Cholib 145 mg/20 mg filmsko obložene tablete

Kombinacije različnih zdravil za spreminjanje ravni serumskih lipidov Zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, kombinacije

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

PC - Pozitivna lista za zdravila z najvišjo priznano vrednostjo; do najvišje priznane vrednosti v celoti krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja

Režim izdajanja

Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept

Omejitve predpisovanja

Omejitev ni bila določena.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Ostale informacije

Registrirano ime

Cholib 145 mg/20 mg filmsko obložene tablete

Sestava

fenofibrat 145 mg / 1 tableta
simvastatin 20 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

filmsko obložena tableta

Imetnik dovoljenja

Viatris Healthcare Limited

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

6. 8. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Cholib 145 mg/20 mg

Indikacije

Zdravilo Cholib je indicirano kot pomožna terapija k dieti in telesni vadbi pri bolnikih z velikim tveganjem srčno-žilnih bolezni z mešano dislipidemijo za zmanjšanje ravni trigliceridov in zvišanje ravni HDL-holesterola, če so ravni LDL-holesterola primerno obvladane z ustreznim odmerkom simvastatina v monoterapiji.

Odmerjanje

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Cholib je treba ustrezno zdraviti sekundarne vzroke hiperlipidemije, kot so neobvladovana sladkorna bolezen tipa 2, hipotiroidizem, nefrotski sindrom, disproteinemija, obstruktivna jetrna bolezen, farmakološko zdravljenje (kot so peroralni estrogeni) in alhoholizem. Bolniki morajo preiti na standardno dieto za zniževanje holesterola in trigliceridov, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena tableta na dan. Izogibati se je treba uživanju grenivkinega soka (glejte poglavje 4.5).

Odziv na zdravljenje je treba spremljati z določanjem ravni lipidov v serumu (skupni holesterol (TC), LDL-holesterol, trigliceridi (TG)).

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Prilagoditev odmerka ni potrebna. Priporoča se običajni odmerek, razen v primeru zmanjšanega delovanja ledvic z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m², kjer je uporaba zdravila Cholib kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Zdravilo Cholib je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično insuficienco, ki imajo ocenjeno hitrost glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m² (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo Cholib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z blago ledvično insuficienco, ki imajo ocenjeno hitrost glomerulne filtracije od 60 do 89 ml/min/1,73 m² (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Zdravilo Cholib ni bilo preučeno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter, zato je v tej populaciji kontraindicirano (glejte poglavje 4.3.).

Pediatrična populacija

Zdravilo Cholib je kontraindicirano pri otrocih in mladostnikih do 18 let (glejte poglavje 4.3).

Sočasno zdravljenje

Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Cholib jemljejo zdravila, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, odmerek simvastatina ne sme presegati 20 mg/dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Način uporabe

Vsako tableto je treba pogoltniti celo s kozarcem vode. Tablet se ne sme drobiti ali žvečiti. Tablete se lahko vzamejo s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovini, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte tudi poglavje 4.4)
Znana alergija na svetlobo ali fototoksična reakcija med zdravljenjem s fibrati ali ketoprofenom
Aktivna jetrna bolezen ali nepojasnjeno trajno zvišanje ravni transaminaz v serumu
Znana bolezen žolčnika
Kronični ali akutni pankreatitis z izjemo akutnega pankreatitisa zaradi hude hipertrigliceridemije
Zmerna do huda ledvična insuficienca (ocenjena hitrost glomerulne filtracije

< 60 ml/min/1,73 m²)
Sočasna uporaba močnih zaviralcev CYP3A4 (zdravil, ki za približno 5- krat ali več povečajo AUC) (npr. itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, vorikonazola, zaviralcev proteaze HIV (npr. nelfinavirja), boceprevirja, telaprevirja, eritromicina, klaritromicina, telitromicina, nefazodona in zdravil, ki vsebujejo kobicistat) (glejte poglavji 4.4 in 4.5)
Sočasna uporaba gemfibrozila, cikosporina ali danazola (glejte poglavji 4.4 in 4.5)
Sočasno jemanje glekaprevirja/pibrentasvirja (glejte poglavje 4.5)
Pediatrična populacija (starost do 18 let)
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6)
Osebna anamneza miopatije in/ali rabdomiolize pri jemanju statinov in/ali fibratov ali potrjeno zvišanje ravni kreatin-fosfokinaze nad 5-kratnik zgornje normalne meje (ULN) pri prejšnjem zdravljenju s statini (glejte poglavje 4.4)

Posebna opozorila

Mišičje

Po dajanju učinkovin za nižanje ravni lipidov, kot so fibrati in statini, so zabeležili primere toksičnosti za skeletne mišice, vključno z redkimi primeri rabdomiolize z ledvično odpovedjo in brez nje. Za tveganje za miopatijo pri uporabi statinov in fibratov je znano, da je odvisno od odmerka vsake komponente in od narave fibrata.

Zmanjšana funkcija transportnih proteinov

Zmanjšano delovanje transportnih proteinov OATP v jetrih lahko zveča sistemsko izpostavljenost simvastatinu in zveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo. Zmanjšano delovanje je lahko posledica zaviranja pri medsebojnem delovanju z drugimi zdravili (npr. ciklosporin) ali pri bolnikih, ki so nosilci genotipa SLCO1B1 c.521T>C.Bolniki z alelom gena SLCO1B1 (c.521T>C), ki nosi zapis za manj

aktiven protein OATP1B1, imajo večjo sistemsko izpostavljenost simvastatinu in večje tveganje za miopatijo. Tveganje za miopatijo, povezano z večjim odmerkom simvastatina (80 mg) je na splošno (brez genetskega testiranja) približno 1 %. Na osnovi rezultatov preskušanja SEARCH imajo homozigotni nosilci alela C (imenovanega tudi CC), zdravljeni z 80 mg, 15-odstotno tveganje za miopatijo v enem letu, tveganje pri heterozigotnih nosilcih alela C (CT) pa je 1,5 %. Tveganje pri bolnikih z najpogostejšim genotipom (TT) je 0,3 % (glejte poglavje 5.2).

Imunsko pogojena nekrotizirajoča miopatija (IMNM)

Redko so poročali o imunsko pogojeni nekrotizirajoči miopatiji (immune-mediated necrotizing myopathy – IMNM), avtoimunski miopatiji, povezani z uporabo statinov. Za IMNM so značilni oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita; pozitivno protitelo proti reduktazi HMG CoA; biopsija mišic, ki kaže nekrotizirajočo miopatijo in izboljšanje z imunosupresivnimi zdravili. Morda bo potrebno dodatno živčnomišično in serološko testiranje. Morda bo potrebno zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili.

Pred uvedbo drugega statina skrbno premislite o tveganju za IMNM. Če začnete zdravljenje z drugim statinom, spremljajte znake in simptome IMNM.

Ukrepi za zmanjšanje tveganja miopatije, ki jo povzroči medsebojno delovanje zdravil

Tveganje toksičnosti za mišičje se lahko poveča, če se zdravilo Cholib daje z drugim fibratom, statinom, niacinom, fusidno kislino ali drugimi specifičnimi snovmi (za specifične interakcije glejte poglavje 4.5). Zdravniki, ki načrtujejo kombinirano terapijo z zdravilom Cholib in lipide modificirajočimi odmerki (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinske kisline) ali zdravili, ki vsebujejo niacin, morajo skrbno pretehtati možne koristi in tveganja ter natančno spremljati bolnike glede znakov in simptomov mišičnih bolečin, občutljivosti ali šibkosti, zlasti v prvih mesecih zdravljenja in po povečanju odmerka enega ali drugega zdravila.

Pri sočasni uporabi simvastatina z močnimi zaviralci (CYP) 3A4 se pomembno poveča tveganje miopatije in rabdomiolize (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Simvastatin je substrat izločevalnega prenašalca proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP). Sočasno zdravljenje z zdravili, ki so zaviralci BCRP (npr. elbasvir in grazoprevir), lahko zviša koncentracijo simvastatina v plazmi in poveča tveganje miopatije, zato je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka simvastatina glede na predpisani odmerek. Študije sočasnega dajanja elbasvirja in grazoprevirja ter simvaststina niso bile izvedene, kljub temu pa odmerek simvastatina pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, ne sme presegati 20 mg na dan (glejte poglavje 4.5).

Tveganje za miopatijo je povečano zaradi visokih ravni zaviralne aktivnosti reduktaze HMG-CoA v plazmi (tj. zvišane ravni simvastatina in simvastatinske kisline v plazmi), kar je deloma lahko posledica medsebojnega delovanja zdravil, ki vplivajo na presnovo simvastatina in/ali poti prenašalcev (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Cholib ne smete dajati sočasno s fusidno kislino. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali statin v kombinaciji s fusidno kislino (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Bolnikom je treba naročiti, da v primeru mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Cholib in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA (npr. simvastatina) in daptomicina so poročali o primerih miopatije in/ali rabdomiolize. Pri predpisovanju zaviralcev reduktaze HMG-CoA skupaj z daptomicinom je potrebna previdnost, saj lahko obe zdravili pri samostojni uporabi povzročita

miopatijo in/ali rabdomiolizo. Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Cholib, razen če koristi sočasne uporabe odtehtajo tveganje. Za več informacij o tej možni interakciji z zaviralci reduktaze HMG-CoA (npr. simvastatinom) in za nadaljnja navodila v zvezi s spremljanjem (glejte poglavje 4.5) preberite informacije glede predpisovanja daptomicina.

Meritve kreatin-kinaze

Kreatin-kinaze ne merite po naporni telesni vadbi ali v prisotnosti katerega koli morebitnega drugega vzroka zvišanja ravni kreatin-kinaze, saj to zelo oteži interpretacijo. Če so ravni kreatin-kinaze v izhodišču pomembno zvišane (> 5-kratnik ULN), jih je treba ponovno določiti 5 do 7 dni kasneje za potrditev rezultatov.

Pred zdravljenjem

Vse bolnike, ki začnejo zdravljenje, ali po zvišanju odmerka simvastatina, je treba seznaniti s tveganjem za miopatijo. Naročiti jim je treba, da čimprej sporočijo nepojasnjeno mišično bolečino, občutljivost ali šibkost.

Previdnost je potrebna pri bolnikih z dejavniki nagnjenosti k rabdomiolizi. Za določitev referenčne izhodiščne vrednosti je treba izmeriti raven kreatin-kinaze pred začetkom zdravljenja v naslednjih primerih:

Starejši bolniki ≥ 65 let
Ženske bolnice
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Neobvladan hipotiroidizem
Hipoalbuminemija
Dedne mišične bolezni v osebni ali družinski anamnezi
Mišična toksičnost pri uporabi statina ali fibrata v anamnezi
Zloraba alkohola

V teh primerih je treba pretehtati tveganje zdravljenja v primerjavi z možno koristjo. Priporočljivo je klinično spremljanje.

Za določitev referenčne izhodiščne vrednosti je treba izmeriti raven kreatin-fosfokinaze. Priporočeno je klinično spremljanje.

Če se je pri bolniku prej pojavila mišična bolezen med zdravljenjem s fibratom ali statinom, je treba zdravljenje z drugim predstavnikom tega razreda zdravil uvesti s previdnostjo. Če so ravni

kreatin-kinaze pomembno zvišane v izhodišču (> 5-kratnik ULN), zdravljenja ne smete uvesti.

Če zaradi kakšnega drugega vzroka sumite na miopatijo, je treba zdravljenje prekiniti.

Zdravljenje z zdravilom Cholib je treba začasno prekiniti nekaj dni pred načrtovanim velikim kirurškim posegom ali če se nepričakovano pojavi pomembno bolezensko ali kirurško stanje.

Jetrne bolezni

Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s simvastatinom ali fenofibratom, so ugotovili zvišane ravni transaminaz. V večini primerov so bila ta zvišanja prehodne narave, manj pomembna in asimptomatska, brez potrebe po prekinitvi zdravljenja.

Ravni transaminaz je treba začeti spremljati pred uvedbo zdravljenja, nato pa jih določati vsake 3 mesece v prvih 12 mesecih zdravljenja in redno še naprej. Pozornost je treba posvetiti bolnikom, pri katerih se zvišajo ravni transaminaz. Zdravljenje je treba prekiniti, če se ravni

aspartat-aminotransferaze (AST), ki jo imenujejo tudi serumska glutamat-oksalacetat transaminaza (SGOT), in alanin-aminotransferaze (ALT), ki jo imenujejo tudi serumska glutamat-piruvat transaminaza (SGPT), zvišajo na več kot 3-kratnik zgornje meje normalnega razpona.

Če se pojavijo simptomi, ki nakazujejo hepatitis (npr. zlatenica, srbenje), in diagnozo potrdijo laboratorijske preiskave, je treba zdravljenje z zdravilom Cholib prekiniti.

Zdravilo Cholib je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki uživajo večje količine alkohola. Pankreatitis

Poročali so o pankreatitisu pri bolnikih, ki jemljejo fenofibrat (glejte poglavji 4.3 in 4.8). Ta pojav

lahko predstavlja neučinkovitost pri bolnikih s hudo hipertrigliceridemijo, inducirano zvišanje encimov trebušne slinavke ali pojav, ki je posledica nastanka žolčnega kamna ali grudice, ki zapre skupni žolčni vod.

Delovanje ledvic

Zdravilo Cholib je kontraindicirano pri zmerno do hudo okvarjenem delovanju ledvic (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo Cholib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z blago ledvično insuficienco, ki imajo ocenjeno hitrost glomerulne filtracije od 60 do 89 ml/min/1,73 m² (glejte poglavje 4.2).

Poročali so o reverzibilnih zvišanjih serumskih ravni kreatinina pri bolnikih, ki se zdravijo samo

s fenofibratom ali pri sočasnem jemanju fenofibrata in statinov. Zvišane serumske ravni kreatinina so bile ponavadi stabilne skozi čas in ni dokazov za stalno povečevanje teh ravni pri dolgotrajnem zdravljenju. Po prekinitvi zdravljenja so se običajno vrnile na izhodiščno vrednost.

V kliničnih preskušanjih je imelo zvišano raven kreatinina za več kot 30 μmol/l nad izhodiščno vrednostjo 10 % bolnikov, ki so sočasno prejemali fenofibrat in simvastatin, in 4,4 % bolnikov, ki so prejemali samo statin. Klinično pomembno zvišanje ravni kreatinina nad > 200 μmol/l je imelo 0,3 % bolnikov, ki so sočasno prejemali obe zdravili.

Zdravljenje je treba prekiniti, kadar je raven kreatinina 50 % nad zgornjo mejo normalne vrednosti. Priporočljivo je, da ravni kreatinina določate prve 3 mesece po uvedbi zdravljenja in redno še naprej.

Intersticijska pljučna bolezen

Poročali so o primerih intersticijske pljučne bolezni pri sočasni uporabi določenih statinov in fenofibrata, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Bolezen se kaže z dispnejo, neproduktivnim kašljem in poslabšanjem splošnega zdravja (utrujenost, izguba telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če pri bolniku sumite na intersticijsko pljučno bolezen, je treba zdravljenje z zdravilom Cholib prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri podatki nakazujejo, da statini kot razred zdravil zvišajo raven glukoze v krvi, pri določenih bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni pa lahko povzročijo hiperglikemijo, ki zahteva uradno obravnavo sladkorne bolezni. To tveganje pa ne odtehta zaradi statinov zmanjšanega tveganja za bolezni žil, zato ne sme biti razlog za prekinitev zdravljenja s statini. Bolnike s tveganjem (raven glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM >30 kg/m2, zvišane ravni trigliceridov, hipertenzija) je treba spremljati klinično in biokemijsko v skladu z veljavnimi smernicami.

Vensko-trombembolični dogodki

V študiji FIELD so ugotovili statistično značilno povečanje pojavnosti pljučne embolije (0,7 %

v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi z 1,1 % v skupini, ki je prejemala fenofibrat; p=0,022) in statistično neznačilno zvišanje pojavnosti globoke venske tromboze (1,0 % v skupini, ki je prejemala placebo (48/4900 bolnikov), v primerjavi z 1,4 % v skupini, ki je prejemala fenofibrat (67/4895 bolnikov); p=0,074). Povečano tveganje venskih trombotičnih dogodkov je lahko povezano z zvišanjem ravni homocisteina, ki je dejavnik tveganja za trombozo in z drugimi neodkritimi dejavniki. Klinični pomen tega ni jasen. Zato je potrebna previdnost pri bolnikih s pljučno embolijo v anamnezi.

Miastenija gravis

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Cholib prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Pomožne snovi

Ker to zdravilo vsebuje laktozo, bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati.

Ker to zdravilo vsebuje saharozo, bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkljivostjo saharaze-izomaltaze, tega zdravila ne smejo jemati.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. To zdravilo vsebuje barvilo sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Cholib niso izvedli. Interakcije, ki se nanašajo na posamezni učinkovini

Zaviralci CYP 3A4

Simvastatin je substrat citokroma P450 3A4.

Več mehanizmov lahko prispeva k morebitnemu medsebojnemu delovanju z zaviralci reduktaze HMG-CoA . Zdravila ali pripravki rastlinskega izvora, ki zavirajo določene encime (npr. CYP3A4) in/ali poti prenašalcev (npr. OATP1B), lahko povečajo koncentracije simvastatina in/ali simvastatinske kisline v plazmi ter povečajo tveganje za miopatijo/rabdomiolizo.

Močni zaviralci citokroma P450 3A4 povečajo tveganje za miopatijo in rabdomiolizo zaradi povečanja koncentracije zaviralne aktivnosti reduktaze HMG-CoA v plazmi med zdravljenjem s simvastatinom. Takšni zaviralci so itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaze HIV (npr. nelfinavir), kobicistat in nefazodon.

Kombiniranje z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, zaviralci proteaze HIV

(npr. nelfinavirjem), kobicistatom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom in nefazodonom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Če se zdravljenju z itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ali telitromicinom ni mogoče izogniti, je treba med terapijo zdravljenje z zdravilom Cholib začasno prekiniti. Previdnost je potrebna pri kombiniranju zdravila Cholib in določenih drugih manj močnih zaviralcev CYP 3A4: flukonazol, verapamil ali diltiazem (glejte poglavja 4.3 in 4.4).

Glejte navodila za predpisovanje vseh sočasno uporabljenih zdravil, da se boste dobili več informacij o morebitnem medsebojnem delovanju teh zdravil s simvastatinom in/ali o možnosti spreminjanja encimov ali prenašalcev, dobili pa boste tudi več informacij o morebitnih prilagoditvah odmerkov in režimov.

Danazol

Pri sočasni uporabi danazola in simvastatina se poveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo. Pri bolnikih, ki jemljejo danazol, odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg na dan. Zato je sočasna uporaba zdravila Cholib in danazola kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Ciklosporin

Pri sočasni uporabi ciklosporina in simvastatina se poveča tveganje za miopatijo/rabdomiolizo. Čeprav mehanizem ni popolnoma pojasnjen, so dokazali, da ciklosporin poveča plazemsko izpostavljenost (AUC) simvastatinski kislini, verjetno delno zaradi zaviranja CYP 3A4 in prenašalca OATP-1B1. Ker

odmerek simvastatina pri bolnikih, ki jemljejo ciklosporin, ne sme preseči 10 mg na dan, je sočasna uporaba zdravila Cholib in ciklosporina kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Amiodaron, amlodipin, diltiazem in verapamil

Pri sočasni uporabi amiodarona, amlodipina, diltiazema ali verapamila s simvastatinom v odmerku 40 mg na dan se poveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

V kliničnem preskušanju so o miopatiji poročali pri 6 % bolnikov, ki so prejemali simvastatin 80 mg in amiodaron, in pri 0,4 % bolnikov, ki so prejemali samo simvastatin 80 mg.

Sočasna uporaba amlodipina in simvastatina privede do 1,6-kratnega povečanja izpostavljenosti simvastatinski kislini.

Sočasna uporaba diltiazema in simvastatina privede do 2,7-kratnega povečanja izpostavljenosti simvastatinski kislini, verjetno zaradi zaviranja CYP 3A4.

Sočasna uporaba verapamila in simvastatina privede do 2,3-kratnega povečanja plazemske izpostavljenosti simvastatinski kislini, verjetno delno zaradi zaviranja CYP 3A4.

Zato pri bolnikih, ki jemljejo amiodaron, amlodipin, diltiazem ali verapamil, odmerek zdravila Cholib ne sme preseči 145 mg/20 mg na dan.

Zaviralci proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP)

Sočasno dajanje zdravil, ki so zaviralci BCRP, vključno z zdravili, ki vsebujejo elbasvir ali grazoprevir, lahko zviša koncentracijo simvastatina v plazmi in poveča tveganje miopatije (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Sočasni uporabi simvastatina z ribociklibom se je treba izogibati.

Sočasne uporabe simvastatina s palbociklibom se ne priporoča, ker lahko poveča tveganje za rabdomiolizo.

Drugi statini in fibrati

Gemfibrozil poveča AUC simvastatinske kisline za 1,9-krat, morda zaradi zaviranja glukuronidacijske poti. Pri sočasni uporabi gemfibrozila in simvastatina se pomembno poveča tveganje za miopatijo in rabdomiolizo. Tveganje za rabdomiolizo se poveča tudi pri sočasni uporabi drugih fibratov ali statinov. Zato je sočasna uporaba zdravila Cholib in gemfibrozila, drugih fibratov ali statinov kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Niacin (nikotinska kislina)

Primere miopatije/rabdomiolize so povezali s sočasno uporabo statinov in niacina (nikotinske kisline) v lipide modificirajočih odmerkih (≥ 1 g/dan), čeprav lahko niacin in statini povzročijo miopatijo tudi pri samostojni uporabi.

Zdravniki, ki načrtujejo kombinirano terapijo z zdravilom Cholib in lipide modificirajočimi odmerki (≥1 g/dan) niacina (nikotinske kisline) ali zdravili, ki vsebujejo niacin, morajo skrbno pretehtati možne koristi in tveganja ter natančno spremljati bolnike glede znakov in simptomov mišičnih bolečin, občutljivosti ali šibkosti, zlasti v prvih mesecih zdravljenja in po povečanju odmerka enega ali drugega zdravila.

Fusidna kislina

Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo. Sočasno dajanje te kombinacije lahko zviša plazemske koncentracije obeh zdravil. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.

Če je zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z zdravilom Cholib v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. (Glejte tudi poglavje 4.4).

Grenivkin sok

Grenivkin sok zavira CYP 3A4. Sočasen vnos velikih količin grenivkinega soka (več kot 1 liter dnevno) in simvastatina privede do 7-kratnega povečanja plazemske izpostavljenosti simvastatinski kislini. Vnos 240 ml grenivkinega soka zjutraj in simvastatina zvečer privede do 1,9-kratnega povečanja plazemske izpostavljenosti simvastatinski kislini. Uživanju grenivkinega soka med zdravljenjem z zdravilom Cholib se je zato treba izogniti.

Kolhicin

Poročali so o miopatiji in rabdomiolizi pri sočasni uporabi kolhicina in simvastatina pri bolnikih

z ledvično insuficienco. Zato je priporočljivo natančno spremljanje bolnikov, ki jemljejo kolhicin in zdravilo Cholib.

Daptomicin

Pri bolnikih, ki jemljejo daptomicin, je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja s simvastatinom, razen če koristi sočasne uporabe odtehtajo tveganje (glejte poglavje 4.4).

Antagonisti vitamina K

Fenofibrat in simvastatin povečata učinke antagonistov vitamina K in lahko povečata tveganje za krvavitve. Priporočljivo je, da se odmerek teh peroralnih antikoagulantov na začetku zdravljenja zmanjša za približno tretjino in nato postopoma po potrebi prilagodi glede na spremljanje INR (internacionalno normalizirano razmerje). Vrednost INR je treba določiti pred uvedbo zdravila Cholib. Na začetku zdravljenja pa je treba vrednost INR določati dovolj pogosto, da se preprečijo pomembne spremembe vrednosti INR. Ko dosežete stabilno vrednost INR, jo lahko spremljate v presledkih, ki se običajno priporočajo za bolnike, ki prejemajo te peroralne antikoagulante. Če odmerek zdravila Cholib spremenite ali zdravljenje prekinete, spet izvedite ta postopek. Zdravljenje z zdravilom Cholib ni bilo povezano s krvavitvami pri bolnikih, ki ne jemljejo antikoagulantov.

Glitazoni

Poročali so o določenih primerih reverzibilnega paradoksalnega znižanja ravni HDL-holesterola pri sočasni uporabi fenofibrata in glitazonov. Zato je priporočljivo spremljati HDL-holesterol, če se zdravilo Cholib uporablja sočasno z glitazonom, in ukiniti eno od zdravil, če je raven HDL-holesterola prenizka.

Rifampicin

Ker je rifampicin močan induktor CYP 3A4, ki moti presnovo simvastatina, lahko pri bolnikih, ki se dolgotrajno zdravijo z rifampicinom (npr. zdravljenje tuberkuloze), učinkovitost simvastatina upade. Pri sočasni uporabi rifampicina se je pri zdravih prostovoljcih plazemska izpostavljenost simvastatinski kislini zmanjšala za 93 %.

Učinki na farmakokinetiko drugih zdravil

Fenofibrat in simvastatin nista zaviralca ali induktorja CYP 3A4. Zato za zdravilo Cholib ne pričakujemo učinka na plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo s CYP 3A4.

Fenofibrat in simvastatin nista zaviralca CYP 2D6, CYP 2E1 ali CYP 1A2. Fenofibrat je blag do zmeren zaviralec CYP 2C9 in šibek zaviralec CYP 2C19 in CYP 2A6.

Priporočljivo je, da se bolnike, ki sočasno uporabljajo zdravilo Cholib in zdravila, ki se presnavljajo s CYP 2C19, CYP 2A6 in zlasti CYP 2C9 z ozkim terapevtskim indeksom, natančno spremlja in se jim po potrebi prilagodi odmerek teh zdravil.

Interakcija med simvastatinom in fenofibratom.

Učinke večkratnega dajanja fenofibrata na farmakokinetiko enojnega ali večkratnih odmerkov simvastatina so preučevali na zdravih osebah v dveh manjših študijah (n=12), ki jima je sledila večja študija (n=85).

V eni od študij se je pri kombinaciji enkratnega odmerka simvastatina 40 mg in večkratnega dajanja fenofibrata 160 mg vrednost AUC simvastatinske kisline (SVK), glavnega aktivnega presnovka simvastatina, zmanjšala za 42 % (90-odstotni IZ 24 %–56 %). V drugi študiji [Bergman in sod., 2004] je večkratno sočasno dajanje simvastatina 80 mg in fenofibrata 160 mg zmanjšalo vrednost AUC SVK za 36 % (90-odstotni IZ 30 %–42 %). V večji študiji so po večkratnem sočasnem dajanju

simvastatina 40 mg in fenofibrata 145 mg zvečer opazili 21-odstotno zmanjšanje AUC SVK

(90-odstotni IZ 14 %–27 %). To ni bilo pomembno drugače od 29-odstotnega zmanjšanja AUC SVK (90-odstotni IZ 22 %–35 %), ki so ga opazili, ko so zdravili dajali z razmakom 12 ur:

simvastatin 40 mg zvečer in fenofibrat 145 zjutraj.

Morebitnega učinka fenofibrata na druge aktivne presnovke simvastatina niso preučevali.

Natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan. Pri razpoložljivih kliničnih podatkih učinek na znižanje LDL-holesterola ni bil pomembno drugačen od monoterapije s simvastatinom po tem, ko je bil LDL-holesterol pred uvedbo zdravljenja s kombinacijo obvladan.

Večkratno dajanje simvastatina 40 ali 80 mg, kar je največji registrirani odmerek, ni imelo učinka na plazemske ravni fenofibrinske kisline v dinamičnem ravnovesju.

Priporočila za predpisovanje zdravil, ki lahko privedejo do interakcij, so povzeta v spodnji preglednici (glejte tudi poglavja 4.2 in 4.3).

Zdravila, ki lahko privedejo do interakcij	Priporočila za predpisovanje
Močni zaviralci CYP 3A4: ItrakonazolKetokonazol Flukonazol Posakonazol Eritromicin Klaritromicin TelitromicinZaviralci proteaze HIV (npr. nelfinavir) NefazodonKobicistat	Kontraindicirani z zdravilom Cholib.
Danazol Ciklosporin	Kontraindicirani z zdravilom Cholib.
Gemfibrozil, drugi statini in fibrati	Kontraindicirani z zdravilom Cholib.
Amiodaron VerapamilDiltiazem Amlodipin	Ne smete preseči odmerka ene tablete zdravila Cholib 145 mg/20 mg na dan, razen če klinična korist odtehta tveganje.
Elbasvir Grazoprevir	Ne smete preseči odmerka ene tablete zdravila Cholib 145 mg/20 mg na dan.
Glekaprevir Pibrentasvir	Kontraindicirani z zdravilom Cholib.
Niacin (nikotinska kislina)≥ 1 g/dan	Ne uporabljajte z zdravilom Cholib, razen če klinična korist odtehta tveganje.Bolnike spremljajte za znake in simptome mišičnih bolečin, občutljivosti ali šibkosti.
Fusidna kislina	Bolnike je treba natančno spremljati. Preučiti je treba potrebo po začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Cholib.
Grenivkin sok	Med zdravljenjem z zdravilom Cholib se mu je treba izogibati.

Zdravila, ki lahko privedejo do interakcij	Priporočila za predpisovanje
Antagonisti vitamina K	Prilagodite odmerek teh peroralnih antikoagulantov glede na spremljanje INR.
Glitazoni	Spremljajte HDL-holesterol in prekinite eno od terapij (glitazonali zdravilo Cholib), če je raven HDL-holesterola prenizka.

Nosečnost

Cholib

Ker je simvastatin med nosečnostjo kontraindiciran (glejte nadaljevanje), je zdravilo Cholib kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Fenofibrat

Ni zadostnih podatkov o uporabi fenofibrata pri nosečnicah. Študije pri živalih so pokazale embriotoksične učinke odmerkov v razponu toksičnosti pri materi (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zato se sme fenofibrat uporabljati med nosečnostjo šele po natančni preučitvi razmerja med koristnimi učinki in potencialnimi tveganji.

Simvastatin

Simvastatin je kontraindiciran med nosečnostjo. Varnosti pri nosečnicah še niso ugotovili. Zdravljenje matere s simvastatinom lahko zniža plodove ravni mevalonata, ki je prekurzor v biosintezi holesterola. Zaradi tega se simvastatin ne sme uporabljati pri nosečnicah, ženskah, ki želijo zanositi, ali ženskah, ki sumijo, da so noseče. Zdravljenje s simvastatinom je treba začasno prekiniti za čas nosečnosti ali do izključitve nosečnosti.

Dojenje

Ni znano, ali se fenofibrat, simvastatin in/ali njuni presnovki izločajo v materino mleko pri človeku. Zato je uporaba zdravila Cholib med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Pri živalih so ugotovili reverzibilne vplive na plodnost (glejte poglavje 5.3). Kliničnih podatkov o plodnosti pri uporabi zdravila Cholib ni.

Sposobnost vožnje

Fenofibrat ne vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

V obdobju trženja simvastatina so poročali o redkih primerih omotice. Ta neželeni učinek je treba upoštevati pri vožnji in upravljanju s stroji med zdravljenjem z zdravilom Cholib.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje navedeni neželeni učinki med zdravljenjem z zdravilom Cholib so zvišana raven kreatinina v krvi, okužba zgornjih dihal, zvišano število trombocitov, gastroenteritis in zvišana raven alanin-aminotransferaze.

Preglednica neželenih učinkov

V štirih dvojno slepih kliničnih preskušanjih, ki so trajala 24 tednov, je 1.237 bolnikov sočasno prejemalo fenofibrat in simvastatin. V združeni analizi teh štirih preskušanj je bila stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, 5,0 % (51 preiskovancev od 1.012)

po 12 tednih zdravljenja s fenofibratom in simvastatinom 145 mg/20 mg na dan in 1,8 %

(4 preiskovanci od 225) po 12 tednih zdravljenja s fenofibratom in simvastatinom 145 mg/40 mg na dan.

Neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem bolnikov, ki so sočasno prejemali fenofibrat in simvastatin, so v nadaljevanju navedeni po organskih sistemih in pogostnosti.

Neželeni učinki zdravila Cholib so v skladu s tem, kar je znanega o obeh zdravilnih učinkovinah: fenofibratu in simvastatinu.

Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene glede na naslednje: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki, ki so ugotovljeni pri sočasni uporabi fenofibrata in simvastatina (Cholib)

Organski sistem	Neželeni učinki	Pogostnost
Infekcijske in parazitske bolezni	okužba zgornjih dihal, gastroenteritis	pogosti
Bolezni krvi in limfatičnega sistema	zvišano število trombocitov	pogosti
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zvišana raven alanin-aminotransferaze	pogosti
Bolezni kože in podkožja	dermatitis in ekcem	občasni
Preiskave	zvišana raven kreatinina v krvi (glejte poglavji 4.3 in 4.4)	zelo pogosti

Opis izbranih neželenih učinkov

Zvišana raven kreatinina v krvi: zvišano raven kreatinina za več kot 30 µmol/l nad izhodiščno vrednostjo je imelo 10 % bolnikov, ki so sočasno prejemali fenofibrat in simvastatin, in 4,4 % bolnikov, ki so prejemali samo statin. Klinično pomembno zvišanje ravni kreatinina nad >200 µmol/l je imelo 0,3 % bolnikov, ki so sočasno prejemali obe zdravili.

Dodatne informacije o posameznih učinkovinah v fiksni kombinaciji odmerkov

V nadaljevanju so navedeni dodatni neželeni učinki, ki so povezani z uporabo zdravil, ki vsebujejo simvastatin ali fenofibrat, in so bili ugotovljeni v kliničnih preskušanjih ali v obdobju trženja zdravila, ki se lahko pojavijo pri uporabi zdravila Cholib. Kategorije pogostnosti temeljijo na podatkih, ki so razpoložljivi iz povzetkov glavnih značilnosti zdravil v EU, ki vsebujejo simvastatin in fenofibrat.

Organski sistem	Neželeni učinki (fenofibrat)	Neželeni učinki (simvastatin)	Pogostnost
Bolezni krvi in limfatičnega sistema	znižana raven hemoglobinazmanjšano število levkocitov		redki
Bolezni krvi in limfatičnega sistema		anemija	redki
Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost		redki
Bolezni imunskega sistema		anafilaksija	zelo redki
Presnovne in prehranske motnje		sladkorna bolezen****	neznana
Psihiatrične motnje		nespečnost	zelo redki
Psihiatrične motnje		motnje spanja, vključno z nočnimi morami, depresija	neznana
Bolezni živčevja	glavobol		občasni
		parestezija, omotica, periferna nevropatija	redki
		motnje spomina/izguba spomina	redki
		miastenija gravis	neznana
Očesne bolezni		zamegljen vid, okvara vida	redki
Očesne bolezni		očesna miastenija	neznana

Organski sistem	Neželeni učinki (fenofibrat)	Neželeni učinki (simvastatin)	Pogostnost
Žilne bolezni	tromboembolija (pljučna embolija, globoka venska tromboza)*		občasni
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora		intersticijska pljučna bolezen	neznana
Bolezni prebavil	znaki in simptomi v prebavilih (kot so trebušne bolečine, siljenje na bruhanje, bruhanje, driska,vetrovi)		pogosti
	pankreatitis*		redki
		zaprtje, dispepsija	občasni
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zvišana raven transaminaz		pogosti
	holelitiaza		občasni
	zapleti holelitiaze (npr. holecistitis, holangitis,žolčna kolika itn.)		neznana
		zvišana ravengama-glutamiltransferaze	redki
		hepatitis/zlatenica jetrna odpoved	zelo redki
Bolezni kože in podkožja	hude reakcije na koži (npr. multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnaepidermalna nekroliza, itd.)		neznana
	kožna preobčutljivost (npr. izpuščaj, pruritus, urtikarija)		občasni
	alopecija		redki
	občutljivost na svetlobo		redki
		preobčutljivostni sindrom***	redki
		lihenoiden medikamentozni izpuščaj	zelo redki
Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	bolezni mišic (npr. mialgija, miozitis, mišični spazmi in šibkost)		občasni
	rabdomioliza z ledvično odpovedjo ali brez nje(glejte poglavje 4.4)		redki
		miopatija** imunsko pogojenanekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4) tendinopatija	redkineznana
		pretrganje mišic	zelo redki
Motnje reprodukcije in dojk	spolna disfunkcija		občasni
		erektilna disfunkcija	neznana
		ginekomastija	zelo redki

Organski sistem	Neželeni učinki (fenofibrat)	Neželeni učinki (simvastatin)	Pogostnost
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije		astenija	redki
Preiskave	zvišana raven homocisteina v krvi (glejtepoglavje 4.4)*****		zelo pogosti
	zvišana raven sečnine v krvi		redki
		zvišana raven alkalne fosfataze v krvi	redki
		zvišana ravenkreatin-fosfokinaze v krvi	redki
		zvišana raven glikoziliranega hemoglobina	neznana
		zvišana raven glukoze v krvi	neznana

Opis izbranih neželenih učinkov

Pankreatitis

* V študiji FIELD, randomiziranem, s placebom kontroliranem preskušanju, opravljenem

pri 9795 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, so ugotovili statistično značilno povečanje števila primerov pankreatitisa pri bolnikih, ki so prejemali fenofibrat, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,8 % v primerjavi z 0,5 %; p = 0,031).

Trombombolija

* V študiji FIELD so ugotovili statistično pomembno zvišanje pojavnosti pljučne embolije (0,7 % [32/4900 bolnikov] v skupini, ki je prejemala placebo, v primerjavi z 1,1 % [53/4895 bolnikov] v skupini, ki je prejemala fenofibrat; p = 0,022) in statistično neznačilno zvišanje pojavnosti globoke venske tromboze (1,0 % v skupini, ki je prejemala placebo [48/4900 bolnikov], v primerjavi z 1,4 % v skupini, ki je prejemala fenofibrat [67/4895 bolnikov]; p=0,074).

Miopatija

**V kliničnem preskušanju se je miopatija pogosto pojavljala pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin 80 mg na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali 20 mg/dan (1,0 % v primerjavi z 0,02 %).

Preobčutljivostni sindrom

*** V redkih primerih so poročali o preobčutljivostnem sindromu, ki je obsegal nekatere od naslednjih pojavov: angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatična polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povečana hitrost sedimentacije eritrocitov (ESR), artritis in artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, zvišana telesna temperatura, zardevanje, dispneja in slabo počutje.

Sladkorna bolezen

**** Sladkorna bolezen: Bolnike s tveganjem (raven glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM

>30 kg/m2, zvišane ravni trigliceridov, hipertenzija) je treba spremljati klinično in biokemijsko v skladu z veljavnimi smernicami.

Zvišana raven homocisteina v krvi

***** V študiji FIELD se je raven homocisteina v krvi bolnikov, zdravljenih s fenofibratom, v povprečju zvišala za 6,5 µmol/l. Zvišanje je bilo po prekinitvi zdravljenja s fenofibratom reverzibilno.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Zdravilo Cholib

Specifični antidot ni znan. Če sumite preveliko odmerjanje, je treba po potrebi zagotoviti simptomatično zdravljenje in ustrezne podporne ukrepe.

Fenofibrat

Obstajajo samo poročila o nepotrjenih primerih prevelikega odmerjanja fenofibrata. V večini primerov ni bilo navedenih simptomov prevelikega odmerjanja. Fenofibrata ni možno odstraniti s hemodializo.

Simvastatin

Obstajajo poročila o nekaj primerih prevelikega odmerjanja simvastatina. Največji uporabljen odmerek je bil 3,6 g. Vsi bolniki so okrevali brez posledic. Specifično zdravljenje v primeru prevelikega odmerjanja ne obstaja. V takšnem primeru je treba uvesti simptomatske in podporne ukrepe.

Farmakološke lastnosti - Cholib 145 mg/20 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, zaviralci reduktaze HMG-CoA v kombinaciji z drugimi zdravili za spreminjanje serumske ravni lipidov, oznaka ATC: C10BA04

Mehanizem delovanja

Fenofibrat

Fenofibrat je derivat fibrinske kisline, katerega učinek spreminjanja ravni lipidov pri človeku naj bi posredovala aktivacija s peroksisomskim proliferatorjem aktiviranega receptorja tipa alfa (PPARα).

Fenofibrat preko aktivacije PPARα sproži tvorbo lipoproteinske lipaze in zmanjša tvorbo apoproteina CIII. Aktivacija PPARα sproži tudi povečanje sinteze apoproteinov AI in AII.

Simvastatin

Simvastatin, ki je neaktiven lakton, se hidrolizira v jetrih v ustrezno aktivno betahidroksi kislino, ki močno zavira reduktazo HMG-CoA (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA-reduktaza). Ta encim katalizira pretvorbo HMG-CoA v mevalonat, ki je zgodnja stopnja biosinteze holesterola, ki omejuje hitrost sinteze.

Zdravilo Cholib

Zdravilo Cholib vsebuje fenofibrat in simvastatin, ki imata različna načina delovanja, kot je opisano zgoraj.

Farmakodinamični učinki

Fenofibrat

Študije učinkovanja fenofibrata na lipoproteinske frakcije kažejo, da se ravni LDL-holesterola in VLDL-holesterola znižajo. Ravni HDL-holesterola se pogosto zvišajo. Ravni LDL- in

VLDL-trigliceridov se znižajo. Skupni učinek je znižanje razmerja med lipoproteini nizke gostote in zelo nizke gostote ter lipoproteini visoke gostote.

Fenofibrat ima tudi urikozurični učinek, ki vodi do znižanja ravni sečne kisline za približno 25 %.

Simvastatin

Za simvastatin je dokazano znižanje normalnih in zvišanih ravni LDL-holesterola. LDL se tvori iz proteinov zelo nizke gostote (VLDL) in katabolizira predvsem preko visokoafinitetnega receptorja LDL. Mehanizem simvastatinovega učinka zniževanja ravni LDL morda obsega tako znižanje ravni VLDL-holesterola in indukcijo LDL receptorja, kar privede do zmanjšane tvorbe in povečanega katabolizma LDL-holesterola. Raven apolipoproteina B ravno tako bistveno upade med zdravljenjem s simvastatinom. Poleg tega simvastatin zmerno zviša HDL-holesterol in zniža plazemske ravni TG.

Posledica teh sprememb je znižanje razmerij skupnega holesterola v primerjavi s HDL-holesterolom in LDL-holesterola v primerjavi s HDL-holesterolom.

Zdravilo Cholib

Učinki simvastatina in fenofibrata so dopolnjujejo. Klinična učinkovitost in varnost

Zdravilo Cholib

V kliničnem programu so bile izvedene štiri ključne klinične študije. V 6-tedensko uvajalno fazo je bilo vključenih skupno 7.583 preiskovancev z mešano dislipidemijo. 2.474 preiskovancev iz te skupine je bilo naključno razporejenih v 24-tedensko zdravljenje, 1.237 preiskovancev je sočasno prejemalo fenofibrat in simvastatin, 1.230 preiskovancev pa je prejemalo samo statine.

Vsi preiskovanci so zdravilo prejemali zvečer. Uporabljeni tip in odmerek statina:

		0. do 12. teden		12. do 24. teden
Študija	6-tedenskouvajanje statina	Statinska monoterapija	Kombinacijafenofibrata in simvastatina	Statinska monoterapija	Kombinacijafenofibrata in simvastatina
0501	simvastatin 20 mg	simvastatin 40 mg	simvastatin 20 mg	simvastatin 40 mg	simvastatin 40 mg
0502	simvastatin 40 mg	simvastatin 40 mg	simvastatin 40 mg	simvastatin 40 mg	simvastatin 40 mg
0503	atorvastatin 10 mg	atorvastatin 10 mg	simvastatin 20 mg	atorvastatin 20 mg	simvastatin 40 mg
0504	pravastatin 40 mg	pravastatin 40 mg	simvastatin 20 mg	pravastatin 40 mg	simvastatin 40 mg

Zdravilo Cholib 145/40

V študiji 0502 so v 24-tedenskem obdobju dvojno slepega zdravljenja vrednotili stalni odmerek kombinacije fenofibrata in simvastatina in primerjalnega statina. Merilo primarne učinkovitosti je bila večja učinkovitost kombinacije fenofibrata 145 mg in simvastatina 40 mg v primerjavi

s simvastatinom 40 mg pri znižanju TG in LDL-holesterola in zvišanju HDL-holesterola po 12 tednih.

Po 12 in 24 tednih se je zdravljenje s kombinacijo fenofibrata 145 mg in simvastatina 40 mg (F145/S40) izkazalo za učinkovitejše od zdravljenja s simvastatinom 40 mg (S40) pri znižanju TG in povišanju HDL-holesterola.

Kombinacija F145/S40 se je izkazala za učinkovitejšo v primerjavi z S40 pri znižanju

LDL-holesterola le po 24 tednih; z neznačilnega 1,2-odstotnega dodatnega znižanja LDL-holesterola po 12 tednih je po 24 tednih prišlo do statistično značilnega 7,2-odstotnega znižanja.

Odstotna sprememba TG, LDL-holesterola in HDL-holesterola po 12 in 24 tednih od izhodiščaCelotna analiza vzorca preiskovancev
Lipidni parameter (mmol/l)	Feno 145+simva 40 (N=221)	Simva 40 (N=219)	Primerjava zdravljenja*	P-vrednost
Po 12 tednih	Povprečna sprememba v % (SD)
TG	-27,18 (36,18)	-0,74 (39,54)	-28,19(-32,91; -23,13)	<0,001
LDL-holesterol	-6,34 (23,53)	-5,21 (22,01)	-1,24(-5,22; 2,7)	0,539
HDL-holesterol	5,77 (15,97)	-0,75 (12,98)	6,46(3,83; 9,09)	<0,001
Po 24 tednih	Povprečna sprememba v % (SD)
TG	-22,66 (43,87)	1,81 (36,64)	-27,56(-32,90; -21,80)	<0,001
LDL-holesterol	-3,98 (24,16)	3,07 (30,01)	-7,21(-12,20; -2,21)	0,005
HDL-holesterol	5,08 (16,10)	0,62 (13,21)	4,65(1,88; 7,42)	0,001

*Primerjavo zdravljenja sestavljata razlika med povprečjema najmanjših kvadratov za feno 145 + simva 40 in simva 40 ter pripadajoči 95-odstotni IZ.

Rezultati preiskovanih bioloških parametrov po 24 tednih so predstavljeni v spodnji preglednici. Pri F145/S40 so dokazali statistično boljšo učinkovitost pri vseh parametrih, razen pri zvišanju ApoA1.

ANCOVA (analiza kovariance) odstotne spremembe skupnega holesterola,ne-HDL-holesterola, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI in fibrinogena po 24 tednih od izhodišča – celotna analiza vzorca preiskovancev
Parameter	Skupina zdravljenja	N	Povprečje (SD)*	Primerjava zdravljenja*	P-vrednost
Skupni	feno 145 +	213	-4,95 (18,59)
holesterol	simva 40	203	1,69 (20,45)	-6,76 (-10,31; -3,20)	<0,001
(mmol/l)	simva 40
Ne-HDL-	feno 145 +	213	-7,62 (23,94)
holesterol	simva 40	203	2,52 (26,42)	-10,33 (-14,94; -5,72)	<0,001
(mmol/l)	simva 40
Apo AI (g/l)	feno 145 +	204	5,79 (15,96)
	simva 40	194	4,02 (13,37)	2,34 (-0,32; 4,99)	0,084
	simva 40
Apo B (g/l)	feno 145 +	204	-2,95 (21,88)
	simva 40	194	6,04 (26,29)	-9,26 (-13,70; -4,82)	<0,001
	simva 40
Apo B/Apo AI	feno 145 +	204	-4,93 (41,66)
	simva 40	194	3,08 (26,85)	-8,29 (-15,18; -1,39)	0,019
	simva 40
Fibrinogen*	feno 145 +	202	-29 (0,04)
(g/l)	simva 40	192	0,01 (0,05)	-0,30 (-0,41; -0,19)	<0,001
	simva 40

*Primerjavo zdravljenja sestavljata razlika med povprečjema najmanjših kvadratov za

feno 145 + simva 40 in simva 40 ter pripadajoči 95-odstotni IZ. LS (povprečje najmanjših kvadratov) SD (standardni odklon)

Zdravilo Cholib 145/20

V študiji 0501 so v 24-tedenskem dvojno slepem obdobju vrednotili dva različna odmerka kombinacije fenofibrata in simvastatina v primerjavi s simvastatinom 40 mg. Primarno merilo

učinkovitosti je bila boljša učinkovitost kombinacije fenofibrata 145 mg in simvastatina 20 mg v primerjavi s simvastatinom 40 mg pri znižanju TG in zvišanju HDL-holesterola ter neinferiornost pri znižanju LDL-holesterola po 12 tednih.

Povprečna odstotna sprememba po 12 tednih od izhodišča Celotna analiza vzorca preiskovancev
Parameter	Feno 145+simva 20 (N=493)Povprečje (SD)	Simva 40 (N=505)Povprečje (SD)	Primerjava zdravljenja*	P-vrednost
TG (mmol/l)	-28,20 (37,31)	-4,60 (40,92)	-26,47 (-30,0; -22,78)	<0,001
LDL-C (mmol/l)	-5,64 (23,03)	-10,51 (22,98)	4,75 (2,0; 7,51)	n.r.
HDL-holesterol (mmol/l)	7,32 (15,84)	1,64 (15,76)	5,76 (3,88; 7,65)	<0,001
Skupni holesterol (mmol/l)	-6,00 (15,98)	-7,56 (15,77)	1,49 (-0,41; 3,38)	0,123
Ne-HDL-holesterol(mmol/l)	-9,79 (21,32)	-9,79 (20,14)	-0,11 (-2,61; 2,39)	0,931
Apo AI (g/l)	3,97 (13,15)	0,94 (13,03)	2,98 (1,42; 4,55)	<0,001
Apo B (g/l)	-6,52 (21,12)	-7,97 (17,98)	1,22 (-1,19; 3,63)	0,320
Apo B/Apo AI	-8,49 (24,42)	-7,94 (18,96)	-0,73 (-3,44; 1,97)	0,595
Fibrinogen (g/l)	-0,31 (0,70)	-0,02 (0,70)	-0,32 (-0,40; -0,24)	< 0,001

*Primerjava zdravljenja: razlika med povprečjema najmanjših kvadratov za feno 145 + simva 20 in simva 40 ter povezani 95-odstotni interval zaupanja

Po prvih 12 tednih se je zdravljenje s kombinacijo fenofibrata 145 mg in simvastatina 20 mg izkazalo za učinkovitejše od zdravljenja s simvastatinom 40 mg pri znižanju TG in povišanju HDL-holesterola, vendar ni izpolnjevalo meril za neinferiornost pri LDL-holesterolu. Zdravljenje s kombinacijo fenofibrata 145 mg s simvastatinom 20 mg je v primerjavi s simvastatinom 40 mg pokazalo statistično značilno učinkovitejše delovanje na zvišanje apoA1 in znižanje fibrinogena.

Podporna študija

Preskušanje za lipide Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) je bila randomizirana, s placebom kontrolirana študija 5518 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so bili zdravljeni s fenofibratom in simvastatinom. Zdravljenje s fenofibratom in simvastatinom ni pokazalo pomembnih razlik glede na zdravljenje samo s simvastatinom z vidika sestavljenega primarnega izida miokardnega infarkta brez smrtnega izida, možganske kapi brez smrtnega izida in smrti zaradi

srčno-žilnih vzrokov (razmerje ogroženosti [RO] 0,92; 95-odstotni IZ 0,79-1,08, p = 0,32; absolutno zmanjšanje tveganja: 0,74 %). V vnaprej določeni podskupini dislipidemičnih bolnikov (in sicer osebe, ki so imele v izhodišču ravni HDL-holesterola v najnižjem tercilu [≤ 34 mg/dl ali 0,88 mmol/l] in ravni TG v najvišjem tercilu [≥ 204 mg/dl ali 2,3 mmol/l]) je zdravljenje s fenofibratom in simvastatinom pokazalo 31-odstotno zmanjšanje tveganja v primerjavi z zdravljenjem samo s simvastatinom z vidika sestavljenega primarnega izida (razmerje ogroženosti [RO] 0,69; 95-odstotni IZ 0,49-0,97, p = 0,03; absolutno zmanjšanje tveganja: 4,95 %). V drugi analizi vnaprej določene podskupine so ugotovili statistično pomembno interakcijo med zdravljenjem in spolom (p = 0,01), ki kaže morebitno korist zdravljenja s kombinacijo pri moških (p = 0,037), vendar možno večje tveganje za primarni izid pri ženskah, ki so se zdravile s kombinacijo, v primerjavi z zdravljenjem samo s simvastatinom (p = 0,069). V prej omenjeni podskupini bolnikov z dislipidemijo tega niso opazili, vendar tudi ni bilo jasnega dokaza koristi pri dislipidemičnih ženskah, ki so se zdravile s fenofibratom in simvastatinom, zato možnih škodljivih učinkov v tej podskupini ni mogoče izključiti.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Cholib za vse podskupine pediatrične populacije s kombinirano dislipidemijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Razmerja geometričnih sredin in 90-odstotni intervali zaupanja primerjave AUC, AUC(0-t) in Cmax aktivnih presnovkov, fenofibrinske kisline in simvastatinske kisline, pri fiksni kombinaciji odmerkov v zdravilu Cholib 145 mg/20 mg tablete in pri sočasni uporabi ločenih tablet fenofibrata 145 mg in simvastatina 20 mg v kliničnem programu so bili znotraj 80- do 125-odstotnega bioekvivalenčnega intervala.

Geometrijska sredina najvišje ravni v plazmi (C^max) neaktivne matične spojine,simvastatina, je

bila 2,7 ng/ml pri fiksni kombinaciji odmerkov v zdravilu Cholib 145 mg/20 mg tablete in 3,9 ng/ml pri sočasni uporabi ločenih tablet fenofibrata 145 mg in simvastatina 20 mg v kliničnem programu.

Razmerja geometrijčnih sredin in 90-odstotni intervali zaupanja primerjave plazemske izpostavljenosti (AUC in AUC (0-t)) simvastatinu pri uporabi fiksne kombinacije odmerkov v zdravilu

Cholib 145 mg/20 mg tablete in pri sočasni uporabi ločenih tablet fenofibrata 145 mg in simvastatina 20 mg v kliničnem programu so bili znotraj 80- do 125-odstotnega bioekvivalenčnega intervala.

Absorpcija

Fenofibrat doseže najvišje ravni v plazmi (C^max) v 2 do 4 urah po peroralnem dajanju. Koncentracije v plazmi so med neprekinjenem zdravljenjem stabilne pri vseh osebah.

Fenofibrat ni vodotopen, zato ga je treba jemati s hrano, ki olajša absorpcijo. Uporaba mikroniziranega fenofibrata in tehnologije NanoCrystal^® pri izdelavi tablet s 145 mg fenofibrata absorpcijo pospeši.

V nasprotju s prejšnjimi formulacijami fenofibrata sta najvišja raven v plazmi in skupna izpostavljenost pri tej formulaciji neodvisni od vnosa hrane.

V študiji učinka hrane na uporabo formulacije tablet s 145 mg fenofibrata pri zdravih moških in ženskah na tešče in po obroku z visoko vsebnostjo maščobe so ugotovili, da hrana ni vplivala na izpostavljenost (AUC in Cmax) fenofibrinski kislini.

Zato se lahko fenofibrat v zdravilu Cholib vzame ne glede na obroke.

V študijah kinetike po dajanju enega odmerka in neprekinjenega zdravljenja so dokazali, da se zdravilo ne kopiči.

Simvastatin je neaktiven lakton, ki se in vivo hitro hidrolizira v ustrezno betahidroksi kislino, ki močno zavira reduktazo HMG-CoA. Hidroliza v glavnem poteka v jetrih, hidroliza v človeški plazmi pa je zelo počasna.

Simvastatin se dobro absorbira. V jetrih poteka obsežna ekstrakcija prvega prehoda. Ekstrakcija v jetrih je odvisna od jetrnega krvnega obtoka. Jetra so primarno mesto delovanja aktivne oblike.

Uporabnost betahidroksi kisline v sistemskem obtoku po peroralnem odmerku simvastatina je manj kot 5 % odmerka. Aktivni zaviralci dosežejo najvišje ravni v plazmi v približno 1 do 2 urah po dajanju simvastatina. Sočasni vnos hrane ne vpliva na absorpcijo.

Farmakokinetika enkratnega in večkratnih odmerkov simvastatina kaže, da se po večkratnih odmerkih zdravilo ne akumulira.

Porazdelitev

Fenofibrinska kislina je močno vezana na plazemski albumin (več kot 99 %). Vezava simvastatina in njegovega aktivnega presnovka na beljakovine je > 95 %.

Biotransformacija in izločanje

Fenofibrat po peroralnem dajanju esteraze hitro hidrolizirajo v aktivni presnovek fenofibrinsko kislino. Nespremenjenega fenofibrat v plazmi ne zaznamo. Fenofibrat ni substrat CYP 3A4. Do jetrna mikrosomske presnove ne prihaja.

Zdravilo se v glavnem izloča v urin. Praktično ves odmerek zdravila se izloči v 6 dneh. Fenofibrat se v glavnem izloča v obliki fenofibrinske kisline in njenega glukuronidnega konjugata. Pri starostnikih navidezni skupni plazemski očistek fenofibrinske kisline ni spremenjen.

V študijah kinetike po dajanju enega odmerka in neprekinjenega zdravljenja so dokazali, da se zdravilo ne kopiči. Fenofibrinske kisline ni mogoče odstraniti s hemodializo.

Povprečna plazemski razpolovni čas: plazemski razpolovni čas odstranjevanja fenofibrinske kisline je približno 20 ur.

Simvastatin je substrat CYP 3A4 in izločevalnega prenašalca BCRP. Hepatociti aktivno privzemajo simvastatin skozi transporter OATP1B1. Poglavitni presnovki simvastatina v človeški plazmi so betahidroksi kislina in še štirje drugi aktivni presnovki. Po dajanju peroralnega odmerka radioaktivno označenega simvastatina človeku se v 96 urah 13 % radioaktivnosti izloči v urinu, 60 % radioaktivnosti pa v blatu. Količina, ki je jo zaznamo v blatu, predstavlja ekvivalente absorbiranega zdravila, izločenega v žolču, ter neabsorbirano zdravilo. Razpolovni čas presnovka betahidroksi kisline je po intravenskem injiciranju v povprečju 1,9 ure. V urinu se v obliki zaviralcev v povprečju izloči samo 0,3 % intravenskega odmerka.

Učinke večkratnega dajanja fenofibrata na farmakokinetiko enkratnega ali večkratnih odmerkov simvastatina so preučevali na zdravih osebah v dveh manjših študijah (n=12), ki jima je sledila večja študija (n=85).

simvastatina 40 mg in fenofibrata 145 mg zvečer opazili 21-odstotno zmanjšanje AUC SVK

(90-odstotni IZ 14 %–27 %). To ni bilo pomembno drugače od 29-odstotnega zmanjšanja AUC SVK (90-odstotni IZ 22 %–35 %), ki so ga opazili, ko so zdravili dajali z razmakom 12 ur:

simvastatin 40 mg zvečer in fenofibrat 145 zjutraj.

Morebitnega učinka fenofibrata na druge aktivne presnovke simvastatina niso preučevali.

Natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan. Pri razpoložljivih kliničnih podatkih učinek na znižanje LDL-holesterola ni bil pomembno drugačen od monoterapije s simvastatinom, po tem ko je bil LDL-holesterol pred uvedbo zdravljenja s kombinacijo obvladan.

Večkratno dajanje simvastatina 40 ali 80 mg, kar je največji registrirani odmerek, ni imelo učinka na plazemske ravni fenofibrinske kisline v dinamičnem ravnovesju.

Posebne populacije

Nosilci alela c.521T>C gena SLCO1B1 imajo manjšo aktivnost OATP1B1. V primerjavi z bolniki, ki imajo najpogostejši genotip (TT), je povprečna izpostavljenost (AUC) glavnega aktivnega presnovka, simvastatinske kisline, 120 % pri heterozigotnih nosilcih (CT) alela C in 221 % pri homozigotnih (CC) nosilcih. V populaciji Evropejcev ima alel C pogostnost 18 %. Pri bolnikih s polimorfizmom SLCO1B1 obstaja tveganje za povečano izpostavljenost simvastatinu, ki lahko privede do zvečanega tveganja za rabdomiolizo (glejte poglavje 4.4.).