LIVTENCITY 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - LIVTENCITY 200 mg
Zdravilo LIVTENCITY je indicirano za zdravljenje citomegalovirusne (CMV) okužbe in/ali bolezni, ki je refraktarna (z odpornostjo ali brez nje), na eno ali več predhodnih terapij, vključno z ganciklovirjem, valganciklovirjem, cidofovirjem ali foskarnetom, pri odraslih bolnikih po presaditvi krvotvornih matičnih celic (HSCT) ali presaditvi solidnih organov (SOT).
Upoštevati je treba uradne smernice o ustrezni uporabi protivirusnih zdravil.
Zdravilo LIVTENCITY naj uvede zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov po presaditvi solidnih organov ali krvotvornih matičnih celic.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila LIVTENCITY je 400 mg (dve tableti po 200 mg) dvakrat na dan, kar pomeni dnevni odmerek 800 mg za 8 tednov. Trajanje zdravljenja bo morda treba individualizirati glede na klinične značilnosti posameznega bolnika.
Sočasna uporaba z induktorji CYP3A
Zaradi morebitnega zmanjšanja učinkovitosti maribavirja ni priporočljivo sočasno jemanje zdravila LIVTENCITY z močnimi induktorji citokroma P450 3A (CYP3A), kot so rifampicin, rifabutin ali šentjanževka.
Če se sočasni uporabi zdravila LIVTENCITY z drugimi močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A (npr. karbamazepinom, efavirenzom, fenobarbitalom in fenitoinom) ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila LIVTENCITY povečati na 1200 mg dvakrat na dan (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).
Izpuščen odmerek
Bolnikom je treba naročiti, da morajo, če izpustijo odmerek zdravila LIVTENCITY in je naslednji odmerek predviden v naslednjih treh urah, izpuščeni odmerek izpustiti in nadaljevati z rednim jemanjem. Bolniki ne smejo podvojiti naslednjega odmerka ali vzeti večjega odmerka od predpisanega.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Pri bolnikih, starejših od 65 let, prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka zdravila LIVTENCITY pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro ni potrebna. Uporaba zdravila LIVTENCITY pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo (ESRD - End Stage Renal Disease), vključno z bolniki na dializi, ni bila raziskana. Pri bolnikih na dializi prilagoditev odmerka ni potrebna zaradi visoke vezave maribavirja na plazemske beljakovine (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka zdravila LIVTENCITY pri bolnikih z blago (Child-Pugh razreda A) ali zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda B) ni potrebna. Uporaba zdravila LIVTENCITY pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) ni bila raziskana. Ni znano, ali se bo izpostavljenost maribavirju pri bolnikih s hudo okvaro jeter znatno povečala. Zato je pri dajanju zdravila LIVTENCITY bolnikom s hudo okvaro jeter priporočena previdnost (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila LIVTENCITY pri bolnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba
Zdravilo LIVTENCITY je namenjeno samo za peroralno uporabo in se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Filmsko obloženo tableto lahko vzamete kot celo tableto, zdrobljeno tableto ali zdrobljeno tableto skozi nazogastrično ali orogastrično sondo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 Sočasna uporaba z ganciklovirjem ali valganciklovirjem (glejte poglavje 4.5)
Virološki neuspeh v času zdravljenja in ponovitev bolezni po zdravljenju
Med zdravljenjem z zdravilom LIVTENCITY in po njem lahko pride do virološkega neuspeha. Do ponovitve virološke bolezni v obdobju po zdravljenju je običajno prišlo v 4-8 tednih po prekinitvi zdravljenja. Nekatere zamenjave, povezane z odpornostjo na maribavir pUL97, povzročajo navzkrižno odpornost na ganciklovir in valganciklovir. Pri bolnikih, ki se ne odzivajo na zdravljenje, je treba
spremljati ravni CMV DNA in raziskati mutacije, povezane z odpornostjo. Zdravljenje je treba prekiniti, če se odkrijejo mutacije, povezane z odpornostjo na maribavir.
Bolezen zaradi CMV s prizadetostjo osrednjega živčevja
Zdravila LIVTENCITY niso preučevali pri bolnikih z okužbo osrednjega živčevja s CMV. Na podlagi predkliničnih podatkov se pričakuje, da bo prodor maribavira v osrednje živčevje v primerjavi s plazemskimi koncentracijami majhen (poglavji 5.2 in 5.3). Zato ni pričakovati, da bo zdravilo LIVTENCITY učinkovito pri zdravljenju okužb osrednjega živčevja s CMV (npr. pri meningoencefalitisu).
Uporaba z imunosupresivi
Zdravilo LIVTENCITY lahko poveča koncentracije imunosupresivov, ki so substrati citokroma P450 (CYP)3A/P-gp z ozkimi terapevtskimi mejami (vključno s takrolimusom, ciklosporinom, sirolimusom in everolimusom). Med zdravljenjem z zdravilom LIVTENCITY je treba pogosto spremljati ravni teh imunosupresivov v plazmi, zlasti po začetku in po prenehanju zdravljenja z zdravilom LIVTENCITY, ter po potrebi prilagoditi odmerek (glejte poglavja 4.5, 4.8 in 5.2).
Tveganje neželenih učinkov ali zmanjšanega terapevtskega učinka zaradi medsebojnega delovanja zdravil
Sočasna uporaba zdravila LIVTENCITY in nekaterih zdravil lahko povzroči znano ali potencialno pomembno medsebojno delovanje zdravil, ki med drugim lahko povzroči:
-
potencialne klinično pomembne neželene učinke zaradi večje izpostavljenosti sočasno uporabljenim zdravilom,
-
zmanjšan terapevtski učinek zdravila LIVTENCITY.
Za ukrepe za preprečevanje in obvladovanje tovrstnega znanega ali potencialno pomembnega medsebojnega delovanja zdravil, vključno s priporočili za odmerjanje, glejte preglednico 1 (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Učinek drugih zdravil na maribavir
Maribavir se primarno presnavlja s CYP3A, zato se pričakuje, da bodo zdravila, ki inducirajo ali zavirajo CYP3A, vplivala na očistek maribavirja (glejte poglavje 5.2).
Zaradi sočasne uporabe maribavirja in zdravil, ki so zaviralci CYP3A, se lahko povečajo plazemske koncentracije maribavirja (glejte poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi maribavirja z zaviralci CYP3A prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pričakuje se, da bo sočasna uporaba močnih ali zmernih induktorjev CYP3A (kot so rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz in šentjanževka) znatno zmanjšala plazemske koncentracije maribavirja, kar lahko povzroči zmanjšanje učinkovitosti. Zato je treba razmisliti o alternativnih zdravilih brez indukcijskega potenciala CYP3A. Sočasno jemanje maribavirja z močnimi induktorji citokroma P450 3A (CYP3A), kot so rifampicin, rifabutin ali šentjanževka, ni priporočljivo.
Če se sočasnemu jemanju maribavirja z drugimi močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A (kot so karbamazapin, efavirenz, fenobarbital in fenitoin) ni mogoče izogniti, je treba odmerek maribavirja povečati na 1200 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Učinek maribavirja na druga zdravila
Sočasna uporaba maribavirja z valganciklovirjem in ganciklovirjem je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Maribavir lahko nasprotuje protivirusnemu učinku ganciklovirja in valganciklovirja z zaviranjem humane CMV UL97 serin/treonin kinaze, ki je potrebna za aktivacijo/fosforilacijo ganciklovirja in valganciklovirja (glejte poglavji 4.3 in 5.1).
Na podlagi rezultatov in vitro in rezultatov kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil pri terapevtskih koncentracijah ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja, če se maribavir uporablja skupaj s substrati CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 in 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; črpalko žolčnih soli (BSEP); proteinom za izločanje več zdravil in toksinov (MATE)/2K; prenašalci organskih anionov (OAT)1; prenašalci organskih kationov (OCT)1 in OCT2; polipeptidom za prenos organskih anionov (OATP)1B1 in OATP1B3 (preglednica 1 in poglavje 5.2).
Maribavir je in vitro deloval kot induktor encima CYP1A2. Na voljo ni kliničnih podatkov, ki bi izključevali tveganje za medsebojno delovanje prek indukcije CYP1A2 in vivo. Zato se je treba izogibati sočasnemu dajanju maribavirja in zdravil, ki so občutljivi substrati CYP1A2 z ozkim terapevtskim oknom (npr. tizanidin in teofilin), zaradi tveganja pomanjkanja učinkovitosti substratov CYP1A2.
Sočasna uporaba maribavirja je povečala plazemske koncentracije takrolimusa (glejte preglednico 1). Če se imunosupresivi takrolimus, ciklosporin, everolimus ali sirolimus uporabljajo sočasno z maribavirjem, je potrebno ravni imunosupresivov med zdravljenjem z maribavirjem pogosto spremljati, zlasti po začetku in po prenehanju uporabe maribavirja, in po potrebi prilagoditi odmerek (glejte poglavje 4.4 in preglednico 1).
Maribavir je v klinično pomembnih koncentracijah in vitro zaviral prenašalca P-gp. V klinični študiji je sočasna uporaba maribavirja povečala plazemske koncentracije digoksina (glejte preglednico 1). Pri sočasni uporabi maribavirja in občutljivih substratov P-gp (npr. digoksina, dabigatrana) je zato potrebna previdnost. Spremljati je treba koncentracije digoksina v serumu in po potrebi zmanjšati odmerek digoksina (glejte preglednico 1).
Maribavir je v klinično pomembnih koncentracijah in vitro zaviral prenašalca BCRP. Zato je pričakovati, da bo sočasna uporaba maribavirja z občutljivimi substrati BCRP, kot je rosuvastatin, povečala njihovo izpostavljenost in povzročila neželene učinke.
In vitro maribavir zavira OAT3, zato se lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki jih prenaša OAT3 (npr. ciprofloksacina, imipenema in cilastatina).
In vitro maribavir zavira MATE1. Klinični podatki o tem, ali bi sočasno jemanje maribavirja z občutljivimi substrati MATE1 (npr. metforminom) lahko povzročilo klinično pomembne interakcije, niso na voljo.
Splošne informacije
Če se zaradi zdravljenja z maribavirjem prilagodi odmerek sočasnih zdravil, je treba odmerke ponovno prilagoditi po zaključku zdravljenja z maribavirjem. Preglednica 1 vsebuje seznam ugotovljenih ali potencialno klinično pomembnih medsebojnih delovanj med zdravili. Opisana medsebojna delovanja zdravil temeljijo na študijah, opravljenih z maribavirjem, oziroma so predvidena medsebojna delovanja zdravil, ki se lahko pojavijo pri maribavirju (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Preglednica 1: Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in priporočeni odmerki
| Zdravila po terapevtskih | Vpliv na razmerje | Priporočilo glede sočasne |
| področjih | geometričnega povprečja | uporabe z maribavirjem |
| (90-% IZ) | ||
| (verjeten mehanizem delovanja) | ||
| Sredstva za zmanjševanje izločanja kisline | ||
| antacid (aluminijev in magnezijev hidroksid v obliki peroralne suspenzije)(20 ml v enkratnem odmerku, maribavir 100 mg v enkratnem odmerku) | ↔ maribavirAUC 0,89 (0,83; 0,96)Cmax 0,84 (0,75; 0,94) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| famotidin | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↔ maribavir | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| pantoprazol | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↔ maribavir | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| omeprazol | ↔ maribavir↑ razmerje koncentracije omeprazola/5-hidroksiomeprazola v plazmi1,71 (1,51; 1,92) po dveh urah po odmerku(zaviranje CYP2C19) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Antiaritmiki | ||
| digoksin | ↔ digoksin | Pri sočasni uporabi maribavirja in |
| (0,5 mg v enkratnem odmerku, | AUC 1,21 (1,10; 1,32) | digoksina bodite previdni. |
| 400 mg dvakrat dnevno | Cmax 1,25 (1,13; 1,38) | Spremljajte koncentracije |
| maribavirja) | (zaviranje P-gp) | digoksina v serumu. Pri sočasni |
| uporabi z maribavirjem bo morda | ||
| treba zmanjšati odmerek | ||
| občutljivih substratov P-gp, kot je | ||
| digoksin. | ||
| Antibiotiki | ||
| klaritromicin | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↑ maribavir (zaviranje CYP3A) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin | Medsebojno delovanje ni | Pri sočasni uporabi s temi |
| fenobarbital | raziskano. | antikonvulzivi je priporočljiva |
| fenitoin | Pričakovano: | prilagoditev odmerka maribavirja |
| ↓ maribavir | na 1200 mg dvakrat na dan. | |
| (indukcija CYP3A) | ||
| Antimikotiki | ||
| ketokonazol | ↑ maribavir | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| (400 mg v enkratnem | AUC 1,53 (1,44; 1,63) | |
| odmerku, maribavir 400 mg v | Cmax 1,10 (1,01; 1,19) | |
| enkratnem odmerku) | (zaviranje CYP3A in P-gp) | |
| Zdravila po terapevtskih | Vpliv na razmerje | Priporočilo glede sočasne |
| področjih | geometričnega povprečja | uporabe z maribavirjem |
| (90-% IZ) | ||
| (verjeten mehanizem delovanja) | ||
| vorikonazol | Pričakovano: | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| (200 mg dvakrat na dan, | ↑ maribavir | |
| maribavir 400 mg dvakrat na | (zaviranje CYP3A) | |
| dan) | ↔ vorikonazol | |
| AUC 0,93 (0,83; 1,05) | ||
| Cmax 1,00 (0,87; 1,15) | ||
| (zaviranje CYP2C19) | ||
| Antihipertenzivi | ||
| diltiazem | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↑ maribavir (zaviranje CYP3A) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Učinkovine za zdravljenje infekcij z mikobakterijami | ||
| rifabutin | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↓ maribavir (indukcija CYP3A) | Sočasna uporaba maribavirja in rifabutina ni priporočljiva zaradi možnosti zmanjšanja učinkovitosti maribavirja. |
| rifampicin | ↓ maribavir | Sočasna uporaba maribavirja in |
| (600 mg enkrat na dan, | AUC 0,40 (0,36; 0,44) | rifampicina ni priporočljiva zaradi |
| maribavir 400 mg dvakrat na | Cmax 0,61 (0,52; 0,72) | možnosti zmanjšanja |
| dan) | Ctrough 0,18 (0,14; 0,25) | učinkovitosti maribavirja. |
| (indukcija CYP3A in CYP1A2) | ||
| Antitusiki | ||
| dekstrometorfan | ↔ dekstrometorfan | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| (30 mg v enkratnem odmerku, | AUC 0,97 (0,94; 1,00) | |
| maribavir 400 mg dvakrat na | Cmax 0,94 (0,88; 1,01) | |
| dan) | (zaviranje CYP2D6) | |
| Stimulatorji centralnega živčnega sistema | ||
| Zeliščni izdelki | ||
| šentjanževka (Hypericum | Medsebojno delovanje ni | Sočasna uporaba maribavirja in |
| perforatum) | raziskano. | šentjanževke ni priporočljiva |
| Pričakovano: | zaradi možnosti zmanjšanja | |
| ↓ maribavir | učinkovitosti maribavirja. | |
| (indukcija CYP3A) | ||
| Zdravila proti virusu HIV | ||
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze | ||
| efavirenz | Medsebojno delovanje ni | Pri sočasni uporabi z |
| etravirin | raziskano. | nenukleozidnimi zaviralci |
| nevirapin | Pričakovano: | reverzne transkriptaze je |
| ↓ maribavir | priporočljiva prilagoditev | |
| (indukcija CYP3A) | odmerka maribavirja na 1200 mg | |
| dvakrat na dan. | ||
| Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze | ||
| tenofovirdizoproksil | Medsebojno delovanje ni | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| tenofoviralafenamid | raziskano. | |
| abakavir | Pričakovano: | |
| lamivudin | ↔ maribavir | |
| emtricitabin | ↔ nukleozidni zaviralci reverzne | |
| transkriptaze | ||
| Zdravila po terapevtskih področjih | Vpliv na razmerje geometričnega povprečja (90-% IZ)(verjeten mehanizem delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe z maribavirjem |
| Zaviralci proteaz | ||
| zaviralci proteaze, okrepljeni z ritonavirjem (atazanavir, darunavir, lopinavir) | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↑ maribavir (zaviranje CYP3A) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Zaviralci prenosa verig integraze | ||
| dolutegravir | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↔ maribavir↔ dolutegravir | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Zaviralci HMG-CoA reduktaze | ||
| atorvastatin fluvastatin simvastatin | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↑ zaviralci HMG-CoA reduktaze (zaviranje BCRP) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| rosuvastatina | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↑ rosuvastatin (zaviranje BCRP) | Bolnika je treba pozorno spremljati glede dogodkov, povezanih z rosuvastatinom, zlasti glede pojava miopatije inrabdomiolize. |
| Imunosupresivi | ||
| ciklosporina everolimusa sirolimusa | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↑ ciklosporin, everolimus, sirolimus(zaviranje CYP3A/P-gp) | Pogosto spremljajte ravni ciklosporina, everolimusa in sirolimusa, zlasti po začetku in po prenehanju zdravljenja z maribavirjem, in po potrebiprilagodite odmerek. |
| takrolimusa | ↑ takrolimusAUC 1,51 (1,39; 1,65)Cmax 1,38 (1,20; 1,57)Ctrough 1,57 (1,41; 1,74)(zaviranje CYP3A/P-gp) | Pogosto spremljajte ravni takrolimusa, zlasti po začetku in po prenehanju zdravljenja z maribavirjem, in po potrebiprilagodite odmerek. |
| Peroralni antikoagulanti | ||
| varfarin(10 mg v enkratnem odmerku,maribavir 400 mg dvakrat na dan) | ↔ S-varfarinAUC 1,01 (0,95; 1,07)(zaviranje CYP2C9) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| sistemsko delujoči peroralni kontracepcijski steroidi | Medsebojno delovanje ni raziskano.Pričakovano:↔ peroralni kontracepcijski steroidi(zaviranje CYP3A) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
| Zdravila po terapevtskih področjih | Vpliv na razmerje geometričnega povprečja (90-% IZ)(verjeten mehanizem delovanja) | Priporočilo glede sočasne uporabe z maribavirjem |
| Sedativi | ||
| midazolam(0,075 mg/kg v enkratnem odmerku, maribavir 400 mgdvakrat na dan 7 dni) | ↔ midazolamAUC 0,89 (0,79; 1,00)Cmax 0,82 (0,70; 0,96) | Prilagoditev odmerka ni potrebna. |
↑ = zvišanje, ↓ = znižanje, ↔ = brez spremembe IZ = interval zaupanja
*AUC0-∞ za enkratni odmerek, AUC0-12 za odmerek dvakrat na dan.
Opomba: preglednica ni vseobsegajoča, vendar vsebuje primere klinično pomembnih medsebojnih delovanj.
a Glejte ustrezna navodila za predpisovanje.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih.
Nosečnost
Podatkov o uporabi maribavirja pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila LIVTENCITY ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Ni pričakovati, da bi maribavir vplival na plazemske koncentracije sistemsko delujočih peroralnih kontracepcijskih steroidov (glejte poglavje 4.5).
Dojenje
Ni znano, ali se maribavir ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom LIVTENCITY je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Študije plodnosti pri ljudeh z zdravilom LIVTENCITY niso bile izvedene. Pri podganah v kombinirani študiji plodnosti in embriofetalnega razvoja niso opazili učinkov na plodnost ali reproduktivno zmogljivost, vendar so pri odmerkih ≥ 100 mg/kg/dan (kar je po ocenah < 1-kratnik izpostavljenosti človeka pri priporočenem odmerku za človeka [RHD]) opazili zmanjšano hitrost sperme v ravni črti. V predkliničnih študijah na podganah in opicah ni bilo učinkov na reproduktivne organe pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki so bili zbrani v fazi zdravljenja in fazi spremljanja do 20. tedna študije v fazi 3 študije (glejte poglavje 5.1). Povprečna izpostavljenost (SD) za zdravilo LIVTENCITY je bila 48,6 (13,82) dni, največ pa 60 dni. Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so se pojavili pri vsaj 10 % oseb v skupini z zdravilom LIVTENCITY, so bili: motnje okušanja (46 %), slabost (21 %), driska (19 %), bruhanje (14 %) in utrujenost (12 %). Najpogosteje poročani resni neželeni učinki so bili driska (2 %)
in slabost, zmanjšana telesna masa, utrujenost, povečana raven imunosupresivnega zdravila in bruhanje (vsi so se pojavili pri < 1 % oseb).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki so razvrščeni po organskem sistemu in pogostnosti. Pogostnost je navedena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do
< 1/1000) ali zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 2: Neželeni učinki, ugotovljeni pri zdravilu LIVTENCITY
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Bolezni živčevja | Zelo pogosti | motnje okušanja* |
| Pogosti | glavobol | |
| Bolezni prebavil | Zelo pogosti | driska, slabost, bruhanje |
| Pogosti | bolečina v zgornjem delu trebuha | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosti | utrujenost |
| Pogosti | zmanjšan apetit | |
| Preiskave | Pogosti | povečana raven imunosupresivov*, zmanjšanje telesne mase |
Opis izbranih neželenih učinkov*
Motnje okušanja
Motnje okušanja (ki jih sestavljajo prednostni izrazi asgevzija, disgevzija, hipogevzija in motnja okušanja) so se pojavile pri 46 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom LIVTENCITY. Ti dogodki so redko povzročili prekinitev zdravljenja z zdravilom LIVTENCITY (0,9 %), pri večini bolnikov pa so izzveneli med zdravljenjem (37 %) ali v mediani 7 dni (Kaplan-Meierjeva ocena, 95-% IZ: 4–8 dni) po prekinitvi zdravljenja.
Povečana raven imunosupresivov v plazmi
Povečanje ravni imunosupresivnega zdravila (sestavljeno iz prednostnih izrazov povečana raven imunosupresivnega zdravila in povečana raven zdravila) se je pojavilo pri 9 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom LIVTENCITY. Zdravilo LIVTENCITY lahko poveča koncentracije imunosupresivov, ki so substrati CYP3A in/ali P-gp z ozkim terapevtskim razponom (vključno s takrolimusom, ciklosporinom, sirolimusom in everolimusom). (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V študiji 303 je prišlo do naključnega prevelikega odmerjanja enega dodatnega odmerka pri enem udeležencu, ki se je zdravil z zdravilom LIVTENCITY, in sicer 13. dan (1200 mg skupnega dnevnega odmerka). O neželenih učinkih niso poročali.
V študiji 202 je bilo 40 preiskovancev izpostavljenih odmerkom 800 mg dvakrat na dan in 40 preiskovancev 1200 mg dvakrat na dan v povprečju približno 90 dni. V študiji 203 je bilo
40 preiskovancev izpostavljenih odmerkom 800 mg dvakrat na dan in 39 preiskovancev 1200 mg dvakrat na dan največ 177 dni. V obeh študijah ni bilo opaznih razlik v varnostnem profilu v
primerjavi s skupino s 400 mg dvakrat na dan v študiji 303, v kateri so udeleženci maribavir prejemali največ 60 dni.
Specifičnega antidota za prevelik odmerek maribavirja ni. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo bolnika spremljati glede neželenih učinkov in uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje. Zaradi visoke vezave maribavirja na plazemske beljakovine je malo verjetno, da bi dializa bistveno zmanjšala plazemske koncentracije maribavirja.
Farmakološke lastnosti - LIVTENCITY 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: protivirusna zdravila za sistemsko uporabo, protivirusna zdravila z neposrednim delovanjem, oznaka ATC: J05AX10.
Mehanizem delovanja
Maribavir je kompetitivni zaviralec proteinske kinaze UL97. Zaviranje UL97 poteka v fazi replikacije virusne DNA in zavira serin/treoninsko kinazo UL97 s kompetitivnim zaviranjem vezave ATP na ATP-vezavno mesto kinaze brez vpliva na proces zorenja konkatemerja, odpravlja fosfotransferazo, ki zavira replikacijo in zorenje DNA CMV, enkapidiranje DNA CMV in izstop DNA CMV iz jedra.
Protivirusno delovanje
Maribavir je zaviral razmnoževanje človeškega CMV v testih zmanjšanja količine virusa, hibridizacije DNA in zmanjšanja plakov v celični liniji človeških pljučnih fibroblastov (MRC-5), človeških embrionalnih ledvičnih celicah (HEK) in fibroblastih človeških kožnih celic (MRHF). Vrednosti EC50 so se gibale od 0,03 do 2,2 µM, odvisno od celične linije in končne točke testa. Protivirusno delovanje maribavirja v celičnih kulturah je bilo ocenjeno tudi na kliničnih izolatih CMV. Mediane vrednosti EC50 so bile 0,1 μM (n = 10, razpon 0,03–0,13 μM) oziroma 0,28 μM (n = 10, razpon 0,12–0,56 μM) pri testih hibridizacije DNA in zmanjšanja plakov. Med štirimi genotipi človeškega glikoproteina B CMV (N = 2, 1, 4 in 1 za gB1, gB2, gB3 oziroma gB4) ni bilo opaziti bistvenih razlik v vrednostih EC50.
Kombinirano protivirusno delovanje
Pri testiranju maribavirja in vitro v kombinaciji z drugimi protivirusnimi spojinami so opazili močan antagonizem z ganciklovirjem.
V kombinaciji s cidofovirjem, foskarnetom in letermovirjem antagonizma niso opazili. Virusna odpornost
V celični kulturi
Maribavir ne vpliva na DNA polimeraze, kodirano s kodo UL54, ki ob določenih mutacijah povzroča odpornost na ganciklovir/valganciklovir, foskarnet in/ali cidofovir. Mutacije, ki povzročajo odpornost proti maribavirju, so bile ugotovljene na genu UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L in Y617del. Te mutacije povzročajo odpornost, ki se giblje od 3,5-kratnega do > 200-kratnega povečanja vrednosti EC50. Različice gena UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC in
301-311del) so povzročile le blago odpornost proti maribavirju (< 5-kratno povečanje vrednosti EC50), medtem ko je L335P povzročila visoko odpornost proti maribavirju.
V kliničnih študijah
V študiji 202 faze 2 in študiji 203, ki sta ocenjevali maribavir pri 279 prejemnikih HSCT ali SOT, so podatki o genotipizaciji pUL97 po zdravljenju pri 23 od 29 bolnikov, pri katerih je bila sprva ozdravljena viremija, pozneje pa se je med zdravljenjem z maribavirjem ponovila okužba s CMV, pri 17 bolnikih pokazali mutacijo T409M ali H411Y in pri 6 bolnikih mutacijo C480F. Med 25 bolniki, ki se niso odzvali na > 14 dni zdravljenja z maribavirjem, je imelo 9 bolnikov mutacijo T409M ali H411Y, 5 bolnikov pa mutacijo C480F. Dodatno genotipizacijo pUL27 so opravili pri 39 bolnikih v študiji 202 in 43 bolnikih v študiji 203. Edina z odpornostjo povezana zamenjava aminokislin pri pUL27, ki ni bila odkrita v izhodišču, je bila G344D. Fenotipska analiza rekombinantov pUL27 in pUL97 je pokazala, da so mutacije T409M, H411Y in C480F pri pUL97 povzročile 78-kratno,
15-kratno oziroma 224-kratno povečanje EC50 maribavirja v primerjavi z divjim sevom, medtem ko se pri mutaciji G344D pri pUL27 EC50 maribavirja v primerjavi z divjim sevom ne razlikuje.
V študiji 303 faze 3, v kateri so ocenjevali maribavir pri bolnikih s fenotipsko odpornostjo na valganciklovir/ganciklovir, je bila opravljena analiza zaporedja DNA celotnih kodirajočih regij pUL97 in pUL27 na 134 parnih zaporedjih bolnikov, zdravljenih z maribavirjem. Pri 60 preiskovancih
(47 preiskovancev je bilo neuspešno zdravljenih, 13 preiskovancev pa je imelo ponovitve bolezni) so bile odkrite substitucije F342Y pri pUL97 (4,5-krat), T409M (78-krat), H411L/N/Y (69-, 9- oziroma 12-krat) in/ali C480F (224-krat), ki so bile povezane z neodzivnostjo. Pri eni osebi s substitucijo pUL27 L193F (2,6-krat zmanjšana občutljivost za maribavir) ob izhodišču primarna končna točka ni bila dosežena. Poleg tega so bile sledeče večkratne mutacije povezane z neodzivnostjo; F342Y+T409M+H411N (78-krat), C480F+H411L+H411Y (224-krat), F342Y+H411Y (56-krat), T409M+C480F (224-krat), H411Y+C480F (224-krat), H411N+C480F (224-krat) in T409M+H411Y
(78-krat). Navzkrižna odpornost
V celičnih kulturah in kliničnih študijah so opazili navzkrižno odpornost med maribavirjem in ganciklovirjem/valganciklovirjem (vGCV/GCV). V študiji 303 faze 3 je pri 46 bolnikih v skupini z maribavirjem med zdravljenjem prišlo do nadomestitev, povezanih z odpornostjo (RAS), na zdravljenje, ki ga je predpisal raziskovalec (IAT). Od teh je pri 24 bolnikih med zdravljenjem prišlo do substitucije RAS C480F ali F342Y, ki sta navzkrižno odporna tako na ganciklovir/valganciklovir kot na maribavir. Od teh 24 bolnikov je 1 (4 %) dosegel primarno končno točko. Na splošno je le devet od teh 46 bolnikov doseglo primarno končno točko. Substitucije F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L in Y617del, povezane z odpornostjo pUL97 vGCV/GCV, zmanjšajo občutljivost na maribavir > 4,5-krat. Druge poti odpornosti proti vGCV/GCV niso bile ocenjene glede navzkrižne odpornosti na maribavir. Substitucije DNA polimeraze pUL54, ki povzročajo odpornost proti vGCV/GCV, cidofovirju ali foskarnetu, so ostale občutljive na maribavir.
Substituciji pUL97 F342Y in C480F sta substituciji, povezani z odpornostjo na maribavir, ki povzročata > 1,5-kratno zmanjšanje občutljivosti na vGCV/GCV, kar je večkratno zmanjšanje, ki je povezano s fenotipsko odpornostjo na vGCV/GCV. Klinični pomen tovrstne navzkrižne odpornosti na vGCV/GCV za te substitucije ni bil ugotovljen. Virus, odporen na maribavir, je ostal občutljiv na cidofovir in foskarnet. Poleg tega ni poročil o tem, da bi bile substitucije, povezane z odpornostjo na maribavir, ki vodi do pUL27, ocenjene za navzkrižno odpornost na vGCV/GCV, cidofovir ali foskarnet. Glede na to, da za ta zdravila ni substitucij, povezanih z odpornostjo, ki vodi do pUL27, se navzkrižna odpornost za substitucije pUL27 pri maribavirju ne pričakuje.
Klinična učinkovitost
V multicentrični randomizirani, odprti, aktivno nadzorovani študiji superiornosti faze 3
(študiji SHP620-303) je bila ocenjena učinkovitost in varnost zdravljenja z zdravilom LIVTENCITY v primerjavi z zdravljenjem, ki ga je predpisal raziskovalec (IAT) pri 352 prejemnikih HSCT in SOT z okužbami s CMV, ki so bile refraktarne na zdravljenje z ganciklovirjem, valganciklovirjem, foskarnetom ali cidofovirjem, vključno z okužbami s CMV z ali brez potrjene odpornosti na enega ali več zdravil proti CMV. Refraktarna okužba s CMV je bila opredeljena kot dokumentirano
nedoseganje > 1 log10 zmanjšanja ravni DNA CMV v polni krvi ali plazmi po 14-dnevnem ali daljšem obdobju zdravljenja z intravenoznim ganciklovirjem/peroralnim valganciklovirjem, intravenoznim foskarnetom ali intravenoznim cidofovirjem. Ta opredelitev je bila določena za trenutno okužbo s CMV in zadnje uporabljeno zdravilo proti CMV.
Bolniki so bili stratificirani glede na vrsto presadka (HSCT ali SOT) in presejalne ravni DNA CMV, nato pa so bili v razmerju dodelitve 2 proti 1 naključno izbrani za prejemanje zdravila LIVTENCITY 400 mg dvakrat na dan ali IAT (ganciklovir, valganciklovir, foskarnet ali cidofovir) za 8-tedensko obdobje zdravljenja in 12-tedensko obdobje spremljanja.
Povprečna starost udeležencev preskušanja je bila 53 let, večina udeležencev je bila moških (61 %), belcev (76 %) in niso bili Hispanci ali Latinoameričani (83 %), pri čemer je bila porazdelitev med obema skupinama zdravljenja podobna. Osnovne značilnosti bolezni so povzete v preglednici
3 spodaj.
Preglednica 3: Povzetek osnovnih značilnosti bolezni študijske populacije v študiji 303
| Značilnostia | IAT(N = 117) | LIVTENCITY400 mg dvakrat na dan(N = 235) |
| Zdravljenje z IAT pred randomizacijo, n (%)b | ||
| Ganciklovir/valganciklovir | 98 (84) | 204 (87) |
| Foskarnet | 18 (15) | 27 (12) |
| Cidofovir | 1 (1) | 4 (2) |
| Zdravljenje z IAT po randomizaciji, n (%) | ||
| Foskarnet | 47 (41) | ni relevantno |
| Ganciklovir/valganciklovir | 56 (48) | ni relevantno |
| Cidofovir | 6 (5) | ni relevantno |
| Foskarnet + ganciklovir/valganciklovir | 7 (6) | ni relevantno |
| Vrsta presadka, n (%) | ||
| HSCT | 48 (41) | 93 (40) |
| SOTc | 69 (59) | 142 (60) |
| Ledvicad | 32 (46) | 74 (52) |
| Pljučad | 22 (32) | 40 (28) |
| Srced | 9 (13) | 14 (10) |
| Več presadkovd | 5 (7) | 5 (4) |
| Jetrad | 1 (1) | 6 (4) |
| Trebušna slinavkad | 0 | 2 (1) |
| Črevod | 0 | 1 (1) |
| Kategorija ravni DNA CMV, kot jo je sporočil centralni laboratorij, n (%)e | ||
| Visoka | 7 (6) | 14 (6) |
| Srednja | 25 (21) | 68 (29) |
| Nizka | 85 (73) | 153 (65) |
| Simptomatska okužba s CMV ob izhodiščuf | ||
| Ne | 109 (93) | 214 (91) |
| Daf | 8 (7) | 21 (9) |
| Sindrom CMV (samo SOT), n (%)d, f, g | 7 (88) | 10 (48) |
| Tkivna invazivna bolezen, n (%)f, d, g | 1 (13) | 12 (57) |
CMV = citomegalovirus, DNA = deoksiribonukleinska kislina, HSCT = presaditev hematopoetskih matičnih celic,
IAT = zdravljenje proti CMV, ki ga je dodelil raziskovalec, max = maksimum, min = minimum, N = število bolnikov, SOT= presaditev solidnega organa
a Izhodiščna vrednost je bila opredeljena kot zadnja vrednost na datum ali pred datumom prvega odmerka zdravljenja, dodeljenega v študiji, ali datumom randomizacije za bolnike, ki niso prejemali zdravljenja, dodeljenega v študiji.
b Odstotki temeljijo na številu preiskovancev v randomiziranem naboru v vsakem stolpcu. Najnovejše zdravilo proti CMV, ki se uporablja za potrditev refraktarnih meril upravičenosti
c Zadnja presaditev
d Odstotki temeljijo na številu bolnikov v kategoriji.
e Virusna obremenitev je bila v osrednjem specializiranem laboratoriju za analizo opredeljena z izhodiščnimi rezultati qPCR DNA CMV v plazmi kot visoka (≥ 91 000 IU/ml), srednja (≥ 9100 in < 91 000 IU/ml) in nizka (< 9100 IU/ml).
f Potrdil Odbor za presojo končnih točk (Endpoint Adjudication Committee – EAC)
g Bolniki imajo lahko sindrom CMV in tkivno invazivno bolezen.
Primarna končna točka učinkovitosti je bila potrjena ozdravitev viremije zaradi CMV (plazemska koncentracija DNA CMV pod spodnjo mejo določljivosti (< LLOQ; tj. < 137 IU/ml)) v 8. tednu ne glede na to, ali je bilo katero koli študijsko dodeljeno zdravljenje prekinjeno pred koncem predvidenih 8 tednov zdravljenja. Ključna sekundarna končna točka je bila ozdravitev viremije zaradi CMV in obvladovanje simptomov okužbe s CMV v 8. tednu z vzdrževanjem učinka zdravljenja do 16. tedna študije. Obvladovanje simptomov okužbe s CMV je bilo opredeljeno kot odprava ali izboljšanje invazivne bolezni tkiva ali sindroma CMV pri bolnikih s simptomi ob izhodišču ali brez novih simptomov pri bolnikih, ki so bili ob izhodišču asimptomatski.
Pri primarni končni točki je bilo zdravilo LIVTENCITY boljše od zdravila IAT (56 % proti 24 %, p < 0,001). Pri ključni sekundarni končni točki je 19 % v primerjavi z 10 % bolnikov v skupini z zdravilom LIVTENCITY oziroma IAT doseglo ozdravitev viremije zaradi CMV in obvladovanje simptomov okužbe s CMV (p = 0,013) (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Analiza primarne in ključne sekundarne končne točke učinkovitosti (randomiziran niz) v študiji 303
| IAT(N = 117) n (%) | LIVTENCITY400 mg dvakrat na dan(N = 235) n (%) | |
| Primarna končna točka: odziv v obliki ozdravitve viremije s CMV v 8. tednu | ||
| Skupaj | ||
| Bolniki z odzivom | 28 (24) | 131 (56) |
| Prilagojena razlika v deležu bolnikov z odzivom (95-% IZ)a | 32,8 (22,8; 42,7) | |
| p-vrednost: popravljenaa | < 0,001 | |
| Ključna sekundarna končna točka: ozdravitev viremije s CMV in obvladovanje simptomov okužbe s CMVb v 8. tednu z vzdrževanjem do 16. tednab | ||
| Skupaj | ||
| Bolniki z odzivom | 12 (10) | 44 (19) |
| Prilagojena razlika v deležu bolnikov z odzivom (95-% IZ)a | 9,45 (2,0; 16,9) | |
| p-vrednost: popravljenaa | 0,013 | |
IZ = interval zaupanja; CMV = citomegalovirus; HSCT = presaditev hematopoetskih matičnih celic; IAT = zdravljenje proti CMV, ki ga je dodelil raziskovalec; N = število bolnikov; SOT= presaditev solidnega organa
a Za popravljeno razliko v deležu (maribavir-IAT), ustrezni 95-% IZ in p-vrednost po popravku glede na vrsto presaditve in izhodiščno koncentracijo DNA CMV v plazmi je bil uporabljen pristop Cochran-Mantel-Haenszelovega tehtanega povprečja. b Obvladovanje simptomov okužbe s CMV je bilo opredeljeno kot odprava ali izboljšanje invazivne bolezni tkiva ali sindroma CMV pri bolnikih s simptomi ob izhodišču ali brez novih simptomov pri bolnikih, ki so bili ob izhodišču asimptomatski.
Učinek zdravljenja je bil ob izhodišču dosleden pri vrsti presaditve, starostni skupini in prisotnosti sindroma/bolezni CMV. Vendar pa je bilo zdravilo LIVTENCITY manj učinkovito pri preiskovancih s povečano ravnjo DNA CMV (≥ 50,000 IU/mL) in bolnikih brez genotipske odpornosti (glejte preglednico 5).
Preglednica 5: Odstotek bolnikov z odzivom po podskupini v študiji 303
| IAT(N = 117) | LIVTENCITY 400 mgdvakrat na dan (N = 235) | |||
| n/N | % | n/N | % | |
| Vrsta presaditve | ||||
| SOT | 18/69 | 26 | 79/142 | 56 |
| HSCT | 10/48 | 21 | 52/93 | 56 |
| Izhodiščna virusna obremenitev DNA CMV | ||||
| Nizka | 21/85 | 25 | 95/153 | 62 |
| Srednja/visoka | 7/32 | 22 | 36/82 | 44 |
| Genotipska odpornost na druga zdravila proti CMV | ||||
| Da | 15/70 | 21 | 76/121 | 63 |
| Ne | 10/33 | 30 | 42/96 | 44 |
| Sindrom/bolezen CMV ob izhodišču | ||||
| Da | 1/8 | 13 | 10/21 | 48 |
| Ne | 27/109 | 25 | 121/214 | 57 |
| Starostna skupina | ||||
| 18 do 44 let | 8/32 | 25 | 28/55 | 51 |
| 45 do 64 let | 19/69 | 28 | 71/126 | 56 |
| ≥ 65 let | 1/16 | 6 | 32/54 | 59 |
CMV = citomegalovirus, DNA = deoksiribonukleinska kislina, HSCT = presaditev hematopoetskih matičnih celic, SOT = presaditev solidnega organa
Ponovitev bolezni
O sekundarni končni točki ponovitve viremije CMV je bilo poročano pri 57 % bolnikov, zdravljenih z maribavirjem, in pri 34 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom IAT. Od tega se je v skupini z maribavirjem med zdravljenjem CMV viremija ponovila pri 18 % bolnikov, v skupini z IAT pa pri
12 %. Ponovitev viremije CMV med spremljanjem je bila opažena pri 39 % bolnikov v skupini z maribavirjem in pri 22 % bolnikov v skupini z IAT.
Splošna umrljivost: Smrtnost zaradi vseh vzrokov je bila ocenjena za celotno obdobje študije. Med preskušanjem je v obeh skupinah umrl podoben odstotek oseb (LIVTENCITY 11 % [27/235]; IAT 11 % [13/117]).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom LIVTENCITY za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje citomegalovirusne okužbe glejte poglavje 4.2).
Farmakološka aktivnost maribavirja je posledica matičnega zdravila. Farmakokinetika maribavirja je bila opisana po peroralni uporabi pri zdravih osebah in bolnikih po presaditvi. Izpostavljenost maribavirju se je povečala na način, približno sorazmeren odmerku. Pri zdravih osebah so geometrijske srednje vrednosti v stanju dinamičnega ravnovesja za AUC0-t, Cmax in Ctrough znašale 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml oziroma 2,89 µg/ml po peroralnih odmerkih maribavirja 400 mg dvakrat na dan.
Pri prejemnikih po presaditvi so vrednosti izpostavljenosti maribavirju v stanju dinamičnega ravnovesja po peroralnem jemanju 400 mg odmerkov dvakrat na dan na podlagi populacijske farmakokinetične analize navedene v nadaljevanju. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo v dveh dneh, pri čemer je bila stopnja akumulacije 1,47 za AUC in 1,37 za Cmax. Intraindividualna
variabilnost (< 22 %) in interindividualna variabilnost (< 37 %) pri farmakokinetičnih parametrih maribavirja sta majhni do zmerni.
Preglednica 6: Farmakokinetične lastnosti maribavirja pri prejemnikih po presaditvi na podlagi populacijske farmakokinetične analize
| Parameter GM (% CV) | AUC0- tauµg*h/ml | Cmax µg/ml | Ctrough µg/ml |
| Maribavir 400 mg dvakrat na dan | 142 (48,5 %) | 20,1 (35,5 %) | 5,43 (85,9 %) |
| GM: geometrijsko povprečje, % CV: geometrijski koeficient variacije | |||
Absorpcija
Maribavir se hitro absorbira, največje plazemske koncentracije pa se pojavijo 1,0 do 3,0 ure po odmerku. Na izpostavljenost maribavirju ne vplivajo drobljenje tablete, odmerjanje zdrobljene tablete skozi nazogastrične (NG)/orogastrične cevke ali sočasna uporaba z zaviralci protonske črpalke (PPI), antagonisti histaminskih receptorjev H2 (blokatorji H2) ali antacidi.
Vpliv hrane
Pri zdravih osebah peroralno odmerjanje enkratnega 400 mg odmerka maribavirja z visokokaloričnim obrokom z visoko vsebnostjo maščob ni povzročilo spremembe celotne izpostavljenosti (AUC) in 28-odstotnega zmanjšanja Cmax maribavirja, kar ni veljalo za klinično pomembno.
Porazdelitev
Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih analiz se ocenjuje, da je navidezni porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja 24,9 l.
In vitro vezava maribavirja na človeške plazemske beljakovine je znašala 98,0 % v območju koncentracije 0,05–200 μg/ml. Vezava maribavirja na beljakovine ex vivo (98,5–99,0 %) je bila skladna s podatki in vitro, brez očitnih razlik med zdravimi osebami, osebami z jetrno (zmerno) ali ledvično (blago, zmerno ali hudo) okvaro, bolniki z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) ali bolniki po presaditvi.
Maribavir lahko pri ljudeh prehaja skozi krvno-možgansko pregrado, vendar se pričakuje, da bo penetracija v centralni živčni sistem v primerjavi s plazemskimi koncentracijami majhna (glejte poglavji 4.4 in 5.3).
Podatki in vitro kažejo, da je maribavir substrat za prenašalce P-glikoproteina (P-gp), proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP) in prenašalca organskih kationov 1 (OCT1). Spremembe plazemskih koncentracij maribavirja zaradi zaviranja P-gp/BCRP/OCT1 niso bile klinično pomembne.
Biotransformacija
Maribavir se primarno izloča s presnovo v jetrih prek CYP3A4 (primarna presnovna pot; presnova frakcije je ocenjena na najmanj 35 %), sekundarno pa prispeva tudi CYP1A2 (presnova frakcije je ocenjena na največ 25 %). Glavni metabolit maribavirja se tvori z N-dealkilacijo izopropila in se šteje za farmakološko neaktivnega. Metabolično razmerje za glavni metabolit v plazmi je bilo 0,15–0,20. V glukuronizaciji maribavirja pri ljudeh sodeluje več encimov UGT, in sicer UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 in morda UGT1A9, vendar je na podlagi podatkov in vitro prispevek glukuronizacije k skupnemu očistku maribavirja majhen.
Na podlagi študij in vitro pri presnovi maribavirja ne sodelujejo CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 in UGT2B15.
Izločanje
Razpolovna doba in peroralni očistek maribavirja pri bolnikih po presaditvi sta ocenjena na 4,3 ure oziroma 2,67 l/h. Po enkratnem peroralnem odmerku [14C]-maribavirja je bilo približno 61 % oziroma 14 % radioaktivnosti ugotovljeno v urinu oziroma blatu, predvsem kot glavni in neaktivni metabolit. Izločanje nespremenjenega maribavirja z urinom je minimalno.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Po enkratnem odmerku 400 mg maribavirja niso opazili klinično pomembnega vpliva blage, zmerne ali hude ledvične okvare (izmerjeni očistek kreatinina od 12 do 70 ml/min) na skupne farmakokinetične parametre maribavirja. Razlika v farmakokinetičnih parametrih maribavirja med osebami z blago/zmerno ali hudo ledvično okvaro in osebami z normalnim delovanjem ledvic je bila
< 9 %. Ker se maribavir v veliki meri veže na plazemske beljakovine, je malo verjetno, da bi ga hemodializa ali peritonealna dializa odstranila v pomembni meri.
Okvara jeter
Po enkratnem odmerku 200 mg maribavirja ni bilo opaziti klinično pomembnega vpliva zmerne jetrne okvare (Child-Pugh razreda B, ocena 7–9) na skupne ali nevezane farmakokinetične parametre maribavirja. V primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami sta bila AUC in Cmax pri osebah z zmerno jetrno okvaro za 26 % oziroma 35 % višja. Ni znano, ali se bo izpostavljenost maribavirju pri bolnikih s hudo okvaro jeter povečala.
Starost, spol, rasa, etnična pripadnost in telesna masa
Starost (18–79 let), spol, rasa (belci, črnci, Azijci ali drugi), etnična pripadnost (hispanska/latinskoameriška ali nehispanska/latinskoameriška) in telesna masa (od 36 do 141 kg) na podlagi populacijske farmakokinetične analize niso imeli klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko maribavirja.
Vrste presaditev
Vrsta presaditve (HSCT v primerjavi s SOT) ali različne vrste presaditev SOT (jetra, pljuča, ledvica ali srce) oziroma prisotnost gastrointestinalnega (GI) presadka v odnosu do bolezni gostitelja (GvHD) nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko maribavirja.
Farmacevtski podatki - LIVTENCITY 200 mg
Jedro tablete
mikrokristalna celuloza (E460(i)) natrijev karboksimetilškrob magnezijev stearat (E470b)
Filmska obloga.
polivinilalkohol (E1203)
makrogol (polietilenglikol) (E1521) titanov dioksid (E171)
smukec (E553b)
briljantno modra FCF (E133)
Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno zaporko. Pakiranja po 28, 56 ali 112 (2 plastenki s po 56) filmsko obloženih tablet. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.