Pemetreksed Fresenius Kabi 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pemetreksed 100 mg
Maligni plevralni mezoteliom
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim malignim plevralnim mezoteliomom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo.
Nedrobnocelični pljučni rak
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi je v kombinaciji s cisplatinom indicirano kot zdravljenje prve izbire za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi je indicirano kot monoterapija za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka, ki nima pretežno ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi je indicirano kot monoterapija za zdravljenje druge izbire za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi se sme dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Odmerjanje
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi v kombinaciji s cisplatinom
Priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 telesne površine (BSA – body surface area), dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega cikla.
Priporočeni odmerek cisplatina je 75 mg/m2 BSA, infundiran v dveh urah približno 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega 21-dnevnega cikla. Bolniki morajo prejeti zadostno antiemetično zdravljenje, pred in/ali po prejemanju cisplatina jih moramo tudi ustrezno hidrirati (glejte poglavje 6.2 in Povzetek glavnih značilnosti zdravila cisplatin za posebne nasvete o odmerjanju).
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi kot samostojno zdravilo
Pri bolnikih, pri katerih zdravimo nedrobnocelični pljučni rak po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi 500 mg/m2 BSA, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega cikla.
Režim premedikacije
Za zmanjšanje incidence in resnosti kožnih reakcij, se daje kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
Za zmanjšanje toksičnosti se mora bolnikom, ki jih zdravimo s pemetreksedom, dati tudi dopolnila vitaminov (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati peroralno folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki jo vsebuje (350 do 1000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, odmerjanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in enkrat vsake tri cikle zatem. Kasnejše injekcije vitamina B12 se lahko dajo isti dan kot pemetreksed.
Spremljanje
Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, se mora pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko (WCC – white cell count) in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije se opravi tudi teste biokemije seruma za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom katerega koli cikla kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC – absolute neutrophil count) mora biti
≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov ≥ 100.000 celic/mm3. Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AP – alkaline phosphatase), aspartatna aminotransferaza (AST – aspartate aminotransferase ali SGOT – serum glutamic oxaloacetic transaminase) in alaninska aminotransferaza (ALT – alanine aminotransferase ali SGPT – serum glutamic pyruvic transaminase) morajo biti ≤ 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti alkalne fosfataze, AST in ALT ≤ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti.
Prilagajanja odmerkov
Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega cikla naj temeljijo na najnižjih hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega cikla zdravljenja. Zdravljenje se lahko odloži, da se omogoči zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju bolnike ponovno zdravimo z uporabo smernic v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi, če ga uporabljamo kot edino učinkovino ali v kombinaciji s cisplatinom.
| Preglednica 1 - Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – hematološka toksičnost | |
| Najnižji ANC < 500 /mm3 in najnižje število trombocitov ≥ 50.000 /mm3 | 75 % predhodnega odmerka (obeh pemetrekseda in cisplatina) |
| Najnižje število trombocitov < 50.000 /mm3 ne glede na najnižji ANC | 75 % predhodnega odmerka (obeh pemetrekseda in cisplatina) |
| Najnižje število trombocitov < 50.000 /mm3 s krvavitvijoa, ne glede na najnižji ANC | 50 % predhodnega odmerka (obeh pemetrekseda in cisplatina) |
a Ta merila ustrezajo Merilom pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998), definiciji za ≥ CTC stopnjo krvavitve 2.
Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti ≥ stopnje 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti), se dajanje zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi prekine, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem se nadaljuje skladno s smernicami v Preglednici 2.
| Preglednica 2 - Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – nehematološka toksičnosta, b | ||
| Odmerek pemetrekseda (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) | |
| Katere koli toksičnosti stopnje 3 ali 4, razen vnetja sluznice | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Kakršna koli diareja, ki potrebujehospitalizacijo (ne glede na stopnjo) ali diareja stopnje 3 ali 4 | 75 % predhodnega odmerka | 75 % predhodnega odmerka |
| Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4 | 50 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998).
b Brez nevrološke toksičnosti.
Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so navedene v Preglednici 3. Če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4, se zdravljenje prekine.
| Preglednica 3 – Preglednica za prilagajanje odmerkov pemetrekseda (kot edine učinkovine ali v kombinaciji) in cisplatina – nevrotoksičnost | ||
| Stopnja CTCa | Odmerek pemetrekseda (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100 % predhodnega odmerka | 100 % predhodnega odmerka |
| 2 | 100 % predhodnega odmerka | 50 % predhodnega odmerka |
a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998).
Zdravljenje z zdravilom Pemetreksed Fresenius Kabi se prekine, če bolnik izkusi kakršno koli hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 po 2 znižanjih odmerka ali nemudoma, če se opazi nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4.
Posebne populacije
Starejši
V kliničnih študijah ni kazalo, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za neželene učinke v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Znižanja odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji se zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi ne uporablja za zdravljenje malignega plevralnega mezotelioma in nedrobnoceličnega pljučnega raka.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
(po standardni formuli cockcrofta in gaulta ali hitrost glomerulne filtracije, izmerjena z metodo Tc99m-DPTA serumskega očistka)
Pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom kreatinina ≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki se priporočajo za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, nižjim od
45 ml/min, ni zadostnih podatkov; zato se uporabe pemetrekseda pri teh bolnikih ne priporoča (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Ugotovili niso nobenih povezav med AST (SGOT), ALT (SGPT), ali celokupnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaže kot vrednost bilirubina > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in/ali vrednost aminotransferaze
> 3,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (z zasevki v jetrih), niso posebej preučevali.
Način uporabe
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi je za intravensko uporabo. Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi se daje kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega cikla.
Za previdnostne ukrepe potrebne pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi in za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.
Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za omejitev odmerka. Pri bolnikih moramo biti med zdravljenjem pozorni na morebiten pojav mielosupresije, pemetrekseda pa bolnikom ne smemo dajati, dokler se absolutno število nevtrofilcev (ANC) ne povrne na ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100.000 celic/mm3. Odmerki se v naslednjih ciklih nižajo na podlagi najnižjega ANC, števila trombocitov ter največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega cikla (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o povprečno manjši toksičnosti ter znižanju hematoloških in nehematoloških toksičnosti stopnje 3/4, kot so nevtropenija, febrilna nevtropenija ter okužba z nevtropenijo stopnje 3/4, kadar so pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12 Zato moramo vsem bolnikom, zdravljenim s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preprečevalni ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kožnih reakcijah. Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim ustreznim kortikosteroidom) lahko zmanjša incidenco in resnost kožnih reakcij (glejte poglavje 4.2).
Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato se uporabe pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ne priporoča (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) naj se izogibajo jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAIDs – non steroidal anti-inflammatory drugs), kot sta ibuprofen in acetilsalicilna kislina (> 1,3 g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic, ki jih lahko zdravimo s pemetreksedom, naj se jemanje NSAIDs z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekine vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Poročali so o resnih ledvičnih dogodkih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih dogodkov, vključno z dehidracijo ali že prej obstoječo hipertenzijo ali diabetesom. V obdobju trženja so poročali tudi o nefrogenem diabetesu insipidusu in ledvični tubulni nekrozi s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Večina od teh dogodkov je po prekinitvi zdravljenja s pemetreksedom izzvenela. Redno je treba spremljati, ali so se pri bolnikih pojavili akutna tubulna nekroza, zmanjšano delovanje ledvic ter znaki in simptomi nefrogenega diabetesa insipidusa (npr. hipernatriemija).
Učinek tekočine tretjega prostora, kot sta plevralni izliv ali ascites, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V študiji s pemetreksedom so v fazi 2 pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normalno koncentracijo v plazmi ali očistkom, doseženo glede na odmerek pemetrekseda, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaži tekočine tretjega prostora, čeprav to morda ni potrebno.
Kot posledico toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom za prebavila so opažali hudo dehidracijo. Zato se morajo bolniki pred prejemanjem terapije in/ali po njej ustrezno hidrirati, prejeti morajo zadostno antiemetično zdravljenje.
Občasno so v kliničnih študijah pemetrekseda, običajno ob sočasnem dajanju z drugo citotoksično učinkovino, poročali o resnih srčnožilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in možganskožilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opažali, je imela v preteklosti srčnožilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato se odsvetuje uporabo živih oslabljenih cepiv (glejte poglavje 4.3 in 4.5).
Pemetreksed ima lahko gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 3 mesece zatem. Priporoča se uporaba ustrezne zaščite proti zanositvi ali vzdržnost. Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju semena.
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.6).
Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z obsevanjem pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.
Poročali so o radiacijskem izpuščaju pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.
Pemetreksed se izloča predvsem preko ledvic nespremenjen s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih zdravil (npr. aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To kombinacijo se mora uporabljati previdno. Po potrebi se mora skrbno spremljati očistek kreatinina.
Sočasno dajanje pemetrekseda z zaviralci OAT3 (prenašalcev organskih anionov 3; OAT3 - Organic Anion Transporter 3) (npr. probenecid, penicilin, zaviralci protonske črpalke (PPI – Proton Pump
Inhibitor)), povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh zdravil s pemetreksedom je potrebna previdnost.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) lahko visoki odmerki nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAIDs, kot je ibuprofen > 1600 mg/dan) in acetilsalicilna kislina v visokih odmerkih (≥ 1,3 g dnevno) zmanjšajo eliminacijo pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost neželenih učinkov pemetrekseda. Zato je pri dajanju visokih odmerkov NSAIDs ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 80 ml/min) potrebna previdnost.
Bolniki z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic (očistek kreatinina 45-79 ml/min) se morajo izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAIDs (npr. ibuprofen) ali acetilsalicilno kislino v visokih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Ker ni podatkov o možnem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAIDs z daljšimi razpolovnimi časi, kot sta piroksikam ali rofekoksib, se mora sočasno dajanje NSAIDs s pemetreksedom pri bolnikih z blagim do zmernim popuščanjem delovanja ledvic prekiniti vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAIDs potrebno, je pri bolnikih potrebno skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.
Pemetreksed je podvržen omejeni jetrni presnovi. Izsledki študij in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da za pemetreksed ne pričakujemo, da bi povzročil klinično pomembno zaviranje presnovnega očistka zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.
Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citotoksičnim zdravilom
Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakavim obolenjem pogosto uporabljamo antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni ter možnost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja INR (International Normalised Ratio), če se odločimo za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.
Kontraindicirana sočasna uporaba
Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).
Odsvetovana sočasna uporaba
Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo že zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema. Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi/ kontracepcija pri moških in ženskah
Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke. Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Spolno zrelim moškim svetujemo uporabo učinkovite kontracepcije in odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 3 mesece zatem.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, a za pemetreksed, kot tudi za druge anti- metabolite, sumimo, da povzroča resne prirojene okvare, če se ga daje med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Pemetrekseda se med nosečnostjo ne sme uporabljati, če to ni nujno potrebno, uporabiti pa se ga sme le po skrbni preučitvi potreb matere in tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in neželenih reakcij za dojenega otroka ne moremo izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zaradi možnosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju semena.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Vendar pa so poročali, da lahko pemetreksed povzroči utrujenost. Zato je treba bolnike opozoriti, da naj ne vozijo in upravljajo strojev, če se pojavi utrujenost.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija; in s toksičnostjo za prebavila, kar se je izrazilo kot anoreksija, navzea, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, vnetje sluznice in stomatitis. Drugi neželeni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povišane vrednosti aminotransferaze, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okužbo/sepso in nevropatijo. Redkeje opažena dogodka sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
V preglednici prikazani neželeni učinki
V preglednici 4 so navedeni neželeni učinki ne glede na vzročnost, povezani s pemetreksedom, uporabljenim bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s cisplatinom, iz ključnih registracijskih študij (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN in PARAMOUNT) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
Neželeni učinki so navedeni po organskem sistemu MedDRA. Za razvrščanje pogostnosti je bil uporabljen naslednji dogovor:
zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4. Pogostnosti neželenih učinkov vseh stopenj ne glede na vzročnost iz ključnih registracijskih študij: JMEI (pemetreksed v primerjavi z docetakselom), JMDB (pemetreksed in cisplatin v primerjavi z gemcitabinom in cisplatinom), JMCH (pemetreksed in cisplatin v primerjavi s cisplatinom), JMEN in PARAMOUNT (pemetreksed in najboljša podporna oskrba v primerjavi s placebom in najboljšo podporno oskrbo) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
| Organski sistem (MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitske | okužbaa, faringitis | sepsab | dermohipo- dermitis |
| bolezni | ||||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija, levkopenija, znižan hemoglobin | febrilna nevtropenija, znižano število trombocitov | pancitopenija | avtoimunska hemolitična anemija | ||
| Bolezniimunskega sistema | preobčutljivost | anafilaktični šok | ||||
| Presnovne inprehranske motnje | dehidracija | |||||
| Bolezni živčevja | motnje okusa, periferna motorična nevropatija, periferna senzorična nevropatija,omotica | cerebrovaskularni inzult,ishemična možganska kap, intrakranialna krvavitev | ||||
| Očesne bolezni | konjunktivitis, suho oko, povečano solzenje,suhi keratokonjunktiv itis,edem očesne veke,bolezen očesne površine | |||||
| Srčne bolezni | srčno popuščanje, aritmija | angina pektoris, miokardni infarkt, koronarna arterijska bolezen, supraventrikula-rna aritmija | ||||
| Žilne bolezni | periferna ishemijac | |||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalne-ga prostora | pljučna embolija, intersticijski pnevmonitisbd | |||||
| Bolezni prebavil | stomatitis, anoreksija, bruhanje, driska, navzea | dispepsija, zaprtje, bolečina v trebuhu | krvavitev iz danke, krvavitev iz prebavil,črevesna perforacija, ezofagitis,kolitise | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana alanin- aminotransfera- za,zvišana aspartat- aminotransfera- za | hepatitis | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, luščenje kože | hiperpigmenta- cija,pruritus multiformni eritem, alopecija,urtikarija | eritem | Stevens- Johnsonov sindromb, toksična epidermalna nekrolizab,pemfigoid, |
| bulozni dermatitis, pridobljena bulozna epidermoliza, eritematozni edemf, psevdoceluli- tis, dermatitis,ekcem, prurigo | ||||||
| Bolezni sečil | zmanjšan kreatininski očistek,zvišana vrednost kreatinina v krvie | odpoved ledvic, zmanjšana hitrost glomerulne filtracije | nefrogeni diabetes insipidus, ledvičnatubulna nekroza | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | pireksija, bolečina, edem, bolečina v prsnem košu,vnetje sluznice | ||||
| Preiskave | zvišanagamaglutamil- transferaza | |||||
| Poškodbe in zastrupitve inzapleti pri posegih | radiacijski ezofagitis,radiacijski pnevmonitis | radiacijski izpuščaj |
a z nevtropenijo in brez nje
b v nekaterih primerih s smrtnim izidom
c včasih je privedlo do nekroze okončin
d z respiratorno insuficienco
e opaženo samo v kombinaciji s cisplatinom
f večinoma na spodnjih okončinah
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, vnetje sluznic, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo zavrtje delovanja kostnega mozga, kar se kaže kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega lahko opazimo okužbo s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje moramo spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata /folinične kisline.
Farmakološke lastnosti - Pemetreksed 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, analogi folne kisline, oznaka ATC: L01BA04
Pemetreksed je večtarčna protirakava antifolatna učinkovina, ki deluje s porušenjem ključnih presnovnih procesov, odvisnih od folata, ki so nujni za podvajanje celic.
Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat z zaviranjem timidilatne sintaze (TS – thymidylate synthase), dihidrofolatne reduktaze (DHFR – dihydrofolate reductase) in glicinamidne ribonukleotidne formiltransferaze (GARFT – glycinamide ribonucleotide formyltransferase), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike.
Poliglutamatne oblike se zadržujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšani znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje zdravila v malignih celicah.
Klinična učinkovitost
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki vpreteklosti še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane preživetja pred bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.
V trajanju študije so bolnikom uvedli v terapijo nizke odmerke dopolnilne folne kisline in vitamina B12, za zmanjšanje toksičnosti. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v vejo zdravljenja, kjer so prejemali zdravilo v preskušanju (randomizirani in zdravljeni). Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dopolnilno folno kislino in vitamin B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (popolno dopolnjevanje). Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v spodnji preglednici:
Preglednica 5. Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom
pri malignem plevralnem mezoteliomu
| Randomizirani in zdravljeni bolniki | Bolniki s popolnim dopolnjevanjem | |||
| Parameter učinkovitosti | Pemetreksed/cisplatin (N = 226) | Cisplatin (N = 222) | Pemetreksed/cisplatin (N = 168) | Cisplatin (N = 163) |
| Mediana skupnega preživetja (OS) (meseci) | 12,1(10,0-14,4) | 9,3(7,8-10,7) | 13,3(11,4-14,9) | 10,0(8,4-11,9) |
| Log rank p-vrednosta | 0,020 | 0,051 | ||
| Mediana časa do napredovanja tumorja (meseci)(95 % IZ) | 5,7(4,9-6,5) | 3,9(2,8-4,4) | 6,1(5,3-7,0) | 3,9(2,8-4,5) |
| Log rank p-vrednosta | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (meseci) (95 % IZ) | 4,5(3,9-4,9) | 2,7(2,1-2,9) | 4,7(4,3-5,6) | 2,7(2,2-3,1) |
| Log rank p-vrednosta | 0,001 | 0,001 | ||
| Skupna stopnja odzivab (95 % IZ) | 41,3 %(34,8-48,1) | 16,7 %(12,0-22,2) | 45,5 %(37,8-53,4) | 19,6 %(13,8-26,6) |
| Fisherjeva točna p-vrednosta | < 0,001 | < 0,001 | ||
Okrajšava: IZ = interval zaupanja
a p-vrednost se nanaša na primerjavo med vejama zdravljenja.
b V veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (N = 225) ter s popolnim dopolnjevanjem (N = 167).
Z uporabo Lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom (212 bolnikov) v primerjavi z vejo zdravljenja s cisplatinom samim (218 bolnikov). Opažali so tudi statistično značilne razlike v testih pljučnega delovanja. Razlikovanje med vejama zdravljenja je bilo doseženo z izboljšanjem delovanja pljuč v veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom in poslabšanjem pljučnega delovanja s časom v kontrolni veji preskušanja.
O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le omejeni podatki. Pemetreksed kot edino učinkovino so preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri 64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.
Povprečna stopnja odzivnosti je bila 14,1 %.
NSCLC, zdravljenje druge izbire
Multicentrična, randomizirana študija faze 3 z znanim zdravilom, kjer so preskušali pemetreksed v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po predhodni kemoterapiji, je pokazala mediano časa preživetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (populacija z namenom zdravljenja (NZ) n = 283), in 7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (NZ n = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda.
Analiza vpliva histologije NSCLC glede učinka zdravljenja na skupno preživetje (OS - overall survival) je bila prednostna za pemetreksed proti docetakselu pri tistih, ki nimajo pretežno luskaste histologije (n = 399, 9,3 proti 8,0 mesecev, prilagojen RT = 0,78; 95 % IZ = 0,61-1,00, p = 0,047) in je bila prednostna za docetaksel za luskasto celično histologijo karcinoma (n = 172, 6,2 proti 7,4 mesecev, prilagojen RT = 1,56; 95 % IZ = 1,08-2,26, p = 0,018). Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3, nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (OS, preživetje brez napredovanja (PFS - progression-free survival)) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z docetakselom (n = 41) in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z docetakselom (n = 540).
Preglednica 6. Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri NSCLC - populacija NZ
| pemetreksed | docetaksel | |
| Čas preživetja (meseci) | (n = 283) | (n = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0-9,4) | (6,3-9,2) | |
| 0,99(0,82-1,20)0,226 | ||
| Preživetje brez napredovanja (meseci) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82-1,16) | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (Time to treatment | (n = 283) | (n = 288) |
| failure, TTTF – meseci) | ||
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71-0,997) | ||
-
Mediana (m)
-
95 % IZ za mediano
-
RT
-
95 % IZ za RT
-
Prednostna p-vrednost (RT)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
-
Mediana
-
RT (95 % IZ)
| Odziv (n: ustrezen za odziv) | (n = 264)9,1 (5,9-13,2)45,8 | (n = 274)8,8 (5,7-12,8)46,4 |
-
Stopnja odzivnosti (%) (95 % IZ)
-
Stabilna bolezen (%)
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; NZ = namen zdraviti; n = velikost populacije.
NSCLC, zdravljenje prve izbire
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) nedrobnoceličnim pljučni rakom (NSCLC), je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (populacija z namenom zdravljenja, [NZ] populacija N = 862) dosegla prvotno končno točko in pokazala podobno klinično učinkovitost, kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (NZ N = 863) v SP (prilagojeno razmerje tveganja 0,94; 95 % IZ = 0,84-1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli ECOG (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) status učinka 0 ali 1.
Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na NZ populaciji. Analize občutljivosti glavne končne točke učinkovitosti so ocenili tudi s protokolom kvalificirane (PK) populacije. Analiza učinkovitosti z uporabo PK populacije je skladna z analizo NZ populacije in podpira prednost PC proti GC.
PBN in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med vejama zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 mesecev za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno razmerje tveganja 1,04; 95 % IZ 0,94-1,15) in celokupno razmerje odziva je bilo 30,6 % (95 % IZ 27,3-33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 28,2 % (95 % IZ 25,0-31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled).
Analiza vpliva histologije NSCLC na SP je pokazala klinično ustrezne razlike v preživetju glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.
Preglednica 7. Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri zdravljenju prve izbire NSCLC – NZ populacija in histološke podskupine
| NZ populacija in histološke podskupine | Mediana skupnega preživetja v mesecih (95 % IZ) | Prilagojeno razmerje tveganja (RT)(95 % IZ) | Prednost p- vrednost | |||
| Pemetreksed + Cisplatin | Gemcitabin + Cisplatin | |||||
| NZ populacija | 10,3 | N = 862 | 10,3 | N = 863 | 0,94a | 0,259 |
| (N = 1725) | (9,8-11,2) | (9,6-10,9) | (0,84-1,05) | |||
| Adenokarcinom | 12,6 | N = 436 | 10,9 | N = 411 | 0,84 | 0,033 |
| (N = 847) | (10,7-13,6) | (10,2-11,9) | (0,71-0,99) | |||
| Velike celice | 10,4 | N = 76 | 6,7 | N = 77 | 0,67 | 0,027 |
| (N = 153) | (8,6-14,1) | (5,5-9,0) | (0,48-0,96) | |||
| Drugo | 8,6 | N = 106 | 9,2 | N = 146 | 1,08 | 0,586 |
| (N = 252) | (6,8-10,2) | (8,1-10,6) | (0,81-1,45) | |||
| Luskaste celice | 9,4 | N = 244 | 10,8 | N = 229 | 1,23 | 0,050 |
| (N = 473) | (8,4-10,2) | (9,5-12,1) | (1,00-1,51) | |||
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; NZ = namen zdraviti; N = velikost populacije.
a Statistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja za RT znatno pod 1,17645 mejo prednosti (p < 0,001).
Kaplan Meier-jeva grafa skupnega preživetja glede na histologijo
| Adenokarcinom | Karcinom velikih celic | ||
| Verjetnost preživetja | Verjetnost preživetja | ||
| Čas preživetja (meseci) | Čas preživetja (meseci) |
Okrajšave: PC = pemetreksed + cisplatin; GC = gemcitabin + cisplatin
Za varnostni profil pemetrekseda skupaj s cisplatinom niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Bolniki zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom so potrebovali manj transfuzij (16,4 % proti 28,9 %, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1 % proti 27,3 %, p < 0,001) in transfuzij krvnih ploščic (1,8 % proti 4,5 %, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi nižje odmerjanje eritropoetin/darbopoetina (10,4 % proti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % proti 6,1 %, p = 0,004) in pripravkov z železom (4,3 % proti 7,0 %, p = 0,021).
NSCLC, vzdrževalno zdravljenje
JMEN
Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3 (JMEN) je primerjala učinkovitost in varnost vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo suportivno oskrbo (BSC – best supportive care) (n = 441) s placebom skupaj z BSC (n = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV) NSCLC, ki po 4 ciklih dvojne terapije prve izbire s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojne terapije prve izbire s pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli ECOG status učinka 0 ali 1. Bolniki so prejeli vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku terapije prve izbire (indukcijske terapije). Bolniki so dobili povprečno 5 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 cikla placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3 %) je zaključilo ≥ 6 ciklov in skupno 103 bolniki (23,4 %) so zaključili ≥ 10 ciklov zdravljenja s pemetreksedom.
Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje preživetja brez napredovanja v veji s pemetreksedom glede na vejo s placebom (n = 581, neodvisno pregledana populacija; mediana 4,0 mesece in 2,0 meseca) (razmerje tveganja = 0,60, 95 % IZ: 0,49-0,73,
p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen preživetja brez napredovanja s strani raziskovalca. Mediana skupnega preživetja za celotno populacijo (n = 663) je bila 13,4 mesece za vejo s pemetreksedom in 10,6 mesecev za vejo s placebom, razmerje tveganja = 0,79 (95 % IZ: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).
V skladu z ostalimi študijami pemetrekseda, so v študiji JMEN tudi opažali razliko v učinkovitosti glede na histologijo NSCLC. Za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije
(n = 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana preživetja brez napredovanja 4,4 mesece za vejo s pemetreksedom in 1,8 meseca za vejo s placebom, razmerje tveganja = 0,47 (95% IZ: 0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične
histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za vejo s pemetreksedom in 10,3 mesecev za vejo s placebom (razmerje tveganja = 0,70, 95% IZ: 0,56-0,88, p = 0,002). Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega preživetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za vejo s pemetreksedom in 13,6 mesecev za vejo s placebom (razmerje tveganja = 0,71, 95% IZ: 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultati preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja pri bolnikih z luskasto celično histologijo ne kažejo prednosti za pemetreksed nad placebom.
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
JMEN: Kaplan Meier-jeva grafa preživetja brez napredovanja (PBN) in skupnega preživetja (SP) za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCLC, ki nima pretežno ploščatocelične histologije:
| Preživetje brez napredovanja | Skupno preživetje | ||
| Verjetnost preživetja brez napredovanja | Verjetnost preživetja | ||
| Čas preživetja brez napredovanja (meseci) | Čas preživetja (meseci) |
PARAMOUNT
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji faze 3 (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in najboljšo podporno oskrbo (n = 359) s placebom in najboljšo podporno oskrbo
(n = 180) pri bolnikih z lokalno napredovanim (faza IIIB) ali metastatskim (faza IV) nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije, ter pri katerih ni bilo napredka po 4 ciklih dvojne terapije prve izbire s pemetreksedom v kombinaciji s cisplatinom. Izmed 939 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina, je bilo naključno izbranih za vzdrževalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed naključno izbranih bolnikov jih je 44,9 % doseglo popoln/delen odziv in 51,9 % jih je doseglo odziv stabilne bolezni na pemetreksed in indukcijsko zdravilo cisplatina. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za vzdrževalno zdravljenje so morali imeti indeks zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Mediana časa od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina do začetka vzdrževalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini s pemetreksedom, kot v skupini s placebom. Naključno izbrani bolniki so prejemali vzdrževalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prve izbire (indukcije). Bolniki so prejeli mediano 4 cikle vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1 %) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklov pemetrekseda.
Študija je dosegla svoj primarni ciljni učinek in dokazala statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni v veji, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi z vejo, ki je prejemala placebo (n = 472, neodvisno pregledana populacija; mediano 3,9 meseca in 2,6 meseca) (razmerje tveganja=0,64, 95 % IZ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled slik bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev o preživetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike, merjeno od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravljenjem prve izbire s cisplatinom, je bilo
mediano preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za vejo, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za vejo, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja = 0,59, 95 % IZ = 0,47-0,74).
Po indukcijskem zdravljenju s pemetreksedom skupaj s cisplatinom (4 cikli) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega preživetja (mediana 13,9 mesecev v primerjavi z 11,0 meseci, razmerje tveganja = 0,78, 95 % IZ = 0,64-0,96, p = 0,0195). V času te končne analize preživetja je bilo živih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7 % bolnikov v veji s pemetreksedom v primerjavi z 21,7 % v veji s placebom. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom na indukcijsko zdravljenje, stanjem zmogljivosti po ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega preživetja in preživetja brez napredovanja bolezni. Stopnji preživetja pri 1 in pri 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed sta bili 58 % in 32 %, v primerjavi s 45 % in 21 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka indukcijskega zdravljenja prve izbire s pemetreksedom skupaj s cisplatinom je bilo mediano skupno preživetje bolnikov 16,9 meseca v veji s pemetreksedom in 14,0 mesecev v veji s placebom (razmerje tveganja = 0,78, 95 % IZ = 0,64-0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil 64,3 % za pemetreksed in 71,7 % za placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier-jev graf preživetja brez napredovanja (PBN) in skupnega preživetja (SP) za nadaljevanje vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki nima pretežno ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)
| Preživetje brez napredovanja | Skupno preživetje | ||
| Verjetnost preživetja brez napredovanja | Verjetnost preživetja | ||
| Čas preživetja brez napredovanja (meseci) | Čas preživetja (meseci) |
Profila varnosti vzdrževalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in PARAMOUNT, sta bila podobna.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje pemetreksed za vse podskupine pediatrične populacije za odobrene indikacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda po dajanju ene učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z različnimi malignimi trdnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m2, infundiranih v 10 minutah.
Porazdelitev
Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kažejo, da se pemetreksed približno 81 % veže na plazemske beljakovine. Na vezavo različne stopnje popuščanja delovanja ledvic niso opazno vplivale.
Biotransformacija
Pemetreksed je podvržen omejeni presnovi v jetrih.
Izločanje
Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70 % do 90 % danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča z OAT3 (prenašalcem organskih anionov). Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min).
Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3 %.
Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.
Linearnost/nelinearnost
Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po večih ciklih zdravljenja enaka.
Farmacevtski podatki - Pemetreksed 100 mg
manitol (E 421)
klorovodikova kislina (E 507) (za uravnavanje pH) trometamol (za uravnavanje pH)
Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino Ringerjevega laktata ter Ringerjevo raztopino. Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Zdravilo Pemetreksed Fresenius Kabi vsebuje trometamol kot pomožno snov. Trometamol je inkompatibilen s cisplatinom, kar povzroča razpadanje cisplatina. Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili. Intravenske kanile je treba izprati po dajanju zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi.
Neodprta viala 2 leti
Rekonstituirane raztopine in raztopine za infundiranje
Po pripravi, skladni z navodili, rekonstituirane raztopine in raztopine zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi za infundiranje ne vsebujejo nobenih protimikrobnih konzervansov. Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo rekonstituiranih raztopin pemetrekseda sta dokazani za 24 ur v hladilniku.
Za raztopine pemetrekseda za infundiranje, sta kemična in fizikalna stabilnost med uporabo dokazani za 21 dni v hladilniku in za 7 dni pri temperaturi 25 °C. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabi takoj, sta čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika, in naj bi ne presegala 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz prozornega, brezbarvnega stekla tipa I z 20 mm klorobutilnim gumijastim zamaškom in zapečatena z zeleno snemno flip-off aluminijsko zaporko, vsebuje 100 mg pemetrekseda.
Pakiranje z 1 vialo.
-
Pri rekonstituciji in nadaljnjemu redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.
-
Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila Pemetreksed Fresenius Kabi. Da se omogoči dajanje označene količine, vsaka viala vsebuje presežek pemetrekseda.
-
Rekonstituirajte 100 mg viale s 4,2 ml 50 mg/ml (5,0 %) raztopino glukoze za intravensko infundiranje, tako da dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda. Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Raztopina, ki jo dobite, je bistra, brezbarvna do rumena ali zeleno-rumena, barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. pH rekonstituirane raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino se mora še nadalje redčiti.
-
Ustrezno prostornino rekonstituirane raztopine pemetrekseda se mora še nadalje redčiti do 100 ml s 50 mg/ml (5,0 %) raztopino glukoze za intravensko infundiranje, daje se kot intravenska infuzija, ki teče 10 minut.
-
Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti za dajanje in infuzijskimi vrečami iz polivinilklorida in prevlečenimi s poliolefinom.
-
Videz parenteralnih zdravil je treba pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce, te viale ne uporabite.
-
Raztopine pemetrekseda so namenjene samo za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju
Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporoča se uporaba rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kožo, kožo nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Nosečnice se morajo izogibati stiku s citostatičnimi učinkovinami. Pemetreksed ni mehurjevec. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso mehurjevci.