SUMAMED 500 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - SUMAMED 500 mg
Zdravilo Sumamed je indicirano za zdravljenje naslednjih okužb pri odraslih (glejte poglavji 4.4 in 5.1):
-
zunajbolnišnična pljučnica (CAP – community-acquired pneumonia);
-
medenična vnetna bolezen(PID – pelvic inflammatory disease), vedno v kombinaciji z drugim(-i) ustreznim(-i) protibakterijskim(-i) zdravilom(-i) (npr. metronidazol).
Upoštevati je treba uradne smernice za ustrezno uporabo protibakterijskih zdravil.
Odmerjanje:
Azitromicin je treba dati v obliki enkratnega dnevnega odmerka. Priporočila za odmerjanje pri odraslih bolnikih so prikazana v preglednici 1.
Preglednica 1: Priporočila za odmerjanje za intravenski azitromicin
| Indikacija | Režim odmerjanja azitromicina |
| Zunajbolnišnična pljučnica | 500 mg enkrat na dan vsaj 2 dni, ki mu sledi peroralni odmerek 500 mg na dan do dokončanja celotnega 7- do 10-dnevnega cikla zdravljenja. |
| Medenična vnetna bolezen, v kombinaciji z drugim(-i) ustreznim(-i) protibakterijskim(-i) zdravilom(-i) (npr. metronidazol) | 500 mg enkrat na dan 1 do 2 dni, ki mu sledi peroralni odmerek 250 mg enkrat na dan do dokončanja 7-dnevnega cikla zdravljenja. |
| Upoštevati je treba režime zdravljenja, odmerke in trajanje zdravljenja, ki so priporočeni v posodobljenih smernicah zdravljenja za posamezno indikacijo.Čas prehoda na peroralno zdravljenje naj določi zdravnik v skladu s strokovno presojo in kliničnim odzivom. | |
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hitrostjo glomerulne filtracije (GFR – glomerular filtration rate) ≥ 10 ml/min prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z GFR < 10 ml/min je treba azitromicin dajati previdno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu) ali zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) ni na voljo. Zato je treba pri teh bolnikih azitromicin dajati previdno (glejte poglavje 4.4).
Starejši
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Ker je pri starejših bolnikih večja možnost za pojav proaritmičnih stanj, je zaradi tveganja za pojav srčne aritmije in torsades de pointes priporočljiva posebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Sumamed za intravensko zdravljenje zunajbolnišnične pljučnice pri pediatrični populaciji nista bili dokazani.
Zdravilo Sumamed ni namenjeno za zdravljenje medenične vnetne bolezni pri otrocih, mlajših od 12 let, varnost in učinkovitost pri mladostnicah pa nista bili dokazani.
Način uporabe
Za intravensko uporabo po rekonstituciji in redčenju.
Priporočena pot uporabe zdravila je samo intravensko infundiranje. Zdravilo se ne sme dati s hitro intravensko infuzijo ali intramuskularno injekcijo. Koncentracija raztopine in hitrost infundiranja morata biti 1 mg/ml v trajanju 3 ur ali 2 mg/ml v trajanju 1 ure. Odmerek azitromicina 500 mg je treba infundirati najmanj 1 uro.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja tega zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino, eritromicin, kateri koli makrolidni ali ketolidni antibiotik ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Potencial za odpornost
Pri uporabi azitromicina bi lahko prišlo do razvoja odpornosti, povezanega z dolgotrajno prisotnostjo in zniževanjem ravni v plazmi in tkivih po koncu zdravljenja (glejte poglavje 5.2). Zdravljenje z azitromicinom se sme uvesti šele po skrbni oceni koristi in tveganj, z upoštevanjem lokalne prevalence odpornosti, in kadar prednostni režimi zdravljenja niso indicirani.
Hude kožne in preobčutljivostne reakcije
V povezavi z zdravljenjem z azitromicinom so poročali o redkih resnih alergijskih reakcijah, vključno z angioedemom in anafilaksijo (redko s smrtnim izidom), hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR – severe cutaneous adverse reaction), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN), reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) in akutno generalizirano eksantemsko pustulozo (AGEP), ki so lahko življenje ogrožajoči ali smrtni (glejte poglavje 4.8). Pri predpisovanju
zdravila je treba bolnike opozoriti na znake in simptome ter jih skrbno spremljati glede kožnih reakcij. Nekatere od teh reakcij pri uporabi azitromicina so povzročile ponavljajoče se simptome ter so zahtevale daljše obdobje opazovanja in zdravljenja. Ob pojavu alergijske reakcije je treba zdravljenje z azitromicinom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Zdravniki se morajo zavedati, da po prekinitvi simptomatskega zdravljenja lahko pride do ponovnega pojava simptomov alergije.
Podaljšanje intervala QT
Pri zdravljenju z drugimi makrolidi, vključno z azitromicinom, so opazili podaljšano srčno repolarizacijo in podaljšanje intervala QT, ki pomenita tveganje za pojav srčne aritmije in torsades de pointes (glejte poglavje 4.8). Ker naslednje situacije lahko povzročijo povečano tveganje za ventrikularne aritmije (vključno s torsades de pointes), ki lahko privedejo do srčnega zastoja, je treba azitromicin uporabljati previdno pri bolnikih z obstoječimi proaritmičnimi stanji (zlasti pri ženskah in starejših bolnikih), kot so bolniki:
-
s prirojenim ali dokumentiranim podaljšanjem intervala QT;
-
ki trenutno prejemajo zdravljenje z drugimi učinkovinami, za katere je znano, da podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5);
-
z motnjami elektrolitov, zlasti v primeru hipokaliemije in hipomagneziemije;
-
s klinično pomembno bradikardijo, srčno aritmijo ali hudo srčno insuficienco;
-
starejši bolniki: starejši bolniki so lahko dovzetnejši za učinke na interval QT, povezane z zdravilom.
Hepatotoksičnost
Ker so jetra glavna pot izločanja azitromicina, je treba azitromicin pri bolnikih s pomembno boleznijo jeter uporabljati previdno. Pri uporabi azitromicina so poročali o primerih fulminantnega hepatitisa, ki lahko privede do življenje ogrožajoče odpovedi jeter. Pri uporabi azitromicina so poročali tudi o hepatitisu, holestatski zlatenici, nekrozi jeter in odpovedi jeter; nekateri med njimi so bili smrtni (glejte poglavje 4.8). Nekateri bolniki imajo lahko obstoječo bolezen jeter ali jemljejo druga hepatotoksična zdravila. Bolnikom je treba svetovati, naj ob pojavu znakov in simptomov disfunkcije jeter, kot je hitro razvijajoča se astenija v povezavi z zlatenico, temnim urinom, dovzetnostjo za krvavitve ali encefalopatijo jeter, prenehajo z uporabo azitromicina in se posvetujejo z zdravnikom. V takšnih primerih je treba nemudoma opraviti teste/preiskave delovanja jeter.
Driska, povezana s Clostridioides difficile (CDAD – Clostridioides difficile associated diarrhoea), in psevdomembranski kolitis
Pri uporabi azitromicina so poročali o CDAD in psevdomembranskem kolitisu, ki sta lahko v razponu od blage driske do kolitisa s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki se jim med dajanjem azitromicina ali po tem pojavi driska, je treba pomisliti na CDAD in psevdomembranski kolitis. Treba je razmisliti o prekinitvi zdravljenja z azitromicinom in uporabi podpornih ukrepov, skupaj z dajanjem specifičnega zdravljenja za C. difficile. Zdravil, ki zavirajo peristaltiko, se ne sme dajati.
Spolno prenosljive okužbe
Verjetnost za odpornost Neisseria gonorrhoeae proti makrolidom, vključno z azalidom azitromicinom, je zelo velika (glejte poglavje 5.1). Zato azitromicin ni priporočljiv za zdravljenje nezapletene gonoreje in medenične vnetne bolezni, razen če laboratorijski izvidi potrjujejo občutljivost organizma na azitromicin. Če tega stanja ne zdravimo ali ga zdravimo suboptimalno, lahko pride do poznega pojava zapletov, kot sta neplodnost in ektopična nosečnost.
Izključiti je treba tudi sočasno okužbo s Treponema pallidum, saj so simptomi sifilisa v inkubacijski dobi lahko prikriti, kar zakasni postavitev diagnoze.
Pri vseh bolnikih s spolno prenosljivimi urogenitalnimi okužbami je treba uvesti ustrezno protibakterijsko zdravljenje in opraviti kontrolne mikrobiološke preiskave.
Miastenija gravis
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z azitromicinom, so poročali o poslabšanjih simptomov miastenije gravis in novem pojavu miasteničnega sindroma (glejte poglavje 4.8).
Neobčutljivi organizmi
Uporaba azitromicina lahko povzroči razrast neobčutljivih organizmov. V primeru pojava superinfekcije bodo morda potrebni začasna prekinitev zdravljenja ali drugi ustrezni ukrepi.
Derivati alkaloidov ergot
Pri bolnikih, ki so prejemali derivate alkaloidov ergot, je sočasno dajanje nekaterih makrolidnih antibiotikov povzročilo ergotizem. Podatkov o možnosti medsebojnega delovanja med alkaloidom ergot in azitromicinom ni. Zaradi teoretične možnosti pojava ergotizma azitromicina ne smemo dajati sočasno z derivati alkaloidov ergot.
Pomožna snov z znanim učinkom
Natrij
To zdravilo vsebuje 108 mg natrija na odmerek, kar je enako 5,4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1.
Čeprav je azitromicin šibek zaviralec CYP450 in nima pomembnega medsebojnega delovanja s substrati CYP450, zaviranja CYP3A4 ni mogoče popolnoma izključiti. Zato je v primeru sočasnega dajanja substratov CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom priporočljiva previdnost.
Azitromicin je zaviralec prenašalca P-glikoproteina (P-gp). Sočasno dajanje azitromicina in substratov P-gp, kot sta digoksin in kolhicin, lahko poveča izpostavljenost tem substratom. Kar zadeva zdravila z ozkim terapevtskim indeksom, so potrebni previdnost ter ustrezno klinično in/ali terapevtsko spremljanje koncentracije zdravila in prilagajanje odmerka. V tem kontekstu je treba upoštevati razmeroma dolg razpolovni čas azitromicina (glejte poglavje 5.2).
Zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QT
Azitromicin je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.4), kot so antiaritmiki razredov IA (npr. kinidin in prokainamid) in III (npr. dofetilid, amjodaron in sotalol), antipsihotiki (npr. pimozid), antidepresivi (npr. citalopram), fluorokinoloni (npr. moksifloksacin in levofloksacin), cisaprid, klorokin in hidroksiklorokin.
Informacije o medsebojnem delovanju azitromicina in morebitnih sočasnih zdravil so povzete v preglednici in besedilu spodaj. Opisana medsebojna delovanja zdravil temeljijo na kliničnih študijah medsebojnega delovanja zdravil, ki so jih opravili z azitromicinom, ali pa, kjer je navedeno, gre za morebitna medsebojna delovanja zdravil, do katerih lahko pride pri uporabi azitromicina.
Preglednica 2: Klinično pomembna medsebojna delovanja azitromicina in drugih zdravil
| Zdravilo (terapevtsko področje) | Medsebojno delovanje učinek na izpostavljenost | Mehanizem | Priporočilo glede sočasnega dajanja |
| Atorvastatin (zaviralec reduktaze HMG CoA)Azitromicin 500 mg peroralno enkrat na dan, 3 dni.Atorvastatin 10 mg peroralno enkrat na dan. | azitromicin: NDatorvastatin:↔ AUC↔ Cmax | Atorvastatin je substrat CYP3A4 in P-gp. | Potrebna je previdnost, ker so v obdobju trženja pri bolnikih, ki so prejemali azitromicin sočasno s statini, poročali o primerih rabdomiolize. |
| Ciklosporin (imunosupresiv)Azitromicin 500 mg peroralno enkrat na dan, 3 dni.Ciklosporin 10 mg/kg | azitromicin: NDciklosporin:↔ AUC↑Cmax 24 % | Ciklosporin je substrat CYP3A4 in P-gp z ozkim terapevtskim indeksom in/ali deluje kompetitivno pri izločanju z žolčem. | Med zdravljenjem z azitromicinom in po njem je treba izvajati ustrezno klinično spremljanje in terapevtsko spremljanjekoncentracije zdravila. Po |
| peroralno v obliki enkratnega odmerka. | potrebi je treba prilagoditi odmerek ciklosporina. | ||
| Kolhicin (protin) | azitromicin: NDkolhicin:↑ 57 % AUC0-t↑ 22 % Cmax | Kolhicin je substrat P-gp z ozkim terapevtskim indeksom. | Med zdravljenjem z azitromicinom in po njem je potrebno klinično spremljanje. |
| Dabigatran (peroralni antikoagulant) | NDpričakovano:↑ dabigatran | Dabigatran je substrat P-gp z ozkim terapevtskim indeksom. | Potrebna je previdnost, ker podatki iz obdobja trženja kažejo na povečano tveganje za krvavitve pri bolnikih, ki prejemajo azitromicinsočasno z dabigatranom. |
| Digoksin (srčni glikozidi) | NDpričakovano:↑ digoksin | Digoksin je substrat P-gp z ozkim terapevtskim indeksom. | Med zdravljenjem z azitromicinom in po njem je potrebno klinično spremljanje in po možnostispremljanje ravni digoksina. |
| Varfarin (peroralni antikoagulant)Azitromicin 500 mg peroralno enkrat na dan 1. dan in nato 250 mg peroralno enkrat na dan, 4 dni.Varfarin 15 mg peroralno v obliki enkratnega odmerka. | azitromicin: ND varfarin: NDV klinični študiji medsebojnega delovanja zdravil ni prišlo do sprememb protrombinskega časa, obstajajo pa poročila iz obdobja trženja o okrepljenem antikoagulantnem delovanju peroralnih antikoagulantov kumarinskega tipa ob sočasnem dajanjuazitromicina. | Ni znan. | Med zdravljenjem z azitromicinom in po njem je treba razmisliti o pogostejšem spremljanju protrombinskega časa. |
| Opomba: statistično pomembne spremembe za več kot 10 % so prikazane kot „↑“ ali „↓“, brez spremembe kot „↔“, ni določeno pa kot „ND“. | |||
V kliničnih študijah, v katerih so ocenjevali morebitna medsebojna delovanja azitromicina in karbamazepina, cetirizina, efavirenza, flukonazola, metilprednizolona, midazolama, rifabutina, sildenafila, teofilina, triazolama, trimetoprima/sulfametoksazola in zidovudina, ni bilo klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti azitromicinu ali sočasno danim zdravilom.
Nosečnost
Študije vpliva na razmnoževanje pri živalih so izvedli pri koncentracijah odmerkov, ki so bili največ zmerno toksični za mater. V teh študijah ni bilo dokazov o teratogenih učinkih. Ustreznih in dobro nadzorovanih študij pri nosečnicah pa niso opravili.
Iz opazovalnih študij obstaja velika količina podatkov o izpostavljenosti azitromicinu med nosečnostjo (več kot 7000 nosečnosti, izpostavljenih azitromicinu). Večina teh študij ne kaže povečanega tveganja za neželene učinke na plod, kot so večje prirojene malformacije ali srčno-žilne malformacije.
Epidemiološki dokazi, povezani s tveganjem za splav po izpostavljenosti azitromicinu v zgodnji nosečnosti, so nejasni. Študije na živalih ne kažejo škodljivega vpliva na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Azitromicin se lahko uporablja med nosečnostjo samo, če je klinično potrebno.
Dojenje
Azitromicin se v veliki meri izloča v materino mleko. Resnih neželenih učinkov azitromicina na dojene otroke niso opazili, vendar pa se pri dojenih novorojenčkih/otrocih tudi pri subterapevtskih
odmerkih lahko pojavijo učinki, kot so driska, glivična okužba sluznice in preobčutljivost. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z azitromicinom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
V študijah plodnosti, ki so jih izvedli pri podganah, so po dajanju azitromicina opazili zmanjšano število nosečnosti. Pomen te ugotovitve za človeka ni znan.
Zdravilo Sumamed ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali azitromicin, so poročali o omotici, dremavosti in konvulzijah, pri nekaterih bolnikih pa je prišlo do okvare vida in/ali sluha. To je treba upoštevati pri ocenjevanju bolnikove sposobnosti vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so med zdravljenjem najpogosteje poročali, vključujejo drisko, glavobol, bruhanje, bolečino v trebuhu, navzeo in nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav. Drugi pomembni neželeni učinki vključujejo anafilaktične reakcije, torsades de pointes, aritmijo, vključno z ventrikularno tahikardijo, psevdomembranski kolitis in odpoved jeter (glejte poglavje 4.4). V povezavi z zdravljenjem z azitromicinom so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN), reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) in akutno generalizirano eksantemsko pustulozo (AGEP) (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so jih ugotovili na podlagi izkušenj iz kliničnih preskušanj in nadzora v obdobju trženja, so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti.
Pogostnosti pojava neželenih učinkov so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 3: Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba s kandido pljučnica glivična okužba bakterijska okužba vaginalna okužba faringitis gastroenteritis rinitisoralna kandidoza | ||||
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | zmanjšano število limfocitov zvečano število eozinofilcev zvečano število bazofilcevzvečano število monocitov | levkopenija nevtropenija eozinofilijazvečano številotrombocitov znižane | trombocitopenij ahemolitična anemija |
| zvečano število nevtrofilcev | vrednosti hematokrita | ||||
| Bolezni imunskega sistema | angioedem preobčutljivost(glejte poglavje 4.4) | anafilaktična reakcija | |||
| Presnovne in prehranske motnje | pomanjkanje apetita | ||||
| Psihiatrične motnje | živčnost nespečnost | agitacija | tesnoba delirij halucinacijeagresivnost | ||
| Bolezni živčevja | glavobol | omotica disgevzija parestezija somnolenca | miastenija gravis (glejte poglavje 4.4) epileptični napadi anozmija agevzija hipestezija psihomotorična hiperaktivnost parozmijasinkopa | ||
| Očesne bolezni | okvara vida | ||||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | ušesna bolezen vrtoglavica | gluhost naglušnosttinitus | |||
| Srčne bolezni | palpitacije | torsades de pointes (glejte poglavje 4.4) aritmija, vključno z ventrikularno tahikardijo (glejte poglavje 4.4) podaljšanjeintervala QT na elektrokardiogra mu (glejtepoglavje 4.4) | |||
| Žilne bolezni | vročinski oblivi | hipotenzija | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | dispneja bolezen dihal epistaksa | ||||
| Bolezni prebavil | driska nelagodje v trebuhu | bruhanjebolečina v trebuhu navzea | gastritis zaprtje dispepsija disfagija napihnjenost trebuhasuha usta razjede v ustih čezmerno izločanje slineeruktacija flatulenca | pankreatitis psevdomembran ski kolitis (glejtepoglavje 4.4) sprememba barve jezika | |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | hepatitis zvišane vrednosti aspartat-aminotr ansferaze zvišane vrednostialanin-aminotra nsferaze | nenormalno delovanje jeter holestatska zlatenica | odpoved jeter (glejte poglavje 4.4) fulminantni hepatitis nekroza jeter |
| zvišane vrednosti bilirubina v krvi zvišane vrednostialkalne fosfataze v krvi | |||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj pruritus urtikarija dermatitis suha koža hiperhidroza | akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP) reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS)fotosenzitivna reakcija | toksična epidermalna nekroliza Stevens-Johnso nov sindrom multiformni eritem | ||
| Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnegatkiva | osteoartritis mialgija bolečina v hrbtubolečina v vratu | artralgija | |||
| Bolezni sečil | disurija bolečina v ledvicah zvišane vrednosti sečnine v krvi zvišanevrednosti kreatinina v krvi | akutna okvara ledvic tubulointersticij ski nefritis | |||
| Motnje reprodukcije in dojk | vmesna krvavitevbolezen testisov | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečina na mestu injiciranjavnetje na mestu injiciranja | edem astenija splošno slabo počutje utrujenost edem obraza bolečina v prsnem košu pireksija bolečinaperiferni edem | |||
| Preiskave | znižane vrednosti bikarbonata v krvi | nenormalne vrednosti kalija v krvizvišane vrednosti klorida v krvi zvišane vrednosti glukoze v krvi zvišane vrednosti bikarbonata v krvi nenormalne vrednosti natrijav krvi | |||
| Poškodbe,zastrupitve in zapleti pri posegih | zaplet po posegu |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Simptomi
Neželeni učinki, ki so se pojavili pri odmerkih, večjih od priporočenih, so bili podobni tistim, ki so jih opazili pri običajnih odmerkih (glejte poglavje 4.8). Tipični simptomi prevelikega odmerjanja azitromicina vključujejo gastrointestinalne simptome, tj. bruhanje, drisko, bolečino v trebuhu in navzeo.
Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja sta indicirana splošno simptomatsko zdravljenje in podpora vitalnih funkcij.
Podatkov o učinkih dialize na izločanje azitromicina ni. Zaradi mehanizma izločanja azitromicina pa ni verjetno, da bi se učinkovina z dializo izločila v pomembnem obsegu.
Farmakološke lastnosti - SUMAMED 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, makrolidni antibiotiki, oznaka ATC: J01FA10
Mehanizem delovanja
Mehanizem delovanja azitromicina temelji na zaviranju sinteze bakterijskih beljakovin z vezavo na ribosomsko podenoto 50 S in zaviranjem translokacije peptidov.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Učinkovitost je v glavnem odvisna od razmerja med AUC (površina pod krivuljo) in MIK (minimalna inhibitorna koncentracija) povzročitelja.
Mehanizmi odpornosti
Odpornost proti azitromicinu lahko temelji na naslednjih mehanizmih:
-
Izločanje: Odpornost je lahko posledica povečanja števila izločevalnih črpalk v citoplazemski membrani. To velja samo za makrolide s 14- ali 15-členskim obročem (t. i. fenotip M).
-
Sprememba ciljne strukture: Afiniteta za vezavna mesta na ribosomih se zmanjša zaradi metilacije 23S rRNA, kar povzroči odpornost proti makrolidom (M), linkozamidom (L) in streptograminom skupine B (SB) (t. i. fenotip MLSB). Metilaze, ki povzročajo odpornost, kodirajo geni erm. Afiniteta za vezavna mesta na ribosomih se zmanjša tudi zaradi mutacij v ciljni strukturi 23S rRNA ali zaradi mutacij v beljakovinah velike podenote ribosomov.
-
Encimska inaktivacija makrolidov je s kliničnega vidika manj pomembna.
Pri fenotipu M so opazili popolno navzkrižno odpornost med azitromicinom, klaritromicinom, eritromicinom in roksitromicinom. Fenotip MLSB izkazuje dodatno navzkrižno odpornost s klindamicinom in streptograminom B. Pri makrolidu spiramicinu s 16-členskim obročem prihaja do delne navzkrižne odpornosti.
Zaradi majhne permeabilnosti zunanje membrane je večina gramnegativnih vrst inherentno odpornih proti makrolidom.
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo testiranja občutljivosti, MIK (minimalna inhibitorna koncentracija), za azitromicin je določil odbor EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) in so navedeni tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Prevalenca pridobljene odpornosti
Prevalenca pridobljene odpornosti se lahko pri izbranih vrstah geografsko in časovno spreminja, zato so zaželene lokalne informacije o odpornosti, zlasti pri zdravljenju hudih okužb. Če je lokalna prevalenca odpornosti takšna, da je uporabnost zdravila vsaj pri nekaterih vrstah okužb vprašljiva, se je treba po potrebi posvetovati s strokovnjakom. Zlasti v primeru hudih okužb ali neučinkovitosti zdravljenja je treba opraviti mikrobiološko diagnostiko z identifikacijo povzročitelja okužbe in določitvijo njegove občutljivosti na azitromicin.
Preglednica 4: Prevalenca pridobljene odpornosti
| Na splošno občutljive vrste |
| Aerobni gramnegativni mikroorganizmi |
| Haemophilus influenzae |
| Legionella pneumophila° |
| Moraxella catarrhalis |
| Drugi mikroorganizmi |
| Chlamydia trachomatis° |
| Chlamydophila pneumoniae° |
| Chlamydophila psittaci |
| Mycoplasma pneumoniae° |
| Vrste, pri katerih je lahko težava pridobljena odpornost |
| Aerobni grampozitivni mikroorganizmi |
| Streptococcus pneumoniae+ |
| Aerobni gramnegativni mikroorganizmi |
| Neisseria gonorrhoeae |
| Inherentno odporni organizmi |
| Aerobni gramnegativni mikroorganizmi |
| Escherichia coli |
| Klebsiella spp. |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Anaerobni mikroorganizmi |
| Bacteroides spp. |
°Ob izdaji preglednic ni bilo na voljo posodobljenih podatkov. V primarni literaturi, standardni znanstveni literaturi in terapevtskih priporočilih je predpostavljena občutljivost.
+Na penicilin občutljivi sevi Streptococcus pneumoniae so verjetneje občutljivi na azitromicin kot proti penicilinu odporni sevi Streptococcus pneumoniae.
Pri bolnikih, hospitalizirani zaradi zunajbolnišnične pljučnice, ki so od 2 do 5 dni prejemali enkratne dnevne 1-urne intravenske infuzije 500 mg azitromicina v koncentraciji 2 mg/ml, je bila povprečna vrednost Cmax ± SD 3,63 ± 1,60 µg/ml, povprečna vrednost Ctrough (C24) po začetku zadnje infuzije odmerka 0,2 µg/ml, povprečna vrednost AUC0-24 pa 9,6 ± 4,8 µg.h/ml.
Povprečne vrednosti Cmax, Ctrough (C24) in AUC0-24 pri zdravih prostovoljcih, ki so prejeli 3-urno intravensko infuzijo 500 mg azitromicina v koncentraciji 1 mg/ml, so bile 1,14 ± 0,14 µg/ml, 0,18 ± 0,02 µg/ml oziroma 8,03 ± 0,86 µg.h/ml.
Primerjava farmakokinetičnih parametrov v plazmi po prvem in petem dnevnem intravenskem odmerku 500 mg azitromicina pri zdravih prostovoljcih je pokazala, da pri Cmax skoraj ni razlike, pri AUC0-24 pa je prišlo do zvečanja za 40–61 %, kar odraža od 2,2- do 3-kratno zvečanje ravni Ctrough (C24).
Porazdelitev
Azitromicin se obsežno in hitro porazdeli iz plazme v zunajžilni prostor, vključno s tkivi, kot so tonzile, pljuča in ginekološka tkiva, kot tudi v znotrajcelični prostor, zlasti v polimorfonuklearne levkocite, makrofage in monocite. Farmakokinetične študije so pokazale pomembno višje koncentracije azitromicina v določenih tkivih (do 50-kratnik maksimalne koncentracije, ki so jo opazili v plazmi). To kaže na obsežno vezavo v teh tkivih, s porazdelitvenim volumnom v stanju dinamičnega ravnovesja v razponu od 23 do 31 l/kg. Faza prerazporeditve iz znotrajceličnega v zunajcelični prostor in plazmo lahko povzroči dolgotrajne nizke koncentracije po prenehanju zdravljenja.
Azitromicin izkazuje majhno stopnjo vezave na beljakovine v plazmi, večinoma na alfa 1-kisli glikoprotein, ta stopnja pa se ob višanju koncentracije antibiotika še zmanjšuje: vezava na beljakovine je 50 %, 23 % in 7 % pri koncentracijah 0,05 mg/l, 0,1 mg/l oziroma 1 mg/l.
Biotransformacija
Azitromicin se minimalno presnavlja v jetrih. Glavna pot biotransformacije je N-demetilacija sladkorja desozamina. Druge poti vključujejo O-demetilacijo, hidrolizo kladinoze (dekonjugacija sladkorja kladinoze) in hidroksilacijo sladkorja desozamina in makrolidnega obroča.
Dokazov o klinično pomembni indukciji ali zaviranju jetrnega citokroma CYP 3A4 prek nastanka kompleksa citokroma in presnovka ni. Ravno tako niso zaznali samoinducirane presnove azitromicina po tej poti.
Izločanje
Azitromicin se večinoma (aktivno) izloča z žolčem, v glavnem v obliki nespremenjenega zdravila, a tudi v obliki presnovkov, ki nimajo protibakterijske aktivnosti. Izločanje z urinom predstavlja manj pomembno pot izločanja, pri čemer se z urinom izloči manj kot 6 % peroralnega odmerka in približno 20 % zdravila, ki doseže sistemski obtok. Več kot 50 % zdravila, ki se izloči z blatom, in 12 % zdravila, ki se izloči z urinom, je v obliki nespremenjene spojine.
Po dajanju enkratnega 500 mg odmerka azitromicina je ocenjeni plazemski očistek 630 ml/min, s končnim razpolovnim časom približno 68 ur. Ledvični očistek je na splošno v razponu 100–
189 ml/min, tj. pomembno manjši od plazemskega očistka, kar je v skladu s pričakovanji zaradi razmeroma majhnega prispevka ledvične poti k izločanju.
Linearnost/nelinearnost
Po peroralnem dajanju formulacije s takojšnjim sproščanjem so dokazali sorazmernost AUC0-24 in Cmax glede na odmerek v razponu od 250 mg do 1000 mg.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Farmakokinetiko azitromicina so preučevali pri 43 odraslih (starih od 21 do 85 let) po peroralnem dajanju enkratnega 1,0 g odmerka azitromicina (4 × 250 mg kapsule) preskušancem z GFR > 80 ml/min (n = 12), preskušancem z GFR med 10 in 80 ml/min (n = 12) ter preskušancem z GFR < 10 ml/min (n = 19).
Vpliva na farmakokinetiko azitromicina pri preskušancih z GFR med 10 in 80 ml/min ni bilo (povprečna vrednost Cmax se je zvišala za 5,1 %, povprečna vrednost AUC0-120 pa za 4,2 % v primerjavi s preskušanci z GFR > 80 ml/min). Pri preskušancih z GFR < 10 ml se je v primerjavi s preskušanci z GFR > 80 ml/min povprečna vrednost Cmax zvišala za 61 %, povprečna vrednost AUC0-120 pa za 35 %.
Podatkov pri preskušancih na dializi ni na voljo, vendar zaradi mehanizma izločanja azitromicina ni verjetno, da bi se učinkovina z dializo izločila v pomembnem obsegu.
Okvara jeter
Farmakokinetiko azitromicina so preučevali pri 22 odraslih po peroralnem dajanju enkratnega 500 mg odmerka azitromicina (2 × 250 mg kapsule) preskušancem z normalnim delovanjem jeter (n = 6), preskušancem z okvaro jeter razreda A po Child-Pughu (n = 10) in preskušancem z okvaro jeter razreda B po Child-Pughu (n = 6). Farmakokinetika azitromicina pri preskušancih z okvaro jeter razredov A in B po Child-Pughu je bila za 3 % oziroma 19 % nižja v smislu vrednosti AUC0-inf ter za 34 % oziroma 72 % višja v smislu vrednosti Cmax v primerjavi s preskušanci z normalnim delovanjem jeter.
Starejši
Pri starejših prostovoljcih (starih > 65 let), ki so na tešče prejemali azitromicin 500 mg (2 × 250 mg kapsule) na 1. dan in nato 250 mg od 2. do 5. dne, je bila vrednost AUC0-24 na 1. dan 3,0 μg•h/ml, na
5. dan pa 2,7 μg•h/ml. Na 5. dan so opazili 29 % višje vrednosti AUC0-24, 8 % višje vrednosti Cmax in 37,5 % višje vrednosti Tmax v primerjavi z mlajšimi prostovoljci (starimi < 40 let). Ker te razlike ne veljajo za klinično pomembne, prilagajanje odmerka pri starejših osebah z normalnim delovanjem ledvic in jeter ni potrebno.
Farmacevtski podatki - SUMAMED 500 mg
Inkompatibilnosti pri uporabi priporočenih raztopin (fiziološke, Ringerjeve in 5 %-odstotne glukoze) za razredčenje niso ugotovili.
2 leti
Pripravljena raztopina je pri temperaturi do 25 ºC uporabna 24 ur, pri temperaturi 5º C pa 7 dni.
Neodprta viala: shranjujte pri temperaturi do 25 ºC.
Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3.
Brezbarvna viala iz stekla hidrolitične odpornosti II vrste z brombutilnim zamaškom ter aluminijasto in plastično zaporko. Škatla s 5 vialami s praškom za raztopino za infundiranje.
Priprava infuzijske raztopine Raztapljanje
V vialo s 500 mg azitromicina za pripravo injekcijske raztopine se doda 4,8 ml vode za injekcije, s
čimer dobimo 5 ml začetne raztopine. Vsebino viale je treba pretresati toliko časa, dokler se ne raztopi vse zdravilo. V mililitru tako nastale raztopine je 100 mg azitromicina. Začetna raztopina je pri temperaturi do 25 ºC stabilna 24 ur.
Raztopina, v kateri so vidni neraztopljeni delci učinkovine, ni primerna za uporabo. Pred uporabo jo je treba zato natančno pogledati.
Redčenje
Pred intravenskim infundiranjem je treba začetno raztopino razredčiti.
Raztopino, ki vsebuje 1,0 ali 2,0 mg/ml azitromicina, dobimo tako, da 5 ml začetne raztopine razredčimo:
-
z 0,9-odstotno raztopino natrijevega klorida za infundiranje
-
s 5-odstotno raztopino glukoze za infundiranje ali
-
z Ringerjevo raztopino za infundiranje.
| končne koncentracije v infuzijski raztopini | količina raztopine za redčenje | čas infundiranja |
| 1,0 mg/ml | 500 ml | 3 ure |
| 2,0 mg/ml | 250 ml | 1 ura |
Razredčena raztopina je pri temperaturi do 25ºC stabilna do 24 ur, pri temperaturi 5 ºC pa do sedem dni.