Elucirem 0,5 mmol/ml raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Elucirem 0,5 mmol/ml
Zdravilo je samo za diagnostične namene.
Zdravilo Elucirem je indicirano pri odraslih in otrocih, starih 2 leti ali več, za povečanje kontrasta pri magnetnoresonančnem slikanju (MRI - magnetic resonance imaging), , za izboljšanje odkrivanja in vizualizacije patologij z okvarami krvno-možganske pregrade (KMP) in/ali nenormalno prekrvavitvijo:
-
možganov, hrbtenice in povezanih tkiv centralnega živčnega sistema (CŽS);
-
jeter, ledvic, trebušne slinavke, dojk, pljuč, prostate in mišično-skeletnega sistema.
Uporabljati se sme le, ko so diagnostični podatki ključni in jih ni možno pridobiti z magnetnoresonančnim
slikanjem (MRI) brez uporabe kontrastnega sredstva.
To zdravilo lahko dajejo samo usposobljeni zdravstveni delavci s tehničnim znanjem in izkušnjami pri
izvajanju slikanja z magnetno resonanco z gadolinijem. Odmerjanje
Priporočeni odmerek kontrastnega sredstva Elucirem je 0,1 ml/kg telesne mase (TM) (kar ustreza 0,05 mmol/kg TM), kar zagotavlja diagnostično ustrezen kontrast za vse indikacije.
Odmerek je treba izračunati glede na bolnikovo telesno maso in ne sme presegati priporočenega odmerka na
kilogram telesne mase, kar je podrobneje opisano v tem poglavju.
V spodnji Preglednici 1 je naveden volumen, ki ga je treba dati glede na telesno maso.
Preglednica 1: Volumen kontrastnega sredstva Elucirem, ki ga je treba dati na telesno maso
| TMkilogrami (kg) | Volumenmililitri (ml) | Količinamilimoli (mmol) |
| 10 | 1 | 0,5 |
| 20 | 2 | 1,0 |
| 30 | 3 | 1,5 |
| 40 | 4 | 2,0 |
| 50 | 5 | 2,5 |
| 60 | 6 | 3,0 |
| 70 | 7 | 3,5 |
| 80 | 8 | 4,0 |
| 90 | 9 | 4,5 |
| 100 | 10 | 5,0 |
| 110 | 11 | 5,5 |
| 120 | 12 | 6,0 |
| 130 | 13 | 6,5 |
| 140 | 14 | 7,0 |
Starostniki (stari 65 let ali več)
Prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri starostnikih je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4 in 5.2).
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Bolnikom s kakršno koli stopnjo okvare ledvic odmerka ni treba prilagajati. pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) in pri bolnikih v perioperativnem obdobju presaditve jeter se gadopiklenol lahko uporablja le po skrbni oceni koristi in tveganja in če je diagnostična informacija ključna ter je ni možno pridobiti z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI) brez uporabe kontrastnega sredstva (glejte poglavje 4.4). Če se gadopiklenol mora uporabiti, odmerek ne sme preseči 0,05 mmol/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase). Med slikanjem se lahko uporabi le en odmerek. Zaradi pomanjkanja podatkov o večkratni uporabi se odmerjanja kontrastnega sredstva gadopiklenol ne sme ponavljati, razen če je presledek med odmerkoma vsaj 7 dni.
Okvara delovanja jeter
Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Priporočljiva je previdnost, zlasti v perioperativnem obdobju presaditve jeter (glejte zgoraj «Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic»).
Pediatrična populacija (2 leti in več)
Priporočen in najvišji odmerek kontrastnega sredstva Elucirem je 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) za vse indikacije. Med slikanjem se ne sme uporabiti več kot en odmerek.
Varnost in učinkovitost kontrastnega sredstva Elucirem pri otrocih, mlajših od 2 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo..
Način uporabe
Zdravilo je indicirano samo za intravensko uporabo.
Priporočeni odmerek se daje intravensko v obliki bolusne injekcije približno 2 ml/s, ki ji sledi izpiranje z raztopino za injiciranje z 9 mg/ml (0,9%) natrijevega klorida z ročnim injiciranjem ali z avtomatskim injektorjem.
Intravensko dajanje kontrastnega sredstva naj se, če je mogoče, izvede, ko bolnik leži. Po dajanju je treba bolnika opazovati še najmanj pol ure, saj kušnje kažejo, da se večina neželenih učinkov pojavi v tem časovnem obdobju (glejte poglavje 4.4).
Za navodila glede zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Pediatrična populacija
Pri otrocih je treba uporabiti kontrastno sredstvo Elucirem v vialah z brizgo za enkratno uporabo z volumnomprilagojenim količini, ki jo je treba injicirati, s čimer dosežemo večjo natančnost injiciranega volumna.
Pridobivanje slike
MR slikanje s kontrastom se lahko začne po injiciranju, odvisno od uporabljenega zaporedja impulzov in protokola za pregled. Optimalno izboljšanje signala se običajno opazi med arterijsko fazo in v obdobju približno 15 minut po injiciranju. Utežena zaporedja vzdolžnih relaksacijskih časov (T1) so še posebej primerna za preiskave s kontrastom.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Gadopiklenol se ne sme uporabljati intratekalno. Pri intratekalni uporabi kontrastnih sredstev na osnovi gadolinija so poročali o resnih, življenje ogrožajočih in smrtnih primerih, predvsem z nevrološkimi reakcijami (npr. koma, encefalopatija, epileptični napadi).
Upoštevati je treba običajne previdnostne ukrepe za pregled z MRI, kot so izključitev bolnikov s srčnimi spodbujevalniki, feromagnetnimi žilnimi zaponkami, infuzijskimi črpalkami, živčnimi stimulatorji, kohlearnimi vsadki ali domnevnimi intrakorporalnnimi kovinskimi tujki, zlasti v očesu.
Slike MR, izdelane ob uporabi tega kontrastnega sredstva, lahko analizirajo in interpretirajo samo zdravstveni delavci, ki so usposobljeni za interpretacijo MRI, izboljšanih z gadolinijem.
Kliničnih podatkov o učinkovitosti gadopiklenola za slikanje osrednjega živčevja pri bolnikih z vnetnimi, nalezljivimi, avtoimunskimi ali demielinizirajočimi motnjami (kot je multipla skleroza), bolnikih z akutnim ali kroničnim infarktom ali bolnikih z intramedularnimi lezijami hrbtenice ni oziroma so omejeni.
Prav tako ni kliničnih podatkov, ki bi preiskovali učinkovitost gadopiklenola pri slikanju telesa pri bolnikih z vnetnimi, infekcijskimi in avtoimunskimi boleznimi, vključno z akutnim/kroničnim pankreatitisom, vnetno črevesno boleznijo, vnetnimi boleznimi glave in vratu ter endometriozo, ali pa so obstoječi podatki omejeni.
Možnost preobčutljivostnih ali anafilaktičnih reakcij
-
Kot pri drugih kontrastnih sredstvih, ki vsebujejo gadolinij, lahko nastopijo preobčutljivostne reakcije, vključno s smrtno nevarnimi. Preobčutljivostne reakcije so lahko alergijske (v hudih primerih anafilaktične reakcije) ali nealergijske. Nastopijo lahko nemudoma (v manj kot 60 minutah) po injiciranju ali z zakasnitvijo (do 7 dni). Anafilaktične reakcije nastopijo nemudoma in so lahko smrtne. So neodvisne od odmerka, do njih lahko pride tudi po prvem odmerku in so pogosto nepredvidljive.
-
Ves čas preiskave mora bolnika nadzorovati zdravnik. V primeru preobčutljivostne reakcije je treba nemudoma ustaviti dajanje kontrastnega sredstva in uvesti posebno zdravljenje, če je potrebno. Ves čas preiskave mora imeti bolnik odprto vensko linijo. Da bi lahko nemudoma ukrepali v primeru
urgentnega stanja, morajo biti pri roki ustrezna zdravila (npr. adrenalin in antihistaminiki), endotrahealni tubus in respirator.
-
Tveganje za preobčutljivostno reakcijo je lahko večje pri bolnikih z anamnezo predhodnih reakcij na
kontrastna sredstva, ki vsebujejo gadolinij, bronhialno astmo ali alergijo. Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic in nefrogeno sistemsko fibrozo (NSF)
Pred uporabo gadopiklenola je priporočljivo pri vseh bolnikih preveriti delovanje ledvic z laboratorijskimi preiskavami.
Pri bolnikih s hudo akutno ali hudo kronično okvaro delovanja ledvic (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) so poročali o nefrogeni sistemski fibrozi (NSF), povezani z uporabo nekaterih kontrastnih sredstev, ki vsebujejo gadolinij. Bolniki, ki imajo presajena jetra, so še posebej izpostavljeni tveganju, saj je pojavnost akutne ledvične odpovedi v tej skupini velika. Ker obstaja možnost pojava NSF zaradi gadopiklenola, se ga lahko uporablja pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic in bolnikih v perioperativnem obdobju presaditve jeter le po skrbni oceni koristi in tveganja in če je diagnostična informacija ključna ter je ni možno prodobiti z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI) brez uporabe kontrastnega sredstva.
Hemodializa neposredno po uporabi gadopiklenola je morda koristna pri njegovem odstranjevanju iz telesa. Ni dokazov, ki bi podprli uvedbo hemodialize za preprečevanje ali zdravljenje NSF pri bolnikih, ki se ne zdravijo s hemodializo.
Starostniki
Ker je lahko pri starostnikih ledvični očistek gadopiklenola zmanjšan, je še posebej pomembno, da se pri bolnikih, starejših od 65 let, preveri delovanje ledvic. Potrebni so posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2).
Epileptični napadi
Kot pri drugih kontrastnih sredstvih, ki vsebujejo gadolinij, so potrebni posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z nizkim pragom za napade. Vsa oprema in zdravila, potrebna za preprečevanje konvulzij, ki se pojavijo med MRI, morajo biti vnaprej pripravljeni za uporabo.
Ekstravazacija
Med dajanjem je potrebna previdnost, da se izognete kakršni koli ekstravazaciji. V primeru ekstravazacije je treba injiciranje takoj prekiniti. V primeru lokalnih reakcij je treba oceniti in zdraviti, kot je potrebno.
Srčno-žilne bolezni
Pri bolnikih s hudo srčno-žilno boleznijo se lahko gadopiklenol daje le po skrbni oceni razmerja med tveganji in koristmi, ker zaenkrat ni na voljo nobenih podatkov.
Pomožne snovi
To kontrastno sredstvo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 15 ml, kar v bistvu pomeni «brez natrija«.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Sočasna zdravila, ki jih je potrebno upoštevati
Beta-blokatorji, vazoaktivne substance, zaviralci angiotenzin-konvertaze, antagonisti angiotenzinskega II receptorja: te učinkovine zmanjšajo učinkovitost mehanizmov srčno-žilne kompenzacije pri motnjah krvnega tlaka.
Zdravnik mora biti pred injiciranjem gadopiklenola seznanjen z informacijami o sočasnem jemanju teh
zdravil.
Nosečnost
Podatkov o uporabi kontrastnih sredstev na osnovi gadolinija, vključno z gadopiklenolom, je pri nosečnicah malo. Gadolinij lahko prehaja skozi posteljico. Ni znano, ali je izpostavljenost gadoliniju povezana s škodljivimi učinki na plod. Študije na živalih so pokazale majhen prenos skozi posteljico in ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zdravila Elucirem se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je zaradi kliničnega stanja nosečnice uporaba gadopiklenola potrebna.
Dojenje
Kontrastna sredstva, ki vsebujejo gadolinij, se izločajo v materino mleko v zelo majhnih količinah. V kliničnih odmerkih se ne pričakuje učinkov na dojenčka zaradi majhne količine, ki se izloči v mleku ter majhne absorpcije iz prebavil. Zdravnik in mati, ki doji, se odločita o nadaljevanju ali o prekinitvi dojenja za obdobje 24 ur po uporabi zdravila Elucirem.
Plodnost
Študije na živalih ne kažejo na poslabšanje plodnosti (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Elucirem nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so bili bolečina na mestu injiciranja, glavobol, navzea, občutek hladu na mestu injiciranja, utrujenost in driska.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Spodnja Preglednica 2 prikazuje neželene učinke, ki temeljijo na kliničnih preskušanjih in vključujejo
1047 oseb, izpostavljenih gadopiklenolu, v razponu od 0,05 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,025 mmol/kg telesne mase) do 0,6 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,3 mmol/kg telesne mase).
Neželeni učinki so navedeni v nadaljevanju glede na organske sisteme in pogostnost po naslednjih kriterijih: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do
< 1/1000), zelo redki (< 1/10.000).
Preglednica 2: Neželeni učinki, o katerih so poročali po uporabi gadopiklenola
| Organski sistem | Pogostnost | |
| Pogosto | Občasno | |
| Bolezni imunskega sistema | - | preobčutljivost* |
| Bolezni živčevja | glavobol | disgevzija |
| Bolezni prebavil | - | driska, navzea,bolečine v trebuhu, bruhanje |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | reakcija na mestuinjiciranja** | utrujenost, občutek vročine |
* Vključno s takojšnjimi (alergijski dermatitis, eritem, dispneja, disfonija, tiščanje v grlu, draženje grla, ustne parestezije in zardevanje) in zapoznelimi (periorbitalni edem, oteklina, izpuščaj in pruritus) reakcijami.
** Reakcija na mestu injiciranja vključuje naslednje izraze: bolečina na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja, občutek mraza na mestu injiciranja, občutek toplote na mestu injiciranja, hematom na mestu injiciranja in eritem na mestu injiciranja.
Opis izbranih neželenih učinkov
Preobčutljivost
Takojšnje reakcije vključujejo enega ali več učinkov, ki se pojavijo istočasno ali zaporedno in so najpogosteje kožne, dihalne in/ali žilne reakcije. Vsak znak je lahko opozorilni znak prihajajočega šoka in se zelo redko konča s smrtjo.
Nefrogene sistemske fibroze (NSF)
Po uporabi kontrastnih sredstev, ki vsebujejo gadolinij, so poročali o posameznih primerih NSF (glejte
poglavje 4.4).
Pediatrična populacija (2 leti in več)
V klinično preskušanje je bilo vključenih skupno 80 pediatričnih bolnikov, starih 2 leti in več.
V primerjavi z odraslimi varnostni profil gadopiklenola v tej populaciji ni pokazal nobenih posebnih pomislekov glede varnosti.
Pri 14 bolnikih (17,5 %) se je med dajanjem gadopiklenola in/ali po njem pojavilo skupno 31 neželenih učinkov, nastalih zaradi zdravljenja (TEAE - Treatment Emergent Adverse Events). V kohorti CŽS so poročali o dvanajstih TEAE, v kohorti Telo pa o dveh.
Med temi TEAE je bil 1 dogodek pri 1 bolniku (1,25 %) iz kohorte CŽS obravnavan kot povezan z gadopiklenolom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji enkratni dnevni odmerek, preiskovan pri ljudeh, je znašal 0,6 ml/kg telesne mase (enakovredno 0,3 mmol/kg telesne mase), kar ustreza 6-kratnemu priporočenemu odmerku.
Doslej niso poročali o znakih zastrupitve zaradi prevelikega odmerjanja.
Zdravilo Elucirem se lahko odstrani s hemodializo. Vendar ni dokazov, da je hemodializa primerna za
preprečevanje nefrogene sistemske fibroze (NSF).
Farmakološke lastnosti - Elucirem 0,5 mmol/ml
Farmakoterapevtska skupina: paramagnetna kontrastna sredstva, oznaka ATC: V08CA12. Gadopiklenol je paramagnetno sredstvo za magnetnoresonančno slikanje (MRI).
Mehanizem delovanja
Učinekpovečanja kontrasta je pogojen z gadopiklenolom, ki je makrociklični neionski kompleks gadolinija, aktivne skupine, ki povečuje stopnjo sproščanja vodnih protonov v svoji bližini v telesu, kar vodi do povečanja intenzivnosti signala (svetlosti) tkiv.
Ko je postavljen v magnetno polje (bolnik v napravi za MRI), gadopiklenol skrajša čas sprostitve T1 in T2 v ciljnih tkivih. Obseg, v katerem lahko kontrastno sredstvo vpliva na hitrost sproščanja vode v tkivu (1/T1 ali 1/T2), se imenuje sprostitev (r1 ali r2).
Gadopiklenol zaradi svoje kemične strukture predstavlja visoko sprostitev v vodi (glej Preglednico 3), saj lahko izmenjuje dve molekuli vode, ki sta povezani z gadolinijem, da dopolni svojo koordinacijsko številko poleg štirih dušikov in treh kisikov karboksilatnih funkcij gadopiklenol kelata. To pojasnjuje, da lahko gadopiklenol, ki se daje v polovičnem odmerku gadolinija v primerjavi z drugimi nespecifičnimi kontrastnimi sredstvi, ki vsebujejo gadolinij, zagotovi enako izboljšanje kontrasta.
Preglednica 3: Sprostitev pri 37 °C za gadopiklenol
| r1 (mmol-1.l.s-1) | r2 (mmol-1.l.s-1) | |||||
| Magnetno polje | 0,47 T | 1,5 T | 3 T | 0,47 T | 1,5 T | 3 T |
| Sprostitev v vodi | 12,5 | 12,2 | 11,3 | 14,6 | 15,0 | 13,5 |
| Sprostitev v biološkem mediju | 13,2 | 12,8 | 11,6 | 15,1 | 15,1 | 14,7 |
Klinična učinkovitost in varnost
Dve ključni študiji sta vključevali odrasle bolnike, pri katerih se je izvedlo magnetnoresonančno slikanje z gadopiklenolom pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) in slikanje z magnetno resonanco z gadobutrolom pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase). V eno študijo (Študija 1; PICTURE) je bilo vključenih 256 bolnikov z znanimi ali domnevnimi lezijami osrednjega živčevja z žariščnimi območji motene KMP (npr. primarnimi in sekundarnimi tumorji). Večina bolnikov (72 %) je imela možganske tumorje, 20 % jih je imelo metastaze v možganih ali hrbtenici, 8 % pa druge patologije.
Druga študija (Študija 2; študija PROMISE) je vključevala 304 bolnike z znanimi ali domnevnimi nepravilnostmi ali lezijami v drugih delih telesa (8 % v glavi in vratu, 28 % v prsnem košu, 35 % v trebuhu, 22 % v medenici in 7 % v mišično-skeletnem sistemu), oboje na podlagi rezultatov predhodnega slikanja, kot sta CT ali MRI. Najpogostejše patologije so bili tumorji dojk (23 %) in tumorji jeter (21 %).
Primarni opazovani dogodek je bila ocena vizualizacije lezij, ki je temeljila na 3 sokriterijih (razmejitev robov, notranja morfologija in stopnja povečanja kontrasta) s strani treh neodvisnih slepih odčitovalcev z uporabo 4-točkovne lestvice. Srednja vrednost rezultatov za vsakega od treh sokriterijev vizualizacije lezij je bila izračunana kot vsota rezultatov za do 3 najbolj reprezentativne lezije, deljena s številom lezij.
Obe študiji sta pokazali naslednje:
-
Superiornost kombiniranega neojačanega/kontrastno izboljšanega MRI (Paired) z gadopiklenolom v primerjavi z neojačanim MRI (Pre) za vse 3 kriterije vizualizacije lezij (p < 0,0001 za vse tri odčitke, parni t-testi na ujemajočih se lezijah).
-
Neinferiornost gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) v primerjavi z gadobutrolom pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase)
(p < 0,0001 za vse tri odčitke, parni t-testi na ujemajočih se lezijah).
Zbirna analiza primarnega izida pri treh odčitavanjih in za vsako merilo vizualizacije lezij je pokazala tudi neinferiornost gadopiklena pri 0,05 mmol/kg v primerjavi z gadobutrolom pri 0,1 mmol/kg v obeh študijah, kot je prikazano v spodnji Preglednici 4.
Preglednica 4: Vizualizacija lezij – Odčitki izven mesta – Celoten komplet za analizo
| n bolnikov | Srednja vrednost NK (SN) | Razlika 95 % IZ | p-vrednost | |||
| Gadopiklenol | Gadobutrol | Razlika | ||||
| Študija 1 (PICTURE) | ||||||
| Razmejitev robov | 239 | 3,83 (0,02) | 3,82 (0,02) | 0,01 (0,02) | [ -0,02; 0,05] | 0,5025 |
| Notranja morfologija | 239 | 3,83 (0,02) | 3,81 (0,02) | 0,02 (0,02) | [ -0,01; 0,05] | 0,2006 |
| Stopnja povečanjakontrasta | 239 | 3,73 (0,03) | 3,68 (0,03) | 0,05 (0,02) | [ 0,01; 0,09] | 0,0172 |
| Študija 2 (PROMISE) | ||||||
| Razmejitev robov | 273 | 3,60 (0,03) | 3,60 (0,03) | -0,00 (0,02) | [ -0,05; 0,04] | 0,8987 |
| Notranja morfologija | 273 | 3,75 (0,02) | 3,76 (0,02) | -0,01 (0,02) | [ -0,05; 0,03] | 0,6822 |
| Stopnja povečanjakontrasta | 273 | 3,30 (0,04) | 3,29 (0,04) | 0,01 (0,03) | [ -0,05; 0,07] | 0,8546 |
| IZ: Interval zaupanja ; NK: Najmanjši kvadrati ; SN: Standardna napaka. | ||||||
Sekundarna vrednotena merila so vključevala kvantitativne ocene (razmerje med kontrastom in šumom, razmerje med lezijo in možgani (ozadje) in odstotek pojačanja lezij), splošno diagnostično prednost in vpliv na obravnavo bolnikov.
V Študiji 1 sta bila razmerje med lezijami in možgani ter odstotek pojačanja lezij statistično značilno višja pri uporabi gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) v primerjavi z uporabo gadobutrola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase) pri vseh treh odčitkih. Razmerje med kontrastom in šumom je bilo statistično značilno višje pri dveh odčitkih. V Študiji 2 je bil odstotek pojačanja lezij bistveno večji pri uporabi gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) kot pri uporabi gadobutrola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza
0,1 mmol/kg telesne mase), pri razmerju med lezijo in ozadjem pa niso opazili statistično pomembne razlike.
Parametri vizualizacije lezij (npr. soprimarne končne točke in kvantitativne ocene, kot so razmerje med kontrastom in šumom, razmerje med lezijo in možgani (ozadjem) ter odstotek izboljšanja lezij) so bili ocenjeni pri vseh lezijah, ki so jih identificirali slepi odčitovalci, ne glede na njihovo velikost, pri več kot 86
% bolnikov v študiji CNS in pri več kot 81 % bolnikov v študiji telesa, ki so imeli največ 3 lezije. Pri preostalih bolnikih, pri katerih so bile vidne več kot 3 lezije, je bila za oceno soprimarnih končnih točk izbrana podskupina 3 najbolj reprezentativnih lezij. Zato pri teh bolnikih dodatne lezije niso bile ocenjene. Posledično tehnične zmožnosti vizualizacije lezij za obe kontrastni sredstvi ni mogoče ekstrapolirati za te neizbrane lezije.
Splošna diagnostična preferenca je bila ocenjena na globalni način (branje slik obeh MRI, ocenjenih vzporedno) s strani treh dodatnih slepihodčitovalcev v vsaki študiji. Rezultati so povzeti v spodnji Preglednici 5. V Študiji 1 so odčitovalci večinoma izrazili naklonjenost slikam, pridobljenim z gadopiklenolom. V Šudiji 2 bralci večinoma niso izrazili različne diagnostične preference pri slikah, pridobljenih z gadopiklenolom in gadobutrolom.
Preglednica 5: Rezultati splošne diagnostične preference za Študijo 1 (CŽS) in Študijo 2 (Telo)
| Bralec | N | gadopiklenol prednostno | Brez preferenc | gadobutrol prednostno | p-vrednost* | |
| Študija 1 (CŽS) | 4 | 241 | 108 (44,8 %) | 98 (40,7 %) | 35 (14,5 %) | < 0,0001 |
| 5 | 241 | 131 (54,4 %) | 52 (21,6 %) | 58 (24,1 %) | < 0,0001 | |
| 6 | 241 | 138 (57,3 %) | 56 (23,2 %) | 47 (19,5 %) | < 0,0001 | |
| Študija 2 (Telo) | 4 | 276 | 36 (13,0 %) | 216 (78,3 %) | 24 (8,7 %) | 0,1223 |
| 5 | 276 | 40 (14,5 %) | 206 (74,6 %) | 30 (10,9 %) | 0,2346 | |
| 6 | 276 | 33 (12,0 %) | 228 (82,6 %) | 15 (5,4 %) | 0,0079 |
* Wilcoxonov test predznačenih rangov.
O spremembi načrta zdravljenja bolnikov so poročali po uporabi gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) pri 23,3 % bolnikov v Študiji 1 in pri 30,1 % bolnikov v Študiji 2. Analiza po podskupinah v Študiji 1 je pokazala, da se lahko načrt zdravljenja spremeni za 64 % od
22 bolnikov, pri katerih je raziskovalec menil, da diagnoze ni mogoče oceniti (ali da stopnje glialnega tumorja ni mogoče določiti) na podlagi neojačanega MRI, 28 % od 81 bolnikov z maligno diagnozo in približno 12 % od 111 bolnikov z nemaligno diagnozo.
V Študiji 2 se je načrt zdravljenja lahko spremenil po magnetnoresonančno slikanju z gadopiklenolom pri 41 % od 22 bolnikov z neocenljivo diagnozo na podlagi neojačanega MRI, pri 32 % od 165 bolnikov z maligno diagnozo in pri 14 % od 64 bolnikov z nemaligno diagnozo.
Post hoc odčitavanje vseh slik iz obeh ključnih študij za indikacije za CNS in Telo je bilo opravljeno na popolnoma slepi, neparni, randomizirani način. Pri odkrivanju lezij med gadopiklenolom pri 0,05 mmol/kg in gadobutrolom pri 0,1 mmol/kg je bila ugotovljena visoka stopnja skladnosti na ravni lezij in bolnikov.
Rezultati so povzeti v preglednici 6 spodaj.
Tabela 6: Usklajenost v zaznavnosti lezij med gadopiklenolom pri 0,05 mmol/kg in gadobutrolom pri 0,1 mmol/kg
| Popolno ujemanje na ravni lezije* | Popolno ujemanje na ravnipacienta* | |
| Studija 1 (CNS) | 88,0% do 89,8% | 84,3% do 86,0% |
| Studija 2 (Telo) splošno | 92,3% do 95,5% | 81,3% do 85,0% |
| Glava in vrat | 89,5% do 100% | 70,6% do 94,1% |
| Toraks | 88,3% do 93,2% | 69,8% do 73,2% |
| Medenica | 91,7% do 100% | 87,5% do 94,6% |
| Trebuh | 94,6% do 95,2% | 84,0% do 87,2% |
| Mišično-skeletni sistem | 100% | 100% |
*Razpon vrednosti glede na bralnik (3 bralniki na regijo)
Pediatrična populacija
V eno raziskovalno študijo (Študija 3) z enkratnim odmerkom gadopiklenola (0,1 ml/kg telesne mase, kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) je bilo vključenih 80 pediatričnih bolnikov, starih od 2 do 17 let, pri čemer je 60 bolnikov opravilo MRI CŽS, 20 bolnikov pa Telo MRI.
Ovrednotena je bila diagnostična učinkovitost, ki ni pokazala razlike med pediatričnimi starostnimi skupinami.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z kontrastno sredstvo Elucirem za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri odkrivanju in vizualizaciji motenj ali
lezij s sumom na nenormalno vaskularnost v različnih regijah telesa za diagnostične namene (za podatke o
uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Absolutna biološka razpoložljivost gadopiklenola (pri ljudeh) je 100 %, saj se daje samo intravensko.
Po intravenskem odmerku od 0,1 do 0,2 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg in 0,1 mmol/kg telesne mase) je bila vrednost Cmax 525 ± 70 µg/ml in 992 ± 233 µg/ml.
Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic se je vrednost Cmax povečala za 1,1-krat, 1,1-krat in 1,4- krat, vrednost AUCinf pa za 1,5-krat, 2,5-krat in 8,7-krat po odmerku 0,2 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase).
Poleg tega naj bi bilo povečanje vrednosti Cmax in AUCinf podobno kot pri odmerku 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) na podlagi rezultatov populacijskih farmakokinetičnih simulacij.
Porazdelitev
Po intravenskem dajanju se gadopiklenol hitro porazdeli v zunajcelične tekočine.
Po odmerku 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) je bil volumen porazdelitve Vd 12,9 ± 1,7 l.
In vitro vezava 153Gd-gadopiklenola na humane plazemske beljakovine je zanemarljiva in neodvisna od koncentracije gadopiklenola, saj se 153Gd-gadopiklenola veže 0,0-1,8 % na humane plazemske beljakovine in 0,0-0,1 na človeške rdeče krvne celice.
Biotransformacija
Gadopiklenol se ne presnavlja.
Pomanjkanje presnove potrjujejo podatki in vitro z uporabo združenih človeških jetrnih mikrosomov, inkubiranih s 153Gd-gadopiklenolom. Po 120 minutah je ≥ 95 % 153Gd-gadopiklenola ostalo v nespremenjeni obliki. Rezultati so bili podobni pri inaktiviranih zbirnih človeških jetrnih mikrosomih (negativne kontrole), ki so bili inkubirani s 153Gd-gadopiklenolom, kar kaže, da se 153Gd-gadopiklenol ne presnavlja.
Izločanje
Gadopiklenol se hitro izloča v nespremenjeni obliki skozi ledvice z glomerulno filtracijo. Po odmerku 0,1 do 0,2 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg in 0,1 mmol/kg telesne mase) je bil povprečni razpolovni čas izločanja iz plazme (t1/2) pri zdravih prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic 1,5 ure in 1,7 ure, očistek pa je bil 100 ± 10 ml/min in 96 ± 12 ml/min. Izločanje z urinom je glavni način izločanja gadopiklenola, pri čemer se približno 98 % odmerka izloči z urinom po 48 urah, ne glede na uporabljeni odmerek.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetični profil gadopiklenola je linearen v razponu preučevanih odmerkov (0,05 do 0,6 ml/kg telesne mase, kar ustreza 0,025 do 0,3 mmol/kg telesne mase), brez razlik med moškimi in ženskami. Povprečna največja koncentracija (Cmax) in površina pod krivuljo (AUCinf) sta se povečevali sorazmerno z odmerkom.
Pediatrična populacija
Izvedena je bila ena študija faze II (Študija 3) z enkratnim odmerkom gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase), v katero je bilo vključenih 60 pediatričnih bolnikov, starih od 2 do 17 let, ki so prestajali magnetnoresonančno slikanje osrednjega živčevja.
Posamezni parametri, napovedani iz populacijskega farmakokinetičnega modela in normalizirani s telesno maso, so bili med odraslimi in otroki podobni. Končni razpolovni čas je bil 1,77 ure za starostno skupino 12- 17 let, 1,48 ure za starostno skupino 7-11 let in 1,29 ure za starostno skupino 2-6 let. Mediani očistek je bil od 0,08 l/h/kg (za starostno skupino 12-17 let) do 0,12 l/h/kg (za starostno skupino 2-11 let).
Farmakokinetika gadopiklenola pri otrocih, starih od 2 do 17 let, je primerljiva s farmakokinetiko pri odraslih.
Okvara delovanja ledvic in možnost dialize
Razpolovni čas izločanja (t1/2) se pri osebah z ledvično okvaro podaljša, poveča pa se glede na stopnjo ledvične okvare. Pri bolnikih z blago (60 ≤ eGFR < 90 ml/min), zmerno (30 ≤ eGFR < 60 ml/min) in hudo (15 ≤ eGFR < 30 ml/min) okvaro delovanja ledvic je bila srednja vrednost t1/2 3,3, 3,8 oziroma 11,7 ure, očistek pa je bil 1,02, 0,62 oziroma 0,17 ml/min/kg.
Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro delovanja ledvic se je vrednost Cmax povečala za 1,1-krat, 1,1- krat in 1,4-krat, vrednost AUCinf pa za 1,5-krat, 2,5-krat in 8,7-krat po odmerku 0,2 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase).
Poleg tega naj bi bilo povečanje vrednosti Cmax in AUCinf podobno kot pri odmerku 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) na podlagi rezultatov populacijskih farmakokinetičnih simulacij.
Izločanje z urinom je zapoznelo z napredovanjem stopnje ledvične okvare. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro delovanja ledvic so več kot 90 % uporabljenega odmerka našli v urinu v 48 urah. Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic so v 5 dneh v urinu našli približno 84 % uporabljenega odmerka.
Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (ESRD - End Stage Renal Disease) je 4-urna hemodializa učinkovito odstranila gadopiklenol iz plazme, saj je bil odstotek znižanja koncentracije v krvi od 95 do 98 % ob koncu prve hemodialize.
Telesna masa
Učinek telesne mase so proučevali s populacijskimi farmakokinetičnimi simulacijami bolnikov s telesno
maso od 40 kg do 150 kg, ki so prejemali odmerek gadopiklenola 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza
0,05 mmol/kg telesne mase). Razmerje mediane AUCinf gadopiklenola med tipično zdravim preiskovancem, ki je tehtal 70 kg, in preiskovanci, ki so tehtali 40 kg in 150 kg, je bilo 0,86 oziroma 2,06. Razmerja koncentracij v plazmi 10, 20 in 30 minut po uporabi med tipično zdravim preiskovancem s telesno maso
70 kg in preiskovanci s telesno maso 40 kg in 150 kg so se gibala od 0,93 do 1,26.
