Solifenacin/tamsulozin Belupo 6 mg/0,4 mg tablete s prirejenim sproščanjem

Zdravljenje zmernih do hudih simptomov motenega shranjevanja urina (nujno uriniranje, pogostejše uriniranje) in simptomov motenega odvajanja urina pri moških z benigno hiperplazijo prostate (BPH), kjer zdravljenje z monoterapijo ni bilo uspešno.

Odrasli moški, vključno s starejšimi

Ena tableta zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo (6 mg/0,4 mg) peroralno enkrat na dan s hrano ali brez nje. Največji dnevni odmerek je ena tableta zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo

(6 mg/0,4 mg).

Tableto mora bolnik pogoltniti celo, nepoškodovano, brez grizenja ali žvečenja. Tablete se ne sme

zdrobiti.

Bolniki z okvaro ledvic

Vpliv okvare ledvic na farmakokinetiko solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida ni bil raziskan. Vendar pa je dobro znan vpliv na farmakokinetiko obeh posameznih učinkovin (glejte poglavje 5.2). Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo se lahko uporablja pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina > 30 ml/min). Bolnike s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina ≤ 30 ml/min) je treba zdraviti previdno; pri teh bolnikih je največji dnevni odmerek ena tableta zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo (6 mg/0,4 mg) (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvaro jeter

Vpliv okvare jeter na farmakokinetiko solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida ni bil raziskan. Vendar pa je dobro znan vpliv na farmakokinetiko obeh posameznih učinkovin (glejte poglavje 5.2). Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo se lahko uporablja pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh ≤ 7). Bolnike z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh 7 – 9) je treba zdraviti previdno in največji dnevni odmerek pri teh bolnikih je ena tableta zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo

(6 mg/0,4 mg). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh > 9) je uporaba zdravila

Solifenacin/tamsulozin Belupo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Zmerni in močni zaviralci citokroma P450 3A4

Največji dnevni odmerek zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo je treba omejiti na eno tableto

(6 mg/0,4 mg). Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki hkrati prejemajo zmeren ali močan zaviralec CYP3A4, npr. verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Za uporabo solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida pri otrocih in mladostnikih ni relevantnih indikacij.

• Bolniki s preobčutljivostjo na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v

  poglavju 6.1,

• bolniki na hemodializi (glejte poglavje 5.2),

• bolniki s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2),

• bolniki s hudo okvaro ledvic, ki se zdravijo tudi z močnim zaviralcem citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazol (glejte poglavje 4.5),

• bolniki z zmerno okvaro jeter, ki se zdravijo tudi z močnim zaviralcem CYP3A4, npr. ketokonazol (glejte poglavje 4.5),

• bolniki s hudimi gastrointestinalnimi boleznimi (vključno s toksičnim megakolonom),

  miastenijo gravis ali glavkomom z ozkim zakotjem ter bolniki, ki jih ogrožajo te bolezni,

• bolniki z ortostatsko hipotenzijo v anamnezi.

Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo je treba previdno uporabljati pri bolnikih s:

• hudo okvaro ledvic,

• tveganjem za zastoj urina,

• gastrointestinalnimi obstruktivnimi motnjami,

• tveganjem za zmanjšano gibljivost prebavil,

• hiatusno hernijo/gastroezofagealnim refluksom in/ali sočasno uporabo zdravil (npr.

  bisfosfonatov), ki lahko povzročijo ali poslabšajo ezofagitis,

• avtonomno nevropatijo.

  Bolnika je treba pregledati, da bi izključili prisotnost drugih stanj, ki lahko povzročijo podobne simptome kot benigna hiperplazija prostate.

  Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Solifenacin/tamsulozin Belupo je treba oceniti druge vzroke pogostega uriniranja (srčno popuščanje ali bolezen ledvic). Če ima bolnik okužbo sečil, je treba uvesti ustrezno protibakterijsko zdravljenje.

  Pri bolnikih z dejavniki tveganja, npr. z obstoječim sindromom dolgega intervala QT ali hipokaliemijo, ki so prejemali solifenacinijev sukcinat, so opažali podaljšanje intervala QT in torsade de pointes.

  Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali solifenacinijev sukcinat in tamsulozin, je bil opisan angioedem z obstrukcijo dihalnih poti. Če se pojavi angioedem, je treba zdravljenje z zdravilom Solifenacin/tamsulozin Belupo prekiniti in se ga ne sme ponoviti. Uporabiti je treba ustrezno zdravljenje in/ali ukrepe.

  Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih s solifenacinijevim sukcinatom, so poročali o anafilaktični reakciji. Pri bolnikih, ki se jim pojavi anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje z zdravilom Solifenacin/tamsulozin Belupo prekiniti in uporabiti ustrezno zdravljenje in/ali ukrepe.

  Kot pri drugih antagonistih adrenergičnih receptorjev alfa¹, se lahko tudi med zdravljenjem s tamsulozinom v posameznih primerih zniža krvni tlak, zaradi česar se redko lahko pojavi sinkopa. Bolnike, ki začenjajo zdravljenje z zdravilom Solifenacin/tamsulozin Belupo, je treba opozoriti, naj ob prvih znakih ortostatske hipotenzije (omotica, šibkost) sedejo ali ležejo, dokler simptomi ne minejo.

  Med operacijo katarakte ali glavkoma se je nekaterim bolnikom, ki so trenutno ali predhodno prejemali tamsulozinijev klorid, pojavil sindrom intraoperativne ohlapne šarenice (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome, ki je različica sindroma majhne zenice). IFIS lahko poveča tveganje za očesne zaplete med operacijo in po njej. Zato zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo ni priporočljivo uvesti bolnikom, ki imajo predvideno operacijo katarakte ali glavkoma. Prekinitev zdravljenja z zdravilom Solifenacin/tamsulozin Belupo od 1 do 2 tedna pred operacijo katarakte ali glavkoma je v posameznih primerih anekdotično bila v pomoč, toda korist prenehanja zdravljenja ni dokazana. Zdravniki in oftalmološke ekipe, ki operirajo katarakto, morajo med predoperacijsko oceno preveriti, ali se bolnik, predviden za operacijo katarakte ali glavkoma, zdravi ali se je zdravil z zdravilom Solifenacin/tamsulozin Belupo, da lahko pripravijo ustrezne ukrepe za obvladanje IFIS med operacijo.

  Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo je treba previdno uporabljati v kombinaciji z zmernimi in močnimi zaviralci CYP3A4 (glejte poglavje 4.5) in se ga ne sme uporabljati v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP3A4, npr. s ketokonazolom, pri bolnikih, ki so fenotipsko slabi presnavljalci s CYP2D6, ali pri bolnikih, ki uporabljajo močne zaviralce CYP2D6, npr. paroksetin.

Sočasna uporaba s katerim koli zdravilom, ki ima antiholinergične lastnosti lahko poveča izražanje terapevtskih učinkov in neželene učinke. Od prenehanja uporabe zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo do uvedbe kakršnega koli antiholinergičnega zdravljenja mora miniti približno en teden.

Terapevtski učinek solifenacina se lahko med sočasno uporabo agonistov holinergičnih receptorjev

zmanjša.

Medsebojna delovanja z zaviralci CYP3A4 in CYP2D6

Sočasna uporaba solifenacina in ketokonazola (močan zaviralec CYP3A4) (200 mg/dan) je povečala Cmax solifenacina za 1,4-krat in njegovo površino pod krivuljo (AUC) za 2,0-krat; ketokonazol v odmerku 400 mg/dan pa je za 1,5-krat povečal Cmax solifenacina in za 2,8-krat njegovo AUC.

Sočasna uporaba tamsulozina s ketokonazolom v odmerku 400 mg/dan je povzročila 2,2-kratno povečanje Cmax tamsulozina in 2,8-kratno povečanje njegove AUC.

Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4, kot so ketokonazol, ritonavir, nelfinavir in itrakonazol, lahko poveča izpostavljenost solifenacinu in tamsulozinu, zato je treba zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP3A4 uporabljati previdno. Zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo se ne sme uporabljati hkrati z močnimi zaviralci CYP3A4 pri bolnikih, ki so fenotipsko slabi presnavljalci s CYP2D6, ali pri bolnikih, ki že uporabljajo močne zaviralce CYP2D6.

Sočasna uporaba solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida z verapamilom (ki je zmeren zaviralec CYP3A4), je povzročila približno 2,2-kratno povečanje Cmax in AUC tamsulozina in približno 1,6-kratno povečanje Cmax in AUC solifenacina. Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo je treba v kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A4 uporabljati previdno.

Sočasna uporaba tamsulozina s šibkim zaviralcem CYP3A4 cimetidinom (400 mg na 6 ur) je povzročila 1,44-kratno povečanje AUC tamsulozina, Cmax pa se ni bistveno spremenila. Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo se lahko uporablja s šibkimi zaviralci CYP3A4.

Sočasna uporaba tamsulozina z močnim zaviralcem CYP2D6 paroksetinom (20 mg/dan) je povečala Cmax tamsulozina za 1,3-krat in AUC tamsulozina za 1,6-krat. Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo se lahko uporablja z zaviralci CYP2D6.

Učinek indukcije encimov na farmakokinetiko solifenacina in tamsulozina ni raziskan. Solifenacin in tamsulozin se presnavljata s CYP3A4, zato so možne farmakokinetične interakcije z induktorji CYP3A4 (npr. z rifampicinom), ki lahko zmanjšajo koncentracijo solifenacina in tamsulozina v plazmi.

Druga medsebojna delovanja

Naslednje navedbe temeljijo na informacijah, ki so na voljo za posamezni učinkovini.

Solifenacin

• Solifenacin lahko zmanjša učinek zdravil, ki spodbujajo gibljivost prebavil, npr. metoklopramida in cisaprida.

• In vitro študije s solifenacinom so pokazale, da solifenacin v terapevtskih koncentracijah ne zavira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4. Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja med solifenacinom in zdravili, ki jih presnavljajo ti encimi CYP.

• Uživanje solifenacina ni spremenilo farmakokinetike R-varfarina ali S-varfarina ali njunega

  vpliva na protrombinski čas.

• Uživanje solifenacina ni vplivalo na farmakokinetiko digoksina.

  Tamsulozin

• Sočasna uporaba z drugimi antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa1 lahko povzroči hipotenzivne učinke.

• Diazepam, propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid, simvastatin ali varfarin v in vitro pogojih niso spremenili proste frakcije tamsulozina v človeški plazmi. Tamsulozin ne spremeni proste frakcije diazepama, propranolola, triklormetiazida ali klormadinona. Toda diklofenak in varfarin lahko povečata hitrost odstranjevanja tamsulozina.

• Sočasna uporaba furosemida zniža koncentracijo tamsulozina v plazmi, vendar koncentracija ostane v normalnem območju, zato je sočasna uporaba sprejemljiva.

• In vitro študije s tamsulozinom so pokazale, da tamsulozin v terapevtskih koncentracijah ne zavira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A4. Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja med tamsulozinom in zdravili, ki jih presnavljajo ti encimi CYP.

• Med sočasno uporabo tamsulozina z atenololom, enalaprilom ali teofilinom niso opazili

medsebojnega delovanja.

Plodnost

Vpliv solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida na plodnost ni ugotovljen. Študije s solifenacinom ali tamsulozinom na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost in zgodnji embrionalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

V kratkotrajnih in dolgotrajnih kliničnih študijah s tamsulozinom so opažali ejakulacijske motnje. V obdobju po odobritvi so poročali o motnjah ejakulacije, retrogradni ejakulaciji in nezmožnosti ejakulacije.

Nosečnost in dojenje

Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo ni indicirano pri ženskah.

Študij o vplivu solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar pa je bolnike treba seznaniti, da se jim lahko pojavijo omotica, zamegljen vid, utrujenost in občasna zaspanost, ki lahko neugodno vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila zdravila

Zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo ima lahko antiholinergične neželene učinke, ki so na splošno blagi do zmerni. V kliničnih študijah med razvojem kombinacije 6 mg solifenacinijevega sukcinata/ 0,4 mg tamsulozinijevega klorida so bili najpogosteje zabeleženi neželeni učinki suha usta (9,5 %), zaprtje (3,2 %) in dispepsija (vključno z bolečinami v trebuhu; 2,4 %). Drugi pogosti neželeni učinki so omotica (vključno z vrtoglavico; 1,4 %), zamegljen vid (1,2 %), utrujenost (1,2 %) in motnja

ejakulacije (vključno z retrogradno ejakulacijo; 1,5 %). Akutni zastoj urina (0,3 %, občasno) je najresnejši neželeni učinek, ki so ga v kliničnih študijah opazili med zdravljenjem s solifenacinijevim sukcinatom/tamsulozinijevim kloridom.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

V spodnji preglednici stolpec "Pogostnost s solifenacinijevim sukcinatom/tamsulozinijevim kloridom" prikazuje neželene učinke, opažene med dvojno slepimi kliničnimi študijami, izvedenimi med razvojem solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida (na podlagi poročil o neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem, ki so bili opisani pri vsaj dveh bolnikih in so se v dvojno slepih študijah pojavili pogosteje kot pri placebu).

V stolpcih "Pogostnost s solifenacinom" in "Pogostnost s tamsulozinom" so prikazani neželeni učinki (NU), predhodno opisani z eno od obeh učinkovin, ki se lahko pojavijo tudi med prejemanjem zdravila Solifenacin/tamsulozin Belupo (nekateri od teh se med programom kliničnega razvoja solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida niso pojavili).

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

#: Neželeni učinki solifenacina in tamsulozina v tej preglednici so neželeni učinki, navedeni v povzetku glavnih značilnosti enega in drugega zdravila.

*: Na podlagi poročil v obdobju trženja zdravila. Ti spontano poročani neželeni učinki izvirajo iz izkušenj med obdobjem trženja po vsem svetu, zato njihove pogostnosti ter vloge solifenacina oziroma tamsulozina pri njihovem nastanku ni mogoče zanesljivo ugotoviti.

**: Na podlagi poročil v obdobju trženja zdravila; opaženo med operacijo katarakte in glavkoma.

***: Glejte poglavje 4.4.

Dolgoročna varnost solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida

Profil neželenih učinkov, opažen med zdravljenjem do 1 leta, je bil podoben kot v 12-tedenskih študijah. Kombinacijo solifenacinijevega sukcinata in tamsulozinijevega klorida bolniki dobro prenašajo in njena dolgotrajna uporaba ni bila povezana s posebnimi neželenimi učinki.

Opis izbranih neželenih učinkov

Glede zastoja urina glejte poglavje 4.4.

Starejše osebe

Terapevtska indikacija za zdravilo Solifenacin/tamsulozin Belupo – zmerni do hudi simptomi motenega shranjevanja urina (nujno uriniranje, pogostejše uriniranje) in simptomi motenega odvajanja urina, povezani z benigno hiperplazijo prostate – je bolezen starejših moških. Klinični razvoj kombinacije solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida je potekal pri bolnikih, starih od 45 do 91 let; povprečna starost je bila 65 let. Neželeni učinki v starejši populaciji so bili podobni kot v mlajši populaciji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Preveliko odmerjanje kombinacije solifenacinijevega sukcinata/tamsulozinijevega klorida lahko povzroči hude antiholinergične učinke in akutno hipotenzijo. Največji odmerek, ki ga je bolnik po nesreči prejel med klinično študijo, je bil 126 mg solifenacinijevega sukcinata in 5,6 mg tamsulozinijevega klorida. Bolnik je ta odmerek dobro prenesel; edini zabeleženi neželeni učinek je bila blaga suhost ust, ki je trajala 16 dni.

Zdravljenje

V primeru prevelikega odmerjanja solifenacina in tamsulozina je bolnika treba zdraviti z aktivnim ogljem. Izpiranje želodca koristi, če je opravljeno v 1 uri, ne sme pa se sprožiti bruhanja.

Tako kot pri drugih antiholinergikih je mogoče simptome prevelikega odmerka sestavine solifenacin

zdraviti na naslednje načine:

• hude centralne antiholinergične učinke, kot npr. halucinacije ali izrazita ekscitiranost: zdravite s fizostigminom ali karbaholom;

• konvulzije ali izrazita ekscitiranost: zdravite z benzodiazepini;

• respiratorno insuficienco: zdravite z umetno ventilacijo;

• tahikardijo: zdravite simptomatsko, če je treba. Zaviralce adrenergičnih receptorjev beta je treba uporabljati previdno, ker lahko sočasno preveliko odmerjanje tamsulozina izzove hudo hipotenzijo;

• zastoj urina: zdravite s kateterizacijo.

Tako kot velja za druge antimuskarinike, je treba v primeru prevelikega odmerjanja posebno pozornost nameniti bolnikom z znanimi dejavniki tveganja za podaljšanje intervala QT (tj. hipokaliemijo, bradikardijo in sočasno uporabo zdravil, ki podaljšujejo interval QT) ali z določenimi že prej obstoječimi srčnimi boleznimi (tj. ishemijo miokarda, aritmijo, kongestivnim srčnim popuščanjem).

Akutno hipotenzijo, ki se lahko pojavi po prevelikem odmerku sestavine tamsulozin, je treba zdraviti simptomatsko. Ni verjetno, da bi hemodializa koristila, ker je tamsulozin v zelo veliki meri vezan na beljakovine v plazmi.