tveganje za invazivne glivne okužbe.
Za uporabo pri orofaringealni kandidozi glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila s posakonazolom v obliki peroralne suspenzije.
Medsebojna nezamenljivost tablet in peroralne suspenzije s posakonazolom
Tablet in peroralne suspenzije se ne sme uporabljati medsebojno zamenljivo zaradi razlik med oblikama v pogostnosti odmerjanja, razlik pri uporabi s hrano in razlik v doseganju plazemskih koncentracij zdravila. Za vsako obliko je potrebno upoštevati posebna priporočila za odmerjanje.
Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju glivnih okužb ali podporni oskrbi bolnikov z velikim tveganjem, pri katerih je posakonazol indiciran za profilakso.
Odmerjanje
Zdravila s posakonazolom so na voljo tudi kot peroralna suspenzija 40 mg/ml in 300 mg koncentrat za raztopino za infundiranje. Posakonazol v obliki tablet je primernejša oblika za optimiziranje plazemske koncentracije in na splošno zagotavlja večjo plazemsko izpostavljenost učinkovini kot posakonazol v obliki peroralne suspenzije.
Priporočeno odmerjanje je podano v Preglednici 1.
Preglednica 1. Priporočeno odmerjanje glede na indikacijo
| Indikacija | Odmerek in trajanje zdravljenja(glejte poglavje 5.2) |
| Rezistentne invazivne glivne okužbe (IFI - invasive fungal infections) / bolniki z rezistentno glivno okužbo, ki ne prenašajo zdravljenja prvega izbora | Začetni odmerek 300 mg (tri 100 mg tablete) dvakrat na dan prvi dan, nato 300 mg (tri 100 mg tablete) enkrat na dan. Vsak odmerek se lahko vzame ne glede na uživanje hrane. Trajanje zdravljenja je odvisno od resnosti bolnikove osnovne bolezni, okrevanja po imunosupresijiin bolnikovega kliničnega odziva. |
| Profilaksa invazivnih glivnih okužb | Začetni odmerek 300 mg (tri 100 mg tablete) dvakrat na dan prvi dan, nato 300 mg (tri 100 mg tablete) enkrat na dan. Vsak odmerek se lahko vzame ne glede na uživanje hrane. Trajanje zdravljenja je odvisno od okrevanja po nevtropeniji ali imunosupresiji. Pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo ali mielodisplastičnimi sindromi je treba profilakso s posakonazolom začeti več dni pred pričakovanim pojavom nevtropenije in naj se nadaljuje še7 dni po zvečanju števila nevtrofilcev nad 500 celic/mm3. |
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko posakonazola ni pričakovati, zato prilagajanje odmerkov ni priporočeno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Majhno število podatkov o vplivu okvare jeter (vključno s kronično boleznijo jeter razreda C po
klasifikaciji Child-Pugh) na farmakokinetiko posakonazola kaže na povečanje plazemske izpostavljenosti
učinkovini v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter, vendar ne nakazuje, da bi bilo potrebno prilagoditi odmerek (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Priporočljiva je previdnost zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost posakonazola pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Podatkov za zdravilo v obliki tablet ni na voljo.
Način uporabe
za peroralno uporabo
Zdravilo Posakonazol Sandoz je mogoče jemati s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba
pogoltniti cele, z nekaj vode in se jih ne sme drobiti, žvečiti ali lomiti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Sočasna uporaba z alkaloidi ergot (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba s substrati CYP3A4, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrinom ali kinidinom, ker lahko poveča plazemske koncentracije teh zdravil, kar pa lahko povzroči podaljšanje intervala QTc in redko tudi torsades de pointes (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Sočasna uporaba z zaviralci reduktaze HMG-CoA, simvastatinom, lovastatinom in atorvastatinom (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost
O navzkrižni občutljivosti med posakonazolom in drugimi azolskimi antimikotiki ni podatkov. Pri predpisovanju posakonazola bolnikom, preobčutljivim na druge azole, je potrebna previdnost.
Jetrna toksičnost
Med zdravljenjem s posakonazolom so poročali o učinkih na jetra (npr. blago do zmerno zvišanje ALT, AST, alkalne fosfataze, celokupnega bilirubina in/ali klinični hepatitis). Zvišane vrednosti testov delovanja jeter so bile običajno reverzibilne po prenehanju zdravljenja, v nekaterih primerih pa so se normalizirale že brez prekinitve zdravljenja. O hujših učinkih na jetra s smrtnim izidom so poročali redko. Pri bolnikih z okvaro jeter je treba posakonazol uporabljati previdno, ker je kliničnih izkušenj malo in ker obstaja možnost, da je koncentracija posakonazola v plazmi pri teh bolnikih višja (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Spremljanje delovanja jeter
Teste delovanja jeter je treba opraviti na začetku zdravljenja s posakonazolom in med zdravljenjem z njim. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem s posakonazolom pojavijo nenormalni izvidi jetrnih testov, je treba rutinsko spremljati glede nastanka hujše poškodbe jeter. Spremljanje bolnika mora vključevati laboratorijsko oceno delovanja jeter (še posebej jetrne teste in določanje bilirubina). Če klinični znaki in simptomi kažejo na razvoj jetrne bolezni, je treba po potrebi prekiniti zdravljenje s posakonazolom.
Podaljšanje intervala QTc
Nekateri azoli so povezani s podaljšanjem intervala QTc. Posakonazol se ne sme uporabljati skupaj z zdravili, ki so substrati CYP3A4 in za katere je znano, da podaljšajo interval QTc (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Posakonazol je treba uporabljati previdno pri bolnikih z bolezenskimi stanji, ki povečajo nagnjenost k motnjam srčnega ritma, kot so:
-
kongenitalno ali pridobljeno podaljšanje intervala QTc,
-
kardiomiopatija, še posebej v primeru srčnega popuščanja,
-
sinusna bradikardija,
-
obstoječe simptomatske aritmije,
-
sočasna uporaba z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc (razen tistih, ki so omenjena v poglavju 4.3).
Bolnika je treba spremljati, da bi ugotovili morebitne motnje ravnovesja elektrolitov, zlasti motnje koncentracije kalija, magnezija ali kalcija, in jih po potrebi odpraviti pred ali med zdravljenjem s posakonazolom.
Medsebojno delovanje zdravil
Posakonazol je zaviralec CYP3A4, zato ga je le v posebnih primerih dovoljeno uporabljati sočasno z
drugimi zdravili, ki se presnovijo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Midazolam in drugi benzodiazepini
Zaradi tveganja pojava dolgotrajne sedacije in morebitne depresije dihanja se lahko o sočasni uporabi posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnavlja s CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) razmisli le, če je brez dvoma potrebna. Razmisliti je treba o prilagoditvi odmerka benzodiazepinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Toksičnost vinkristina
Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana z nevrotoksičnostjo in drugimi hudimi neželenimi učinki, vključno z epileptičnimi napadi, periferno nevropatijo, sindromom neustreznega izločanja antidiuretskega hormona in paralitičnim ileusom. Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Rifamicinski antibiotiki (rifampicin, rifabutin), določeni antikonvulzivi (fenitoin, karbamazepin,
fenobarbital, primidon) in efavirenz
Koncentracija posakonazola se lahko med kombinirano uporabo s temi zdravili bistveno zmanjša. Zato se je treba izogibati njihovi sočasni uporabi s posakonazolom, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).
Plazemska izpostavljenost
Koncentracije posakonazola v plazmi so po uporabi tablet običajno večje kot po uporabi peroralne suspenzije. Koncentracije posakonazola v plazmi se lahko po uporabi tablet pri nekaterih bolnikih sčasoma povečajo (glejte poglavje 5.2). Trenutno je na voljo malo podatkov o varnosti pri večji izpostavljenosti učinkovini po uporabi posakonazola v obliki tablet.
Motnje v delovanju prebavil
Za bolnike s hudimi motnjami v delovanju prebavil (npr. s hudo drisko) je na voljo malo farmakokinetičnih podatkov. Bolnike, ki imajo hudo drisko ali bruhajo, je treba skrbno spremljati glede prebijajočih (breakthrough) glivnih okužb.
Zdravilo Posakonazol Sandoz vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na gastrorezistentno tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Vplivi drugih zdravil na posakonazol
Posakonazol se presnovi z glukuronidacijo UDP (encimi 2. faze) in je in vitro substrat iztoka s p-glikoproteinom (P-gp). Zato lahko zaviralci (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) ali induktorji (npr. rifampicin, rifabutin, določeni antikonvulzivi, itd.) teh poti izločanja povečajo ali zmanjšajo koncentracije posakonazola v plazmi.
Rifabutin
Rifabutin (300 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax (največjo plazemsko koncentracijo) posakonazola na 57 %, AUC posakonazola (površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa) pa na 51 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina ter podobnih induktorjev (npr. rifampicina) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje. Glede vpliva posakonazola na koncentracije rifabutina v plazmi glejte tudi spodaj.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 45 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in efavirenza se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.
Fosamprenavir
Sočasna uporaba fosamprenavirja in posakonazola lahko zmanjša koncentracijo posakonazola v plazmi. Če je potrebna sočasna uporaba, je bolnike priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb. Pri uporabi ponavljajočih se odmerkov fosamprenavirja (700 mg dvakrat na dan 10 dni) sta se Cmax in AUC posakonazola v obliki peroralne suspenzije (200 mg enkrat na dan prvi dan, 200 mg dvakrat na dan drugi dan, nato 400 mg dvakrat na dan 8 dni) zmanjšali za 21 % oz. 23 %. Vpliv posakonazola na koncentracijo fosamprenavirja v primeru uporabe fosamprenavirja z ritonavirjem ni znan.
Fenitoin
Fenitoin (200 mg enkrat na dan) je zmanjšal Cmax posakonazola za 41 %, njegovo AUC pa za 50 %. Sočasni uporabi posakonazola in fenitoina ter podobnih induktorjev (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje.
Antagonisti receptorjev H2 in zaviralci protonske črpalke
Med sočasno uporabo tablet posakonazola in antacidov, antagonistov receptorjev H2 in zaviralcev protonske črpalke niso opazili klinično pomembnih učinkov. Med sočasno uporabo tablet posakonazola in antacidov, antagonistov receptorjev H2 in zaviralcev protonske črpalke prilagoditev odmerka tablet posakonazola ni potrebna.
Vplivi posakonazola na druga zdravila
Posakonazol je močan zaviralec CYP3A4. Sočasna uporaba posakonazola in substratov CYP3A4 lahko zelo poveča izpostavljenost tem substratom, kot kažejo spodaj opisani učinki na takrolimus, sirolimus, atazanavir in midazolam. Med sočasno uporabo posakonazola in intravensko danih substratov CYP3A4 je potrebna previdnost in po potrebi zmanjšanje odmerka substrata CYP3A4. Med sočasno uporabo posakonazola in peroralnih substratov CYP3A4, pri katerih lahko povečanje plazemske koncentracije spremljajo nesprejemljivi neželeni učinki, je treba skrbno spremljati plazemske koncentracije substrata CYP3A4 in/ali neželene učinke in po potrebi prilagoditi odmerek zdravila. Pri zdravih prostovoljcih je
bilo opravljenih več študij medsebojnega delovanja posakonazola z drugimi zdravili, pri katerih je bila izpostavljenost posakonazolu večja kot pri bolnikih, ki so prejemali enak odmerek. Učinek posakonazola na substrate CYP3A4 je lahko pri bolnikih nekoliko manjši kot pri zdravih prostovoljcih in mogoče je pričakovati, da se od bolnika do bolnika razlikuje zaradi različne stopnje izpostavljenosti posakonazolu. Učinek sočasne uporabe posakonazola na plazemske koncentracije substratov CYP3A4 se lahko razlikuje tudi pri posameznem bolniku.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin in kinidin (substrati CYP3A4)
Sočasna uporaba posakonazola in terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ali kinidina je kontraindicirana. Sočasna uporaba lahko povzroči povečanje koncentracije teh zdravil v plazmi, kar vodi do podaljšanja intervala QTc in v redkih primerih povzroči torsades de pointes (glejte poglavje 4.3).
Alkaloidi ergot
Posakonazol lahko poveča plazemsko koncentracijo alkaloidov ergot (ergotamina in dihidroergotamina), kar lahko povzroči ergotizem. Sočasna uporaba posakonazola in alkaloidov ergot je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin in atorvastatin) Posakonazol lahko bistveno poveča plazemsko koncentracijo zaviralcev reduktaze HMG-CoA, ki se presnovijo s CYP3A4. Med zdravljenjem s posakonazolom je treba zdravljenje z zaviralci reduktaze HMG-CoA prekiniti, ker so bile povečane koncentracije povezane z rabdomiolizo (glejte poglavje 4.3).
Alkaloidi vinke
Večina alkaloidov vinke (npr. vinkristin in vinblastin) je substratov CYP3A4. Sočasna uporaba azolskih antimikotikov, vključno s posakonazolom, in vinkristina je bila povezana s hudimi neželenimi učinki (glejte poglavje 4.4). Posakonazol lahko zviša plazemsko koncentracijo alkaloidov vinke, kar lahko vodi do nevrotoksičnosti in drugih hudih neželenih učinkov. Azolski antimikotiki, vključno s posakonazolom, naj bodo zato rezervirani za bolnike, ki prejemajo alkaloid vinke, vključno z vinkristinom, in ki nimajo alternativnih možnosti protiglivnega zdravljenja.
Rifabutin
Posakonazol je povečal Cmax rifabutina za 31 % in AUC rifabutina za 72 %. Sočasni uporabi posakonazola in rifabutina se je treba izogibati, razen če korist za bolnika odtehta tveganje (za informacije glede učinkov rifabutina na plazemsko koncentracijo posakonazola glejte tudi zgoraj). V primeru sočasne uporabe teh učinkovin je priporočljivo skrbno spremljanje celotne krvne slike in neželenih učinkov, povezanih s povečano koncentracijo rifabutina (npr. uveitisa).
Sirolimus
Uporaba večkratnih odmerkov posakonazola v obliki peroralne suspenzije (400 mg dvakrat na dan 16 dni) je pri zdravih osebah (ki so prejele enkraten odmerek 2 mg sirolimusa) povečala Cmax sirolimusa v povprečju za 6,7-krat in AUC sirolimusa v povprečju za 8,9-krat (razpon od 3,1-krat do 17,5-krat). Učinek posakonazola na sirolimus pri bolnikih ni znan, vendar se pričakuje, da je spremenljiv zaradi spremenljive izpostavljenosti posakonazolu med bolniki. Sočasna uporaba posakonazola s sirolimusom ni priporočljiva in se ji je treba izogniti, če je le mogoče. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom priporočljivo zelo zmanjšati odmerek sirolimusa in zelo pogosto preverjati najnižjo koncentracijo sirolimusa v polni krvi. Koncentracijo sirolimusa je treba izmeriti ob uvedbi zdravljenja, med sočasno uporabo in tudi ob ukinitvi zdravljenja s posakonazolom ter po potrebi ustrezno prilagoditi odmerke sirolimusa. Zavedati se je treba, da se med sočasno uporabo sirolimusa in posakonazola spremeni razmerje med najnižjo koncentracijo sirolimusa in njegovo AUC. Zaradi tega lahko najnižja koncentracija sirolimusa, ki je še v običajnem terapevtskem razponu, dejansko pomeni koncentracijo, nižjo od terapevtske. Zato mora biti ciljna najnižja koncentracija sirolimusa v zgornjem
delu običajnega terapevtskega razpona in posebno pozornost je treba nameniti kliničnim znakom in
simptomom, laboratorijskim parametrom in tkivnim biopsijam.
Ciklosporin
Pri bolnikih s presajenim srcem, ki prejemajo stabilne odmerke ciklosporina, je peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 200 mg enkrat na dan povečala koncentracijo ciklosporina, tako da je bilo potrebno zmanjšanje njegovega odmerka. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o primerih povečane koncentracije ciklosporina, ki je povzročila hude neželene učinke, vključno z nefrotoksičnostjo in enim smrtnim primerom levkoencefalopatije. Na začetku zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo ciklosporin, odmerek ciklosporina zmanjšati (npr. na približno tri četrtine trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracije ciklosporina v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom; odmerek ciklosporina je treba prilagoditi, kot je potrebno.
Takrolimus
Posakonazol je povečal Cmax takrolimusa (enkratni odmerek 0,05 mg/kg telesne mase) za 121 % in njegovo AUC za 358 %. V študijah klinične učinkovitosti so poročali o klinično pomembnih interakcijah, ki so zahtevale sprejem v bolnišnico in/ali ukinitev posakonazola. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba bolnikom, ki že prejemajo takrolimus, odmerek takrolimusa zmanjšati (npr. na približno tretjino trenutnega odmerka). Potem je treba natančno spremljati koncentracijo takrolimusa v krvi, in sicer med sočasno uporabo in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom; odmerek takrolimusa je treba prilagoditi, kot je potrebno.
Zaviralci proteaze HIV
Zaviralci proteaze HIV so substrati CYP3A4, zato se pričakuje, da bo posakonazol povečal plazemsko koncentracijo teh protiretrovirusnih zdravil. Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem (300 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 2,6-krat, njegova AUC pa za 3,7-krat (razpon od 1,2-krat do 26-krat). Po 7-dnevni sočasni uporabi peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan) z atazanavirjem in ritonavirjem (300/100 mg enkrat na dan) se je pri zdravih preiskovancih Cmax atazanavirja povečala v povprečju za 1,5-krat, njegova AUC pa za 2,5-krat (razpon od 0,9-krat do 4,1-krat). Dodatek posakonazola med zdravljenjem z atazanavirjem oziroma z atazanavirjem in ritonavirjem je bil povezan s povečanjem koncentracije bilirubina v plazmi. Med sočasno uporabo posakonazola je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih s protiretrovirusnimi zdravili, ki so substrati CYP3A4.
Midazolam in drugi benzodiazepini, ki se presnovijo s CYP3A4
V študiji pri zdravih prostovoljcih je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg enkrat na dan 10 dni) povečala izpostavljenost (AUC) intravensko uporabljenemu midazolamu (0,05 mg/kg) za 83 %. V drugi študiji pri zdravih prostovoljcih je uporaba večkratnih odmerkov peroralne suspenzije posakonazola (200 mg dvakrat na dan 7 dni) povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama (enkratni odmerek 0,4 mg) v povprečju za 1,3-krat, njegovo AUC pa za 4,6-krat (razpon od 1,7-krat do 6,4-krat). Peroralna suspenzija posakonazola v odmerku 400 mg dvakrat na dan 7 dni je povečala Cmax intravensko uporabljenega midazolama za 1,6-krat in njegovo AUC za 6,2-krat (razpon od 1,6-krat do 7,6-krat). Oba odmerka posakonazola sta povečala Cmax peroralno uporabljenega midazolama (enkratni peroralni odmerek 2 mg) za 2,2-krat in njegovo AUC za 4,5-krat. Poleg tega je peroralna suspenzija posakonazola (200 mg ali 400 mg) med sočasno uporabo podaljšala povprečni terminalni razpolovni čas midazolama s približno 3 do 4 ure na 8 do 10 ur.
Zaradi tveganja za dolgotrajnejšo sedacijo, je v primeru sočasne uporabe posakonazola in katerega koli benzodiazepina, ki se presnovi s CYP3A4 (npr. midazolama, triazolama ali alprazolama), priporočljivo razmisliti o prilagoditvi odmerka (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki se presnovijo s CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
Med sočasno uporabo s posakonazolom je priporočljivo pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z zaviralci kalcijevih kanalčkov. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka zaviralcev kalcijevih kanalčkov.
Digoksin
Uporaba drugih azolov je bila povezana s povečanjem koncentracij digoksina. Posakonazol torej lahko poveča plazemsko koncentracijo digoksina, zato je treba ob uvedbi in po prenehanju zdravljenja s posakonazolom spremljati koncentracijo digoksina.
Sulfonilsečnine
Med sočasno uporabo glipizida in posakonazola se je pri nekaterih zdravih prostovoljcih znižala koncentracija glukoze. Pri sladkornih bolnikih je priporočljivo spremljati koncentracije glukoze.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
O uporabi posakonazola pri nosečnicah ni dovolj podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na
sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Posakonazola se ne
sme uporabljati pri nosečnicah, razen če korist za mater očitno odtehta možno tveganje za plod.
Dojenje
Posakonazol se izloča v mleko doječih podgan (glejte poglavje 5.3). Izločanje posakonazola v materino
mleko pri človeku ni raziskano. Ob uvedbi zdravljenja s posakonazolom je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Posakonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev v odmerkih do 180 mg/kg (3,4-kratnik v primerjavi z uporabo 300-mg tablet na podlagi plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih) ali podganjih samic v odmerku do 45 mg/kg (2,6-kratnik v primerjavi z uporabo 300-mg tablet na podlagi plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih). Kliničnih izkušenj glede vpliva posakonazola na plodnost pri človeku ni.
Ker so med uporabo posakonazola poročali o nekaterih neželenih učinkih (npr. omotici, zaspanosti, itd.), ki lahko poslabšajo sposobnost vožnje in upravljanja strojev, je potrebna previdnost.
Podatki o varnosti izvirajo predvsem iz študij s peroralno suspenzijo.
Zdravilo v obliki tablet so raziskali pri bolnikih z AML ali MDS in pri bolnikih po presaditvi hematopoetskih matičnih celic (HSCT - hematopoietic stem cell transplant), vendar le pri tistih, ki so imeli bolezen presadka proti gostitelju (GvHD - Graft versus Host Disease) ali tveganje zanjo. Najdaljša
izpostavljenost zdravilu v obliki tablet je bila krajša kot izpostavljenost zdravilu v obliki peroralne suspenzije. Plazemska izpostavljenost zdravilu iz tablet je bila večja od tiste, ki so jo opazili pri peroralni suspenziji. Večje pogostnosti neželenih učinkov ni mogoče izključiti.
Povzetek varnostnega profila
Tablete, ki vsebujejo posakonazol
Varnost tablet posakonazola so ocenili pri 230 bolnikih, vključenih v ključno klinično študijo. Bolnike so vključili v neprimerjalno preskušanje farmakokinetike in varnosti tablet posakonazola, uporabljenih za antimikotično profilakso. Bolniki so imeli oslabljen imunski sistem in osnovne bolezni, med njimi hematološke malignome, nevtropenijo po kemoterapiji, GVHD ali so bili po presaditvi hematopoetskih matičnih celic (HSCT- hematopoietic stem cell transplant). Srednji čas zdravljenje s posakonazolom je bil 28 dni. Dvajset bolnikov je prejemalo dnevni odmerek 200 mg, 210 bolnikov pa dnevni odmerek 300 mg (po uporabi dvakrat na dan 1. dan v obeh skupinah).
Varnost tablet in peroralne suspenzije, ki vsebujejo posakonazol
Varnost peroralne suspenzije posakonazola so ocenili pri > 2.400 bolnikih in zdravih prostovoljcih, vključenih v klinična preskušanja, in na podlagi izkušenj med obdobjem trženja. Med najpogosteje poročanimi hudimi, z zdravilom povezanimi, neželenimi učinki so bili navzea, bruhanje, driska, zvišana telesna temperatura in zvišana raven bilirubina.
Varnost tablet posakonazola so ocenili pri 336 bolnikih in zdravih prostovoljcih, vključenih v klinična
preskušanja. Varnostni profil tablet je podoben varnostnemu profilu peroralne suspenzije.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V okviru organskih sistemov so neželeni učinki navedeni z naslednjimi kategorijami pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (od ≥ 1/100 do < 1/10), občasni (od ≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (od ≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2. Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti, o katerih so poročali v
kliničnih preskušanjih in/ali v obdobju trženja*
| Bolezni krvi in limfatičnega sistemaPogosti:Občasni:Redki: | nevtropenijatrombocitopenija, levkopenija, anemija, eozinofilija,limfadenopatija, vranični infarkt hemolitično-uremični sindrom, trombotičnatrombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija,krvavitev |
| Bolezni imunskega sistemaObčasni:Redki: | alergijska reakcijapreobčutljivostna reakcija |
| Bolezni endokrinega sistemaRedki:Neznana pogostnost: | insuficienca nadledvične žleze, znižana ravengonadotropinov v krvi psevdoaldosteronizem |
| Presnovne in prehranske motnjePogosti:Občasni: | neravnovesje elektrolitov, anoreksija, zmanjšanje apetita, hipokaliemija, hipomagneziemijahiperglikemija, hipoglikemija |
| Psihiatrične motnjeObčasni:Redki: | nenormalne sanje, zmedenost, motnje spanjapsihotična motnja, depresija |
| Bolezni živčevja Pogosti: Občasni:Redki: | parestezija, omotica, zaspanost, glavobol, disgevzija konvulzije, nevropatija, hipestezija, tremor, afazija, nespečnostcerebrovaskularni inzult, encefalopatija, periferna nevropatija, sinkopa |
| Očesne bolezniObčasni:Redki: | zamegljen vid, fotofobija, zmanjšanje ostrine vida diplopija, skotom |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirintaRedki: | okvara sluha |
| Srčne bolezniObčasni:Redki: | sindrom dolgega QT§, nenormalen elektrokardiogram§, palpitacije, bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole, tahikardijatorsades de pointes, nenadna smrt, ventrikularna tahikardija, zastoj srca in dihanja, srčno popuščanje, miokardni infarkt |
| Žilne bolezni Pogosti: Občasni:Redki: | hipertenzija hipotenzija, vaskulitispljučna embolija, globoka venska tromboza |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Občasni:Redki: | kašelj, krvavitev iz nosu, kolcanje, zamašen nos,plevritična bolečina, tahipnejapljučna hipertenzija, intersticijska pljučnica, pnevmonitis |
| Bolezni prebavil Zelo pogosti: Pogosti:Občasni:Redki: | navzeabruhanje, bolečine v trebuhu, driska, dispepsija, suha usta,flatulenca, zaprtje, anorektalno nelagodjepankreatitis, abdominalna distenzija, enteritis, nelagodje v epigastriju, spahovanje, gastroezofagealna refluksna bolezen, edem v ustihkrvavitev v prebavilih, ileus |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodovPogosti:Občasni:Redki: | zvišane vrednosti jetrnih testov (zvišanje ALT, zvišanje AST, zvišanje bilirubina, zvišanje alkalne fosfataze, zvišanje GGT)okvara jetrnih celic, hepatitis, zlatenica, hepatomegalija, holestaza, hepatotoksičnost, nenormalno delovanje jeter odpoved jeter, holestatski hepatitis, hepatosplenomegalija,občutljivost jeter, asteriksis |
| Bolezni kože in podkožjaPogosti:Občasni:Redki: | izpuščaj, pruritusrazjede v ustih, alopecija, dermatitis, eritem, petehije Stevens-Johnsonov sindrom, vezikularen izpuščaj |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva |
| Občasni: | bolečine v hrbtu, bolečine v vratu, mišično-skeletna bolečina, bolečine v okončinah |
| Bolezni sečil in ledvicObčasni:Redki: | akutna odpoved ledvic, odpoved ledvic, zvišanje ravni kreatinina v krviledvična tubularna acidoza, intersticijski nefritis |
| Motnje reprodukcije in dojkObčasni:Redki: | menstrualne motnjebolečine v dojkah |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijePogosti:Občasni:Redki: | pireksija (zvišana telesna temperatura), astenija, utrujenost edemi, bolečine, mrzlica, splošno slabo počutje, nelagodje v prsnem košu, neprenašanje zdravila, občutek živčnosti, vnetje sluzniceedem jezika, edem obraza |
| PreiskaveObčasni: | spremenjene koncentracije zdravila, znižanje fosforja v krvi, nenormalen rentgenogram prsnega koša |
* Na podlagi neželenih učinkov, opaženih pri uporabi peroralne suspenzije, gastrorezistentnih tablet in koncentrata za raztopino za infundiranje.
§ Glejte poglavje 4.4.
Opis izbranih neželenih učinkov
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Med spremljanjem v obdobju trženja peroralne suspenzije posakonazola so poročali o hudi okvari jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem tablet posakonazola ni.
Med kliničnimi preskušanji niso bili neželeni učinki pri bolnikih, ki so prejeli peroralno suspenzijo posakonazola v odmerkih do 1.600 mg/dan, nič drugačni od neželenih učinkov, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali manjše odmerke. Nenamerno preveliko odmerjanje je bilo zabeleženo pri enem bolniku, ki je 3 dni jemal peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 1.200 mg dvakrat na dan.
Raziskovalec ni zabeležil nobenih neželenih učinkov.
Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo. V primeru prevelikega odmerjanja posakonazola ni na voljo nobenega posebnega zdravljenja. V poštev pride podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Posakonazol 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, derivati triazola, oznaka ATC: J02AC04
Mehanizem delovanja
Posakonazol zavira encim lanosterol-14α-demetilazo (CYP51), ki katalizira eno od ključnih stopenj v
biosintezi ergosterola.
Mikrobiologija
Dokazano je, da posakonazol in vitro deluje proti naslednjim mikroorganizmom: vrsti Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrsti Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua,
C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, in vrstam Fusarium, Rhizomucor, Mucor in Rhizopus. Mikrobiološki podatki kažejo, da je posakonazol učinkovit proti vrstam Rhizomucor, Mucor in Rhizopus; vendar je kliničnih podatkov trenutno premalo, da bi lahko ocenili učinkovitost posakonazola proti tem povzročiteljem okužb.
Odpornost
Našli so klinične izolate z zmanjšano občutljivostjo za posakonazol. Glavni mehanizem odpornosti je
pridobitev substitucij v tarčni beljakovini, CYP51.
Epidemiološke mejne vrednosti (ECOFF) za Aspergillus spp.
ECOFF vrednosti za posakonazol, ki razlikujejo populacijo divjega tipa od izolatov s pridobljeno odpornostjo, so bile določene po metodologiji EUCAST.
EUCAST ECOFF vrednosti:
-
Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
-
Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l
-
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
-
Aspergillus niger: 0,5 mg/l
-
Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za Aspergillus spp. Vrednosti
ECOFF niso enake kliničnim mejnim vrednostim.
Mejne vrednosti
Mejne vrednosti EUCAST MIC za posakonazol [občutljivi (S - susceptible); odporni (R - resistant)]:
-
Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
-
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
-
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Trenutno ni dovolj podatkov za določitev kliničnih mejnih vrednosti za druge vrste Candide.
Kombinacije z drugimi antimikotiki
Uporaba kombiniranih antimikotičnih zdravljenj naj ne bi zmanjšala učinkovitosti posakonazola ali drugih
zdravil, vendar doslej ni kliničnih dokazov, da kombinirano zdravljenje dodatno koristi. Klinične izkušnje
Povzetek premostitvene študije s tabletami posakonazola
Študija 5615 je bila neprimerjalna, multicentrična študija za oceno farmakokinetičnih lastnosti, varnosti in prenašanja tablet posakonazola. Študijo 5615 so izvedli pri podobni populaciji bolnikov, kot je bila pred tem preučena v ključnem kliničnem programu s peroralno suspenzijo posakonazola. S podatki o farmakokinetiki in varnosti iz študije 5615 je bila opravljena premostitev na obstoječe podatke (vključno s podatki o učinkovitosti), pridobljene s peroralno suspenzijo.
Populacija preiskovancev je vključevala: 1) bolnike z AML ali MDS, ki so nedavno prejemali kemoterapijo in se jim je pojavila, ali je bilo pričakovano, da se jim bo pojavila pomembna nevtropenija, oziroma 2) bolnike, ki so imeli opravljeno presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT – hematopoietic stem cell transplant) in so prejemali imunosupresivno zdravljenje za preprečevanje ali zdravljenje GVHD. Ocenili so skupini z dvema različnima odmerjanjema: 200 mg dvakrat na dan 1. dan in nato 200 mg enkrat na dan (del IA) in 300 mg dvakrat na dan 1. dan in nato 300 mg enkrat na dan (del IB in del 2).
Zaporedne farmakokinetične vzorce so vzeli 1. dan in v stanju dinamičnega ravnovesja 8. dan, in sicer vsem preiskovancem iz dela 1 in podskupini preiskovancev iz dela 2. Poleg tega so redko razporejene farmakokinetične vzorce odvzeli ob več dneh v stanju dinamičnega ravnovesja pred naslednjim odmerkom (Cmin) za večjo populacijo preiskovancev. Na podlagi povprečnih koncentracij Cmin je bilo mogoče za 186 preiskovancev, ki so prejemali 300 mg, izračunati predvideno povprečno koncentracijo (Cav). Farmakokinetična analiza pri bolnikih s Cav je pokazala, da je 81 % preiskovancev, zdravljenih z odmerkom 300 mg enkrat na dan, doseglo predvideno Cav v stanju dinamičnega ravnovesja od 500 do
2.500 ng/ml. En preiskovanec (< 1 %) je imel predvideno Cav pod 500 ng/ml in 19 % preiskovancev je imelo predvideno Cav nad 2.500 ng/ml. Preiskovanci so dosegli povprečno predvideno Cav v stanju dinamičnega ravnovesja 1.970 ng/ml.
Preglednica 3 prikazuje primerjavo izpostavljenosti (Cav) po uporabi tablet posakonazola in peroralne suspenzije posakonazola v terapevtskih odmerkih pri bolnikih, predstavljeno z analizo kvartilov.
Izpostavljenost je po uporabi tablet na splošno večja kot po uporabi peroralne suspenzije posakonazola, vendar pa se ena in druga prekrivata.
Preglednica 3. Analiza kvartilov Cav ključnih študij pri bolnikih z uporabo tablet in peroralne suspenzije posakonazola
| Tablete posakonazola | Peroralna suspenzija posakonazola | |||
| Profilaksa pri AML in HSCTŠtudija 5615 | Profilaksa pri GVHDŠtudija 316 | Profilaksa pri nevtropeniji Študija 1899 | Zdravljenje – invazivna aspergilozaŠtudija 0041 | |
| 300 mg enkrat na dan (1. dan 300 mg dvakrat na dan)* | 200 mg trikrat na dan | 200 mg trikrat na dan | 200 mg štirikrat na dan (hospitalizirani), nato 400 mgdvakrat na dan | |
| Kvartil | Razpon pCav (ng/ml) | Razpon Cav (ng/ml) | Razpon Cav (ng/ml) | Razpon Cav (ng/ml) |
| Kv1 | 442 – 1.223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Kv2 | 1.240 – 1.710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Kv3 | 1.719 – 2.291 | 915 – 1.563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Kv4 | 2.304 – 9.523 | 1.563 – 3.650 | 734 – 2.200 | 877 – 2.010 |
| pCav: predvidena CavCav = povprečna koncentracija, merjena v stanju dinamičnega ravnovesja*20 bolnikov je prejemalo 200 mg enkrat na dan (200 mg dvakrat na dan 1. dan) | ||||
Povzetek študij s peroralno suspenzijo posakonazola
Invazivna aspergiloza
V neprimerjalnem preskušanju (študija 0041) zadnje možnosti zdravljenja so za zdravljenje invazivne aspergiloze pri bolnikih z okužbo, odporno na amfotericin B (vključno z liposomskimi oblikami) ali itrakonazol, oziroma pri bolnikih, ki niso prenašali teh zdravil, ovrednotili peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Klinične izide so primerjali z izidi zunanje kontrolne skupine, ki so jih dobili na osnovi retrospektivnega pregleda zdravstvene dokumentacije. V zunanji kontrolni skupini je bilo 86 bolnikov, zdravljenih z razpoložljivimi zdravili (kot navedeno zgoraj), večinoma ob istem času in na istih mestih kot bolniki, zdravljeni s posakonazolom. Večina primerov aspergiloze je veljalo za odporne na predhodno zdravljenje tako v skupini, ki je prejemala posakonazol (88 %), kot v zunanji kontrolni skupini (79 %).
Kot prikazuje preglednica 4, je bil uspešen odziv (popolno ali delno izginotje) ob koncu zdravljenja opazen pri 42 % bolnikov, zdravljenih s posakonazolom, in pri 26 % bolnikov iz zunanje skupine. Vendar to ni bila prospektvina, randomizirana in kontrolirana študija, zato je treba vse primerjave z zunanjo kontrolno skupino previdno obravnavati.
Preglednica 4. Skupna učinkovitost peroralne suspenzije posakonazola ob koncu zdravljenja invazivne aspergiloze v primerjavi z zunanjo kontrolno skupino
| Peroralna suspenzija posakonazola | Zunanja | kontrolna skupina | ||
| Skupni odziv | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Uspešnost po vrstahVse mikološko potrjene Aspergillus spp.1 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
1 Vključuje druge manj pogoste vrste ali neznane vrste
Fusarium spp.
11 od 24 bolnikov, ki so dokazano ali verjetno imeli fuzariozo, so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 124 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo tudi do 212 dni. Med osemnajstimi bolniki, ki niso prenašali amfotericina B ali itrakonazola ali ki so imeli okužbe, odporne na amfotericin B ali itrakonazol, so jih sedem uvrstili med odzivne na zdravljenje.
Kromoblastomikoza/micetom
9 od 11 bolnikov so uspešno zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 268 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo tudi do 377
dni. Pet od teh bolnikov je imelo kromoblastomikozo zaradi okužbe s Fonsecaea pedrosoi, 4 pa so imeli
micetom, večinoma zaradi okužbe z Madurella spp.
Kokcidioidomikoza
11 od 16 bolnikov so uspešno zdravili (ob koncu zdravljenja popolno ali delno izginotje izhodiščnih znakov in simptomov) s peroralno suspenzijo posakonazola 800 mg/dan v deljenih odmerkih. Srednja vrednost trajanja zdravljenja je bila 296 dni, zdravljenje pa je lahko trajalo do 460 dni.
Profilaksa invazivnih glivnih okužb (študiji 316 in 1899)
Opravljeni sta bili dve randomizirani, kontrolirani študiji profilakse pri bolnikih z velikim tveganjem za pojav invazivnih glivnih okužb.
Študija 316 je bila randomizirano, dvojno slepo preskušanje s peroralno suspenzijo posakonazola (200 mg trikrat na dan) v primerjavi s kapsulami flukonazola (400 mg enkrat na dan) pri bolnikih po alogenski transplantaciji hematopoetskih matičnih celic z reakcijo presadka proti gostitelju (GVHD - graft-versus-host disease). Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 16 tednov po randomizaciji, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način.
Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb med obdobjem zdravljenja (od prvega odmerka do zadnjega odmerka proučevanega zdravila + 7 dni). Večina (377/600, [63 %]) v študijo vključenih bolnikov je imela na začetku študije akutno GVHD stadija 2 ali 3 ali kronično obsežno GVHD (195/600, [32,5 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 80 dni in s flukonazolom povprečno 77 dni.
Študija 1899 je bila randomizirana, za ocenjevalce slepa študija, ki je primerjala uporabo peroralne suspenzije posakonazola (200 mg trikrat na dan) in suspenzije flukonazola (400 mg enkrat na dan) ali peroralne raztopine itrakonazola (200 mg dvakrat na dan) pri bolnikih z nevtropenijo, ki so prejemali citotoksično kemoterapijo zaradi akutne mieloične levkemije ali mielodisplastičnih sindromov. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb, ki jih je ugotavljala neodvisna skupina zunanjih strokovnjakov na slep način med obdobjem zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bila pojavnost dokazanih oziroma verjetnih invazivnih glivnih okužb 100 dni po randomizaciji. Najpogostejša osnovna bolezen je bila na novo diagnosticirana akutna mieloična levkemija (435/602, [72 %]). Zdravljenje s posakonazolom je trajalo povprečno 29 dni in s flukonazolom/itrakonazolom povprečno 25 dni.
V obeh študijah profilaktične uporabe zdravila je bila aspergiloza najpogostejša prebijajoča okužba. Za izsledke obeh študij glejte preglednici 5 in 6. Med bolniki, ki so prejemali profilakso s posakonazolom, je bilo prebijajočih okužb z Aspergillusom manj kot med primerjalnimi bolniki.
Preglednica 5. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb
| Študija | Peroralna suspenzija posakonazola | Kontrolna skupinaa | Vrednost p |
| Odstotek (%) bolnikov z dokazanimi oziroma verjetnimi invazivnimi glivnimi okužbami | |||
| Obdobje zdravljenjab | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Določeno časovno obdobjec | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni; v študiji 316 pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.
c: V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji; v študiji 316 pa od začetka
študije do 111. dne po začetku študije.
d: Vsi randomizirani e: Vsi zdravljeni
Preglednica 6. Izsledki kliničnih študij profilakse invazivnih glivnih okužb
| Študija | Peroralna suspenzija posakonazola | Kontrolna skupinaa |
| Odstotek (%) bolnikov z dokazano oziroma verjetno aspergilozo | ||
| Obdobje zdravljenjab | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Določeno časovno obdobjec | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni; v študiji 316 pa je bilo to obdobje od prvega odmerka do zadnjega odmerka preučevanega zdravila plus 7 dni.
c: V študiji 1899 je bilo to obdobje od randomizacije do 100. dne po randomizaciji; v študiji 316 pa od začetka
študije do 111. dne po začetku študije.
d: Vsi randomizirani e: Vsi zdravljeni
V študiji 1899 so značilno manjšo celokupno umrljivost zaradi vseh vzrokov opazili v skupini, ki je prejemala posakonazol [POS 49/304 (16 %) v primerjavi s FLU/ITZ 67/298 (22 %), p = 0,048]. Na podlagi Kaplan-Meierjevih ocen je bila verjetnost preživetja do 100. dne po randomizaciji značilno večja pri bolnikih, ki so prejemali posakonazol. Ta koristen vpliv na preživetje so dokazali, ko so v analizi upoštevali vse vzroke smrti (p = 0,0354), pa tudi smrti, povezane z invazivno glivno okužbo (p = 0,0209).
V študiji 316 je bila celokupna umrljivost podobna (POS 25 %, FLU 28 %), vendar je bil odstotek z invazivno glivno okužbo povezanih smrti v skupini s POS značilno manjši (4/301) kot v skupini s FLU (12/299, p = 0,0413).
Pediatrična populacija
Izkušenj s tabletami posakonazola pri pediatričnih bolnikih ni.
Šestnajst bolnikov, starih od 8 do 17 let, so v študiji invazivnih glivnih okužb zdravili s peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 800 mg/dan. Na podlagi razpoložljivih podatkov za 16 od teh pediatričnih bolnikov je varnostni profil zdravila videti podoben kot pri bolnikih, starih ≥ 18 let.
Poleg tega je dvanajst bolnikov, starih od 13 do 17 let, prejemalo peroralno suspenzijo posakonazola v odmerku 600 mg/dan za profilakso invazivnih glivnih okužb (študiji 316 in 1899). Varnostni profil zdravila je pri teh bolnikih, mlajših od 18 let, videti podoben kot pri odraslih. Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri 10 od teh pediatričnih bolnikov je farmakokinetični profil videti podoben kot pri bolnikih, starih ≥ 18 let.
Varnost in učinkovitost zdravila pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, nista ugotovljeni.
Ocena elektrokardiograma
173 zdravim prostovoljcem in prostovoljkam, starim od 18 do 85 let, so v 12-urnem obdobju posneli več časovno usklajenih EKG, in sicer pred in med uporabo peroralne suspenzije posakonazola (400 mg dvakrat na dan, zaužite z zelo mastno hrano). V primerjavi z izhodiščem niso opazili klinično pomembnih sprememb povprečnega intervala QTc (Fridericia).
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Opazili so korelacijo med količnikom celotne izpostavljenosti zdravilu in vrednosti MIC (AUC/MIC) ter kliničnim izidom. Kritično razmerje za osebe, okužene z Aspergillusom, je bilo ~200. Posebej pomembno je, da poskušamo zagotoviti, da pri bolnikih, okuženih z Aspergillusom, dosežemo največje plazemske koncentracije (glejte poglavji 4.2 in 5.2 o priporočenih režimih odmerjanja).
Absorpcija
Tablete posakonazola se absorbirajo s srednjo vrednostjo tmax od 4 do 5 ur in imajo po enkratnem in
večkratnih odmerkih do 300 mg odmerku sorazmerno farmakokinetiko.
Po enkratnem odmerku 300 mg posakonazola v tabletah po zelo mastnem obroku sta bili pri zdravih prostovoljcih AUC0-72 ur in Cmax večji kot po uporabi na tešče (AUC0-72 ur za 51 % in Cmax za 16 %).
Plazemske koncentracije posakonazola se lahko po uporabi tablet pri nekaterih bolnikih sčasoma povečajo. Razlog za časovno odvisnost pojava ni popolnoma jasen.
Porazdelitev
Po uporabi tablet je povprečni navidezni volumen porazdelitve posakonazola 394 l (42 %) in v študijah pri zdravih prostovoljcih sega od 294 do 583 l.
Posakonazol je v veliki meri vezan na beljakovine (> 98 %), predvsem na serumski albumin. Biotransformacija
Posakonazol v obtoku nima nobenega glavnega presnovka in ni verjetno, da bi zaviralci encimov CYP450
vplivali na njegovo koncentracijo. Od presnovkov v obtoku je večina glukuronidnih konjugatov posakonazola, opazili pa so le majhne količine oksidativnih presnovkov (presnova posredovana s CYP450). V urinu in blatu izločeni presnovki zajemajo približno 17 % uporabljenega radioaktivno označenega odmerka.
Izločanje
Po uporabi tablet je izločanje posakonazola počasno; povprečni razpolovni čas (t1/2) je 29 ur (razpon od 26 do 31 ur) in povprečni navidezni očistek sega od 7,5 do 11 l/uro. Po uporabi 14C-posakonazola se je radioaktivnost pojavila predvsem v blatu (77 % radioaktivno označenega odmerka); glavni del tega je bila matična spojina (66 % radioaktivno označenega odmerka). Ledvični očistek je manj pomembna pot izločanja; v urinu se izloči 14 % radioaktivno označenega odmerka (< 0,2 % radioaktivno označenega odmerka predstavlja matična spojina). Plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je dosežena do 6. dne pri uporabi 300 mg odmerka (enkrat na dan po začetnem odmerku dvakrat na dan 1. dan).
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Otroci (< 18 let)
Izkušenj s tabletami posakonazola pri pediatričnih bolnikih ni.
Pri pediatričnih bolnikih so ocenili farmakokinetiko peroralne suspenzije posakonazola. Po uporabi peroralne suspenzije posakonazola 800 mg na dan v deljenih odmerkih za zdravljenje invazivnih glivnih
okužb je bila povprečna najmanjša plazemska koncentracija pri 12 bolnikih, starih od 8 do 17 let (776 ng/ml), podobna kot pri 194 bolnikih, starih od 18 do 64 let (817 ng/ml). Farmakokinetičnih podatkov za pediatrične bolnike, mlajše od 8 let, ni na voljo. Podobno je bila v študijah profilaktične uporabe povprečna koncentracija posakonazola v stanju dinamičnega ravnovesja (Cav) pri desetih mladostnikih (starih od 13 do 17 let) primerljiva s Cav, doseženi pri odraslih (starih ≥ 18 let).
Spol
Farmakokinetika tablet posakonazola je pri moških in ženskah primerljiva.
Starejši
Farmakokinetika tablet posakonazola je pri mlajših in pri starejših bolnikih primerljiva. V celoti niso ugotovili razlik v varnosti med geriatričnimi bolniki in mlajšimi bolniki, zato geriatričnim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.
Rasa
O uporabi tablet posakonazola pri različnih rasah ni dovolj podatkov.
Pri preiskovancih črne rase so v primerjavi s preiskovanci bele rase ugotovili malenkost manjši (16 %) AUC in Cmax posakonazola v peroralni suspenziji. Vendar pa je bil varnostni profil posakonazola pri preiskovancih črne in bele rase podoben.
Telesna masa
Farmakokinetično modeliranje z obliko peroralnih tablet kaže, da je lahko izpostavljenost posakonazolu manjša pri bolnikih, ki tehtajo več kot 120 kg. Zato je bolnike, ki tehtajo več kot 120 kg, priporočljivo skrbno spremljati glede prebijajočih glivnih okužb.
Bolniki, zlasti tisti, ki prejemajo posakonazol po presaditvi hematopoetskih celic in imajo majhno telesno maso (< 60 kg), imajo večjo verjetnost za povečane koncentracije posakonazola v plazmi in jih je treba skrbno spremljati glede neželenih učinkov.
Okvara ledvic
Po enkratnem odmerku peroralne suspenzije posakonazola blaga in zmerna okvara ledvic (n = 18, očistek kreatinina ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nista vplivali na farmakokinetiko posakonazola, zato prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic (n = 6, očistek kreatinina < 20 ml/min/1,73 m2) je bila AUC posakonazola močno spremenljiva [koeficient variacije (> 96 % KV – coefficient of variance)] v primerjavi z drugimi kategorijami delovanja ledvic [< 40 % KV]. Ker pa se posakonazol skozi ledvice ne izloča v pomembni meri, ni pričakovati, da bi huda okvara ledvic vplivala na farmakokinetiko posakonazola; prilagajanje odmerka tako ni potrebno. Posakonazol se ne odstranjuje s hemodializo.
Podobna priporočila veljajo za posakonazol v tabletah, vendar pa specifične študije s tabletami
posakonazola niso bile izvedene.
Okvara jeter
Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg peroralne suspenzije posakonazola pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu), zmerno (razred B po Child-Pughu) ali hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) (po šest bolnikov na skupino) je bila povprečna AUC od 1,3- do 1,6- krat večja kot pri odgovarjajočih preiskovancih iz kontrolne skupine, ki so imeli normalno delovanje jeter. Koncentracije nevezanega posakonazola niso bile določene in ni mogoče izključiti možnosti, da pride do večjega povečanja izpostavljenosti nevezanemu posakonazolu od opaženega 60 % povečanja celokupne AUC. Eliminacijski razpolovni čas (t1/2) se je v zadevnih skupinah podaljšal s približno 27 ur na vse do približno 43 ur.
Bolnikom z blago do hudo okvaro jeter odmerka sicer ni treba prilagoditi, a je zaradi možne večje plazemske izpostavljenosti priporočljiva previdnost.
Podobna priporočila veljajo za posakonazol v tabletah, vendar pa specifične študije s tabletami
posakonazola niso bile izvedene.
Farmacevtski podatki - Posakonazol 100 mg
Jedro tablete
metakrilna kislina in etilakrilat, kopolimer 1:1 (tip B) trietilcitrat
ksilitol
hidroksipropilceluloza propilgalat mikrokristalna celuloza
silicijev dioksid, koloidni, brezvodni premreženi natrijev karmelozat natrijev stearilfumarat
Obloga tablete polivinilalkohol titanov dioksid (E 171) makrogol 3350 smukec
rumeni železov oksid (E 172)
Tablete so pakirane v Alu-Alu pretisne omote – 24 ali 96 gastrorezistentnih tablet v neperforiranih pretisnih omotih in 24 x 1 in 96 x 1 tableta v perforiranih deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
Beli neprosojni pretisni omoti iz PVC/PCTFE-Alu – 24 ali 96 gastrorezistentnih tablet v neperforiranih pretisnih omotoh in 24 x 1 in 96 x 1 tableta v perforiranih deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
Beli neprosojni pretisni omoti iz PVC/PE/PVdC-Alu – 24 ali 96 gastrorezistentnih tablet v neperforiranih pretisnih omotih in 24 x 1 in 96 x 1 tableta v perforiranih deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
HDPE vsebnik za tablete s polipropilenskim zamaškom – 60 gastrorezistentnih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.