Elucirem 0,5 mmol/ml raztopina za injiciranje

Farmakoterapevtska skupina: paramagnetna kontrastna sredstva, oznaka ATC: V08CA12. Gadopiklenol je paramagnetno sredstvo za magnetnoresonančno slikanje (MRI).

Mehanizem delovanja

Učinekpovečanja kontrasta je pogojen z gadopiklenolom, ki je makrociklični neionski kompleks gadolinija, aktivne skupine, ki povečuje stopnjo sproščanja vodnih protonov v svoji bližini v telesu, kar vodi do

povečanja intenzivnosti signala (svetlosti) tkiv.

Ko je postavljen v magnetno polje (bolnik v napravi za MRI), gadopiklenol skrajša čas sprostitve T1 in T2 v ciljnih tkivih. Obseg, v katerem lahko kontrastno sredstvo vpliva na hitrost sproščanja vode v tkivu (1/T1 ali 1/T2), se imenuje sprostitev (r1 ali r2).

Gadopiklenol zaradi svoje kemične strukture predstavlja visoko sprostitev v vodi (glej Preglednico 3), saj lahko izmenjuje dve molekuli vode, ki sta povezani z gadolinijem, da dopolni svojo koordinacijsko številko poleg štirih dušikov in treh kisikov karboksilatnih funkcij gadopiklenol kelata. To pojasnjuje, da lahko

gadopiklenol, ki se daje v polovičnem odmerku gadolinija v primerjavi z drugimi nespecifičnimi kontrastnimi sredstvi, ki vsebujejo gadolinij, zagotovi enako izboljšanje kontrasta.

Preglednica 3: Sprostitev pri 37 °C za gadopiklenol

Klinična učinkovitost in varnost

Dve ključni študiji sta vključevali odrasle bolnike, pri katerih se je izvedlo magnetnoresonančno slikanje z gadopiklenolom pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) in slikanje z magnetno resonanco z gadobutrolom pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase). V eno študijo (Študija GDX-44-010; PICTURE) je bilo vključenih 256 bolnikov z znanimi ali domnevnimi lezijami osrednjega živčevja z žariščnimi območji motene KMP (npr. primarnimi in sekundarnimi tumorji). Večina bolnikov (72 %) je imela možganske tumorje, 20 % jih je imelo metastaze v možganih ali hrbtenici, 8 % pa druge patologije.

Druga študija (Študija GDX-44-011; študija PROMISE) je vključevala 304 bolnike z znanimi ali domnevnimi nepravilnostmi ali lezijami v drugih delih telesa (8 % v glavi in vratu, 28 % v prsnem košu, 35 % v trebuhu, 22 % v medenici in 7 % v mišično-skeletnem sistemu), oboje na podlagi rezultatov predhodnega slikanja, kot sta CT ali MRI. Najpogostejše patologije so bili tumorji dojk (23 %) in tumorji jeter (21 %).

Primarni opazovani dogodek je bila ocena vizualizacije lezij, ki je temeljila na 3 sokriterijih (razmejitev robov, notranja morfologija in stopnja povečanja kontrasta) s strani treh neodvisnih slepih odčitovalcev z uporabo 4-točkovne lestvice. Srednja vrednost rezultatov za vsakega od treh sokriterijev vizualizacije lezij je bila izračunana kot vsota rezultatov za do 3 najbolj reprezentativne lezije, deljena s številom lezij.

Obe študiji sta pokazali naslednje:

• Superiornost kombiniranega neojačanega/kontrastno izboljšanega MRI (Paired) z gadopiklenolom v primerjavi z neojačanim MRI (Pre) za vse 3 kriterije vizualizacije lezij (p < 0,0001 za vse tri odčitke, parni t-testi na ujemajočih se lezijah).

• Neinferiornost gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) v primerjavi z gadobutrolom pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase)

(p < 0,0001 za vse tri odčitke, parni t-testi na ujemajočih se lezijah).

Zbirna analiza primarnega izida pri treh odčitavanjih in za vsako merilo vizualizacije lezij je pokazala tudi neinferiornost gadopiklena pri 0,05 mmol/kg v primerjavi z gadobutrolom pri 0,1 mmol/kg v obeh študijah, kot je prikazano v spodnji Preglednici 4.

Preglednica 4: Vizualizacija lezij – Odčitki izven mesta – Celoten komplet za analizo

Sekundarna vrednotena merila so vključevala kvantitativne ocene (razmerje med kontrastom in šumom,

razmerje med lezijo in možgani (ozadje) in odstotek pojačanja lezij), splošno diagnostično prednost in vpliv

na obravnavo bolnikov.

V Študiji GDX-44-010 sta bila razmerje med lezijami in možgani ter odstotek pojačanja lezij statistično

značilno višja pri uporabi gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) v primerjavi z uporabo gadobutrola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase) pri

vseh treh odčitkih. Razmerje med kontrastom in šumom je bilo statistično značilno višje pri dveh odčitkih. V Študiji GDX-44-011 je bil odstotek pojačanja lezij bistveno večji pri uporabi gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) kot pri uporabi gadobutrola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase), pri razmerju med lezijo in ozadjem pa niso opazili statistično pomembne razlike.

Parametri vizualizacije lezij (npr. soprimarne končne točke in kvantitativne ocene, kot so razmerje med kontrastom in šumom, razmerje med lezijo in možgani (ozadjem) ter odstotek izboljšanja lezij) so bili

ocenjeni pri vseh lezijah, ki so jih identificirali slepi odčitovalci, ne glede na njihovo velikost, pri več kot 86

% bolnikov v študiji CŽS in pri več kot 81 % bolnikov v študiji telesa, ki so imeli največ 3 lezije. Pri preostalih bolnikih, pri katerih so bile vidne več kot 3 lezije, je bila za oceno soprimarnih končnih točk izbrana podskupina 3 najbolj reprezentativnih lezij. Zato pri teh bolnikih dodatne lezije niso bile ocenjene. Posledično tehnične zmožnosti vizualizacije lezij za obe kontrastni sredstvi ni mogoče ekstrapolirati za te neizbrane lezije.

Splošna diagnostična preferenca je bila ocenjena na globalni način (branje slik obeh MRI, ocenjenih vzporedno) s strani treh dodatnih slepihodčitovalcev v vsaki študiji. Rezultati so povzeti v spodnji Preglednici 5. V Študiji GDX-44-010 so odčitovalci večinoma izrazili naklonjenost slikam, pridobljenim z gadopiklenolom. V Študiji GDX-44-011 bralci večinoma niso izrazili različne diagnostične preference pri slikah, pridobljenih z gadopiklenolom in gadobutrolom.

Preglednica 5: Rezultati splošne diagnostične preference za Študijo GDX-44-010 (CŽS) in

Študijo GDX-44-011 (Telo)

* Wilcoxonov test predznačenih rangov.

O spremembi načrta zdravljenja bolnikov so poročali po uporabi gadopiklenola pri 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) pri 23,3 % bolnikov v Študiji GDX-44-010 in pri 30,1 % bolnikov v Študiji GDX-44-011.

Analiza po podskupinah v Študiji GDX-44-010 je pokazala, da se lahko načrt zdravljenja spremeni za 64 % od 22 bolnikov, pri katerih je raziskovalec menil, da diagnoze ni mogoče oceniti (ali da stopnje glialnega

tumorja ni mogoče določiti) na podlagi neojačanega MRI, 28 % od 81 bolnikov z maligno diagnozo in

približno 12 % od 111 bolnikov z nemaligno diagnozo.

V Študiji GDX-44-011 se je načrt zdravljenja lahko spremenil po magnetnoresonančno slikanju z gadopiklenolom pri 41 % od 22 bolnikov z neocenljivo diagnozo na podlagi neojačanega MRI, pri 32 % od 165 bolnikov z maligno diagnozo in pri 14 % od 64 bolnikov z nemaligno diagnozo.

Post hoc odčitavanje vseh slik iz obeh ključnih študij za indikacije za CŽS in Telo je bilo opravljeno na

popolnoma slepi, neparni, randomizirani način. Pri odkrivanju lezij med gadopiklenolom pri 0,05 mmol/kg in gadobutrolom pri 0,1 mmol/kg je bila ugotovljena visoka stopnja skladnosti na ravni lezij in bolnikov. Rezultati so povzeti v preglednici 6 spodaj.

Preglednica 6: Usklajenost v zaznavnosti lezij med gadopiklenolom pri 0,05 mmol/kg in gadobutrolom pri 0,1 mmol/kg

*Razpon vrednosti glede na bralnik (3 bralniki na regijo)

Pediatrična populacija

V dve študiji (Študijo GDX-44-007 in GDX-44-015) je bilo vključenih 80 pediatričnih bolnikov, starih od

2 do 17 let, ter 36 novorojenčkov in dojenčkov, mlajših od 2 let, ki so prejeli enkratni odmerek gadopiklenola (0,1 ml/kg telesne mase, kar je enako 0,05 mmol/kg telesne mase). Ocenili so slike pred in po dajanju kontrastnega sredstva pri 78 bolnikih, pri katerih so z magnetno resonanco opravili slikanje CŽS,

34 bolnikih, pri katerih so opravili slikanje telesa, in 3 bolnikih pri katerih so opravili slikanje krvnih žil.

Ovrednotena je bila diagnostična učinkovitost, ki ni pokazala razlike med pediatričnimi starostnimi

skupinami.

Absorpcija

Absolutna biološka razpoložljivost gadopiklenola (pri ljudeh) je 100 %, saj se daje samo intravensko.

Po intravenskem odmerku od 0,1 do 0,2 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg in 0,1 mmol/kg telesne mase) je bila vrednost Cmax 525 ± 70 µg/ml in 992 ± 233 µg/ml.

Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro ledvic se je vrednost Cmax povečala za 1,1-krat, 1,1-krat in 1,4-krat, vrednost AUCinf pa za 1,5-krat, 2,5-krat in 8,7-krat po odmerku 0,2 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase).

Poleg tega naj bi bilo povečanje vrednosti Cmax in AUCinf podobno kot pri odmerku 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) na podlagi rezultatov populacijskih farmakokinetičnih simulacij.

Porazdelitev

Po intravenskem dajanju se gadopiklenol hitro porazdeli v zunajcelične tekočine.

Po odmerku 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) je bil volumen porazdelitve Vd 12,9 ± 1,7 l.

In vitro vezava 153Gd-gadopiklenola na humane plazemske beljakovine je zanemarljiva in neodvisna od koncentracije gadopiklenola, saj se 153Gd-gadopiklenola veže 0,0-1,8 % na humane plazemske beljakovine in 0,0-0,1 na človeške rdeče krvne celice.

Biotransformacija

Gadopiklenol se ne presnavlja.

Pomanjkanje presnove potrjujejo podatki in vitro z uporabo združenih človeških jetrnih mikrosomov, inkubiranih s 153Gd-gadopiklenolom. Po 120 minutah je ≥ 95 % 153Gd-gadopiklenola ostalo v nespremenjeni obliki. Rezultati so bili podobni pri inaktiviranih zbirnih človeških jetrnih mikrosomih (negativne kontrole), ki so bili inkubirani s 153Gd-gadopiklenolom, kar kaže, da se 153Gd-gadopiklenol ne presnavlja.

Izločanje

Gadopiklenol se hitro izloča v nespremenjeni obliki skozi ledvice z glomerulno filtracijo. Po odmerku 0,1 do 0,2 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg in 0,1 mmol/kg telesne mase) je bil povprečni razpolovni čas izločanja iz plazme (t1/2) pri zdravih prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic 1,5 ure in 1,7 ure,

očistek pa je bil 100 ± 10 ml/min in 96 ± 12 ml/min. Izločanje z urinom je glavni način izločanja

gadopiklenola, pri čemer se približno 98 % odmerka izloči z urinom po 48 urah, ne glede na uporabljeni odmerek.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetični profil gadopiklenola je linearen v razponu preučevanih odmerkov (0,05 do 0,6 ml/kg telesne mase, kar ustreza 0,025 do 0,3 mmol/kg telesne mase), brez razlik med moškimi in ženskami.

Povprečna največja koncentracija (Cmax) in površina pod krivuljo (AUCinf) sta se povečevali sorazmerno z

odmerkom.

Pediatrična populacija

Dve študiji faze 2 (Študiji GDX-44-007 in GDX-44-015) sta vključevali 80 pediatričnih bolnikov, starih od 2 do 17 let (60 bolnikov v kohorti CŽS je bilo vključenih v farmakokinetično analizo), in 36 bolnikov,

mlajših od 2 let. Vsi so prejeli enkratni odmerek gadopiklenola v odmerku 0,1 ml/kg telesne mase (kar je enako 0,05 mmol/kg telesne mase).

Posamezni parametri, napovedani iz najnovejšega populacijskega farmakokinetičnega modela in normalizirani s telesno maso, so bili med odraslimi in otroki podobni. Mediani očistek je bil od 0,08 l/h/kg (za starostno skupino 12–17 let) do 0,12 l/h/kg (za starostno skupino 3-23 mesecev).

Mediani končni razpolovni čas je bil 1,78 ure za starostno skupino 12-17 let, 1,61 ure za starostno skupino 7-11 let, 1,75 ure za starostno skupino 2-6 let, 1,45 ure za starostno skupino 3-23 mesecev in 2,10 ure za

starostno skupino, mlajšo od 3 mesecev.

Farmakokinetika gadopiklenola pri otrocih je primerljiva s farmakokinetiko pri odraslih.

Okvara delovanja ledvic in možnost dialize

Razpolovni čas izločanja (t1/2) se pri osebah z ledvično okvaro podaljša, poveča pa se glede na stopnjo ledvične okvare. Pri bolnikih z blago (60 ≤ eGFR < 90 ml/min), zmerno (30 ≤ eGFR < 60 ml/min) in hudo (15 ≤ eGFR < 30 ml/min) okvaro delovanja ledvic je bila srednja vrednost t1/2 3,3, 3,8 oziroma 11,7 ure,

očistek pa je bil 1,02, 0,62 oziroma 0,17 ml/min/kg.

Pri bolnikih z blago, zmerno in hudo okvaro delovanja ledvic se je vrednost Cmax povečala za 1,1-krat, 1,1-krat in 1,4-krat, vrednost AUCinf pa za 1,5-krat, 2,5-krat in 8,7-krat po odmerku 0,2 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,1 mmol/kg telesne mase).

Poleg tega naj bi bilo povečanje vrednosti Cmax in AUCinf podobno kot pri odmerku 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza 0,05 mmol/kg telesne mase) na podlagi rezultatov populacijskih farmakokinetičnih simulacij.

Izločanje z urinom je zapoznelo z napredovanjem stopnje ledvične okvare. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro delovanja ledvic so več kot 90 % uporabljenega odmerka našli v urinu v 48 urah. Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic so v 5 dneh v urinu našli približno 84 % uporabljenega odmerka.

Pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (ESRD - End Stage Renal Disease) je 4-urna hemodializa učinkovito odstranila gadopiklenol iz plazme, saj je bil odstotek znižanja koncentracije v krvi od 95 do 98 % ob koncu prve hemodialize.

Telesna masa

Učinek telesne mase so proučevali s populacijskimi farmakokinetičnimi simulacijami bolnikov s telesno

maso od 40 kg do 150 kg, ki so prejemali odmerek gadopiklenola 0,1 ml/kg telesne mase (kar ustreza

0,05 mmol/kg telesne mase). Razmerje mediane AUCinf gadopiklenola med tipično zdravim preiskovancem, ki je tehtal 70 kg, in preiskovanci, ki so tehtali 40 kg in 150 kg, je bilo 0,86 oziroma 2,06. Razmerja koncentracij v plazmi 10, 20 in 30 minut po uporabi med tipično zdravim preiskovancem s telesno maso

70 kg in preiskovanci s telesno maso 40 kg in 150 kg so se gibala od 0,93 do 1,26.

Tetraksetan Trometamol

Klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) Natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) Voda za injekcije

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti kontrastnega sredstva ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Za viale:

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 24 ur pri temperaturi do 25 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba kontrastno sredstvo uporabiti takoj.

Če se ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, vendar pa

običajno ne smejo presegati obdobja 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je odprtje potekalo v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.

Za viale:

Za shranjevanje kontrastnega sredstva niso potrebna posebna navodila. Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3. Za napolnjene injekcijske brizge:

Ne zamrzujte.

3 ml raztopine za injiciranje v 10 ml viali (steklo tipa I) z elastomernim zamaškom v pakiranju po 1.

7,5 ml raztopine za injiciranje v 10 ml viali (steklo tipa I) z elastomernim zamaškom v pakiranjih po 1 ali 25. 10 ml raztopine za injiciranje v 10 ml viali (steklo tipa I) z elastomernim zamaškom v pakiranjih po 1 ali 25. 15 ml raztopine za injiciranje v 20 ml viali (steklo tipa I) z elastomernim zamaškom v pakiranjih po 1 ali 25. 30 ml raztopine za injiciranje v 50 ml viali (steklo tipa I) z elastomernim zamaškom v pakiranju po 1.

50 ml raztopine za injiciranje v 50 ml viali (steklo tipa I) z elastomernim zamaškom v pakiranju po 1.

100 ml raztopine za injiciranje v 100 ml viali (steklo tipa I) z elastomernim zamaškom v pakiranju po 1.

7,5 ml, 10 ml ali 15 ml raztopine za injiciranje v 15 ml plastični (polipropilenski) napolnjeni injekcijski brizgi, graduirani vsakih 0,5 ml, brez igle, z elastomernim (bromobutilnim) batnim zamaškom in zamašeni z elastomernim (bromobutilnim) pokrovčkom. Pakiranje z 1 napolnjeno injekcijsko brizgo ali skupno pakiranje z 10 (10 pakiranj po 1) napolnjenimi injekcijskimi brizgami.

7,5 ml, 10 ml ali 15 ml raztopine za injiciranje v 15 ml plastični (polipropilenski) napolnjeni injekcijski

brizgi, graduirani vsakih 0,5 ml, z elastomernim (bromobutilnim) batnim zamaškom in zamašeni z

elastomernim (bromobutilnim) pokrovčkom s kompletom za ročno injiciranje (en podaljšek in en kateter) v

pakiranju po 1.

7,5 ml, 10 ml ali 15 ml raztopine za injiciranje v 15 ml plastični (polipropilenski) napolnjeni injekcijski

brizgi, graduirani vsakih 0,5 ml, z elastomernim (bromobutilnim) batnim zamaškom in zamašeni z elastomernim (bromobutilnim) pokrovčkom s kompletom za dajanje z injektorjem Optistar Elite (en podaljšek, en kateter in ena plastična brizga 60 ml) v pakiranju po 1.

7,5 ml, 10 ml ali 15 ml raztopine za injiciranje v 15 ml plastični (polipropilenski) napolnjeni injekcijski

brizgi, graduirani vsakih 0,5 ml, z elastomernim (bromobutilnim) batnim zamaškom in zamašeni z

elastomernim (bromobutilnim) pokrovčkom s kompletom za dajanje z injektorjem Medras Spectris Solaris

EP (en podaljšek, en kateter in ena prazna plastična brizga 115 ml) v pakiranju po 1. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Ne uporabljajte, če je zdravilo, vključno z ovojnino odprto ali poškodovano. Raztopino za injiciranje je treba pred uporabo vizualno pregledati.

Raztopine z vidnimi znaki kvarjenja (kot so delci v raztopini, razpoke v viali) se ne sme uporabiti. Pred in med uporabo zdravila upoštevajte pravila o varnosti, higieni in asepsi.

Za viale:

Zamašek viale se lahko prebode samo enkrat. Za napolnjene injekcijske brizge:

Napolnjene injekcijske brizge ne uporabljajte, če opazite kakršne koli znake puščanja.

Napolnjena injekcijska brizga je namenjena samo za enkratno uporabo. Napolnjene injekcijske brizge za

enkratno uporabo ne poskušajte ponovno uporabiti niti po čiščenju ali sterilizaciji.

Privijte potisno paličico v bat brizge. Pomembno je, da potisno paličico zavrtite in nato potisnete še za ½

obrata, da se bat lahko prosto vrti.

Pred uporabo napolnjene injekcijske brizge odstranite pokrovček tako, da ga zavrtite. Povezava je združljiva s 6-odstotnim Luerjevim nastavkom.

Vse Luerjeve nastavke morate nežno ročno zategniti, vendar jih ne smete zategniti preveč, da zagotovite varno povezavo in preprečite poškodbe naprave.

Pred priključitvijo na bolnika popolnoma napolnite intravensko linijo in preverite odsotnost zraka: brizgo držite pokončno in potisnite bat naprej, dokler se ves zrak ne izprazni in se na konici igle ne pojavi tekočina ali pa se ne napolni cevka.

Natančnost volumna odmerka je bila preverjena in je v skladu s standardom ISO 7886-1.

Natančnost danega odmerka za brizge z vsebnostjo 15 ml, graduirano na vsakih 0,5 ml, je odvisna od

injiciranega volumna. Pri volumskem območju od 5 do 15 ml se lahko razlikuje do ± 0,6 ml. Pri uporabi avtomatskega injektorja upoštevajte navodila za uporabo injektorja.

Neuporabljeno kontrastno sredstvo je treba zavreči po končanem pregledu.

Nalepko za sledljivost na vialah ali napolnjeni injekcijski brizgah prilepite na bolnikovo kartoteko, da je uporabljeno kontrastno sredstvo z gadolinijem natančno zabeleženo. Zabeležiti je treba tudi uporabljen

odmerek. Če je v uporabi bolnikova elektronska kartoteka, mora biti vanjo vnešeno ime zdravila, številka

serije in odmerek.

Neuporabljeno zdravilo ali otpadni material, ter predmete, ki pridejo v stik s kontrastnim sredstvom pri dajanju tega zdravila s samodejnim sistemom dajanja, zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.