Siofor 1000 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje diabetesa mellitusa tipa 2 pri odraslih, zlasti pri bolnikih s čezmerno telesno težo, kadar samo z dieto in telesno dejavnostjo ni mogoče doseči ustrezne urejenosti glikemije.

• Pri odraslih je mogoče Siofor 1000 uporabljati v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi peroralnimi antidiabetiki, ali z insulinom.

• Pri otrocih od 10. leta starosti in pri mladostnikih je mogoče Siofor 1000 uporabljati v monoterapiji ali v kombinaciji z insulinom.

  Pri pretežkih odraslih diabetikih tipa 2, ki so po neuspehu diete dobivali metforminijev klorid kot terapijo prve izbire, je dokazano zmanjšanje zapletov diabetesa (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Odrasli z normalim delovanjem ledvic (GFR≥ 90 ml/min)

Monoterapija in kombinacija z drugimi peroralnimi antidiabetičnimi zdravili.

- Običajni začetni odmerek je od 500 ali 850 mg metforminijevega klorida 2- ali 3-krat na dan, med obroki ali po njih.

Po 10 do 15 dneh je treba odmerek prilagoditi glede na rezultate meritve glukoze v krvi. Počasno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno prenašanje.

Bolnikom, ki dobivajo velik odmerek metforminijevega klorida (2000 do 3000 mg na dan), lahko dve 500-mg filmsko obloženi tableti metforminijevega klorida nadomestite z eno filmsko obloženo tableto Siofor 1000 mg.

Največji priporočeni odmerek metforminijevega klorida je 3000 mg na dan v 3 deljenih odmerkih.

- Če načrtujete prehod z drugega peroralnega antidiabetičnega produkta: prekinite uporabo drugega zdravila in uvedite metforminijev klorid v navedenem odmerku.

Kombinirano zdravljenje z insulinom

Da bi dosegli boljšo urejenost glukoze v krvi, je mogoče metforminijev klorid uporabiti v kombinaciji z insulinom. Metforminijev klorid se daje v običajnem začetnem odmerku (od 500 ali 850 mg metforminijevega klorida) 2 krat ali 3-krat na dan, odmerjanje insulina pa je treba prilagoditi glede na izvide meritev glukoze v krvi.

Starejši

Ker pri starejših obstaja možnost za zmanjšano delovanje ledvic, je treba odmerjanje metforminijevega klorida prilagoditi glede na delovanje ledvic. Delovanje ledvic je treba redno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Okvara ledvic

GFR je treba oceniti pred uvedbo zdravljenja z zdravili, ki vsebujejo metformin, nato pa vsaj enkrat letno. Pri bolnikih s povečanim tveganjem dodatnega napredovanja okvare ledvic in pri starejših je treba delovanje ledvic oceniti pogosteje, na primer vsake 3 do 6 mesecev.

Pediatrična populacija

Monoterapija in kombinirano zdravljenje z insulinom

• Siofor 1000 je mogoče uporabljati pri otrocih od 10. leta starosti in pri mladostnikih.

• Običajni začetni odmerek je 500 ali 850 mg metforminijevega klorida 1-krat na dan, med obroki ali po njih.

  Po 10 do 15 dneh je treba odmerek prilagoditi glede na meritve glukoze v krvi. Počasno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno prenašanje. Največji priporočeni odmerek metforminijevega klorida je 2000 mg na dan v 2 ali 3 deljenih odmerkih.

  Opomba o prelamljanju

  Ker je tableta takšne oblike, da jo je mogoče prelomiti, lahko filmsko obložene tablete (tako kot tudi druge tablete) razpolovite. To naredite bodisi z obema rokama ali pa tako, da tableto položite z (večjim) žlebičem za prelom navzdol na trdo, ravno površino in nanjo pritisnete s palcem.

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• vse vrste akutne metabolične acidoze (kot sta laktacidoza, diabetična ketoacidoza), diabetična predkoma,

• huda ledvična odpoved (GFR < 30 ml/min),

• akutne motnje, ki lahko spremenijo delovanje ledvic, npr. dehidracija, huda okužba, šok,

• bolezen, ki lahko povzroči hipoksijo tkiv (še posebej akutna bolezen ali poslabšanje kronične bolezni), na primer:

  • dekompenzirano srčno popuščanje,

  • respiratorna odpoved,

  • nedaven miokardni infarkt,

  • šok,

• insuficienca jeter, akutna intoksikacija z alkoholom, alkoholizem.

Bolniki z znanimi ali domnevnimi mitohondrijskimi boleznimi

Pri bolnikih z znanimi mitohondrijskimi boleznimi, kot sta sindrom mitohondrijske encefalopatije z laktacidozo in možganski kapi podobnimi dogodki (MELAS – Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) in maternalno podedovana sladkorna bolezen in prizadetost sluha (MIDD – Maternal inherited diabetes and deafness), uporaba metformina ni priporočljiva zaradi tveganja za poslabšanje laktacidoze in nevroloških zapletov, ki lahko povzročijo poslabšanje bolezni.

Če se po zaužitju metformina pojavijo znaki in simptomi, ki so značilni za sindrom MELAS ali MIDD, je treba z metforminom takoj prekiniti in opraviti takojšnjo diagnostično oceno.

Delovanje ledvic

Metformin se izloča skozi ledvice, zato je treba pred začetkom zdravljenja in redno med zdravljenjem spremljati GFR (glejte poglavje 4.2):

• vsaj enkrat na leto pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic,

• vsaj dva- do štirikrat na leto pri bolnikih, ki imajo vrednosti očistka kreatinina na spodnji meji normalnega območja, in pri starejših osebah.

  Metformin je kontraindiciran pri bolnikih z GFR < 30 ml/min in ga je treba začasno ukiniti, če se pojavijo stanja, ki spremenijo delovanje ledvic, glejte poglavje 4.3.

  Zmanjšano delovanje ledvic je pri starejših osebah pogosto in asimptomatsko. Posebna pozornost je potrebna v okoliščinah, ko bi se lahko pojavilo okvarjeno delovanje ledvic, npr. na začetku zdravljenja z antihipertenzivi, diuretiki ali ob uvedbi terapije z nesteroidnimi antirevmatiki (NSAR).

  Srčna funkcija

  Bolniki s srčnim popuščanjem so bolj izpostavljeni tveganju za hipoksijo in ledvično insuficienco. Pri bolnikih s stabilnim kroničnim srčnim popuščanjem se zdravljenje z metforminom lahko uvede ob rednem spremljanju srčne in ledvične funkcije. Pri bolnikih z akutnim in nestabilnim srčnim popuščanjem je zdravljenje z metforminom kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

  Uporaba jodiranih kontrastnih sredstev

  Intravaskularna aplikacija jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči nefropatijo zaradi kontrastnega sredstva, ki povzroči kopičenje metformina in povečano tveganje za laktacidoze. Metformin je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic znova ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.5.

  Kirurški poseg

  Uporabo metformina je treba v času kirurškega posega pod splošno, spinalno ali epiduralno anestezijo prekiniti. Zdravljenje se sme znova uvesti najmanj 48 ur po kirurškem posegu ali začetku peroralnega prehranjevanja, če je bilo delovanje ledvic znova ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno.

  Drugi previdnostni ukrepi

  • Vsi bolniki morajo nadaljevati svojo dieto z redno porazdelitvijo uživanja ogljikovih hidratov čez dan. Bolniki s prekomerno telesno težo morajo nadaljevati z nizkokalorično dieto.

  • Redno je treba opravljati običajne laboratorijske preiskave za spremljanje sladkorne bolezni.

  • Metformin sam po sebi ne povzroča hipoglikemije, previdnost pa je potrebna pri zdravljenju v kombinaciji z inzulinom ali peroralnimi antidiabetiki (sulfonilsečnina ali meglitinid).

  • Metformin lahko zmanjša koncentracijo vitamina B12 v serumu. Tveganje za nizko koncentracijo vitamina B12 narašča z večanjem odmerka metformina, trajanjem zdravljenja, in/ali pri bolnikih, ki imajo znana tveganja, ki povzročijo pomanjkanje B12. V primeru suma pomanjkanja B12 (npr. anemija ali neuropatija), je potrebno spremljati serumsko koncentracijo vitamina B12. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina B12 bo morda potrebno redno spremljanje vitamina B12. Zdravljenje z metforminom je potrebno nadaljevati, dokler ga lahko bolnik prenaša in dokler zdravljenje ni kontraindicirano ter je uvedeno ustrezno korektivno zdravljenje za pomanjkanje vitamina B12 v skladu z veljavnimi kliničnimi smernicami.

Pediatrična populacija

Pred uvedbo zdravljenja z metforminomje treba potrditi diagnozo diabetesa mellitusa tipa 2. Med kontroliranimi enoletnimi kliničnimi študijami niso ugotovili učinkov metformina na rast in puberteto. Ker o tem dolgoročnih podatkov ni na voljo, je priporočljivo, da natančno spremljate učinek metformina na ta parametra, zlasti pri otrocih pred puberteto.

Otroci v starosti od 10 do 12 let

V kontrolirane klinične študije otrok in mladostnikov je bilo vključenih le 15 preiskovancev, starih od 10 do 12 let. Čeprav se učinkovitost in varnost metformina pri teh otrocih nista razlikovali od učinkovitosti in varnosti pri starejših otrocih in mladostnikih, je treba to zdravilo pri otrocih v starosti od 10 do 12 let vseeno uporabljati posebej previdno.

Sočasna uporaba ni priporočljiva

- Alkohol

Zastrupitev z alkoholom je povezana s povečanim tveganjem za laktacidozo, zlasti ob

postenju, podhranjenosti ali okvari jeter.

Izogibati se je treba uživanju alkohola ali zdravil, ki vsebujejo alkohol.

- Jodirana kontrastna sredstva

Metformina je treba pred slikanjem ali v času slikanja ukiniti in se ga sme ponovno uvesti najmanj 48 ur pozneje, če je bilo delovanje ledvic ponovno ovrednoteno in ocenjeno kot stabilno, glejte poglavji 4.2 in 4.4.

Intravaskularna uporaba jodiranih kontrastnih sredstev lahko povzroči odpoved ledvic ter s tem kopičenje metformina in večje tveganje za laktacidozo.

Sočasna uporaba zahteva previdnost

• Nekatera zdravila lahko škodljivo vplivajo na delovanje ledvic, kar lahko poveča tveganje za laktacidozo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila, vključno s selektivnimi zaviralci ciklooksigenaze (COX) II, zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II in diuretiki, predvsem diuretiki Henlejeve zanke: ob uvedbi ali uporabi teh zdravil v kombinaciji z metforminom je potrebno skrbno spremljanje delovanja ledvic.

• Zdravila z intrinzično hiperglikemično aktivnostjo (kot so glukokortikoidi (sistemski in lokalni) in simpatomimetiki): potrebno je pogostejše spremljanje glukoze v krvi, zlasti na začetku zdravljenja. Če je potrebno, je treba odmerjanje metformina prilagoditi med zdravljenjem z drugim zdravilom in po njihovi prekinitvi.

• Organski kationski prenašalci (OCT- Organic Cation Transporter),

  Metformin je substrat za prenašalca OCT1 in OCT2. Sočasna uporaba metformina z:

  • zaviralci OCT1 (npr. verapamil) lahko zmanjšajo učinkovitost metformina,

  • induktorji OCT1 (npr. rifampicin) lahko povečajo obseg gastrointestinalne absorpcije in učinkovitost metformina,

  • zaviralci OCT2 (npr. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) lahko zmanjšajo izločanje metformina skozi ledvice, kar lahko vodi v povečanje koncentracije metformina v plazmi,

  • zaviralci OCT1 in OCT2 prenašalcev (npr. krizotinib, olaparib) lahko spremenijo učinkovitost in izločanje metformina skozi ledvice.

Previdnost se priporoča pri sočasni uporabi metformina z navedenimi zdravili, še zlasti pri bolnikih z ledvično okvaro, ker lahko pride do povečanja koncentracije metformina v plazmi. Ker aviralci/induktorji OCT lahko spremenijo učinkovitost metformina, bo lahko potrebna prilagoditev odmerka metformina.

Nosečnost

Nekontroliran diabetes med nosečnostjo (gestacijski ali stalen) je povezan s povečanim tveganjem za nastanek prirojenih napak in predporodne smrtnosti.

Omejeni podatki o uporabi metformina pri nosečnicah ne kažejo na povečano tveganje za malformacijske nepravilnosti. Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na nosečnost, razvoj zarodka ali ploda, porod ali postnatalen razvoj.

Ko bolnica načrtuje nosečnost in med nosečnostjo, se za zdravljenje diabetesa ne sme uporabljati metformina, temveč je treba uporabiti insulin in z njim vzdrževati koncentracijo glukoze v krvi, ki je čim bližja normalni, da bi zmanjšali tveganje za malformacije ploda, povezane z nenormalno koncentracijo glukoze v krvi.

Dojenje

Metformin se izloča v materino mleko. Opaženih ni bilo nobenih učinkov metformina pri dojenih novorojencih/otrocih zdravljenih žensk. Podatki o učinku metformina so nezadostni, zato se ga med dojenjem ne priporoča. Odločiti se je treba, ali prenehati z dojenjem, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja in možno tveganje neželenih učinkov na otroka.

Plodnost

Plodnost samic in samcev podgan je bila z danim metforminom v odmerku do 600 mg/kg/dan, ki je približno trikratnik največjega priporočenega dnevnega odmerka za človeka, izračunanega na podlagi primerjav telesne površine, nespremenjena.

Monoterapija z metforminom ne povzroča hipoglikemij, zato ne vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar je bolnike treba opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, če se metformin uporablja v kombinaciji z drugimi antidiabetičnimi produkti (npr. sulfonilsečnine, insulin ali meglitinid).

Med zdravljenjem z metforminom se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki. Opredelitev pogostnosti je:

zelo pogosti: ≥ 1/10

pogosti: ≥ 1/100, < 1/10 občasni: ≥ 1/1.000, < 1/100 redki: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 zelo redki: < 1/10.000

ni znano: ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo.

Presnovne in prehranske motnje

Pogosti: povečanje/pomanjkanje vitamina B12 (glejte poglavje 4.4).

Zelo redki: laktacidoza (glejte poglavje 4.4). Bolezni živčevja

Pogosti: motnje okušanja.

Bolezni prebavil

Zelo pogosti: prebavne motnje, npr. navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu in izguba apetita. Ti neželeni učinki se najpogosteje pojavijo med uvedbo zdravljenja in večinoma spontano minejo. Da bi jih preprečili, je metformin priporočljivo uporabljati v 2 ali 3 dnevnih odmerkih, med obroki ali po njih. Tudi počasno povečevanje odmerka lahko izboljša gastrointestinalno prenašanje.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo redki: izolirana poročila o nepravilnostih testov jetrne funkcije ali hepatitisu, ki izginejo po prenehanju uporabe metformina.

Bolezni kože in podkožja

Zelo redki: kožne reakcije, npr. eritem, srbenje, urtikarija.

Pediatrična populacija

Neželeni učinki, zabeleženi v objavljenih in pomarketinških podatkih ter med kontroliranimi kliničnimi študijami pri majhnem številu pediatričnih bolnikov, starih od 10 do 16 let, ki so zdravilo dobivali 1 leto, so bili podobne narave in podobno izraziti kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

Z metforminijevim kloridom niso ugotovili hipoglikemije niti v odmerkih do 85 g, se je pa v takšnih primerih pojavila laktacidoza. Velik čezmeren odmerek metformina ali sočasni dejavniki tveganja lahko povzročijo laktacidozo. Laktacidoza je nujno stanje, ki ga je treba zdraviti v bolnišnici. Najučinkovitejši način za odstranitev laktata in metformina je hemodializa.