VIRAMUNE 400 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - VIRAMUNE 400 mg
Zdravilo Viramune je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje s HIV-1 okuženih odraslih, mladostnikov in otrok, starih tri leta in starejših, ki lahko tablete pogoltnejo (glejte poglavji 4.2).
Tablete s podaljšanim sproščanjem niso primerne za zdravljenje v 14-dnevnem uvajalnem obdobju pri bolnikih, ki začnejo jemati nevirapin. Uporabiti je treba druge oblike nevirapina, kot so tablete s takojšnjim sproščanjem ali peroralna suspenzija (glejte poglavje 4.2).
Večina izkušenj z zdravilom Viramune izvira iz kombiniranega dajanja z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI). Izbira zdravila, ki ga bomo uporabili po zdravilu Viramune, mora temeljiti na kliničnih izkušnjah in preskusu odpornosti. (glejte poglavje 5.1)
Zdravilo Viramune lahko predpisujejo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV. Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila Viramune za bolnike, ki se začnejo zdraviti z nevirapinom, je ena tableta s takojšnjim sproščanjem po 200 mg na dan prvih 14 dni (tako uvajalno obdobje je treba upoštevati, ker so ugotovili, da zmanjša pogostnost izpuščaja), nato sledi jemanje ene tablete s podaljšanim sproščanjem po 400 mg enkrat na dan, v kombinaciji z najmanj dvema dodatnima protivirusnima zdraviloma.
Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem, ki ga jemljejo dvakrat dnevno: Bolnikom, ki se že zdravijo z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem, ki ga jemljejo dvakrat dnevno v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, lahko zdravilo brez uvajalnega zdravljenja z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem zamenjamo za zdravilo Viramune 400 mg
tablete s podaljšanim sproščanjem, ki jih jemljejo enkrat dnevno dan v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili.
Zdravilo Viramune je treba kombinirati vsaj z dvema dodatnima protiretrovirusnima zdraviloma. Pri zdravilu, ki se jemlje sočasno, je treba upoštevati odmerek, ki ga priporoča imetnik dovoljenja za promet.
Če se bolnik na pozabljeni odmerek spomni v 12 urah po tem, ko bi ga moral vzeti, naj ga vzame čim prej. Če bolnik pozabi vzeti odmerek in je preteklo že več kot 12 ur, naj ob običajnem času vzame samo naslednji odmerek.
Pediatrična populacija
Otroci, starejši od 3 let in mladostniki
V skladu s priporočili za odmerjanje zdravila lahko zdravilo Viramune 400 mg tablete s podaljšanim sproščanjem po shemi odmerjanja za odrasle jemljejo tudi otroci, če
-
so stari ≥ 8 let in imajo telesno maso 43,8 kg ali več ali
-
so stari < 8 let in imajo telesno maso 25 kg ali več ali
-
je njihova telesna površina po Mostellerjevi formuli 1,17 m2 ali več.
Otroci, mlajši od 3 let
Varnost in učinkovitost zdravila Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem pri otrocih, mlajših od 3 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Za bolnike, mlajše od 3 let, in vse druge skupine glede na starost, telesno maso in telesno površino je na voljo peroralna suspenzija s takojšnjim sproščanjem (glejte ustrezni Povzetek glavnih značilnosti zdravila).
Navodila o načinu dajanja zdravila
Skupni dnevni odmerek med zdravljenjem ne sme preseči 400 mg. Bolnike je treba poučiti, da morajo jemati zdravilo Viramune vsak dan, tako kot je predpisano.
Bolnikom, pri katerih se med 14-dnevnim uvajalnim obdobjem pojavi izpuščaj, ne smejo začeti zdravljenja s zdravila viramune tablete s podaljšanim sproščanjem, dokler izpuščaj ne izgine. Predele z izpuščajem je treba natančno opazovati (glejte poglavje 4.4). Uvajalni režim odmerjanja zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem ne sme trajati dlje od 28 dni, nato je potrebno poiskati alternativni način zdravljenja zaradi izpostavljenosti premajhnemu odmerku zdravila in s tem možnemu tveganju za razvoj odpornosti.
Bolniki, ki prekinejo jemanje nevirapina za več kot 7 dni, lahko nadaljujejo jemanje po priporočeni shemi odmerjanja in po dvotedenskem uvajalnem obdobju z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem.
Pojavijo se lahko toksični učinki, zaradi katerih je potrebno prekiniti zdravljenje z zdravilom Viramune, (glejte poglavje 4.4).
Starejši
Nevirapina niso posebej preskušali pri bolnikih nad 65 let.
Ledvična okvara
Pri odraslih bolnikih z ledvično disfunkcijo, ki se zdravijo z dializo, priporočamo dodaten odmerek nevirapina s takojšnim sproščanjem po 200 mg po vsaki dializi. Bolnikom s CLcr ≥ 20 ml/min odmerka ni treba prilagajati; glejte poglavje 5.2. Pri otrocih z ledvično disfunkcijo, ki se zdravijo z dializo, priporočajo po vsaki dializi dodaten odmerek zdravila Viramune peroralna suspenzija ali Viramune tablete s takojšnjim sproščanjem, in sicer 50 % priporočenega dnevnega odmerka peroralne
suspenzije ali tablet s takojšnjim sproščanjem, kar pomaga izničiti učinek dialize na nevirapinov očistek. Pri bolnikih z ledvično okvaro niso preskušali zdravila Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem, zato je treba zanje uporabiti zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem.
Jetrna okvara
Nevirapina ne smemo dajati bolnikom s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C., glejte poglavje 4.3). Bolnikom z blago do zmerno jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih z jetrno okvaro niso preskušali zdravila Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem, zato je treba zanje uporabiti zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem.
Način uporabe
Tablete s podaljšanim sproščanjem je treba jemati s tekočino, ne sme se jih drobiti ali žvečiti. Zdravilo Viramune lahko bolniki jemljejo s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ponovna uporaba pri bolnikih, pri katerih je bilo treba zdravljenje z njim dokončno ukiniti zaradi hudega izpuščaja, izpuščaja s sočasnimi splošnimi simptomi, preobčutljivostnih reakcij ali klinične oblike hepatitisa zaradi nevirapina.
Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) in tistim, ki so pred zdravljenjem imeli raven aspartat-aminotransferaze (ASAT) ali alanin-aminotransferaze (ALAT) > 5-krat večjo od zgornje meje normalne laboratorijske vrednosti, dokler se njuna začetna vrednost ne stabilizira na < 5-kratni zgornji meji normalne vrednosti.
Ponovna uporaba pri bolnikih, ki so imeli raven ASAT ali ALAT med prejšnjim zdravljenjem z nevirapinom > 5-krat večjo od zgornje meje normalne laboratorijske vrednosti in pri katerih so se motnje jetrne funkcije ob ponovnem dajanju nevirapina ponovile (glejte poglavje 4.4).
Sočasno jemanje zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), ker lahko zmanjšajo koncentracijo nevirapina v plazmi in njegove klinične učinke (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo Viramune smemo uporabljati samo hkrati z najmanj dvema drugima protivirusnima zdraviloma (glejte poglavje 5.1).
Prvih 18 tednov zdravljenja z nevirapinom je kritično obdobje, v katerem moramo bolnike skrbno spremljati, da bi lahko odkrili morebitne hude in življenjsko nevarne kožne reakcije (npr. Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN)) in resen hepatitis oz. jetrno odpoved. Nevarnost jetrnih in kožnih reakcij je največja prvih 6 tednov zdravljenja. Toda ogroženost zaradi jetrnih dogodkov traja še po tem obdobju, zato je še potrebno nadaljnje pogosto spremljanje. Pri ženskah in bolnikih z večjim številom celic CD4+ (> 250/mm3 pri odraslih ženskah in > 400/mm3 pri odraslih moških) na začetku zdravljenja z nevirapinom povečano tveganje neželenih učinkov na jetra, če imajo v plazmi izmerljivo raven HIV-1 RNA – tj. če je ob uvajanju nevirapina koncentracija ≥ 50 kopij/ml. Ker so v nadzorovanih in nenadzorovanih raziskavah poročali o resni in življenjsko nevarni hepatotoksičnosti pretežno pri bolnikih z virusnim bremenom s HIV-1 50 kopiij/ml ali večjim, ne smemo uvesti nevirapin pri odraslih ženskah s številom celic CD4+ nad 250 celic/mm3 in odraslih moških s številom celic CD4+ nad 400 celic mm3, in izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi razen, če je korist zdravljenja večja od njegovega tveganja.
Zdravila Viramune ne smemo uporabljati kot edino aktivno protiretrovirusno zdravilo, ker se je pokazalo, da se pri monoterapiji s katerimkoli protiretrovirusnim zdravilom razvije virusna odpornost.
V nekaterih primerih se je jetrna okvara povečala kljub ukinitvi zdravljenja. Bolniki, pri katerih se razvijejo znaki ali simptomi hepatitisa, huda kožna reakcija ali preobčutljivostne reakcije, morajo prenehati jemati nevirapin, njihovo stanje pa mora nemudoma oceniti zdravnik. Po hudih jetrnih, kožnih ali preobčutljivostnih reakcijah nevirapina ne smemo ponovno uvesti (glejte poglavje 4.3).
Natančno je treba upoštevati navodila o odmerjanju, zlasti 14-dnevno uvajalno obdobje (glejte poglavje 4.2).
Kožne reakcije
Pri z nevirapinom zdravljenih bolnikih so se (pretežno prvih 6 tednov zdravljenja) pojavile hude in življenjsko nevarne kožne reakcije, tudi s smrtnim izidom. Gre za primere Stevens-Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize in preobčutljivostnih reakcij, za katere so bili značilni izpuščaj, splošni simptomi in prizadetost visceralnih organov. Zato je treba bolnike prvih 18 tednov zdravljenja skrbno spremljati in natančno opazovati, če se pojavi izoliran izpuščaj.
Nevirapin moramo dokončno ukiniti vsem bolnikom, pri katerih so se pojavili hud izpuščaj ali izpuščaj ob hkratnih splošnih simptomih (npr. vročini, mehurčkih, lezijah v ustni votlini, konjunktivitisu, obraznem edemu, mišičnih ali sklepnih bolečinah ali splošnem slabem počutju), vključujoč Stevens-Johnsonov sindrom ali toksično epidermalno nekrolizo. Nevirapin je treba trajno ukiniti tudi vsem bolnikom, pri katerih se je pojavila preobčutljivostna reakcija (z izpuščajem in splošnimi simptomi ob hkratni prizadetosti visceralnih organov, npr. hepatitisu, eozinofiliji, granulocitopeniji in motnjah ledvične funkcije); glejte poglaje 4.4.
Dajanje večjih od priporočenih odmerkov nevirapina lahko poveča pogostnost in resnost kožnih reakcij, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
Pri bolnikih, pri katerih so se v povezavi z nevirapinom pojavile kožne ali jetrne reakcije, so opažali rabdomiolizo.
Pokazalo se je, da sočasna uporaba prednizona (40 mg na dan prvih 14 dni zdravljenja z zdravilom Viramune s takojšnim sproščanjem) ne zmanjša pogostnosti izpuščaja, ki ga povzroča nevirapin, možno pa je, da je povezana s povečano pogostnostjo in resnostjo izpuščaja prvih 6 tednov zdravljenja z nevirapinom.
Znanih je nekaj dejavnikov tveganja za razvoj resnih kožnih reakcij, med njimi neupoštevanje začetnega odmerjanja v uvajalnem obdobju zdravljenja in daljši odlog od pojava prvih simptomov do obiska zdravnika. Kaže, da je tveganje pojava izpuščaja pri ženskah večje kot pri moških ne glede na to, ali prejemajo zdravljenje, ki vključuje nevirapin, ali takšno, ki ga ne vsebuje.
Bolnikom je treba povedati, da je glavni toksični pojav pri nevirapinu izpuščaj. Svetovati jim je treba, naj zdravnika obvestijo o vsakem izpuščaju in ob pojavu začetnih simptomov ne odlagajo obiska pri zdravniku. Izpuščaj, ki je povezan z nevirapinom, se večinoma pojavi v prvih 6 tednih po začetku zdravljenja. Da bi ga odkrili, moramo v tem obdobju bolnike skrbno opazovati.
Bolniki, pri katerih se pojavi hud izpuščaj ali izpuščaj ob hkratnih splošnih simptomih, kot so vročina, pojav mehurčkov, lezije v ustni votlini, konjunktivitis, obrazni edem, mišične ali sklepne bolečine ali splošno slabo počutje, morajo prekiniti z jemanjem zdravila, njihovo stanje pa mora nemudoma oceniti zdravnik. Pri teh bolnikih zdravljenja z nevirapinom ne smemo ponoviti.
Bolnike je treba opozoriti, da ne smejo začeti jemati zdravila Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem, dokler ne izgine izpuščaj, ki se je pojavil med 14-dnevnim uvajalnim obdobjem zdravljenja z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem. Režim zdravljenja enkrat na dan z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem sme trajati največ 28 dni, nato je treba poiskati alternativni način zdravljenja, zaradi uporabe majhnega odmerka zdravila in s tem možnega tveganja za razvoj odpornosti.
Bolnikom, pri katerih sumimo, da imajo z nevirapinom povezan izpuščaj, moramo opraviti preiskave jetrne funkcije. Vsem z zmerno ali močno povečanimi vrednostmi (ASAT ali ALAT > 5-kratna zgornja mejna normalna vrednost) pa moramo nevirapin trajno ukiniti.
Če se pojavi preobčutljivostna reakcija z izpuščajem in hkratnimi splošnimi simptomi, kot so vročina, artralgija, mialgija in limfadenopatija, ter prizadetost visceralnih organov, npr. hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija, in motnje ledvične funkcije, moramo nevirapin trajno ukiniti (glejte poglavje 4.3).
Jetrne reakcije
Pri z nevirapinom zdravljenih bolnikih so se pojavili hudi in življenjsko nevarni toksični učinki na jetra, tudi fulminantni hepatitis s smrtnim izidom. Prvih 18 tednov zdravljenja je kritično obdobje, v katerem moramo bolnika natančno spremljati. Nevarnost jetrnih reakcij je največja prvih 6 tednov zdravljenja. Tveganje je možno tudi po tem obdobju, zato moramo zdravljenje ves čas spremljati s pogostimi pregledi.
Pri bolnikih, pri katerih so se v povezavi z nevirapinom pojavile kožne ali jetrne reakcije, so opažali rabdomiolizo.
Povečana raven ASAT ali ALAT na ≥ 2,5-kratno zgornjo mejo normalne laboratorijske vrednosti ali sočasna okužba z virusom hepatitisa B ali C ali oboje na začetku protivirusnega zdravljenja sta na splošno povezani z večjim tveganjem neželenih učinkov na jetra med protivirusnim zdravljenjem, tudi s takšnim, v sklopu katerega je nevirapin.
Pri ženskah in bolnikih z večjim številom celic CD4+ na začetku zdravljenja z nevirapinom je pri prvič zdravljenih bolnikih povečano tveganje neželenih jetrnih dogodkov. V retrospektivni analizi zbirnih kliničnih študijah zdravila Viramune tablete s takojšnjim sproščanjem je pri ženskah tveganje simptomatskih jetrnih dogodkov z nevirapinom, ki jih pogosto spremlja izpuščaj, trikrat večje kot pri moških (5,8 % proti 2,2 %), pri prvič zdravljenih bolnikih obeh spolov, ki imajo v plazmi izmerljivo raven HIV-1RNA in pri bolnikih z večjim številom celic CD4+ je na začetku zdravljenja z nevirapinom bilo povečano tveganje simptomatskih jetrnih dogodkov. Večinoma pri bolnikih z virusnim bremenom s HIV-1 v plazmi 50 kopij/ml ali več je bilo pri ženskah s številom celic CD4+
> 250 celic/mm3 tveganje simptomatskih neželenih jetrnih dogodkov 12-krat večje kot pri ženskah s številom celic CD4+ < 250 celic/mm3 (11,0 % v primerjavi z 0,9 %). Povečano tveganje so zasledili tudi pri moških z izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi in s številom celic CD4+ > 400 celic/mm3 (6,3 % proti 1,2 % pri moških s številom celic CD4+ < 400 celic/mm3). Pri bolnikih z nedoločljivim virusnim bremenom v plazmi (tj. < 50 kopij/ml) ni bilo povečano tveganje toksičnosti, ki je povezano z mejnim številom celic CD4+.
Bolnikom je treba povedati, da so jetrne reakcije pomemben toksični pojav ob nevirapinu, zaradi katerega je prvih 18 tednov treba skrbno spremljati zdravljenje. Poučiti jih je treba, da morajo ob pojavu simptomov, ki kažejo na hepatitis, prenehati jemati nevirapin in da je potrebna takojšnja zdravniška ocena njihovega zdravstvenega stanja, ki mora vključevati tudi preiskave jetrnega delovanja.
Spremljanje jetrne funkcije
Klinične kemijske preiskave, ki vključujejo jetrne preiskave, je treba opraviti pred začetkom zdravljenja z nevirapinom in v ustreznih razmikih med zdravljenjem.
Za nevirapin poročajo o nenormalnih izvidih preiskav jetrne funkcije, o nekaterih v prvih tednih zdravljenja.
Pogosto opisujejo nesimptomatično povečanje jetrnih encimov, ki pa ni vedno kontraindikacija za nevirapin. Nesimptomatično povečanje gama-glutamiltransferaze (GGT) ni kontraindikacija za nadaljevanje zdravljenja.
Preiskave jetrne funkcije je treba narediti vsaka dva tedna prva dva meseca zdravljenja, po tretjem mesecu in nato redno. Če se pri bolniku pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na hepatitis ali preobčutljivost ali oboje, moramo pregledati delovanje jeter.
Bolnikom, ki že jemljejo zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem dvakrat na dan, ob prehodu na zdravljenje z zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem, ki ga bodo jemali enkrat na dan, ni treba spreminjati sheme spremljanja zdravljenja.
Če je raven ASAT ali ALAT pred zdravljenjem ali med njim povečana na ≥ 2,5-kratno zgornjo mejno vrednost, je treba jetrne preiskave ob rednih kontrolnih pregledih opravljati pogosteje. Nevirapina ne smemo dajati bolnikom, ki imajo pred zdravljenjem raven ASAT ali ALAT > 5-kratne zgornje laboratorijske mejne vrednosti, dokler se začetna raven ASAT/ALAT ne stabilizira na < 5-kratno zgornjo mejno vrednost (glejte poglavje 4.3).
Zdravniki in bolniki morajo biti pozorni na prodromske znake ali izvide, ki kažejo na hepatitis, kot so anoreksija, slabost, zlatenica, bilirubinurija, aholično blato, hepatomegalija ali občutljivost jeter.
Bolnikom moramo naročiti, da morajo ob njihovem pojavu nemudoma poiskati zdravniško pomoč.
Če se raven ASAT ali ALAT med zdravljenjem poveča na > 5-kratno zgornjo mejo normalne vrednosti, moramo zdravljenje z nevirapinom nemudoma ukiniti. Če se raven ASAT ali ALAT zmanjša na začetne vrednosti in bolnik ni imel kliničnih znakov ali simptomov hepatitisa, izpuščaja, splošnih simptomov ali drugih izvidov, ki kažejo na motnje delovanja organov, lahko nevirapin ponovno uvedemo, o čemer presodimo za vsakega bolnika posamezno, in ga dajemo po shemi za začetno zdravljenje zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem enkrat na dan
14 dni in nadaljujemo z zdravilom Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan. V tem primeru je treba jetrno funkcijo spremljati pogosteje. Če se motnje jetrne funkcije ponovijo, moramo nevirapin trajno ukiniti.
Če se pojavi klinična oblika hepatitisa z anoreksijo, slabostjo, bruhanjem in zlatenico IN nenormalnimi laboratorijskimi izvidi (zmernimi ali hudimi spremembami v jetrni funkciji (razen GGT), moramo nevirapin trajno ukiniti. Zdravila Viramune ne smemo ponovno dajati bolnikom, katerim smo ga morali dokončno ukiniti zaradi klinične oblike hepatitisa, ki jo je povzročil nevirapin.
Jetrna bolezen
Varnost in učinkovitost zdravila Viramune pri bolnikih s hujšimi jetrnimi motnjami nista bili dokazani. Zdravilo Viramune je kontraindicirano za bolnike s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) (glejte poglavje 4.3). Farmakokinetični podatki kažejo, da moramo biti previdni, kadar dajemo nevirapin bolnikom z zmerno jetrno disfunkcijo (Child-Pugh C). Bolnike s kroničnim hepatitisom B ali C, ki prejemajo kombinirano protivirusno zdravljenje, spremlja povečano tveganje hudih neželenih učinkov na jetra, ki so lahko tudi smrtno nevarni. Pri sočasnem protivirusnem zdravljenju zaradi hepatitisa B ali C poglejte tudi ustrezno informacijo o zdravilih, ki jih zanj uporabljamo.
Bolniki z obstoječo motnjo jetrne funkcije, tudi kroničnim aktivnim hepatitisom, imajo med kombiniranim protivirusnim zdravljenjem pogosteje moteno jetrno delovanje, zato jih je treba spremljati v skladu s standardno prakso. Če pri njih zasledimo znake poslabšanja jetrne bolezni, moramo presoditi o prekinitvi ali ukinitvi tega zdravljenja.
Druga opozorila
Profilaksa po izpostavljenosti okužbi: pri posameznih osebah, ki sicer niso bile okužene s HIV, a so prejele več odmerkov zdravila Viramune v sklopu profilakse po izpostavljenosti okužbi, kar sicer ni odobrena uporaba, so poročali o resnih toksičnih učinkih na jetra, tudi o jetrni odpovedi, zaradi katere je bila potrebna transplantacija. V tem primeru za zdravilo Viramune niso opravili specifične raziskave o profilaktični uporabi po izpostavljenosti okužbi, zlasti ne glede na trajanje takšnega zdravljenja, ter je zato taka uporaba močno odsvetovana.
Kombinirano zdravljenje z nevirapinom ni kurativna oblika zdravljenja s HIV-1 okuženih bolnikov; še nadalje lahko zbolevajo za boleznimi, povezanimi z napredovano okužbo s HIV-1, tudi oportunističnimi okužbami.
Ženske, ki jemljejo zdravilo Viramune, ne smejo uporabljati hormonskih metod za preprečevanje zanositve, razen depo-medroksiprogesteron acetata (DMPA), kot edino metodo kontracepcije, ker lahko nevirapin zmanjša koncentracijo teh zdravil v plazmi. Iz tega razloga in zato, da bi zmanjšali nevarnost prenosa HIV, priporočamo uporabo mehanske kontracepcije (npr. kondoma). Pri uporabi hormonskega nadomestnega zdravljenja v pomenopavzi, je treba med jemanjem nevirapina spremljati njihov terapevtski učinek.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Take spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni trdnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
V kliničnih študijah so zdravilo Viramune povezovali s povečanjem HDL holesterola in splošnim izboljšanjem razmerja med skupnim holesterolom in HDL holesterolom. Ker pa niso opravili specifičnih študij, klinični pomen teh izsledkov ni znan. Poleg tega se ni pokazalo, da bi zdravilo Viramune povzročalo motnje glukoze.
Osteonekroza: Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART – Combination Antiretroviral Therapy) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Sindrom imunske reaktivacije: pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - Combination Antiretroviral Therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis jirovecii povzročena pljučnica. Kakršnekoli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Farmakokinetični podatki kažejo, da sočasna uporaba rifampicina in nevirapina ni priporočljiva. Odsvetovano je tudi kombiniranje zdravila Viramune z naslednjimi spojinami: efavirenz, ketokonazol, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (v kombinaciji s kobicistatom), atazanavir (v kombinaciji z ritonavirjem), fosamprenavir (če ga ne dajemo hkrati z majhnimi odmerki ritonavirja) (glejte
poglavje 4.5)
Z zidovudinom pogosto povezujejo granulocitopenijo. Če bolniki sočasno prejemajo nevirapin in zidovudin, predvsem pediatrični bolniki in bolniki, ki se zdravijo z večjimi odmerki zidovudina ali imajo zmanjšano rezervo kostnega mozga, obstaja pri njih povečano tveganje pojava granulocitopenije, zlasti če imajo napredovalo bolezen zaradi okužbe s HIV. Pri teh bolnikih je treba natančno spremljati hematološke parametre.
Laktoza: največji priporočeni dnevni odmerek zdravila Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem vsebuje 400 mg laktoze.
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Nekateri bolniki so v blatu opazili preostanke, ki so bili podobni nespremenjenim tabletam. Dosegljivi podatki kažejo, da pojav ne vpliva na terapevtski odziv.
Naslednji podatki so bili pridobljeni pri uporabi zdravila Viramune tablete s takojšnjim sproščanjem, predvideva se, da veljajo za vse farmacevtske oblike.
Nevirapin je induktor CYP3A in lahko tudi CYP2B6. Indukcija je največja 2 do 4 tedne po začetku zdravljenja z več odmerki.
Pri sočasnem dajanju z nevirapinom se lahko v plazmi zmanjša koncentracija spojin z isto potjo presnavljanja. Priporočamo skrbno spremljanje terapevtskega učinka zdravil, ki se presnavljajo prek P450, kadar jih bolnik jemlje v kombinaciji z nevirapinom.
Hrana, antacidi ali zdravila, ki so izdelana z alkalnim puferskim sredstvom, ne vplivajo na absorpcijo nevirapina.
Podatki o interakcijah so povsod, kjer so bili dosegljivi, navedeni kot geometrične srednje vrednosti z 90-odstotnim intervalom zaupanja (90-odstotni IZ). ND = ni določeno, ↑ = povečanje, ↓ = zmanjšanje,
↔ = ni učinka
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija | Priporočila za sočasno dajanje |
| UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ | ||
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| NRTI (nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze) | ||
| Didanozin100-150 mg 2-krat na dan | AUC didanozina ↔ 1,08 (0,92-1,27) Cmin didanozina NDCmax didanozina ↔ 0,98 (0,79-1,21) | Didanozin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Emtricitabin | Emtricitabin ni zaviralec človeških encimov CYP450. | Viramune in emtricitabin lahko dajemo sočasno brezprilagoditve odmerkov. |
| Abakavir | Abakavir ni zaviral izoform citokroma P450 v človeških jetrnih mikrosomih. | Viramune in abakavir lahkodajemo sočasno brez prilagoditve odmerkov. |
| Lamivudin150 mg 2-krat na dan | Ni sprememb navideznega očistka lamivudina in volumna porazdelitve, kar kaže, da nevirapin nimaindukcijskega učinka na očistek lamivudina. | Lamivudin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Stavudin:30/40 mg 2-krat na dan | AUC stavudina ↔ 0,96 (0,89-1,03) Cmin stavudina NDCmax stavudina ↔ 0,94 (0,86-1,03)Nevirapin: v primerjavi s prejšnjimi,kontrolnimi vrednostmi so bile ravni nespremenjene. | Stavudin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Tenofovir300 mg na dan | Ravni tenofovirja v plazmi ostanejo med sočasnim dajanjem z nevirapinom nespremenjene.Raven nevirapina v plazmi se prisočasnem dajanju tenofovirjem ni spremenila. | Tenofovir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Zidovudin100-200 mg 3-krat na dan | AUC zidovudina ↓ 0,72 (0,60-0,96) Cmin zidovudina NDCmax zidovudina ↓ 0,70 (0,49-1,04)Nevirapin: zidovudin ni vplival na njegovo farmakokinetiko. | Zidovudin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov.Z zidovudinom pogosto povezujejo granulocitopenijo. Če bolniki sočasno prejemajo nevirapin in zidovudin, predvsem pediatrični bolniki in bolniki, ki se zdravijo z večjimi odmerki zidovudina ali imajo zmanjšano rezervo kostnega mozga, obstaja pri njih povečano tveganje pojava granulocitopenije, zlasti če imajo napredovalo bolezen zaradi okužbe s HIV. Pri teh bolnikih je treba natančnospremljati hematološke parametre. |
| NNRTI (nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze) | ||
| Efavirenz600 mg na dan | AUC efavirenza ↓ 0,72 (0,66-0,86)Cmin efavirenza ↓ 0,68 (0,65-0,81)Cmax efavirenza ↓ 0,88 (0,77-1,01) | Sočasnega dajanja efavirenza in zdravila Viramune ne priporočamo (glejtepoglavje 4.4), ker se toksični učinki seštevajo in v primerjavi z dajanjem enega ali drugega NNRTI samega ni dodatne koristi (za rezultate študije 2NN glejte poglavje 5.1 zdravila Viramune s podaljšanimsproščanjem). |
| Etravirin | Pri sočasni uporabi etravirina in nevirapina se lahko pomembno zmanjša koncentracija etravirina v plazmi in izgubi njegov terapevtskiučinek. | Sočasnega dajanja zdravila Viramune in NNRTI ne priporočajo (glejte poglavje 4.4). |
| Rilpivirin | Interakcij niso raziskali. | Sočasnega dajanja zdravila Viramune in NNRTI ne priporočajo (glejtepoglavje 4.4). |
| PI (zaviralci proteaze) | ||
| Atazanavir/ritonavir 300/100 mg na dan 400/100 mg na dan | atazanavir/r 300/100 mg:AUC atazanavirja/r ↓ 0,58 (0,48-0,71)Cmin atazanavirja/r ↓ 0,28 (0,20-0,40)Cmax atazanavirja/r ↓ 0,72 (0,60-0,86)atazanavir/r 400/100 mgAUC atazanavirja/r ↓ 0,81 (0,65-1,02) | Sočasnega dajanja atazanavirja z ritonavirjem in zdravila Viramune ne priporočajo (glejte poglavje 4.4). |
| Cmin atazanavirja/r ↓ 0,41 (0,27-0,60)Cmax atazanavirja/r ↔ 1,02 (0,85-1,24) (v primerjavi s 300/100 mg brez nevirapina)AUC nevirapina ↑ 1,25 (1,17-1,34)Cmin nevirapina ↑ 1,32 (1,22-1,43)Cmax nevirapina ↑ 1.17 (1,09-1,25) | ||
| Darunavir/ritonavir 400/100 mg 2-krat na dan | AUC darunavirja ↑ 1,24 (0,97-1,57)Cmin darunavirja ↔ 1,02 (0,79-1,32)Cmax darunavirja ↑ 1,40 (1,14-1,73)AUC nevirapina ↑ 1,27 (1,12-1,44)Cmin nevirapina ↑ 1,47 (1,20-1,82)Cmax nevirapina↑ 1,18 (1,02-1,37) | Darunavir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Fosamprenavir1400 mg 2-krat na dan | AUC amprenavirja↓ 0,67 (0,55-0,80)Cmin amprenavirja ↓ 0,65 (0,49-0,85)Cmax amprenavirja ↓ 0,75 (0,63-0,89)AUC nevirapina ↑ 1,29 (1,19-1,40)Cmin nevirapina ↑ 1,34 (1,21-1,49)Cmax nevirapina ↑ 1,.25 (1,14-1,37) | Če fosamprenavirja ne dajemo hkrati z ritonavirjem, sočasne uporabe fosamprenavirja in zdravila Viramune ne priporočamo (glejtepoglavje 4.4). |
| Fosamprenavir/ritona-vir 700/100 mg 2-krat na dan | AUC amprenavirja ↔ 0,89 (0,77-1,03)Cmin amprenavirja ↓ 0,81 (0,69-0,96)Cmax amprenavirja ↔ 0,97 (0,85-1,10)AUC nevirapina ↑ 1,14 (1,05-1,24)Cmin nevirapina ↑ 1,22 (1,10-1,35)Cmax nevirapina ↑ 1,13 (1,03-1,24) | Fosamprenavir z ritonavirjem in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Lopinavir/ritonavir (kapsule)400/100 mg 2-krat na dan | Odrasli bolniki:Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95) | Pri kombiniranju z zdravilom Viramune priporočajo povečanje odmerka lopinavirja z ritonavirjem do 533/133 mg(4 kapsule) ali 500/125 mg(5 tablet po 100/25 mg) 2-krat na dan ob jedi. Odmerka zdravila Viramune ni treba prilagoditi, če ga dajemo hkratiz lopinavirjem. |
| Lopinavir/ritonavir (peroralna raztopina) 300/75 mg/m2 2-krat na dan | Otroci:AUC lopinavirja ↓ 0,78 (0,56-1,09)Cmin lopinavirja ↓ 0,45 (0,25-0,82)Cmax lopinavirja ↓ 0,86 (0,64-1,16) | Pri otrocih je potrebno presoditi o povečanju odmerjanja kombinacije lopinavirja in ritonavirja na 2-krat 300 mg/m2 in 75 mg/m2 ob jedi, kadar jo uporabljamo v kombinaciji z zdravilom Viramune, zlasti pri bolnikih, pri katerih sumimo na zmanjšano občutljivost zakombinacijo lopinavirja in ritonavirja. |
| Ritonavir600 mg 2-krat na dan | AUC ritonavirja ↔ 0,92 (0,79-1,07)Cmin ritonavirja ↔ 0,93 (0,76-1,14)Cmax ritonavirja ↔ 0,93 (0,78-1,07)Nevirapin: Sočasno dajanje ritonavirja ne povzroči nikakršne klinično pomembne spremembe ravninevirapina v plazmi. | Ritonavir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajna odmerkov. |
| Sakvinavir/ritonavir | Manjše število podatkov, ki so na voljo o uporabi mehkih želatinskih kapsul sakvinavirja ob sočasnem jemanju ritonavirja, ne kaže na klinično pomembno interakcijo med sakvinavirjem ob sočasnem jemanjuritonavirja in nevirapina. | Sakvinavir z ritonavirjem in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Tipranavir/ritonavir 500/200 mg 2-krat na dan | Specifičnih študij medsebojnega delovanja zdravil niso izvedli.Omejeni podatki iz raziskave faze IIa pri bolnikih okuženih s HIV kažejo na klinično nepomembno 20-odstotnozmanjšanje Cmin TPV. | Tipranavir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| Fuzijski zaviralci (zaviralci zlitja) | ||
| Enfuvirtid | Glede na presnovno pot med enfuvirtidom in nevirapinom ni pričakovati klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij medenfuvirtidom in nevirapinom. | Enfuvirtid in zdravilo Viramune lahko dajemo sočadno brez prilagajanja odmerkov. |
| Maravirok 300 mg na dan | AUC maraviroka ↔ 1,01 (0,6-1,55) Cmin maraviroka NDCmax maraviroka ↔ 1,54 (0,94-2,52) v primerjavi s prejšnjimi, kontrolnimi vrednostmiNevirapinovih koncentracij niso merili. Ni pričakovanega vpliva. | Maravirok in zdravilo Viramune lahko dajemo sočadno brez prilagajanja odmerkov. |
| Zaviralci integraze | ||
| Elvitegravir/ kobicistat | Interakcija ni raziskana. Kobicistat je zaviralec citokroma P450 (CYP) 3A, ki znatno zavira jetrne encime in tudi druge presnovne poti. Pri sočasnem dajanju bi se verjetno spremenile ravni kobicistata in zdravila Viramune vplazmi. | Sočasno dajanje zdravila Viramune in elvitegravirja v kombinaciji s kobicistatom je odsvetovano (glejtepoglavje 4.4). |
| Raltegravir400 mg 2-krat na dan | Ni kliničnih podatkov. Zaradi raltegravirjeve presnovne potipredvidoma ne prihaja do interakcije. | Raltegravir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasnobrez prilagajanja odmerkov. |
| Antibiotiki | ||
| Klaritromicin500 mg 2-krat na dan | AUC klaritromicina ↓ 0,69 (0,62-0,76)Cmin klaritromicina ↓ 0,44 (0,30-0,64)Cmax klaritromicina ↓ 0,77 (0,69-0,86)AUC klaritromicinovega presnovka 14-OH ↑ 1,42 (1,16-1,73)Cmin klaritromicinovega presnovka 14-OH ↔ 0 (0,68-1,49) | Izpostavljenost klaritromicina se je pomembno zmanjšala, izpostavljenost presnovku14-OH pa povečala.Ker je klaritromicinov aktivni presnovek zmanjšal delovanje proti kompleksu Mycobacterium avium intracellulare, se skupno delovanje proti povzročitelju |
| Cmax klaritromicinovega presnovka 14-OH ↑ 1,47 (1,21-1,80)AUC nevirapina ↑ 1,26 Cmin nevirapina ↑ 1,28 Cmax nevirapina ↑ 1,24v primerjavi s prejšnjimi, kontrolnimi vrednostmi | lahko spremeni. Presoditi je treba o uporabo alternativnih zdravil namesto klaritromicina, na primer azitromicina.Priporočeno je natančno spremljanje zaradi odkrivanja jetrnih sprememb. | |
| Rifabutin150 ali 300 mg na dan | AUC rifabutina ↑ 1,17 (0,98-1,40)Cmin rifabutina ↔ 1,07 (0,84-1,37)Cmax rifabutina ↑ 1,28 (1,09-1,51)AUC presnovka25-O-dezacetilrifabutina ↑ 1,24(0,84-1,84)Cmin presnovka25-O-dezacetilrifabutina ↑ 1,22(0,86-1,74)Cmax presnovka25-O-dezacetilrifabutina ↑ 1,29(0,98-1,68)Poročali so o klinično nepomembnem povečanju navideznega očistka nevirapina (za 9 %) v primerjavi sprejšnjimi kontrolnimi podatki. | Ni pomembnega učinka na srednje vrednosti farmakokinetičnih parametrov rifabutina in zdravila Viramune. Rifabutin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. Toda zaradi razlike med bolniki se lahko pri nekaterih močno poveča izpostavljenost rifabutinu, kar poveča nevarnost njegovih toksičnih učinkov.Zato je pri sočasnem dajanju potrebna previdnost. |
| Rifampicin 600 mg na dan | AUC rifampicina ↔ 1,11 (0,96-1,28) Cmin rifampicina NDCmax rifampicina ↔ 1,06 (0,91-1,22)AUC nevirapina ↓ 0,42 Cmin nevirapina ↓ 0,32 Cmax nevirapina ↓ 0,50v primerjavi s prejšnjimi, kontrolnimivrednostmi | Rifampicina in zdravila Viramune ni priporočljivo dajati sočasno. (glejte poglavje 4.4).Zdravniki, ki zdravijo bolnike s sočasno tuberkulozo in v sklopu zdravljenja uporabljajo zdravilo Viramune, lahko presodijo o sočasnem dajanju z rifabutinom. |
| Antimikotiki | ||
| Flukonazol 20 mg na dan | AUC flukonazola ↔ 0,94 (0,88-1,01)Cmin flukonazola ↔ 0,93 (0,86-1,01)Cmax flukonazola ↔ 0,92 (0,85-0,99)Nevirapinu: izpostavljenost: ↑ 100 % v primerjavi s prejšnjimi podatki, ki so veljali za samostojno uporabonevirapina. | Zaradi nevarnosti povečane izpostavljenosti zdravilu Viramune moramo biti pri sočasnem dajanju teh zdravil previdni in bolnike skrbno spremljati. |
| Itrakonazol 200 mg na dan | AUC itrakonazola ↓ 0,39 Cmin itrakonazola ↓ 0,13 Cmax itrakonazola ↓ 0,62Nevirapin: farmakokinetični parametri nevirapina se niso pomembnospremenili. | Pri sočasnem dajanju teh zdravil je treba presoditi o povečanju intrakonazolovega odmerka. |
| Ketokonazol 400 mg na dan | AUC ketokonazola ↓ 0,28 (0,20-0,40) Cmin ketokonazola NDCmax ketokonazola ↓ 0,56 (0,42-0,73) | Sočasnega dajanja ketokonazola in zdravila Viramune ne priporočajo (glejtepoglavje 4.4). |
| Nevirapin: raven v plazmi: ↑1,15-1,28 v primerjavi s prejšnjimi, kontrolnimi vrednostmi. | ||
| PROTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA ZA KRONIČNI HEPATITIS B IN C | ||
| Adefovir | Izsledki raziskav in vitro so pokazali, da ima adefovir šibak antagonistični učinek na nevirapin (glejtepoglavje 5.1). Tega s kliničnimi preskušanji niso potrdili in zmanjšane učinkovitosti ni pričakovati. Adefovir ni vplival na nobeno od pomembnih izooblik CYP, za katere je znano, da pri človeku sodelujejo v presnovi zdravil, izloča pa se skozi ledvice.Klinično pomembne interakcije med zdraviloma ni pričakovati. | Adefovir in Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| Entekavir | Entekavir ni substrat, induktor ali zaviralec encimov citokroma P450 (CYP450). Glede na presnovno pot entekavirja ni pričakovati klinično pomembnih interakcij medzdraviloma. | Entekavir in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| Interferoni (pegilirana interferona alfa 2a in alfa 2b) | Interferoni nimajo znanega učinka na CYP 3A4 ali 2B6. Kliničnopomembnih interakcij med zdraviloma ni pričakovati. | Interferone in Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| Ribavirin | Izsledki raziskav in vitro so pokazali šibak antagonistični učinek ribavirina na nevirapin (glejte poglavje 5.1).Tega s kliničnimi preskušanji niso potrdili, zmanjšane učinkovitosti ni pričakovati. Ribavirin ne zavira encimov citokroma P450; iz raziskav o toksičnosti pa ni dokazov, ki bi kazali, da ribavirin inducira jetrne encime. Klinično pomembnihinterakcij med zdraviloma ni pričakovati. | Ribavirin in Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| Telbivudin | Telbivudin ni substrat, induktor ali zaviralec encimskega sistema P450 (CYP450). Glede na presnovno pot telbivudina ni pričakovati kliničnopomembnih interakcij med zdraviloma. | Telbivudin in Viramune lahko dajemo sočasno, brez prilagajanja odmerkov. |
| ANTACIDI | ||
| Cimetidin | Cimetidin: ni pomembnejšega vpliva na cimetidinove farmakokinetične parametre.Cmin nevirapina ↑ 1,07 | Cimetidin in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilagajanja odmerkov. |
| ANTITROMBOTIKI | ||
| Varfarin | Medsebojno delovanje nevirapina in antitrombotika varfarina je kompleksno. Pri sočasni uporabi je možno podaljšanje in skrajšanje časastrjevanja. | Natančno je treba spremljati antikoagulacijo. |
| KONTRACEPTIVI | ||
| Depo medroksiprogesteron acetat (DMPA),150 mg vsake 3 mesece | AUC DMPA ↔Cmin DMPA ↔Cmax DMPA ↔AUC nevirapina ↑ 1,20 Cmax nevirapina ↑ 1,20 | Pri sočasnem dajanju zdravila Viramune se zaviralni učinki DMPA na ovulacijo niso spremenili. DMPA in zdravilo Viramune lahko dajemo sočasno brez prilaganja odmerkov. |
| Etinilestradiol (EE), 0,035 mg | AUC EE ↓ 0,80 (0,67-0,97)Cmin EE NDCmax EE ↔ 0,94 (0,79-1,12) | Ženske, ki jemljejo zdravilo Viramune, hormonskih metod kontracepcije ne smejo uporabljati kot edino metodo kontracepcije (glejtepoglavje 4.4). Varnost in učinkovitost ustreznih odmerkov hormonskih kontraceptivov (za peroralno jemanje ali druge načine uporabe) v kombinaciji zzdravilom Viramune, razen DMPA, nista raziskani. |
| Noretindron (NET) 1,0 mg na dan | AUC NET ↓ 0,81 (0,70-0,93)Cmin NET NDCmax NET ↓ 0,84 (0,73-0,97) | |
| ANALGETIKI/ OPIOIDI | ||
| Metadon, individualni odmerki | AUC metadona ↓ 0,40 (0,31-0,51) Cmin metadona NDCmax metadona ↓ 0,58 (0,50-0,67) | Bolnike na metadonu, pri katerih uvedemo zdravljenje z zdravilom Viramune, je treba spremljati, da bi odkrili znakeodtegnitve, in odmerek metadona ustrezno prilagoditi. |
| ZELIŠČNI PRIPRAVKI | ||
| Šentjanževka | Serumsko raven nevirapina lahko zmanjša sočasna uporaba zeliščnega pripravka iz šentjanževke (Hypericum perforatum).To je posledica indukcije encimov, ki presnavljajo zdravilo, ali transportnih beljakovin ali obojih, ki jo povzroča šentjanževka. | Zeliščnih pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko, in zdravila Viramune ne smemo dajati sočasno (glejte poglavje 4.3). Če bolnik že jemlje šentjanževko, je trebapreveriti raven nevirapina in po možnosti virusa, bolnik pa naj jo preneha jemati. Raven nevirapina se lahko po ukinitvi šentjanževke poveča. Odmerek zdravila Viramune je včasih treba prilagoditi. Indukcija lahko traja najmanj dva tedna poprekinitvi jemanja šentjanževke. |
Drugi podatki:
Nevirapinovi presnovki: raziskave, v katerih so uporabili človeške jetrne mikrosome, so pokazale, da na nastajanje nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov ne vplivajo dapson, rifabutin, rifampicin in kombinacija trimetoprima in sulfametoksazola. Ketokonazol in eritromicin sta nastajanje nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov pomembno zavirala.
Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi peroralnih kontraceptivov ne smejo uporabljati kot edine metode za nadzor rojstev, ker lahko nevirapin zmanjša njihovo koncentracijo teh zdravil v plazmi (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Nosečnost
Razpoložljivi podatki pri nosečnicah ne kažejo na anomalije ali okvare pri zarodku oziroma novorojenčku zaradi toksičnosti. Do sedaj ni na voljo drugih relevantnih epidemioloških podatkov. V raziskavah o vplivu na razmnoževanje, ki so jih izvajali pri brejih podganah in kuncih, niso odkrili zaznavne teratogenosti (glejte poglavje 5.3). Na voljo ni ustreznih in dobro nadzorovanih raziskav pri nosečnicah. Nosečnicam moramo nevirapin predpisovati previdno (glejte poglavje 4.4). Ker je hepatotoksičnost pogostejša pri ženskah s številom celic CD4+ nad 250 celic/mm3 in izmerljivo ravnijo HIV-1 RNA v plazmi (50 ali več kopij/ml), je treba ta stanja pri odločitvi o zdravljenju upoštevati (glejte poglavje 4.4). Na voljo ni dovolj dokazov za trditev, da odsotnost povečanega tveganja za toksičnost pri že zdravljenih ženskah, ki imajo ob uvedbi nevirapina neizmerljivo virusno breme (manj kot 50 kopij/ml HIV-1 v plazmi) in število celic CD4+ nad 250 celic/mm3 velja tudi za nosečnice. V vseh raziskavah z naključno izbiro preizkušank, v katerih so proučevali prav ta pojav, so nosečnice izključili, poleg tega je bilo število nosečnic premajhno tudi v kohortnih raziskavah in pri metaanalizah.
Dojenje
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.
Plodnost
V raziskavah o vplivu na sposobnost razmnoževanja so pri podganah zasledili manjšo plodnost.
Specifičnih študij o sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev niso izvedli. Bolnikom je treba povedati, da se med zdravljenjem z nevirapinom lahko pojavijo neželeni učinki, na primer utrujenost. Svetovati jim je treba, naj bodo med vožnjo ali pri upravljanju strojev previdni. Če bodo utrujeni, naj se izogibajo dejavnostim, ki so lahko nevarne, na primer vožnji in upravljanju strojev.
Povzetek varnostnih lastnosti
V klinični študiji 1100.1486 (VERx VE) so se pri bolnikih, ki zdravila še niso prejemali, med zdravljenjem z zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem (vključno z uvajalnim obdobjem zdravljenja z obliko zdravila s takojšnjim sproščanjem) najpogosteje pojavili naslednji neželeni učinki: izpuščaj, slabost, nenormalni jetrni izvidi, glavobol, utrujenost, hepatitis, trebušna bolečina, driska in vročina. Med jemanjem zdravila Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem niso zasledili novih neželenih učinkov, ki bi se razlikovali od že znanih med zdravljenjem z zdravilom Viramune tablete s takojšnjim sproščanjem ali peroralno suspenzijo.
Izkušnje z nevirapinom po pridobitvi dovoljenja za promet kažejo, da so najresnejši neželeni učinki Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, hude oblike hepatitisa/jetrna odpoved in reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi, za katere sta značilna izpuščaj s splošnimi simptomi, kot so vročina, artralgija, mialgija in limfadenopatija, in prizadetost visceralnih organov, ki se kaže kot hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija in motnje ledvične funkcije. Prvih 18 tednov je kritično obdobje, v katerem moramo bolnika skrbno spremljati (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Poročila navajajo naslednje neželene učinke, ki so lahko vzročno povezani z dajanjem zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem. Podatki o pogostnosti temeljijo na neobdelanih stopnjah
pojavnosti neželenih učinkov v skupini bolnikov, ki so jemali zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem (uvajalno obdobje, preglednica 1), in skupini bolnikov, ki so jemali zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem (faza po naključnem razvrščanju ali vzdrževalna faza, preglednica 2) v klinični študiji 1100.1486, v kateri je 1068 bolnikov jemalo zdravilo Viramune ob osnovnem zdravljenju s tenofovirjem ali emtricitabinom.
Razdelitev po pogostnosti: zelo pogosti (> 1/10); pogosti (> 1/100, < 1/10); občasni (> 1/1000,
< 1/100); redki (> 1/10 000, < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 1: Uvajalno obdobje zdravljenja z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
občasni granulocitopenija
redki anemija
Bolezni imunskega sistema
občasni preobčutljivost (tudi anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija), reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi, anafilaktična reakcija
Bolezni živčevja
pogosti glavobol
Bolezni prebavil
pogosti trebušna bolečina, navzea, driska
občasni bruhanje
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
občasni zlatenica, fulminantni hepatitis (ki je lahko usoden)
redki hepatitis (tudi huda in življenjsko nevarna hepatotoksičnost) (0,09 %)
Bolezni kože in podkožja
pogosti izpuščaj (6,7 %)
občasni Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (ki sta lahko usodna) (0,2 %), angioedem, urtikarija
Bolezni kosti, sklepov, mišic in vezivnega tkiva
Občasni artralgija, mialgija
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Pogosti utrujenost, pireksija
Preiskave
občasni nenormalen izvid jetrnih preiskav (povečana raven alanin-aminotransferaze; povečana raven transaminaz; povečana raven aspartat-aminotransferaze; povečana raven gama-glutamil-transferaze; povečana raven jetrnih encimov; hipertransaminazemija), znižana raven fosforja v krvi, zvišan krvni tlak
Preglednica 2: Obdobje vzdrževalnega zdravljenja z zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
občasni anemija, granulocitopenija
Bolezni imunskega sistema
občasni preobčutljivost (tudi anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija), reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi, anafilaktična reakcija
Bolezni živčevja
pogosti glavobol
Bolezni prebavil
pogosti trebušna bolečina, navzea, bruhanje, driska
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Pogosti hepatitis (tudi huda in življenjsko nevarna hepatotoksičnost) (1,6 %) občasni zlatenica, fulminantni hepatitis (ki je lahko usoden)
Bolezni kože in podkožja
pogosti izpuščaj (5,7 %)
občasni Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (ki sta lahko usodna) (0,6 %), angioedem, urtikarija
Bolezni kosti, sklepov, mišic in vezivnega tkiva
občasni artralgija, mialgija
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
pogosti utrujenost
občasni pireksija
Preiskave
pogosti nenormalen izvid jetrnih preiskav (povečana raven alanin-aminotransferaze; povečana raven transaminaz; povečana raven aspartat-aminotransferaze; povečana raven gama-glutamil-transferaze; povečana raven jetrnih encimov; hipertransaminazemija), znižana raven fosforja v krvi, zvišan krvni tlak
Opis izbranih neželenih učinkov
Sledeče neželene učinke so odkrili v drugih študijah nevirapina ali v času spremljanja zdravila po začetku trženja, ne pa tudi v nadzorovani klinični študiji pri naključno izbranih bolnikih 1100.1486. Ker granulocitopenije, reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi, anafilaktične reakcije, zlatenice, fulminantnega hepatitisa (ki je lahko usoden), znižane ravni fosforja v krvi in zvišanega krvnega tlaka v uvajalnem obdobju zdravljenja z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem v študiji 1100.1486 niso zasledili, so njihovo kategorijo pogostnosti ocenili s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, ki so bili izpostavljeni nevirapinu s takojšnjim sproščanjem v uvajalnem obdobju zdravljenja v nadzorovani klinični študiji 1100.1486 z naključno izbiro bolnikov (n = 1068).
Ker anemije, granulocitopenije, anafilaktične reakcije, zlatenice, Stevens-Johnsonovega sindroma/toksične epidermalne nekrolize (ki sta lahko usodna), angioedema, znižane koncentracije fosforja v krvi in zvišanega krvnega tlaka v vzdrževalnem obdobju zdravljenja z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem v študiji 1100.1486 niso zasledili, so njegovo kategorijo pogostnosti ocenili s statističnim izračunom na podlagi skupnega števila bolnikov, ki so bili izpostavljeni nevirapinu s takojšnjim sproščanjem v vzdrževalnem obdobju zdravljenja v nadzorovani klinični študiji 1100.1486 z naključno izbiro bolnikov (n = 505).
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Med dajanjem nevirapina v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili so poročali o naslednjih neželenih učinkih: pankreatitisu, periferni nevropatiji in trombocitopeniji. Običajno so bili povezani z drugimi protiretrovirusnimi zdravili in se lahko pojavijo, če uporabljamo nevirapina v kombinaciji z drugimi zdravili. Verjetno pa takšni neželeni učinki niso posledica zdravljenja z nevirapinom. Redko so poročali o sindromu jetrno-ledvične odpovedi.
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - Combination Antiretroviral Therapy) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot je Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Koža in podkožje
Najpogostnejši klinični toksični učinek nevirapina je izpuščaj. Izpuščaj je običajno blag do zmerno hud, v obliki makulopapularnih eritemskih kožnih erupcij, s srbežem ali brez njega, ki se pojavi na trupu, obrazu in okončinah. Poročajo o preobčutljivosti (vključno z anafilaktičnimi reakcijami, angioedemom in urtikarijo). Izpuščaj se pojavi sam ali v sklopu reakcije na zdravilo z eozinofijo in sistemskimi simptomi, kjer ga značilno spremljajo splošni simptomi, kot so vročina, artralgija, mialgija in limfadenopatija, ter prizadetost visceralnih organov, npr. hepatitis, eozinofilija, granulocitopenija in motnje ledvične funkcije.
Pri bolnikih, ki so se zdravili z nevirapinom, so se pojavile hude in življenjsko nevarne kožne reakcije, tudi Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Poročajo o primerih
Stevens-Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize in reakcije na zdravilo z eozinofijo in sistemskimi simptomi s smrtnim izidom. Huda oblika izpuščaja se je večinoma pojavila v prvih
6 tednih zdravljenja in jo je bilo včasih treba zdraviti v bolnišnici, en bolnik pa je potreboval kirurški poseg (glejte poglavje 4.4).
V študiji 1100.1486 (VERxVE) so bolniki, ki se do tedaj še niso zdravili s protiretrovirusnim zdravilom, jemali enkrat na dan, 14 dni, uvajalne odmerke zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem po 200 mg (n = 1068). Nato so jih naključno razvrstili v skupino, v kateri so dvakrat na dan jemali zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem po 200 mg, in v skupino, v kateri so enkrat na dan jemali zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem. Vsi bolniki so kot osnovno zdravljenje jemali tenofovir + emtricitabin. Podatki o varnosti zajemajo vse obiske bolnikov do trenutka, ko je zadnji zaključil 144-tedensko sodelovanje v raziskavi. Zajemajo tudi podatke o varnosti, pridobljene med obiski bolnikov v odprtem podaljšku raziskave po 144. tednu (v katerem so lahko sodelovali bolniki iz obeh zdravljenih skupin, ki so zaključili 144-tedensko slepo fazo raziskave).Hud ali življenjsko nevaren izpuščaj, ki je bil predvidoma povezan z zdravljenjem z nevirapinom, se je pojavil pri 1,1 % bolnikov, ki so med uvajalnim zdravljenjem jemali zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem. Hud izpuščaj se je pojavil pri 1,4 % in 0,2 % bolnikov, ki so v obdobju po naključni razvrstitvi v skupine jemali zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem ali zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem. V fazi naključne razvrstitve v tej raziskavi niso poročali o življenjsko nevarnih primerih izpuščaja (4. stopnji), ki bi bili povezani z zdravilom Viramune.V študiji so poročali o šestih primerih Stevens-Johnsonovega sindroma;, vsi razen enega so se pojavili v prvih 30 dneh zdravljenja z nevirapinom.
V študiji 1100.1526 (TRANxITION) so bolnike, ki so se najmanj 18 tednov zdravili z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem po 200 mg dvakrat na dan, naključno razvrstili v skupino zdravljeno z zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem po 400 mg enkrat na dan (n = 295) ali v nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem (n = 148). V tej študiji noben bolnik v nobeni skupini ni imel izpuščaja 3. ali 4. stopnje.
Jetra, žolčnik in žolčevodi
Najpogostnejša sprememba laboratorijskih izvidov je povečanje ALAT, ASAT, GGT, skupnega bilirubina in alkalne fosfataze pri preiskavah jetrne funkcije. Najpogostnejše je nesimptomatično povečanje ravni GGT. Poročajo o primerih zlatenice. Pri bolnikih, ki so prejemali nevirapin, poročajo o primerih hepatitisa (hude in življenjsko nevarne toksičnosti za jetra, tudi fulminantnega hepatitisa s
smrtnim izidom). Najboljši napovednik resnega jetrnega dogodka je bilo začetno povečanje parametrov jetrne funkcije. Prvih 18 tednov zdravljenja je kritično obdobje, v katerem moramo bolnika skrbno opazovati (glejte poglavje 4.4).
V študiji 1100.1486 (VERxVE) so bolniki, ki se do tedaj še niso zdravili s protiretrovirusnim zdravilom, jemali enkrat na dan, 14 dni, uvajalne odmerke zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem po 200 mg. Nato so jih naključno razvrstili v skupino, v kateri so dvakrat na dan jemali zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem po 200 mg, in v skupino, v kateri so enkrat na dan jemali zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem. Vsi bolniki so kot osnovno zdravljenje jemali tenofovir
+ emtricitabin. Bolnice so imele ob sprejemu v raziskavo število CD4+ < 250 celic/mm3, bolniki pa
< 400 celic/mm3. Podatke o možnih simptomih jetrnih dogodkov so zbirali prospektivno. Podatki o varnosti zajemajo vse kontrolne obiske do trenutka, ko je zadnji bolnik končal 144 teden študije.
Pojavnost simptomatskih jetrnih dogodkov je bila med uvajalnim obdobjem z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem 0,5 %, potem pa 2,4 % v skupini, ki je jemala zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem, in 1,6 % v skupini, ki je jemala zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem. V študiji VERxVE je bila skupna pojavnost simptomatskih jetrnih dogodkov pri moških in ženskah primerljiva.
V študiji 1100.1526 (TRANxITION) v nobeni zdravljeni skupini bolnikov niso zasledili kliničnih jetrnih dogodkov 3. ali 4. stopnje.
Pediatrična populacija
Na podlagi izkušenj iz kliničnih študij z zdravilom Viramune s takojšnim učinkom in peroralno suspenzijo, v katere je bilo vključenih 361 otrok, od katerih je večina prejemala kombinirano zdravljenje z ZDV ali/in ddI, so bili najpogostnejši z nevirapinom povezani neželeni dogodki podobni kot pri odraslih. Granulocitopenija, je bila pogostejša pri otrocih. V odprti klinični študiji (ACTG 180), se je granulocitopenija, ki je bila po oceni raziskovalcev povezana z zdravilom, pojavila pri 5/37 (13,5 %) bolnikov. V dvojno slepi s placebom nadzorovani raziskavi ACTG 245 so resno, z zdravilom povezano, granulocitopenijo zasledili pri 5 od 305 bolnikov (1,6 %). Pri tej populaciji so poročali o posamičnih primerih Stevens-Johnsonovega sindroma/sindroma prehoda Stevens-Johnsonovega sindroma v toksično epidermalno nekrolizo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Za prevelik odmerek nevirapina ni znanega antidota. Poročajo o dajanju prevelikih odmerkov zdravila Viramune s takojšnim sproščanjem v razponu od 800 do 6000 mg na dan do 15 dni. Pri bolnikih je povzročilo edeme, nodozne eriteme, utrujenost, vročino, glavobol, nespečnost, slabost, pljučne infiltrate, izpuščaj, vrtoglavico, bruhanje, povečanje transaminaz in zmanjšanje telesne mase. Vsi našteti učinki so po ukinitvi nevirapina minili.
Pediatrična populacija
Poročali so o primeru masivnega prevelikega odmerjanja pri novorojenčku. Zaužiti odmerek je bil 40-krat večji od priporočenega odmerka, ki je 2 mg/kg na dan. Pojavili sta se izolirana nevtopenija in hiperlaktatemija, ki sta v enem tednu spontano minili brez kliničnih zapletov. Leto pozneje je bil otrokov razvoj normalen.
Farmakološke lastnosti - VIRAMUNE 400 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih okužb, nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, oznaka ATC: J05AG01.
Mehanizem delovanja
Nevirapin je nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze HIV-1. Nevirapin je nekompetitiven zaviralec reverzne transkriptaze HIV-1, nima pa biološko pomembnega zaviralnega učinka na reverzno trankriptazo HIV-2 ali evkariotske DNA-polimeraze α, β, γ in ᵝ).
Protivirusno delovanje in vitro
Srednja vrednost EC50 nevirapina (ob 50 % zaviralni koncentraciji) je bila 63 nM proti naboru izolatov HIV-1 iz skupine M genotipskih skupin A, B, C, D, F, G in H ter rekombinantnim oblikam v obtoku (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG in CRF12_BF, ki se razmnožujejo v človeških embrionalnih ledvičnih celicah 293. Pri naboru 2923 kliničnih izolatov HIV-1, pretežno podtipa B, je bila srednja vrednost EC50 90 nM. Podobne vrednosti EC50 dobimo, če izmerimo nevirapinovo protivirusno aktivnost pri enojedrnih celicah periferne krvi, makrofagih iz monocitov ali limfoblastoidni celični liniji. Nevirapin v celični kulturi ni učinkoval protivirusno na izolate HIV-1 iz skupine O ali izolate HIV-2.
Nevirapin je deloval in vitro v kombinaciji z efavirenzom od močno antagonistično na HIV-1 (glejte poglavje 4.5) in aditivno do antagonistično z zaviralcem proteaze ritonavirjem ali s fuzijskim zaviralcem enfuvirtidom. V kombinaciji z zaviralci proteaze amprenavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, lopinavirjem, sakvinavirjem in tipranavirjem ter zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI) abakavirjem, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirjem in zidovudinom je deloval na HIV-1 aditivno do sinergistično. Na učinek nevirapina proti HIV-1 sta in vitro delovala antagonistično adefovir, zdravilo proti virusu hepatitisa B (HBV), in ribavirin, zdravilo proti virusu hepatitisa C.
Odpornost
V celični kulturi se pojavljajo izolati HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo (100- do 250-krat) za nevirapin. Genotipska analiza je pokazala mutacje genov Y181C in/ali V106A pri RT virusa HIV-1 , odvisno od virusnega seva in uporabljene celične linije. Čas do pojava odpornosti proti nevirapinu v celični kulturi se ni spremenil, če so nevirapin uporabili v kombinaciji z več drugimi nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze.
Genotipske analize izolatov, odvzetih bolnikom, ki prej še niso prejemali protiretrovirusnih zdravil, pri katerih je prišlo do virološkega neuspeha (n = 71), prejemali pa so nevirapin enkrat na dan (n = 25) ali dvakrat na dan (n = 46) v kombinaciji z lamivudinom in stavudinom 48 tednov, so pokazale, da so izolati 8/25 oziroma 23/46 bolnikov vsebovali eno ali več naslednjih substitucij, povezanih z odpornostjo proti nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze:
Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L and M230L
Genotipsko so analizirali izolate 86 bolnikov, ki v preteklosti še niso jemali protiretrovirusnih zdravil, in ki so prekinili študijo VERxVE (1100.1486) po virološkem neuspehu (ponovnem pojavu, delnem odgovoru) ali zaradi neželenega dogodka ali se jim je virusno breme med študijo prehodno povečalo. Analiza vzorcev bolnikov, ki so jemali dvakrat na dan zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem ali enkrat na dan zdravilo Viramune s podaljšanim sproščančjem v kombinaciji s tenofovirjem in emtricitabinom, je pokazala, da so vsebovali izolati 50 bolnikov z odpornostjo povezane mutacije, ki so pri zdravljenju z nevirapinom pričakovane. Od teh 50 bolnikov se je pri 28 razvila odpornost proti efavirenzu, pri 39 pa proti etravirinu (najpogostejša z odpornostjo povezana mutacija je bila Y181C).
Razlik, ki bi bile povezane s farmacevtsko obliko (dvakrat na dan oblika s takojšnjim sproščanjem ali enkrat na dan oblika s podaljšanim sproščanjem).
Mutacije, ki so jih zasledili med neuspešnim zdravljenjem, so pri nevirapinu pričakovane. Odkrili so dve novi substituciji na kodonih, ki so jih že prej povezovali z odpornostjo proti nevirapinu: en bonik z Y181I v skupini z zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem in en bolnik z Y188N v skupini z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem. Odpornost proti nevirapinu so potrdili s fenotipom.
Navzkrižna odpornost
In vitro so ugotovili hiter pojav sevov HIV, ki so navzkrižno odporni proti nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze. Pričakovana posledica virološkega neuspeha z nevirapinom je navzkrižna odpornost proti efavirenzu. Na podlagi preizkusa odpornosti lahko v nadaljevanju uporabimo režim zdravljenja, ki zajema etravirin.
Navzkrižna odpornost med nevirapinom ter zaviralci proteaze HIV, zaviralci integraze HIV ali zaviralci vstopa HIV ni verjetna, ker so ciljni encimi različni. Podobno je majhna možnost navzkrižne odpornosti med nevirapinom in nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, ker imajo molekule različna vezavna mesta na reverzni transkriptazi.
Klinični izsledki
Zdravilo Viramune so ocenjevali pri že zdravljenih kot nezdravljenih bolnikih. Klinične študije s tabletami s podaljšanim sproščanjem
Klinična učinkovitost zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem temelji na podatkih, ki so jih pridobili v 48 tednih dvojno slepe študije 3. faze z dvojnim placebom pri naključno izbranih še nezdravljenih bolnikih (VERxVE – študija 1100.1486) in na podatkih, ki so jih zbrali v 24 tednih odprte študije pri naključno izbranih bolnikih, ki so zamenjali zdravilo Viramune tablete s takojšnjim sproščanjem, katere so jemali dvakrat na dan, z zdravilom Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem, ki jih jemljejo enkrat na dan (TRANxITION – študija 1100.1526).
Prvič zdravljeni bolniki
VERxVE (1100.1486) je študija 3. faze, v kateri so prvič zdravljeni bolniki 14 dni jemali zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem v odmerkih po 200 mg enkrat na dan, nato so jih naključno razvrstili v skupino za zdravljenje z odmerjanjem zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem po 200 mg dvakrat na dan ali z odmerjanjem zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem po 400 mg enkrat na dan. Vsi bolniki so prejemali osnovno zdravljenje s tenofovirjem + emtricitabinom.
Stratifikacijo pri naključni razvrstitvi so izvedli s presejanjem ravni HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopij/ml in > 100 000 kopij/ml). Izbrani demografski podatki in izhodiščne značilnosti bolezni so prikazani v preglednici 1.
Preglednica 1. Demografski podatki in izhodiščne značilnosti bolezni v raziskavi 1100.1486
| Zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjemn = 508* | Zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjemn = 505 | |
| Spol | ||
| - moški | 85 % | 85 % |
| - ženski | 15 % | 15 % |
| Rasa | ||
| - belci | 74 % | 77 % |
| - črnci | 22 % | 19 % |
| - Azijci | 3 % | 3 % |
| - drugo** | 1 % | 2 % |
| Regija | ||
| - Severna Amerika | 30 % | 28 % |
| - Evropa | 50 % | 51 % |
| - Latinska Amerika | 10 % | 12 % |
| - Afrika | 11 % | 10 % |
| Izhodiščna raven HIV-1 RNK v plazmi (log10 kopiu/ml) | ||
| - srednja vrednost (SD) | 4,7 (0,6) | 4,7 (0,7) |
| - ≤ 100 000 | 66 % | 67 % |
| - > 100 000 | 34 % | 33 % |
| Izhodiščno število CD4+ (celic/mm3) | ||
| - srednja vrednost (SD) | 228 (86) | 230 (81) |
| Podtip HIV-1 | ||
| - B | 71 % | 75 % |
| - Ne-B | 29 % | 24 % |
* Zajema 2 bolnika, ki sta bila naključno razvrščena, toda nista nikoli prejela prikritih zdravil.
** Zajema ameriške Indijance ali domorodce na Aljaski in prebivalce Havajev oziroma Pacifiških otokov.
Preglednica 2 vsebuje podatke o izidih zdravljenja po 48 tednih v študiji VERxVE (1100.1486). Podatki zajemajo vse bolnike, ki so jih naključno razvrstili po 14-dnevnem uvajalnem zdravljenju z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem in so prejeli vsaj en odmerek prikritega zdravila.
Preglednica 2. Izidi po 48 tednih v študiji 1100.1486*
| Zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjemn = 506 | Zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjemn = 505 | |
| Bolnik z virološkim odzivom (HIV-1 RNK< 50 kopij/ml) | 75,9 % | 81,0 % |
| Virološki neuspeh | 5,9 % | 3,2 % |
| 2,6 %3,4 % | 1,0 %2,2 % | |
| Prekinitev jemanja zdravila pred 48. tednom | 18,2 % | 15,8 % |
| 0,6 %8,3 %9,3 % | 0,2 %6,3 %9,4 % |
-
do vključno 48. tedna ni bilo supresije
-
ponovitev
-
smrt
-
neželeni dogodki
-
drugo**
* Zajema bolnike, ki so prejeli vsaj en odmerek prikritega zdravila po naključni razvrstitvi. Izključeni so bolniki, ki so prekinili zdravljenje med uvajalnim obdobjem.
** Zajema bolnike, za katere ni bilo podatkov o sledenju, so umaknili privolitev, niso upoštevali predpisanega zdravljenja ali zdravilo ni bilo učinkovito, nosečnice in druge bolnike.
Po 48 tednih je bila srednja sprememba izhodiščnega števila CD4+ 184 celic/mm3 v skupini bolnikov, ki so jemali zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem, in 197 celic/mm3 v skupini bolnikov, ki so jemali zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem.
V preglednici 3 so prikazani izidi v študiji 1100.1486 po 48 tednih (po naključni razvrstitvi) v primerjavi z izhodiščnim virusnim bremenom.
Preglednica 3. Izidi po 48 tednih v študiji 1100.1486 v primerjavi z izhodiščnim virusnim bremenom*
| Število bolnikov z odzivom/skupno število (%) | Razlika v % (95-odstotni IZ) | ||
| Zdravilo Viramune s takojšnjimsproščanjem | Zdravilo Viramune s podaljšanimsproščanjem | ||
| Izhodiščno virusno breme s HIV-1 | |||
| - ≤ 100 000 | 240/303 (79,2 %) | 267/311 (85,0 %) | 6.6 (0,7, 12,6) |
| - > 100 000 | 144/203 (70,9 %) | 142/194 (73,2 %) | 2.3 (−6,6, 11,1) |
| skupna | 384/506 (75,9 %) | 409/505 (81,0 %) | 4.9 (−0,1, 10,0)** |
* Zajema bolnike, ki so prejeli vsaj en odmerek prikritega zdravila po naključni razvrstitvi. Izključeni so bolniki, ki so prekinili zdravljenje med uvajalnim obdobjem.
** Cochranova statistika z Yeatsovim popravkom za izračun variance
Skupni delež bolnikov, ki so se v študiji 1100.1486 (vključno z uvajalnim obdobjem) odzivali na zdravljenje je 793/1068 = 74,3 % ne glede na farmacevtsko obliko zdravila. Imenovalec 1068 zajema 55 bolnikov, ki so zdravljenje prekinili med uvajalnim obdobjem in dva bolnika, ki sta bila naključno razvrščena, vendar se nikoli nista zdravila z odmerkom po naključni razvrstitvi. Imenovalec 793 je število bolnikov z odzivom na zdravljenje po 48 tednih (384 iz skupine, ki je jemala obliko s takojšnjim sproščanjem, in 409 iz skupine, ki je jemala obliko s podaljšanim sproščanjem).
Lipidi, sprememba v primerjavi z izhodiščno vrednostjo
Spremembe ravni lipidov na tešče v primerjavi z izhodiščno ravnijo so prikazane v preglednici 4.
Preglednica 4. Povzetek izhodiščnih laboratorijskih izvidov lipidov (s presejanjem) in po 48 tednih v študiji 1100.1486
| Zdravilo Viramunes takojšnjim sproščanjem | Zdravilo Viramunes podaljšanim sproščanjem | |||||
| Izhodiščno stanje (srednja vrednost)n = 503 | Po48 tednih (srednja vrednost)n = 407 | Sprememba v odstotkih* n = 406 | Izhodiščno stanje (srednja vrednost)n = 505 | Po48 tednih (srednja vrednost)n = 419 | Sprememba v odstotkih* n = 419 | |
| LDL (mg/dl) | 98,8 | 110,0 | +9 | 98,3 | 109,5 | +7 |
| HDL (mg/dl) | 38,8 | 52,2 | +32 | 39,0 | 50,0 | +27 |
| Skupni | 163,8 | 186,5 | +13 | 163,2 | 183,8 | +11 |
| holesterol | ||||||
| (mg/dl) | ||||||
| Skupni | 4,4 | 3,8 | -14 | 4,4 | 3,9 | -12 |
| holesterol/HDL | ||||||
| Trigliceridi | 131,2 | 124,5 | -9 | 132,8 | 127,5 | -7 |
| (mg/dl) | ||||||
* Spremenjeni odstotki pomenijo mediano spremembo pri enem bolniku v primerjavi z izhodiščno vrednostjo za bolnike z izhodiščnimi vrednostmi in vrednostmi po 48 tednih, in ne enostavno razliko med izhodiščnimi vrednostmi in vrednostmi po 48 tednih.
Bolniki, ki so prešli z zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem na zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem
TRANxITION (1100.1526) je študija 3. faze, v kateri ocenjujejo varnost in protivirusno delovanje pri bolnikih, ki zamenjajo zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem za zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem. V tej odprti študiji so 443 bolnikov, ki so se že zdravili z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem v odmerkih po 200 mg, dvakrat na dan, in so imeli HIV-1 RNK
< 50 kopij/ml, v razmerju 2 : 1 naključno uvrstili v zdravljenje z zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem v odmerkih po 400 mg, enkrat na dan, ali v zdravljenje z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem po 200 mg, dvakrat na dan. Približno polovica bolnikov je imela osnovno zdravljenje sestavljeno iz tenofovirja + emtricitabina, preostali pa so jemali abakavir sulfat + lamivudin ali zidovudin + lamivudin. Približno polovica bolnikov je pred sprejemom v študijo 1100.1526 že najmanj 3 leta prejemala zdravilo Viramune.
Štiriindvajset tednov po naključni uvrstitvi v študijo TRANxITION je bil pri 92,6 % bolnikov, ki so dvakrat na dan jemali po 200 mg zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem, in 93,6 % bolnikov, ki so enkrat na dan jemali po 400 mg zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem, HIV-1 RNK še vedno manj kot 50 kopij/ml.
Pediatrična populacija
Izsledki analize podatkov iz 48-tedenskega obdobja v južnoafriški raziskavi BI 1100.1368 so potrdili, da je prenašanje odmerkov nevirapina po 4/7 mg/kg in 150 mg/m2 dobro in da so bili učinkoviti v zdravljenju prvič zdravljenih pediatričnih bolnikov. V obeh skupinah z različnima odmerkoma se je odstotek celic CD4+ do 48. tedna zaznavno izboljšal. Oba režima odmerjanja sta poleg tega učinkovito zmanjšala virusno breme. V tej 48-tedenski raziskavi v nobeni od skupin z različnim odmerjanjem niso poročali o nepričakovanih izsledkih, povezanih z varnostjo.
Absorpcija:
Farmakokinetiko nevirapina so proučevali v študiji (študija 1100.1485) z enkratnim odmerkom zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem, v kateri je sodelovalo 17 zdravih prostovoljcev. Relativna biološka uporabnost nevirapina je bila po eni 400 mg tableti zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem, v primerjavi z dvema 200 mg tabletama zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem približno 75-odstotna. Srednja največja koncentracija nevirapina v plazmi je bila 2060 ng/ml, merjena po srednjem času 24,5 ure po dajanju 400 mg zdravila Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem.
Farmakokinetiko zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem so proučevali tudi v študiji o večkratnih odmerkih (1100.1489), v katerih je sodelovalo 24 s HIV-1 okuženih bolnikov, ki so jim kronično zdravljenje z zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem zamenjali z zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem. Nevirapinovi AUC0-24,ss in Cmin,ss, izmerjeni po 19 dneh jemanja odmerkov po 400 mg zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem na tešče, enkrat na dan, sta bili 80 % in 90 % AUC0-24,ss in Cmin,ss, izmerjenih po jemanju odmerkov zdravila Viramune 200 mg tablete s takojšnjim sproščanjem, dvakrat na dan. Geometrična srednja vrednost nevirapinove Cmin,ss je bila 2770 ng/ml.
Če so zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem dajali ob obroku z veliko vsebnostjo maščob, sta bili nevirapinovi AUC0-24,ss in Cmin,ss približno 94 % oziroma 98 % AUC0-24,ss in Cmin,ss, izmerjenih po jemanju zdravila Viramune tablete s takojšnjim sproščanjem. Razlika v nevirapinovi farmakokinetiki, ki je posledica jemanja zdravila Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem na tešče ali na poln želodec, ne velja za klinično pomembno. Bolniki lahko jemljejo zdravilo Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem na tešče ali ob jedi.
Nekateri bolniki so v blatu opazili preostanke, ki so bili podobni nespremenjenim tabletam. Dosegljivi podatki kažejo, da pojav ne vpliva na terapevtski odziv.
Porazdelitev: nevirapin je lipofilen in pri fiziološki vrednosti pH pretežno neioniziran. Po intravenskem vnosu zdravim odraslim je bil volumen porazdelitve (Vdss) nevirapina 1,21 ± 0,09 l/kg, kar kaže, da se pri človeku obsežno porazdeli. Nevirapin hitro in z lahkoto prehaja skozi posteljico in se izloča v materino mleko. Približno 60 % nevirapina se pri razponu plazemskih koncentracij 1 do 10 µg/ml veže na beljakovine v plazmi. V cerebrospinalni tekočini pri človeku (n = 6) so bile nevirapinove koncentracije 45 % (± 5 %) glede na plazemske; to razmerje je približno enako frakciji, ki se ne veže na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija in izločanje: raziskave in vivo pri človeku ter raziskave in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazale, da se nevirapin obsežno presnavlja prek citokroma P450 (oksidacijsko) v več hidroksiliranih presnovkov. Raziskave in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da poteka oksidacijska presnova nevirapina pretežno prek izoencimov citokroma P450 iz skupine CYP3A, čeprav imajo lahko sekundarni pomen pri presnovi tudi drugi encimi. V raziskavi o masni bilanci in izločanju pri osmih zdravih prostovoljcih, ki so do stanja dinamičnega ravnovesja prejemali odmerke nevirapina po 200 mg 2-krat na dan, nato enkratni odmerek po 50 mg
14C-nevirapina, se je izločilo približno 91,4 ± 10,5 % radioaktivno označenega odmerka, pri čemer je bila glavna pot izločanja s sečem (81,3 ± 11,1 %) v primerjavi z blatom (10,1 ± 1,5 %). Več kot 80 % radioaktivne snovi v seču so sestavljali glukuronidni konjugati hidroksiliranih presnovkov. Primarna pot presnavljanja in izločanja nevirapina pri človeku je torej presnova prek citokroma P450, nastanek glukuronidnih konjugatov in izločanje s sečem v obliki glukuroniziranih presnovkov. Samo majhna frakcija (< 5 %) radioaktivnosti v seču (< 3 % skupnega odmerka) je bila iz matične spojine. Torej ima izločanje skozi ledvice le manjši pomen pri izločanju matične spojine.
Pokazalo se je, da je nevirapin induktor presnovnih encimov citokroma P450 v jetrih. Za farmakokinetiko samoindukcije je značilno približno 1,5- do 2-kratno povečanje navideznega očistka peroralnega nevirapina, ko zdravljenje z začetnim enkratnim odmerkom nadaljujemo dva do štiri tedne z odmerki po 200 do 400 mg na dan. Posledica samoindukcije je tudi ustrezno skrajšanje razpolovnega časa nevirapina v plazmi v končni fazi od približno 45 ur (enkratni odmerek) do približno 25 do 30 ur po večkratnem dajanju odmerkov po 200 do 400 mg na dan.
Ledvična okvara: Farmakokinetiko nevirapina s takojšnim sproščanjem so po enkratnem odmerku primerjali pri 23 bolnikih z blago (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), zmerno (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) ali hudo motnjo ledvične funkcije (CLcr < 30 ml/min), ledvično okvaro ali ledvično boleznijo v končni fazi, ki je zahtevala dializo, ter pri 8 osebah z normalno ledvično funkcijo (CLcr > 80 ml/min). Ledvična okvara (blaga, zmerna in huda) ni pomembno spremenila farmakokinetike nevirapina. Pri bolnikih s končno fazo ledvične bolezni, ki so se morali zdraviti z dializo, pa se je AUC nevirapina v enem tednu jemanja zmanjšala za 43,5 %. Prišlo je tudi do kopičenja nevirapinovih hidroksiliranih presnovkov v plazmi. Rezultati kažejo, da lahko pri odraslih z dodatnim odmerkom po 200 mg tablet nevirapina s takojšnim učinkom po vsaki dializi uravnamo njen učinek na očistek nevirapina. Bolnikom s
CLcr ≥ 20 ml/min odmerka nevirapina sicer ni treba prilagajati. Za otroke z ledvično disfunkcijo, ki se zdravijo z dializo, priporočajo po vsaki dializi dodaten odmerek zdravila Viramune peroralna suspenzija ali tablete s takojšnjim sproščanjem, in sicer še 50 % priporočenega dnevnega odmerka zdravila Viramune peroralna suspenzija ali tablete s takojšnjim sproščanjem, kar pomaga izničiti učinek dialize na nevirapinov očistek. Zdravilo Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem niso preskušali pri bolnikih z ledvično okvaro, zato je treba zanje uporabiti zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem.
Jetrna okvara: Opravili so študijo stanja dinamičnega ravnovesja, v kateri je sodelovalo 46 bolnikov, ki so imeli:
blago (n = 17: ocena 1 do 2 po Ishaku), zmerno (n = 20; ocena 3 do 4 po Ishaku)
ali hudo (n = 9; ocena 5 do 6 po Ishaku, Child-Pugh A pri 8 bolnikih, pri 1 bolniku ocene po Child-Pughu niso uporabili) jetrno fibrozo, ki je veljala kot merilo za jetrno okvaro.
Bolniki so v sklopu protiretrovirusnega zdravljenja prejemali zdravilo Viramune 200 mg tablete s takojšnim sproščanjem dvakrat na dan, najmanj 6 tednov pred jemanjem vzorcev za farmakokinetičnim vzorčenjem. Srednje trajanje zdravljenja je bilo 3,4 leta. V tej študiji se farmakokinetična dispozicija nevirapina in petih oksidativnih presnovkov ni spremenila.
Toda pri približno 15 % bolnikov z jetrno fibrozo je bila koncentracija nevirapina pred naslednjim odmerkom večja od 9000 ng/ml (2-kratna običajna srednja koncentracija pred naslednjim odmerkom). Bolnike z jetrno okvaro je treba skrbno spremljati, da bi odkrili znake toksičnosti zdravila.
Farmakokinetično študijo z enkratnim 200 mg odmerkom zdravila Viramune s takojšnim sproščanjem so izvedli pri bolnikih z negativnim izvidom za HIV in z blago ali zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh A, n = 6; Child-Pugh B, n = 4). Ugotovili so, da se je pri enem bolniku po Child-Pugh B in z ascitesom pomembno povečal AUC, kar kaže na nevarnost kopičenja nevirapina v sistemskem obtoku pri bolnikih s poslabšanim jetrnim delovanjem in ascitesom. Nevirapin ob večkratnem odmerjanju inducira svoje lastno presnavljanje, zato ta študija, v kateri so uporabili enkratno odmerjanje, ni pokazala vpliva jetrne okvare na farmakokinetiko, kot se sicer dogaja ob večkratnem dajanju zdravila (glejte poglavje 4.4). Zdravilo Viramune tablete s podaljšanim sproščanjem niso preskušali pri bolnikih z jetrno okvaro, zato je treba zanje uporabiti Viramune s takojšnjim sproščanjem.
Spol
V sklopu večdržavne študije 2NN z zdravilom Viramune s takojšnim sproščanjem so izvedli populacijsko farmakokinetično podštudijo, ki je zajela 1077 bolnikov, od tega 391 žensk. Pri ženskah je bil nevirapinov očistek za 13,8 % nižji kot pri moških. Razlika ne velja za klinično pomembno. Ker na nevirapinov očistek nista vplivala niti telesna masa niti indeks telesne mase (ITM), tudi vpliva spola ni bilo možno pojasniti s telesno velikostjo.
Vpliv spola na farmakokinetiko zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem so proučevali v študiji 1100.1486. Pri ženskah so opazili nekoliko večje (približno za 20 do 30 %) koncentracije pred naslednjim odmerkom v skupini, ki je jemala zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem, in skupini, ki je jemala zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem.
Starejši
Kaže, da starost (od 18 do 68 let) ne vpliva na nevirapinovo farmakokinetiko pri s HIV-1 okuženih odraslih. Z nevirapinom niso izvajali specifičnih raziskav pri starejših bolnikih od 65 let. Črnci
(n = 80/skupino) so v študiji 1100.1486 dosegli v 48 tednih med zdravljenjem z odmerki po 400 mg na dan za približno 30 % večje koncentracije pred naslednjim odmerkom kot belci (250 do
325 bolnikov/skupino) v prvi skupini, ki je jemala zdravilo Viramune s takojšnjim sproščanjem, in v drugi, ki je jemala zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem.
Pediatrična populacija
Podatki o farmakokinetiki nevirapina so pridobljeni iz dveh glavnih virov: 48-tedenska študija pri otrocih iz Južne Afrike (BI 1100.1368), v kateri je sodelovalo 123 HIV-1-pozitivnih bolnikov, starih od 3 mesece do 16 let, ki še niso bili zdravljeni s protiretrovirusnim zdravilom, in zbirne analize petih protokolov PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group), ki so zajeli 495 bolnikov, starih od
14 dni do 19 let.
Farmakokinetični podatki o 33 bolnikih (starostni razpon 0,77-13,7 leta) v intenzivni vzorčni skupini so pokazali, da se očistek nevirapina veča s starostjo, skladno s povečevanjem telesne površine. Po odmerjanju nevirapina dvakrat dnevno po 150 mg/m2 (po dvotedenskem uvajanju z odmerki po
150 mg/m2 vsak dan) je bila geometrična sredina koncentracije nevirapina ali njegova najmanjša srednja koncentracija 4-6 µg/ml (ciljna glede na podatke za odrasle). Poleg tega so bile najmanjše koncentracije nevirapina pri obeh metodah primerljive.
Zbirna analiza protokolov PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group) 245, 356, 366, 377 in 403 je omogočila ovrednotenje pri otrocih, mlajših od 3 mesecev (n = 17), ki so bili vključeni v študije PACTG. Koncentracije nevirapina v plazmi so bile v območju, ki so ga zasledili pri odraslih in pri ostali populaciji otrok, vendar je bilo njihovo nihanje med posameznimi bolniki večje, zlasti v drugem mesecu starosti.
Farmakokinetiko zdravila Viramune s podaljšanim sproščanjem so ocenjevali v študiji 1100.1518. Petinosemdeset bolnikov (od 3 do < 18 let) je prejemalo telesni masi in površini kože prilagojene odmerke zdravila Viramune s takojšnjim sproščanjem najmanj 18 tednov. Nato so jim zdravilo zamenjali za zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem (2 × 100 mg, 3 × 100 mg ali 1 × 400 mg enkrat na dan) v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, kar vse so jemali 10 dni.
Geometrični srednji razmerji med zdravilom Viramune s podaljšanim sproščanjem in zdravilom Viramune s takojšnjim sproščanjem sta bili ~90 % za Cmin,ss in AUCss ob 90-odstotnem intervalu
zaupanja znotraj 80 do 125 %; razmerje za Cmax,ss je bilo nižje in se je ujemalo z obliko s podaljšanim sproščanjem za zdravljenje z enim odmerkom. Geometrične sredine koncentracij rped naslednjim odmerkom v plazmi v ravnotežnem stanju pred naslednjim odmerkom so bile pri zdravilu Viramune s podaljšanim sproščanjem v starostnih skupinah od 3 do 6 let, 6 do 12 let in 12 do 18 let 3880 ng/ml, 3310 ng/ml in 5350 ng/ml. Izpostavljenost je bila pri otrocih podobna kot pri odraslih, ki so prejemali zdravilo Viramune s podaljšanim sproščanjem v študiji 1100.1486.
V dveh študijah (1100.1517 in 1100.1531) o bioekvivalenci enkratnih odmerkov pri vzporednih skupinah preskušancev sta kazala zdravilo Viramune 50 mg in 100 mg tablete s podaljšanim sproščanjem značilnosti podaljšanega sproščanja, in sicer podaljšano absorpcijo in manjše največje koncentracije, podobno kot so pokazali izsledki primerjave med 400 mg tableto s podaljšanim sproščanjem in zdravilom Viramune 200 mg tablete s takojšnjim sproščanjem.
Farmacevtski podatki - VIRAMUNE 400 mg
laktoza (v obliki monohidrata) hipromeloza
rumeni železov oksid magnezijev stearat
Pakiranja za vzdrževalno zdravljenje:
Pretisni omot polivinil klorid (PVC)/aluminij, s pritiskom skozi folijo. Škatle vsebujejo 30 ali 90 tablet s podaljšanim sproščanjem.
ali
Plastenka iz polietilena velike gostote (HDPE) s plastično zaporko in indukcijsko pečatno linijsko folijo.
Plastenka vsebuje 30 tablet s podaljšanim sproščanjem.