Maviret 100 mg/40 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
pibrentasvir 40 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Maviret 100 mg/40 mg
Zdravljenje z zdravilom Maviret mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov, okuženih s HCV.
Odmerjanje
Odrasli, mladostniki, stari 12 let in več, ali otroci, ki tehtajo najmanj 45 kg
Priporočeni odmerek zdravila Maviret je 300 mg/120 mg (tri tablete 100 mg/40 mg hkrati) peroralno enkrat na dan s hrano (glejte poglavje 5.2).
Priporočena trajanja zdravljenja z zdravilom Maviret pri bolnikih, okuženih s HCVa genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 in s kompenzirano boleznijo jeter (s cirozo ali brez nje), je prikazano v preglednici 1 in preglednici 2.
Preglednica 1: Priporočeno trajanje zdravljenja z zdravilom Maviret za bolnike, ki še niso bili zdravljeni za HCVa
| Genotip | Priporočeno trajanje zdravljenja | |
| Brez ciroze | Ciroza | |
| GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 | 8 tednov | 8 tednov |
aBolniki, ki še niso prejeli zdravljenja za trenutno okužbo
Preglednica 2: Priporočeno trajanje zdravljenja z zdravilom Maviret za bolnike, pri katerih predhodno zdravljenje s peg-IFN + ribavirin z ali brez sofosbuvirja ali s sofosbuvirjem in ribavirinom ni bilo uspešnoa
| Genotip | Priporočeno trajanje zdravljenja | |
| Brez ciroze | Ciroza | |
| GT 1, 2, 4-6 | 8 tednov | 12 tednov |
| GT 3 | 16 tednov | 16 tednov |
a Bolniki, pri katerih je bilo zdravljenje trenutne okužbe neuspešno
Za bolnike, pri katerih predhodno zdravljenje z NS3/4A in/ali NS5A zaviralcem ni bilo uspešno, glejte poglavje 4.4.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek zdravila Maviret, lahko predpisani odmerek vzame v 18 urah po času, ob katerem bi moral vzeti odmerek. Če je od časa, ko običajno vzame zdravilo Maviret, minilo že več kot 18 ur, ne sme vzeti izpuščenega odmerka, temveč mora vzeti naslednji odmerek po običajnem urniku jemanja. Bolnike je treba poučiti, naj ne vzamejo dvojnega odmerka.
Če bolnik bruha v 3 urah po zaužitju odmerka, mora vzeti dodaten odmerek zdravila Maviret. Če bruha več kot 3 ure po zaužitju zdravila, dodaten odmerek zdravila Maviret ni potreben.
Starejši
Prilagoditev odmerka zdravila Maviret pri starejših bolnikih ni potrebna (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka zdravila Maviret pri bolnikih z okvaro ledvic, vključno z bolniki na dializi, ni potrebna, ne glede na stopnjo okvare ledvic (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka zdravila Maviret pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh A) ni potrebna. Za bolnike z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) zdravilo Maviret ni priporočljivo, pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) pa je kontraindicirano (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).
Bolniki s presajenimi jetri ali ledvicami
12-tedensko zdravljenje je bilo ovrednoteno in se priporoča pri bolnikih s presajenimi jetri ali ledvicami, z ali brez ciroze (glejte poglavje 5.1). O 16-tedenskem zdravljenju je treba razmisliti pri bolnikih, okuženih z genotipom 3, ki so predhodno že bili zdravljeni s peg-INF + ribavirin z ali brez sofosbuvirja ali s sofosbuvirjem in ribavirinom.
Bolniki, sočasno okuženi s HIV-1
Sledite priporočilom o odmerjanju v preglednicah 1 in 2. Za priporočila o odmerjanju s protivirusnimi zdravili proti HIV glejte poglavje 4.5.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Maviret pri otrocih, mlajših od 3 let ali ki tehtajo manj kot 12 kg, nista bili ugotovljeni in podatkov ni na voljo. Farmacevtska oblika obložena zrnca zdravila Maviret je namenjena otrokom, starim od 3 do manj kot 12 let in ki tehtajo od 12 do manj kot 45 kg. Za navodila o odmerjanju glede na telesno maso glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Maviret obložena zrnca v vrečici. Ker imajo farmacevtske oblike različne farmakokinetične profile, tablete in obložena zrnca niso medsebojno zamenljiva. Zato je potreben celoten potek zdravljenja z isto formulacijo (glejte poglavje 5.2)
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Bolnike je treba poučiti, naj tablete zaužijejo cele in s hrano; tablet ne smejo gristi, drobiti ali prelomiti, saj lahko to vpliva na biorazpoložljivost učinkovin (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) (glejte poglavje 4.2, 4.4 in 5.2).
Sočasna uporaba z zdravili, ki vsebujejo atazanavir, atorvastatin, simvastatin, dabigatraneteksilat, z zdravili, ki vsebujejo etinilestradiol, močne P-gp in CYP3A induktorje (rifampicin, karbamazepin, šentjanževka (Hypericum perforatum), fenobarbital, fentoin in primidon) (glejte poglavje 4.5).
Reaktivacija virusa hepatitisa B
Med ali po zdravljenju z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili so poročali o primerih reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), med njimi nekaterih s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja je treba pri vseh bolnikih opraviti presejalni test za HBV. Bolniki, sočasno okuženi s HBV in HCV, imajo tveganje za reaktivacijo HBV, zato jih je treba nadzirati in voditi v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami.
Okvara jeter
Za bolnike z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) zdravilo Maviret ni priporočljivo, pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh C) pa je kontraindicirano (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).
Bolniki, pri katerih zdravljenje s shemami, ki so vključevale NS5A in/ali NS3/4A zaviralec, ni bilo uspešno
V študijah MAGELLAN-1 in B16-439 so proučevali bolnike, okužene z genotipom 1 (in zelo omejeno število bolnikov, okuženih z genotipom 4), pri katerih predhodno zdravljenje s shemami, ki bi lahko povzročile odpornost na glekaprevir/pibrentasvir, ni bilo uspešno (glejte poglavje 5.1).
Tveganje za neuspeh je bilo po pričakovanjih največje pri bolnikih, ki so bili izpostavljeni obema skupinama. Algoritem odpornosti, ki predvidi tveganje za neuspeh glede na izhodiščno odpornost, ni bil ugotovljen. Prisotnost odpornosti na obe skupini je bila splošna ugotovitev za bolnike, pri katerih ponovno zdravljenje z glekaprevirjem/pibrentasvirjem v študiji MAGELLAN-1 ni bilo uspešno. Za bolnike, ki so okuženi z genotipom 2, 3, 5 ali 6, podatkov o ponovnem zdravljenju ni na voljo.
Zdravilo Maviret se ne priporoča za ponovno zdravljenje bolnikov, ki so predhodno že bili izpostavljeni NS3/4A in/ali NS5A zaviralcem.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Sočasna uporaba ni priporočljiva z več zdravili, natančneje opisano v poglavju 4.5. Uporaba pri sladkornih bolnikih
Pri sladkornih bolnikih se lahko po začetku zdravljenja okužbe s HCV z zdravilom neposredno delujočim protivirusnim zdravilom izboljša nadzor nad sladkorjem, kar ima lahko za posledico simptomatsko hipoglikemijo. Pri sladkornih bolnikih, ki so se začeli zdraviti z zdravilom neposredno delujočim protivirusnim zdravilom, je treba zlasti v prvih treh mesecih skrbno spremljati ravni krvnega sladkorja ter po potrebi prilagoditi zdravilo za zdravljenje sladkorne bolezni. O začetku zdravljenja z zdravilom neposredno delujočim protivirusnim zdravilom je treba obvestiti zdravnika, odgovornega za zdravljenje sladkorne bolezni pri zadevnem bolniku.
Laktoza
Zdravilo Maviret vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Možen vpliv zdravila Maviret na druga zdravila
Glekaprevir in pibrentasvir sta zaviralca P-glikoproteina (P-gp), proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein) in transportnega polipeptida organskih anionov (OATP - organic anion transporting polypeptide) 1B1/3. Sočasna uporaba z zdravilom Maviret lahko poveča plazemske koncentracije zdravil, ki so substrati P-gp (npr. dabigatran eteksilat, digoksin), BCRP (npr. rosuvastatin) ali OATP1B1/3 (npr. atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin).
Glejte preglednico 3 za posebna priporočila o medsebojnem delovanju z občutljivimi substrati P-gp, BCRP in OATP1B1/3. Za ostale substrate P-gp, BCRP ali OATP1B1/3 je morda potrebna prilagoditev odmerka.
Glekaprevir in pibrentasvir sta in vivo šibka zaviralca citokroma P450 (CYP) 3A in uridin-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1. Pri občutljivih substratih CYP3A (midazolam, felodipin) ali UGT1A1 (raltegravir), danih sočasno z zdravilom Maviret, niso opazili klinično pomembnih povečanj izpostavljenosti.
Tako glekaprevir kot pibrentasvir in vitro zavirata iztočno črpalko žolčnih soli (BSEP – bile salt export pump). Pomembnega zavrtja CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ali MATE2K ni pričakovati.
Bolniki, zdravljeni z antagonisti vitamina K
Med zdravljenjem z zdravilom Maviret se lahko delovanje jeter spremeni, zato je priporočljivo natančno spremljanje vrednosti mednarodnega normaliziranega razmerja (INR – International Normalised Ratio).
Možen vpliv drugih zdravil na zdravilo Maviret
Uporaba z močnimi induktorji P-gp/CYP3A
Zdravila, ki so močni induktorji P-gp in CYP3A (npr. karbamazepin, šentjanževka (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoin ali pirimidon), lahko bistveno zmanjšajo koncentracijo glekaprevirja ali pibrentasvirja v plazmi ter povzročijo zmanjšanje terapevtskega učinka zdravila
Maviret ali izgubo virusnega odziva. Sočasna uporaba takšnih zdravil z zdravilom Maviret je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba zdravila Maviret z zdravili, ki so zmerni induktorji P-gp/CYP3A, lahko zmanjšajo plazemske koncentracije glekaprevirja in pibrentasvirja (npr. okskarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor, krizotinib). Sočasna uporaba zmernih induktorjev ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Glekaprevir in pibrentasvir sta substrata izločevalnih prenašalcev P-gp in/ali BCRP. Glekaprevir je tudi substrat jetrnih privzemnih prenašalcev OATP1B1/3. Sočasna uporaba zdravila Maviret z zdravili, ki zavirajo P-gp in BCRP (npr. ciklosporin, kobicistat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir), lahko upočasni izločanje glekaprevirja in pibrentasvirja in tako poveča izpostavljenost protivirusnih zdravil v plazmi. Zdravila, ki zavirajo OATP1B1/3 (npr. elvitegravir, ciklosporin, darunavir, lopinavir), povečajo sistemske koncentracije glekaprevirja.
Ugotovljena in druga možna medsebojna delovanja zdravil
Preglednica 3 prikazuje povprečno razmerje učinka po metodi najmanjših kvadratov (90-odstotni interval zaupanja) na koncentracijo zdravila Maviret in nekaj pogosto sočasno uporabljenih zdravil. Smer puščice kaže smer spremembe izpostavljenosti (Cmax, AUC in Cmin) glekaprevirju, pibrentasvirju in sočasno uporabljenemu zdravilu (↑ = povečanje za več kot 25 %, ↓ = zmanjšanje za več kot 20 %,
↔ = brez spremembe (to ustreza do 20 % zmanjšanju ali do 25 % povečanju). To ni izključni seznam. Vse študije interakcij so bile izvedene pri odraslih.
Preglednica 3: Medsebojna delovanja zdravila Maviret in drugih zdravil
| Zdravila po terapevtskih področjih/možni h mehanizmih medsebojnegadelovanja | Vpliv na koncentracijo zdravila | Cmax | AUC | Cmin | Klinične opombe |
| ZAVIRALCI RECEPTORJEV ANGIOTENZINA II | |||||
| losartan | ↑ losartan | 2,51 | 1,56 | -- | Prilagoditev |
| enkraten odmerek | (2,00; 3,15) | (1,28; | odmerka ni | ||
| 50 mg | 1,89) | potrebna. | |||
| ↑ losartan | 2,18 | ↔ | -- | ||
| karboksilna | (1,88; 2,53) | ||||
| kislina | |||||
| valsartan | ↑ valsartan | 1,36 | 1,31 | -- | Prilagoditev |
| enkraten odmerek | (1,17; 1,58) | (1,16; | odmerka ni | ||
| 80 mg | 1,49) | potrebna. | |||
| (zavrtje | |||||
| OATP1B1/3) | |||||
| ANTIARITMIKI | |||||
| digoksinenkraten odmerek 0,5 mg(zavrtje P-gp) | ↑ digoksin | 1,72(1,45; 2,04) | 1,48(1,40;1,57) | -- | Priporočljiva sta previdnost in nadzor terapevtskekoncentracije digoksina. |
| ANTIKOAGULANTI | |||||
| dabigatran- | ↑ dabigatran | 2,05 | 2,38 | -- | Sočasna uporaba |
| eteksilat | (1,72; 2,44) | (2,11; | je | ||
| enkraten odmerek | 2,70) | kontraindicirana | |||
| 150 mg | (glejte poglavje | ||||
| 4.3). | |||||
| (zavrtje P-gp) | |||||
| ANTIEPILEPTIKI | |||||
| karbamazepin | ↓ glekaprevir | 0,33 | 0,34 | -- | Sočasna uporaba |
| 200 mg dvakrat na | (0,27; 0,41) | (0,28; | lahko zmanjša | ||
| dan | 0,40) | terapevtski učinek | |||
| (indukcija | ↓ pibrentasvir | 0,50(0,42; 0,59) | 0,49(0,43; | -- | zdravila Maviretin je |
| P-gp/CYP3A) | 0,55) | kontraindicirana | |||
| fenitoin, | Ni raziskano. | (glejte poglavje | |||
| fenobarbital, | Pričakovano: ↓ glekaprevir in ↓ pibrentasvir | 4.3). | |||
| primidon | |||||
| UČINKOVINE ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ Z MIKOBAKTERIJAMI | |||||
| rifampicin | ↑ glekaprevir | 6,52 | 8,55 | Sočasna uporaba | |
| 600 mg, enkraten | (5,06; 8,41) | (7,01; | -- | je | |
| odmerek | 10,4) | kontraindicirana | |||
| (zavrtje OATP1B1/3) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | (glejte poglavje 4.3). |
| rifampicin 600 mg | ↓ glekaprevir | 0,14 | 0,12 | -- | |
| enkrat na dana | (0,11; 0,19) | (0,09; | |||
| 0,15) | |||||
| (indukcija P-gp/BCRP/CYP3A) | ↓ pibrentasvir | 0,17(0,14; 0,20) | 0,13(0,11;0,15) | -- | |
| ZDRAVILA, KI VSEBUJEJO ETINILESTRADIOL | |||||
| etinilestradiol | ↑ EE | 1,31 | 1,28 | 1,38 | Sočasna uporaba |
| (EE)/norgestimat | (1,24; 1,38) | (1,23; | (1,25; 1,52) | zdravila Maviret z | |
| 35 µg/250 µg | 1,32) | zdravili, ki | |||
| enkrat na dan | ↑ | ↔ | 1,44 | 1,45 | vsebujejo |
| norelgestromi | (1,34; | (1,33; 1,58) | etinilestradiol, je | ||
| n | 1,54) | kontraindicirana | |||
| ↑ norgestrel | 1,54 | 1,63 | 1,75 | zaradi tveganja za | |
| (1,34; 1,76) | (1,50; | (1,62; 1,89) | zvišanje ALT | ||
| 1,76) | (glejte poglavje | ||||
| EE/levonorgestrel 20 µg/100 µg enkrat na dan | ↑ EE | 1,30(1,18; 1,44) | 1,40(1,33;1,48) | 1,56(1,41; 1,72) | 4.3).Prilagoditev odmerka levonorgestrela, noretidrona ali norgestimata kotkontracepcijskega |
| ↑ norgestrel | 1,37(1,23; 1,52) | 1,68(1,57;1,80) | 1,77(1,58; 1,98) | ||
| progestagena ni | |||||
| potrebna. | |||||
| ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA | |||||
| šentjanževka (Hypericum perforatum)(indukcija P-gp/CYP3A) | Ni raziskano.Pričakovano: ↓ glekaprevir in ↓ pibrentasvir | Sočasna uporaba lahko zmanjša terapevtski učinek zdravila Maviret in je kontraindicirana(glejte poglavje 4.3). | |||
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HIV | |||||
| atazanavir + | ↑ glekaprevir | ≥4,06 | ≥6,53 | ≥14,3 | Sočasna uporaba |
| ritonavir | (3,15; 5,23) | (5,24; | (9,85; 20,7) | z atazanavirjem je | |
| 300/100 mg enkrat | 8,14) | kontraindicirana | |||
| na danb | ↑ pibrentasvir | ≥1,29 | ≥1,64 | ≥2,29 | zaradi tveganja za |
| (1,15; 1,45) | (1,48; | (1,95; 2,68) | zvišanje ALT | ||
| 1,82) | (glejte poglavje | ||||
| 4.3). | |||||
| darunavir + | ↑ glekaprevir | 3,09 | 4,97 | 8,24 | Sočasna uporaba |
| ritonavir | (2,26; 4,20) | (3,62; | (4,40; 15,4) | z darunavirjem ni | |
| 800/100 mg enkrat | 6,84) | priporočljiva. | |||
| na dan | ↔ | ↔ | ↔ | 1,66 | |
| pibrentasvir | (1,25; 2,21) | ||||
| efavirenz/emtricita | ↑ tenofovir | ↔ | 1,29 | 1,38 | Sočasna uporaba |
| bin/tenofovirdizop | (1,23; | (1,31; 1,46) | z efavirenzem | ||
| roksil fumarat | 1,35) | lahko zmanjša | |||
| 600/200/300 mg | Vpliva efavirenza/emtricitabina/ tenofovirdizoproksil | terapevtski učinek | |||
| enkrat na dan | fumarata na glekaprevir in pibrentasvir v tej študiji niso | zdravila Maviret | |||
| neposredno kvantificirali, vendar sta bili izpostavljenosti | in ni | ||||
| glekaprevirju in pibrentasvirju pomembno manjši kot v | priporočljiva. ZS | ||||
| retrospektivnih kontrolah. | tenofovirdizoproksil fumaratom ni | ||||
| pričakovati | |||||
| klinično | |||||
| pomembnih | |||||
| medsebojnih | |||||
| delovanj. | |||||
| elvitegravir/kobici | ↔ tenofovir | ↔ | ↔ | ↔ | Prilagoditev |
| stat/emtricitabin/tenofoviralafenam | ↑ glekaprevir | 2,50(2,08; 3,00) | 3,05(2,55; | 4,58(3,15; 6,65) | odmerka nipotrebna. |
| id | 3,64) | ||||
| (zavrtje P-gp, BCRP in OATP skobicistatom, | ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,57(1,39;1,76) | 1,89(1,63; 2,19) | |
| zavrtje OATP z | |||||
| elvitegravirjem) | |||||
| lopinavir/ritonavir 400/100 mgdvakrat na dan | ↑ glekaprevir | 2,55(1,84; 3,52) | 4,38(3,02;6,36) | 18,6(10,4; 33,5) | Sočasna uporaba ni priporočljiva. |
| ↑ pibrentasvir | 1,40 | 2,46 | 5,24 | ||
| (1,17; 1,67) | (2,07; | (4,18; 6,58) | |||
| 2,92) | |||||
| raltegravir | ↑ raltegravir | 1,34 | 1,47 | 2,64 | Prilagoditev |
| 400 mg dvakrat na | (0,89; 1,98) | (1,15; | (1,42; 4,91) | odmerka ni | |
| dan | 1,87) | potrebna. | |||
| (zavrtje UGT1A1) | |||||
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HCV | |||||
| sofosbuvir | ↑ sofosbuvir | 1,66 | 2,25 | -- | Prilagoditev |
| 400 mg, enkraten | (1,23; 2,22) | (1,86; | odmerka ni | ||
| odmerek | 2,72) | potrebna. | |||
| (zavrtje P- | ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85(1,67; 2,04) | |
| gp/BCRP) | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | |
| glekaprevir | |||||
| ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| pibrentasvir | |||||
| ZAVIRALCI REDUKTAZE HMG-CoA | |||||
| atorvastatin | ↑ atorvastatin | 22,0 | 8,28 | -- | Sočasna uporaba |
| 10 mg enkrat na | (16,4; 29,5) | (6,06; | z atorvastatinom | ||
| dan | 11,3) | in simvastatinom | |||
| je | |||||
| (zavrtje | kontraindicirana | ||||
| OATP1B1/3, P- | (glejte poglavje | ||||
| gp, BCRP, | 4.3). | ||||
| CYP3A) | |||||
| simvastatin | ↑ simvastatin | 1,99 | 2,32 | -- | |
| 5 mg enkrat na | (1,60; 2,48) | (1,93; | |||
| dan | 2,79) | ||||
| (zavrtje | ↑ simvastatinsk | 10,7(7,88; 14,6) | 4,48(3,11; | -- | |
| OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | a kislina | 6,46) | |||
| lovastatin | ↑ lovastatin | ↔ | 1,70 | -- | Sočasna uporaba |
| 10 mg enkrat na | (1,40; | ni priporočljiva. | |||
| dan | 2,06) | Če je lovastatin | |||
| (zavrtje | ↑ lovastatinska | 5,73(4,65; 7,07) | 4,10(3,45; | -- | uporabljen,odmerek ne sme |
| OATP1B1/3, P-gp, BCRP) | kislina | 4,87) | preseči 20 mg/danin bolnika je treba | ||
| kontrolirati. | |||||
| pravastatin | ↑ pravastatin | 2,23 | 2,30 | -- | Priporočljiva je |
| 10 mg enkrat na | (1,87; 2,65) | (1,91; | previdnost. | ||
| dan | 2,76) | Odmerek | |||
| pravastatina ne | |||||
| (zavrtje | sme preseči | ||||
| OATP1B1/3) | 20 mg na dan in | ||||
| rosuvastatin | ↑ | 5,62 | 2,15 | -- | odmerek |
| 5 mg enkrat na | rosuvastatin | (4,80; 6,59) | (1,88; | rosuvastatina ne | |
| dan | 2,46) | sme preseči 5 mg | |||
| na dan. | |||||
| (zavrtje | |||||
| OATP1B1/3, | |||||
| BCRP) | |||||
| fluvastatin, | Ni raziskano. | Medsebojna | |||
| pitavastatin | Pričakovano: ↑ fluvastatin in ↑ pitavastatin | delovanja s | |||
| fluvastatinom in | |||||
| pitavastatinom so | |||||
| verjetna in pri | |||||
| sočasni uporabi je | |||||
| priporočljiva | |||||
| previdnost. Na | |||||
| začetku | |||||
| zdravljenja z | |||||
| zdravili z direktnim delovanjem na viruse se priporoča manjšiodmerek statinov. | |||||
| IMUNOSUPRESIVI | |||||
| ciklosporin | ↑ | 1,30 | 1,37 | 1,34 | Zdravila Maviret |
| enkraten odmerek | glekaprevirc | (0,95; 1,78) | (1,13; | (1,12; 1,60) | ni priporočljivo |
| 100 mg | 1,66) | uporabljati pri | |||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,26 | bolnikih, ki | |
| (1,15; 1,37) | potrebujejo | ||||
| ciklosporin | ↑ glekaprevir | 4,51 | 5,08 | -- | stabilne odmerke |
| enkraten odmerek | (3,63; 6,05) | (4,11; | ciklosporina, | ||
| 400 mg | 6,29) | večje od 100 mg | |||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,93(1,78;2,09) | -- | na dan. Če jekombinacija neizogibna, se o uporabi lahko | |
| razmisli, kadar | |||||
| koristi prevladajo | |||||
| nad tveganji, | |||||
| skupaj z | |||||
| natančnim | |||||
| kliničnim | |||||
| spremljanjem. | |||||
| takrolimus | ↑ takrolimus | 1,50 | 1,45 | -- | Pri sočasni |
| enkraten odmerek | (1,24; 1,82) | (1,24; | uporabi zdravila | ||
| 1 mg | 1,70) | Maviret s | |||
| ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | takrolimusom je | |
| (zavrtje CYP3A4 | glekaprevir | potrebna | |||
| in P-gp) | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | previdnost. |
| pibrentasvir | Pričakovana jepovečana | ||||
| izpostavljenost | |||||
| takrolimusu. Zato | |||||
| se priporoča | |||||
| terapevtsko | |||||
| spremljanje | |||||
| takrolimusa in | |||||
| ustrezna | |||||
| prilagoditev | |||||
| odmerka | |||||
| takrolimusa. | |||||
| ZAVIRALCI PROTONSKE ČRPALKE | |||||
| omeprazol | ↓ glekaprevir | 0,78 | 0,71 | -- | Prilagoditev |
| 20 mg enkrat na | (0,60; | (0,58; 0,86) | odmerka ni | ||
| dan | 1,00) | potrebna. | |||
| (zvišanje želodčnega pH) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |
| omeprazol | ↓ glekaprevir | 0,36 | 0,49 | -- | |
| (0,21; | (0,35; 0,68) | ||||
| 0,59) | |||||
| 40 mg enkrat na dan (1 uro pred zajtrkom) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |
| omeprazol40 mg enkrat na dan (zvečer brez hrane) | ↓ glekaprevir | 0,54(0,44;0,65) | 0,51(0,45; 0,59) | -- | |
| ↔pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | ||
| ANTAGONISTI VITAMINA K | |||||
| antagonisti | Ni raziskano. | Pri vseh | |||
| vitamina K | antagonistih | ||||
| vitamina K je | |||||
| priporočljivo | |||||
| natančno | |||||
| nadzorovati INR. | |||||
| To je posledica | |||||
| sprememb v | |||||
| delovanju jeter | |||||
| med zdravljenjem | |||||
| z zdravilom | |||||
| Maviret. | |||||
-
Vpliv rifampicina na glekaprevir in pibrentasvir 24 ur po zadnjem odmerku rifampicina.
-
Opisan je vpliv atazanavirja in ritonavirja na prvi odmerek glekaprevirja in pibrentasvirja.
-
Prejemniki presadka, okuženi s HCV, ki so prejemali mediani odmerek ciklosporina 100 mg na dan, so bili 2,4-krat bolj izpostavljeni glekaprevirju kot tisti, ki niso prejemali ciklosporina.
Dodatne študije medsebojnega delovanja zdravil so bile izvedene z naslednjimi učinkovinami in niso pokazale klinično pomembnih medsebojnih delovanj z zdravilom Maviret: abakavirjem, amlodipinon, buprenorfinom, kofeinom, dekstrometorfanom, dolutegravirjem, emtricitabinom, felodipinom, lamivudinom, lamotriginom, metadonom, midazolamom, naloksonom, noretindronom ali drugimi kontraceptivi, ki vsebujejo samo progestin, rilpivirinom, tenofoviralafenamidom in tolbutamidom.
Nosečnost
Podatkov o uporabi glekaprevirja in pibrentasvirja pri nosečnicah ni ali jih je malo (manj kot 300 izidov nosečnosti).
Študije z glekaprevirjem ali pibrentasvirjem na podganah/miših ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov, kar zadeva toksične vplive na sposobnost razmnoževanja. Pri samicah kuncev, ki so prejemale glekaprevir, so opažali toksičnost za samice-matere, povezano z izgubo zarodkov/plodov, in to je onemogočilo, da bi pri tej živalski vrsti ocenili glekaprevir v klinični izpostavljenosti (glejte poglavje 5.3). Zaradi previdnosti je priporočljivo, da se zdravila Maviret med nosečnostjo ne uporablja.
Dojenje
Ni znano, ali se glekaprevir ali pibrentasvir pri človeku izločata v materino mleko. Farmakokinetični podatki, ki so na voljo za živali, so pokazali izločanje glekaprevirja in pibrentasvirja v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom Maviret, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov o vplivu glekaprevirja in/ali pibrentasvirja na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih niso pokazale škodljivih vplivov glekaprevirja ali pibrentasvirja na plodnost ob izpostavljenostih, ki so bile večje od izpostavljenosti pri človeku med uporabo priporočenega odmerka (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Maviret nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V združenih kliničnih študijah 2. in 3. faze pri odraslih preiskovancih, kronično okuženih s HCV genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ali 6, ki so prejemali zdravilo Maviret, sta najpogosteje opisana neželena učinka (incidenca ≥ 10 %) bila glavobol in utrujenost. Resne neželene učinke (prehodni ishemični napad) je imelo manj kot 0,1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Maviret. Delež bolnikov, ki so zaradi neželenih učinkov trajno prenehali jemati zdravilo Maviret, je bil 0,1 %.
V klinični študiji faze 3b pri odraslih preiskovancih z akutno okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3 ali 4, ki so prejemali zdravilo Maviret, so bili najpogosteje opisani neželeni učinki (incidenca ≥ 2 %) utrujenost, astenija in glavobol, pri čemer je bilo o posameznem neželenem učinku poročano pri < 4 % preiskovancev. Noben preiskovanec, zdravljen z zdravilom Maviret, ni imel resnih neželenih učinkov. Prav tako noben preiskovanec ni prekinil zdravljenja zaradi neželenih učinkov.
Seznam neželenih učinkov
V registracijskih študijah 2. in 3. faze pri odraslih s kronično okužbo s HCV, s cirozo ali brez nje, ki so jih 8, 12 ali 16 tednov zdravili z zdravilom Maviret, oziroma v obdobju trženja zdravila so ugotovili naslednje neželene učinke (preglednica 4). Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskem sistemu in pogostnosti. Opredelitev pogostnosti je: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 4: Neželeni učinki, ugotovljeni pri uporabi zdravila Maviret
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Bolezni imunskega sistema | Občasni | angioedem |
| Bolezni živčevja | Zelo pogosti | glavobol |
| Bolezni prebavil | Pogosti | driska, navzea |
| Bolezni kože in podkožja | Neznana pogostnost | pruritus |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosti | utrujenost |
| Pogosti | astenija | |
| Preiskave | Pogosti | zvišanje skupnega bilirubina |
Opis izbranih neželenih učinkov
Kronična okužba s HCV
Neželeni učinki pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic, vključno s preiskovanci na dializi
Varnost zdravila Maviret pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic (vključno z bolniki na dializi) in kronično okužbo s HCV genotipov 1, 2, 3, 4, 5 ali 6 ter kompenzirano boleznijo jeter (s cirozo ali brez nje) so ocenili pri odraslih v študiji EXPEDITION-4 (n=104) in v študiji EXPEDITION-5 (n=101).
Najpogostejša neželena učinka pri bolnikih s hudo okvaro ledvic sta bila pruritus (17 %) in utrujenost (12 %) v študiji EXPEDITION-4 in pruritus (14,9 %) v študiji EXPEDITION-5.
Neželeni učinki pri preiskovancih s presajenimi jetri ali ledvicami
Varnost zdravila Maviret so ocenili pri 100 odraslih prejemnikih po presaditvi jeter ali ledvic s kronično okužbo s HCV genotipov 1, 2, 3, 4 ali 6 brez ciroze (MAGELLAN-2). Splošni varnostni profil pri prejemnikih presadka je bil primerljiv s tistim, ki so ga opazili pri preiskovancih v kliničnih študijah 2. in 3. faze. Neželeni učinki, ugotovljeni pri 5% oseb ali več, ki so prejemali zdravilo Maviret v obdobju 12 tednov, so bili glavobol (17 %), utrujenost (16 %), navzea (8 %) in pruritus (7
%).
Varnost pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HIV-1
Splošni varnostni profil pri odraslih preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HIV-1 (študiji ENDURANCE-1 in EXPEDITION-2), je bil primerljiv s tistim, ki so ga opazili pri odraslih preiskovancih, okuženih samo s HCV.
Pediatrična populacija
Varnost zdravila Maviret pri mladostnikih, okuženih s HCV GT1-6, temelji na podatkih iz faze 2/3 odprte študije pri 47 preiskovancih, starih od 12 let do <18 let, ki so se zdravili z zdravilom Maviret 8 do 16 tednov (DORA-1. del). Opaženi neželeni učinki so bili primerljivi s tistimi, ki so jih opazili v kliničnih študijah zdravila Maviret pri odraslih.
Zvišanje bilirubina v serumu
Zvišanje celokupnega bilirubina na vsaj 2-kratno zgornjo normalno mejo (ULN – upper limit normal) so opazili pri 1,3 % preiskovancev, kar je povezano z zavrtjem bilirubinskih prenašalcev in presnove zaradi glekaprevirja. Zvišanja bilirubina so bila asimptomatska, prehodna in so se praviloma pojavila zgodaj med zdravljenjem. Pretežno je šlo za zvišanja indirektnega bilirubina, nepovezana z zvišanjem ALT. Direktna hiperbilirubinemija je bila poročana pri 0,3 % preiskovancih.
Akutna okužba s HCV
Na splošno je bil varnostni profil, opažen pri preiskovancih z akutno okužbo s HCV, ki so bili zdravljeni z zdravilom Maviret, podoben varnostnemu profilu, opaženim pri preiskovancih s kronično okužbo s HCV. Novih ugotovitev glede varnosti niso odkrili.
Varnost pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HIV-1
Splošni varnostni profil pri odraslih preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HIV-1, je bil primerljiv s tistim, ki so ga opazili pri odraslih preiskovancih, okuženih samo s HCV.
Jetrni testi
Zvišanja skupnega bilirubina, višja od 1,5-kratne ULN, so bila opažena pri 5,3 % odraslih preiskovancev, zdravljenih z zdravilom Maviret. Pri odraslih preiskovancih z zvišanim bilirubinom ni prišlo do sočasnega zvišanja ALT ali AST oziroma znakov dekompenzacije ali odpovedi jeter, obenem pa ti laboratorijski dogodki niso povzročili prekinitve zdravljenja. Pri vseh preiskovancih z izhodiščno vrednostjo ALT, višjo od 3-kratne ULN, je prišlo do izboljšanja izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska v okviru zdravljenja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največji dokumentirani odmerek, uporabljen pri zdravih prostovoljcih, je 1200 mg enkrat na dan 7 dni za glekaprevir in 600 mg enkrat na dan 10 dni za pibrentasvir. Asimptomatsko zvišanje ALT v serumu (na > 5-kratno ULN) so opazili pri 1 od 70 zdravih prostovoljcev po uporabi več odmerkov glekaprevirja (700 ali 800 mg) enkrat na dan ≥ 7 dni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika nadzirati glede morebitnih znakov in simptomov toksičnih učinkov (glejte poglavje 4.8).
Takoj je treba uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje. Glekaprevir in pibrentasvir se s hemodializo ne odstranita v pomembni meri.
Farmakološke lastnosti - Maviret 100 mg/40 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zdravila z direktnim delovanjem na viruse. Oznaka ATC: J05AP57
Mehanizem delovanja
Zdravilo Maviret je kombinacija fiksnih odmerkov dveh pangenotipskih zdravil z neposrednim delovanjem na viruse: glekaprevirja (zaviralec proteaze NS3/4A) in pibrentasvirja (zaviralec NS5A), ki ciljano delujeta na več korakov v življenjskem ciklusu virusa HCV.
Glekaprevir
Glekaprevir je pangenotipski zaviralec proteaze NS3/4A HCV, potrebne za proteolitično cepitev poliproteina, ki ga kodira HCV (v zrele oblike proteinov NS3, NS4A, NS4B, NS5A in NS5B), ki je ključna za replikacijo virusa.
Pibrentasvir
Pibrentasvir je pangenotipski zaviralec NS5A HCV, ki je nujen za replikacijo virusa in sestavljanje viriona. Mehanizem delovanja pibrentasvirja so opredelili na podlagi protivirusne aktivnosti v celični kulturi in s študijami mapiranja odpornosti proti zdravilu.
Protivirusno delovanje
Vrednosti EC50 za glekaprevir in pibrentasvir proti replikonom polne dolžine ali himernim replikonom za kodiranje NS3 ali NS5A laboratorijskih sevov so prikazane v preglednici 5.
Preglednica 5: Aktivnost glekaprevirja in pibrentasvirja proti replikonom celičnih linij HCV genotipov 1-6
| Podtip HCV | EC50 glekaprevirja, nM | EC50 pibrentasvirja, nM |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | NP | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
NP = ni podatka.
Aktivnost glekaprevirja in vitro so raziskali tudi v biokemičnem preizkusu; vrednosti IC50 med
genotipi so bile podobno nizke.
Vrednosti EC50 za glekaprevir in pibrentasvir proti himernim replikonom za kodiranje NS3 ali NS5A iz kliničnih izolatov so prikazane v preglednici 6.
Preglednica 6: Aktivnost glekaprevirja in pibrentasvirja proti prehodnim replikonom, ki vsebujejo NS3 ali NS5A iz kliničnih izolatov HCV genotipov 1-6
| Podtip HCV | Glekaprevir | Pibrentasvir | ||
| Število kliničnih izolatov | Mediana EC50, nM (razpon) | Število kliničnih izolatov | Mediana EC50, nM (razpon) | |
| 1a | 11 | 0,08(0,05–0,12) | 11 | 0,0009(0,0006–0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29(0,20–0,68) | 8 | 0,0027(0,0014–0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6(0,66–1,9) | 6 | 0,0009(0,0005–0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2(1,4–3,2) | 11 | 0,0013(0,0011–0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3(0,71–3,8) | 14 | 0,0007(0,0005–0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41(0,31–0,55) | 8 | 0,0005(0,0003–0,0013) |
| 4b | NP | NP | 3 | 0,0012(0,0005–0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17(0,13–0,25) | 7 | 0,0014(0,0010–0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | NP | NP | 3 | 0,0007(0,0006–0,0010) |
| 6e | NP | NP | 1 | 0,0008 |
| 6p | NP | NP | 1 | 0,0005 |
NP = ni podatka.
Odpornost
V celični kulturi
Substitucije aminokislin v NS3 ali NS5A, izbrane v celični kulturi oziroma substitucije pomembne za skupino zaviralcev, so bile fenotipsko opredeljene v replikonih.
Substitucije, pomembne za skupino zaviralcev proteaze HCV na mestih 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ali 170 v NS3, niso vplivale na aktivnost glekaprevirja. Substitucije na aminokislinskem mestu 168 v NS3 niso vplivale pri genotipu 2, nekatere substitucije na mestu 168 pa so zmanjšale občutljivost za glekaprevir do 55-krat (genotip 1, 3, 4) ali več kot 100-krat (genotip 6). Nekatere substitucije na
mestu 156 so zmanjšale občutljivost za glekaprevir (genotipi 1 do 4) za več kot 100-krat. Substitucije na aminokislinskem mestu 80 niso zmanjšale občutljivosti za glekaprevir, razen za Q80R pri genotipu 3a, ki je zmanjšala občutljivost za glekaprevir za 21-krat.
Posamične substitucije, pomembne za skupino zaviralcev NS5A na mestih 24, 28, 30, 31, 58, 92 ali 93 v NS5A, pri genotipih 1 do 6 niso vplivale na aktivnost pibrentasvirja. Specifično pri genotipu 3a A30K oz. Y93H nista vplivala na aktivnost pibrentasvirja. Nekatere kombinacije substitucij pri genotipih 1a in 3a (vključno z A30K+Y93H pri genotipu 3a) so zmanjšale občutljivost za pibrentasvir. Pri replikonu genotipa 3b je prisotnost naravnih polimorfizmov K30 in M31 v NS5A zmanjšala občutljivost za pibrentasvir za 24-krat glede na aktivnost pibrentasvirja v replikonu genotipa 3a.
V kliničnih študijah pri preiskovancih s kronično okužbo s HCV
Klinične študije pri še nezdravljenih odraslih bolnikih ter pri odraslih bolnikih, že zdravljenih s peginterferonom (pegIFN), ribavirinom (RBV) in/ali sofosbuvirjem, s cirozo ali brez nje
Virološki neuspeh so zabeležili pri 22 od približno 2300 preiskovancev, ki so v registracijskih kliničnih študijah 2. in 3. faze prejemali zdravilo Maviret 8, 12 ali 16 tednov (2 okužena z
genotipom 1, 2 z genotipom 2 in 18 z genotipom 3).
Od 2 preiskovancev, okuženih z genotipom 1, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, je imel eden med zdravljenjem nastali substituciji A156V v NS3 in Q30R/L31M/H58D v NS5A, drugi pa Q30R/H58D (ter Y93N, prisotno izhodiščno in po zdravljenju) v NS5A.
Od 2 preiskovancev, okuženih z genotipom 2, niso ugotovili med zdravljenjem nastalih substitucij v NS3 ali NS5A (polimorfizem M31 v NS5A je bil pri obeh preiskovancih prisoten že izhodiščno in tudi po zdravljenju).
Pri 18 preiskovancih, okuženih z genotipom 3 in zdravljenih z zdravilom Maviret 8, 12 ali 16 tednov, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, so med zdravljenjem nastale substitucije Y56H/N, Q80K/R, A156G ali Q168L/R v NS3 ugotovili pri 11 preiskovancih. A166S ali Q168R sta bili izhodiščno in po zdravljenju prisotni pri 5 preiskovancih. Med zdravljenjem nastale substitucije M28G, A30G/K, L31F, P58T ali Y93H v NS5A so ugotovili pri 16 preiskovancih in 13 preiskovancev je imelo izhodiščno in po zdravljenju A30K (n = 9) ali Y93H (n = 5).
Študije pri odraslih preiskovancih s kompenzirano cirozo ali brez nje, ki so predhodno prejemali zaviralce proteaze NS3/4A in/ali NS5A
Virološki neuspeh se je pojavil pri 10 od 113 preiskovancev, ki so v študiji MAGELLAN 1 prejemali zdravilo Maviret 12 ali 16 tednov. Pri 10 preiskovancih, okuženih z genotipom 1, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, so med zdravljenjem nastale substitucije V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ali D168A/T v NS3 ugotovili pri 7 preiskovancih. Pet od 10 je imelo kombinacije V36M, Y56H, R155K/T ali D168A/E v NS3 izhodiščno in po zdravljenju. Vsi preiskovanci, okuženi z genotipom 1, pri katerih se je pojavil virološki neuspeh, so imeli v NS5A izhodiščno eno ali več substitucij L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecijo P32, H58C/D ali Y93H; pri 7 preiskovancih so ob času neuspeha ugotovili dodatne med zdravljenjem nastale substitucije M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ali Y93H v NS5A.
Virološki neuspeh se je pojavil pri 13 od 177 preiskovancev s kronično okužbo s HCV GT1 (v vseh primerih virološkega neuspeha je bila prisotna okužba GT1a), ki so predhodno prejemali zaviralce NS5A + SOF in so v študiji B16-439 12 tednov (9 od 13) ali 16 tednov (4 od 13) prejemali zdravilo Maviret. Med 13 primeri virološkega neuspeha so pri 4 preiskovancih ob času neuspeha opazili med zdravljenjem nastale substitucije v NS3: A156V (n = 2) ali R155W + A156G (n = 2); 3 od teh 4 preiskovancev so imeli izhodiščno in ob času neuspeha prisotno tudi Q80K. Pri 12 od 13 primerov virološkega neuspehaso izhodiščno zaznali enega ali več polimorfizmov v NS5A na značilnih aminokislinskih mestih (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q ali Y93H/N), pri 10 od 13 primerov pa so se ob času neuspeha zdravljenja razvile dodatne substitucije v NS5A (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)).
V kliničnih študijah pri preiskovancih z akutno okužbo s HCV
Izhodiščni polimorfizmi v NS3 in/ali NS5A niso vplivali na izid zdravljenja pri preiskovancih, ki so 8 tednov prejemali zdravilo Maviret v okviru klinične študije faze 3b (M20-350). Pri nobenem preiskovancu ni prišlo do virološkega neuspeha.
Vpliv izhodiščnih polimorfizmov aminokislin HCV na odziv na zdravljenje
Za proučitev povezave med izhodiščnimi polimorfizmi in izidom zdravljenja ter za evidentiranje substitucij, ugotovljenih po virološkem neuspehu, so izvedli kumulativno analizo podatkov še nezdravljenih odraslih bolnikov in odraslih bolnikov s kronično okužbo s HCV, že zdravljenih s pegiliranim interferonom, ribavirinom in/ali sofosbuvirjem, ki so prejemali zdravilo Maviret v kliničnih študijah 2. in 3. faze. Izhodiščne polimorfizme glede na referenčno zaporedje, specifično za podtip, na aminokislinskih mestih 155, 156 in 168 v NS3 ter 24, 28, 30, 31, 58, 92 in 93 v NS5A, so ugotavljali s sekvenciranjem naslednje generacije in pragom detekcije 15 %. Izhodiščne polimorfizme NS3 so odkrili pri 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2 % (2/164), 41,9 % (13/31) in 2,9
% (1/34) preiskovancev, okuženih z genotipom HCV 1, 2, 3, 4, 5 in 6, v tem zaporedju. Izhodiščne polimorfizme NS5A so odkrili pri 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) in 54,1 % (20/37) preiskovancev, okuženih z genotipom HCV 1, 2, 3, 4, 5 in 6, v tem zaporedju.
Genotipi 1, 2, 4, 5 in 6: Izhodiščni polimorfizmi genotipov 1, 2, 4, 5 in 6 niso vplivali na izid zdravljenja.
Genotip 3: Pri preiskovancih, ki so prejeli priporočeno shemo (n = 313), izhodiščni polimorfizmi NS5A (vključno z Y93H) ali NS3 niso pomembno vplivali na izide zdravljenja. SVR12 so dosegli vsi preiskovanci (15/15), ki so imeli izhodiščno Y93H v NS5A, in 77 % preiskovancev (17/22), ki so imeli izhodiščno A30K v NS5A. Celotna izhodiščna prevalenca A30K je bila 7,0 % in Y93H 4,8 %. Možnost za oceno vpliva izhodiščnih polimorfizmov NS5A je bila omejena zaradi majhne prevalence A30K (3,0 %, 4/132) in Y93H (3,8 %, 5/132) med še nezdravljenimi preiskovanci s cirozo in med že zdravljenimi preiskovanci.
Navzkrižna odpornost
Po podatkih in vitro večina z odpornostjo povezanih substitucij v NS5A na aminokislinskih mestih 24, 28, 30, 31, 58, 92 ali 93, ki dajejo odpornost proti ombitasvirju, daklatasvirju, ledipasvirju, elbasvirju ali velpatasvirju, ni spremenila občutljivosti za pibrentasvir. Nekatere kombinacije substitucij v NS5A na teh mestih so bile povezane z manjšo občutljivostjo za pibrentasvir. Glekaprevir je bil popolnoma aktiven proti substitucijam v NS5A, povezanim z odpornostjo, pibrentasvir pa je bil popolnoma aktiven proti substitucijam v NS3, povezanim z odpornostjo. Tako glekaprevir kot pibrentasvir sta bila popolnoma aktivna proti substitucijam, povezanim z odpornostjo proti NS5B nukleotidnim in nenukleotidnim zaviralcem.
Klinična učinkovitost in varnost
Kronična okužba s HCV
Preglednica 7 povzema klinične študije z zdravilom Maviret pri odraslih bolnikih in mladostnikih, okuženih s HCV genotipov 1, 2, 3, 4, 5 ali 6.
Preglednica 7: Klinične študije z zdravilom Maviret pri bolnikih, kronično okuženih s HCV genotipov 1, 2, 3, 4, 5 ali 6.
| Genotip (GT) | Klinična študija | Povzetek načrta študije |
| TN in PRS-TE preiskovanci brez ciroze | ||
| GT1 | ENDURANCE-1a | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 351) ali 12 tednov (n = 352) |
| SURVEYOR-1 | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 34) | |
| GT2 | ENDURANCE-2 | Zdravilo Maviret (n = 202) ali placebo (n = 100) 12 tednov |
| SURVEYOR-2b | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 199) ali 12 tednov (n = 25) | |
| GT3 | ENDURANCE-3 | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 157) ali 12 tednov (n = 233) Sofosbuvir + daklatasvir 12 tednov (n = 115) |
| SURVEYOR-2 | Zdravilo Maviret 8 tednov (samo TN, n = 29) ali 12 tednov (n= 76) ali 16 tednov (samo TE, n = 22) | |
| GT4, 5, 6 | ENDURANCE-4 | Zdravilo Maviret 12 tednov (n = 121) |
| ENDURANCE-5,6 | Zdravilo Maviret 8 tednov (n=75) | |
| SURVEYOR-1 | Zdravilo Maviret 12 tednov (n = 32) | |
| SURVEYOR-2c | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 58) | |
| GT1-6 | VOYAGE-1f | Zdravilo Maviret 8 tednov (GT1, 2, 4, 5, in 6; GT3 TN) (n=356) ali 16 tednov (samo GT3 TE) (n=6) |
| TN in PRS-TE preiskovanci s cirozo | ||
| GT1, 2, 4, 5,6 | EXPEDITION-1 | Zdravilo Maviret 12 tednov (n = 146) |
| GT3 | SURVEYOR-2d | Zdravilo Maviret 12 tednov (samo TN, n = 64) ali 16 tednov (samo TE, n = 51) |
| GT5, 6 | ENDURANCE-5,6 | Zdravilo Maviret 12 tednov (n=9) |
| GT1-6 | VOYAGE-2f | Zdravilo Maviret 12 tednov (GT1, 2, 4, 5, in 6; GT3 TN) (n=157) ali 16 tednov (samo GT3 TE) (n=3) |
| GT1-6 | EXPEDITION-8 | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 343) (samo TN) |
| Preiskovanci s KLB 3b, 4. in 5. stopnje, s cirozo ali brez nje | ||
| GT1-6 | EXPEDITION-4 | Zdravilo Maviret 12 tednov (n = 104) |
| GT1-6 | EXPEDITION-5 | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 84) ali 12 tednov (n=13) ali 16 tednov (n=4) |
| Preiskovanci, že zdravljeni z zaviralcem NS5A in/ali zaviralcem proteaz, s cirozo ali brez nje | ||
| GT1, 4 | MAGELLAN-1e | Zdravilo Maviret 12 tednov (n = 66) ali 16 tednov (n = 47) |
| GT1 | B16-439 | Zdravilo Maviret 12 tednov (n = 78) ali 16 tednov (n = 78) ali zdravilo Maviret + RBV 12 tednov (n = 21)g |
| Preiskovanci, sočasno okuženi s HCV / HIV-1, s cirozo ali brez nje | ||
| GT1-6 | EXPEDITION-2 | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 137) ali 12 tednov (n = 16) |
| Prejemniki presajenih jeter ali ledvic | ||
| GT1-6 | MAGELLAN-2 | Zdravilo Maviret 12 tednov (n = 100) |
| Mladostniki (stari od 12 do <18 let) | ||
| GT1-6 | DORA (1. del) | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 44) ali 16 tednov (n = 3) |
TN = še nezdravljeni (treatment-naïve), PRS-TE = že zdravljeni (treatment-experienced) (vključuje predhodno zdravljenje, ki je obsegalo pegIFN (ali IFN) in/ali RBV in/ali sofosbuvir), PI = zaviralec proteaz, KLB = kronična ledvična bolezen
-
Študija ENDURANCE-1 vključuje 33 bolnikov, sočasno okuženih s HIV-1. Študija DORA je vključevala 2 osebi, sočasno okuženi z virusom HIV-1.
-
GT2 iz študije SURVEYOR-2, 1. in 2. del – zdravilo Maviret 8 tednov (n = 54) ali 12 tednov (n = 25); GT2 iz študije SURVEYOR-2, 4. del - zdravilo Maviret 8 tednov (n = 145).
-
GT3 brez ciroze iz študije SURVEYOR-2, 1. in 2. del – zdravilo Maviret 8 tednov (n = 29) ali 12 tednov (n = 54); GT3 brez ciroze iz študije SURVEYOR-2, 3. del – zdravilo Maviret 12 tednov (n = 22) ali 16 tednov (n=22).
-
GT3 s cirozo iz študije SURVEYOR-2, 2. del – zdravilo Maviret 12 tednov (n = 24) ali 16 tednov (n=4); GT3 s cirozo iz študije SURVEYOR-2, 3. del – zdravilo Maviret 12 tednov (n = 40) ali 16 tednov (n=47).
-
GT1, 4 iz študije MAGELLAN-1, 1. del - zdravilo Maviret 12 tednov (n = 22); GT1, 4 iz študije MAGELLAN-1, 2. del - zdravilo Maviret 12 tednov (n = 44) ali 16 tednov (n=47).
-
VOYAGE-1 in VOYAGE-2 sta bili azijski regionalni študiji.
-
Zdravilo Maviret se ne priporoča za ponovno zdravljenje bolnikov, ki so predhodno že bili izpostavljeni zaviralcem NS3/4A in/ali NS5A (glejte poglavje 4.4).
Vrednosti HCV RNA v serumu so v kliničnih študijah merili z Rochevim testom COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (različica 2.0) s spodnjo mejo kvantifikacije (LLOQ – lower limit of quantification) 15 i.e./ml (razen v študijah SURVEYOR-1 in SURVEYOR-2, v katerih so uporabljali preizkus Roche COBAS TaqMan s PCR z reverzno transkriptazo v realnem času (RT-PCR) različica 2.0 z LLOQ 25 i.e./ml). V vseh študijah je bil za ugotavljanje deleža ozdravitev HCV primarni opazovani dogodek trajen virusni odziv (SVR12). Opredeljen je bil kot HCV RNA pod spodnjo mejo kvantifikacije 12 tednov po koncu zdravljenja.
Klinične študije pri še nezdravljenih in že zdravljenih preiskovancih s cirozo ali brez nje
Podatki o 2409 odraslih preiskovancih s kompenzirano boleznijo jeter (s cirozo ali brez nje), ki še niso bili zdravljeni ali so bili že zdravljeni s kombinacijami peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja, so: mediana starost je bila 53 let (razpon: od 19 do 88); 73,3 % jih še ni bilo zdravljenih, 26,7 % jih je bilo že zdravljenih s kombinacijo, ki je obsegala ali sofosbuvir, ribavirin in/ali peginterferon; 40,3 % jih je imelo HCV genotip 1, 19,8 % genotip 2, 27,8 % genotip 3, 8,1 % genotip 4, 3,4 % genotip 5-6; 13,1 % je bilo starih ≥ 65 let; 56,6 % je bilo moških; 6,2 % je bilo ljudi črne rase; 12,3 % jih je imelo cirozo; 4,3 % je imelo hudo okvaro ledvic ali končno odpoved ledvic; 20,0 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m2; 7,7 % jih je bilo sočasno okuženih s HIV-1 in mediana izhodiščna koncentracija HCV RNA je bila 6,2 log10 i.e./ml.
Preglednica 8: SVR12 pri še nezdravljenih odraslih preiskovancih in pri odraslih preiskovancih, že zdravljeniha s peginterferonom, ribavirinom in/ali sofosbuvirjem, kronično okuženih s HCV genotipa 1, 2, 4, 5 ali 6, ki so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju (združeni podatki iz študij ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 in EXPEDITION-1, 2b, -4 in 8)
| Genotip 1 | Genotip 2 | Genotip 4 | Genotip 5 | Genotip 6 | |
| SVR12 pri preiskovancih brez ciroze | |||||
| 8 tednov | 99,2 % (470/474) | 98,1 % (202/206) | 95,2 % (59/62) | 100 % (2/2) | 92,3 % (12/13) |
| Izid pri preiskovancih brez SVR12 | |||||
| VN med zdravljenjem | 0,2 % (1/474) | 0 % (0/206) | 0 % (0/60) | 0 % (0/2) | 0 % (0/13) |
| Recidivc | 0 % (0/471) | 1,0 % (2/204) | 0 % (0/61) | 0 % (0/2) | 0 % (0/13) |
| Drugod | 0,6 % (3/474) | 1,0 % (2/206) | 4,8 % (3/62) | 0 % (0/2) | 7,7 % (1/13) |
| SVR12 pri preiskovancih s cirozo | |||||
| 8 tednov | 97,8 % (226/231) | 100 % (26/26) | 100 % (13/13) | 100 % (1/1) | 100 % (9/9) |
| 12 tednov | 96,8 %(30/31) | 90,0 %(9/10) | 100 %(8/8) | --- | 100 %(1/1) |
| Izid pri preiskovancih brez SVR12 | |||||
| VN med zdravljenjem | 0 % (0/262) | 0 % (0/36) | 0 % (0/21) | 0 % (0/1) | 0 % (0/10) |
| Recidivc | 0,4 % (1/256) | 0 % (0/35) | 0 % (0/20) | 0 % (0/1) | 0 % (0/10) |
| Drugod | 1,9 % (5/262) | 2,8 % (1/36) | 0 % (0/21) | 0 % (0/1) | 0 % (0/10) |
VN= virološki neuspeh
-
Odstotki preiskovancev, predhodno že zdravljenih s PRS, po genotipih so 26 %, 14 %, 24 %, 0 % in 13 % z genotipom 1, 2, 4, 5 ali 6, v tem zaporedju. Nobeden od preiskovancev z GT5 še ni prejemal zdravljenja PRS, 3 preiskovanci z GT6 pa so že prejemali zdravljenje PRS.
-
Vključuje skupno 154 preiskovancev, sočasno okuženih s HIV-1 iz študij ENDURANCE-1 in EXPEDITION-2, ki so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju.
-
Recidiv je opredeljen kot HCV RNA ≥ LLOQ po odzivu na koncu zdravljenja med bolniki, ki so dokončali
zdravljenje.
-
Vključuje bolnike, ki so zdravljenje prenehali zaradi neželenega učinka, so se izgubili spremljanju ali so se umaknili iz študije.
Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 1, 2, 4, 5 ali 6, ki so imeli končno odpoved ledvic in so bili vključeni v študijo EXPEDITION-4, jih je SVR12 doseglo 97,8 % (91/93). Pri nobenem bolniku se ni pojavil virološki neuspeh.
Klinična študija pri preiskovancih, okuženih z genotipom 5 ali 6
Študija ENDURANCE-5,6 je bila odprta študija pri 84 odraslih preiskovancih, okuženih s HCV genotipa GT5 (N=23) ali GT6 (N=61), ki predhodno še niso bili zdravljeni ali pa so bili zdravljeni s PRS. Preiskovanci brez ciroze so zdravilo Maviret prejemali 8 tednov, tisti s kompenzirano cirozo pa so zdravilo Maviret prejemali 12 tednov. Pri 84 zdravljenih preiskovancih je bila mediana starost 59 let (razpon od 24 do 79); 27 % je imelo okužbo HCV genotipa 5, 73 % HCV okužbo genotipa 6; 54 % je bilo žensk, 30 % je bilo belcev, 68 % je bilo Azijcev; 90 % je bilo predhodno še nezdravljenih; 11
% je imelo kompenzirano cirozo.
Skupna stopnja SVR12 pri preiskovancih je bila 97,6 % (82/84). Stopnja SVR12 pri preiskovancih, okuženih z GT5, je bila 95,7 % (22/23) in pri preiskovancih, okuženih z GT6, 98,4 % (60/61). Pri enem predhodno še nezdravljenem preiskovancu, okuženim z genotipom GT5 in brez ciroze, se je pojavil recidiv po zdravljenju, pri enem predhodno še nezdravljenem preiskovancu, okuženim z GT6 in s kompenzirano cirozo, pa je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha.
Preiskovanci, okuženi z genotipom 1, 2, 4, 5 ali 6, s cirozo, ki so zdravilo Maviret prejemali 8 tednov
Varnost in učinkovitost zdravila Maviret pri uporabi 8 tednov pri predhodno še nezdravljenih odraslih preiskovancih, okuženih z genotipom 1, 2, 4, 5 ali 6, s kompenzirano cirozo, je bila ocenjena v študiji brez primerjalne skupine z odprtim načrtom zdravljenja (EXPEDITION-8). Pri 280 zdravljenih preiskovancih je bila mediana starost 60 let (razpon: od 34 do 88); 81,8 % je imelo okužbo HCV genotipa 1, 10 % HCV genotipa 2, 4,6 % HCV genotipa 4, 0,4 % HCV genotipa 5, 3,2 % HCV genotipa 6; 60 % je bilo moških; 9,6 % je bilo črne rase.
Skupna stopnja SVR12 pri preiskovancih je bila 98,2 % (275/280). Med zdravljenjem ni prišlo do virološkega neuspeha.
Preiskovanci, okuženi z genotipom 3
Učinkovitost zdravila Maviret pri še nezdravljenih in že zdravljenih preiskovancih (zdravljenih s kombinacijami peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja) s kroničnim hepatitisom C zaradi okužbe z genotipom 3 so dokazale klinične študije ENDURANCE-3 (še nezdravljeni odrasli brez ciroze), EXPEDITION-8 (še nezdravljeni odrasli s cirozo) in 3. del študije SURVEYOR-2 (odrasli preiskovanci brez ciroze in/ali že zdravljeni).
Študija ENDURANCE-3 je bila delno randomizirana, z učinkovino kontrolirana odprta študija pri predhodno še nezdravljenih z genotipom 3 okuženih preiskovancih.
Preiskovance so (v razmerju 2:1) za 12 tednov randomizirali ali na zdravilo Maviret ali na kombinacijo sofosbuvirja in daklatasvirja; pozneje so v študijo vključili tretjo (nerandomizirano) skupino, ki je 8 tednov prejemala zdravilo Maviret. Študija EXPEDITION-8 je bila odprta študija z
eno skupino pri predhodno še nezdravljenih preiskovancih s kompenzirano cirozo in okužbo z genotipom 1, 2, 3, 4, 5 ali 6, ki so prejemali zdravilo Maviret 8 tednov. Tretji del študije SURVEYOR-2 je bila odprta študija, s katero so 16 tednov ocenjevali učinkovitost zdravila Maviret pri predhodno že zdravljenih preiskovancih okuženih z genotipom 3 brez ciroze in s kompenzirano cirozo. Med že zdravljenimi preiskovanci je bilo 46 % (42/91) takih, pri katerih je bila predhodno neuspešna shema, ki je vključevala sofosbuvir.
Preglednica 9: SVR12 pri še nezdravljenih preiskovancih brez ciroze, kronično okuženih s HCV genotipa 3 (študija ENDURANCE-3)
| SVR | Zdravilo Maviret 8 tednovN = 157 | Zdravilo Maviret 12 tednovN = 233 | SOF+DCV 12 tednovN = 115 |
| 94,9 % (149/157) | 95,3 % (222/233) | 96,5 % (111/115) | |
| Razlika zdravljenj -1,2 %;95 % interval zaupanja (-5,6 % do 3,1 %) | |||
| Razlika zdravljenj -0,4 %;97,5 % interval zaupanja (-5,4 % do 4,6 %) | |||
| Izid pri preiskovancih brez SVR12 | |||
| VN med zdravljenjem | 0,6 % (1/157) | 0,4 % (1/233) | 0 % (0/115) |
| Recidiva | 3,3 % (5/150) | 1,4 % (3/222) | 0,9 % (1/114) |
| Drugob | 1,3 % (2/157) | 3,0 % (7/233) | 2,6 % (3/115) |
-
Recidiv je opredeljen kot HCV RNA ≥ LLOQ po odzivu na koncu zdravljenja med bolniki, ki so dokončali zdravljenje.
-
Vključuje bolnike, ki so zdravljenje prenehali zaradi neželenega učinka, so se izgubili spremljanju ali so se umaknili iz študije.
V združeni analizi še nezdravljenih odraslih bolnikov brez ciroze (vključeni podatki 2. in 3. faze), kjer je bil SVR12 ocenjen glede na prisotnost A30K ob izhodišču, je bil dosežen delež SVR12 pri bolnikih z A30K, ki so bili zdravljeni 8 tednov, numerično nižji kot pri tistih, ki so bili zdravljeni 12 tednov [78% (14/18) proti 93% (13/14)].
Preglednica 10: SVR12 pri preiskovancih s cirozo ali brez nje, kronično okuženih s HCV genotipa 3 (študiji SURVEYOR-2, 3. del in EXPEDITION-8)
| Še nezdravljeni s cirozo | Še nezdravljeni s cirozo | Že zdravljeni s cirozo ali brez nje | |
| Zdravilo Maviret 8 tednov(N = 63) | Zdravilo Maviret 12 tednov(N = 40) | Zdravilo Maviret 16 tednov(N = 69) | |
| SVR | 95,2 % (60/63) | 97,5 % (39/40) | 95,7 % (66/69) |
| Izid pri preiskovancih brez SVR12 | |||
| VN med zdravljenjem | 0 % (0/63) | 0 % (0/40) | 1,4 % (1/69) |
| Recidiva | 1,6 % (1/62) | 0 % (0/39) | 2,9 % (2/68) |
| Drugob | 3,2 % (2/63) | 2,5 % (1/40) | 0 % (0/69) |
| SVR po stanju ciroze | |||
| Brez ciroze | NP | NP | 95,5 % (21/22) |
| Ciroza | 95,2 % (60/63) | 97,5 % (39/40) | 95,7 % (45/47) |
-
Recidiv je opredeljen kot HCV RNA ≥ LLOQ po odzivu na koncu zdravljenja med bolniki, ki so dokončali zdravljenje.
-
Vključuje bolnike, ki so zdravljenje prenehali zaradi neželenega učinka, so se izgubili spremljanju ali so se umaknili iz študije.
Med preiskovanci, okuženimi z genotipom 3, ki so imeli končno odpoved ledvic in so bili vključeni v študijo EXPEDITION-4, jih je SVR12 doseglo 100 % (11/11).
Preiskovanci z okužbo z genotipom 3b
GT3b je podtip, o katerem so poročali pri relativno majhnem številu bolnikov, okuženih s HCV, na Kitajskem in v nekaterih državah v južni in jugovzhodni Aziji, a le redko izven te regije. Študiji VOYAGE-1 in VOYAGE-2 sta bili izvedeni na Kitajskem, v Singapurju in Južni Koreji pri odraslih preiskovancih s HCV genotipom 1-6 brez ciroze (VOYAGE-1) ali s kompenzirano cirozo (VOYAGE-2), ki predhodno še niso bili zdravljeni (TN) ali so bili zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja (TE-PRS). Vsi preiskovanci brez ciroze ali s kompenzirano cirozo so zdravilo Maviret prejemali 8 oziroma 12 tednov, razen TE-PRS preiskovancev z GT3b, ki so prejemali zdravilo Maviret 16 tednov. Celotni delež SVR12 je bil 97,2 % (352/362) v VOYAGE-1 oziroma 99,4 % (159/160) v VOYAGE-2.
Med preiskovanci z GT3b brez ciroze je bila v primerjavi z preiskovanci z GT3a brez ciroze (92,9 % (13/14)), opažena numerično nižja stopnja SVR12 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) pri TN preiskovancih in 50 % (2/4) pri TE-PRS preiskovancih]. Pri treh TN preiskovancih z GT3b se je pojavil recidiv, pri dveh TE-PRS preiskovancih z GT3b je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha. Med preiskovanci s kompenzirano cirozo je bila skupna stopnja SVR12 pri preiskovancih, okuženih z GT3b, 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) pri TN preiskovancih in 100 % (1/1) pri TE-PRS preiskovancih] in 100 % (6/6) pri preiskovancih okuženih z GT3a. Pri enem TN preiskovancu z GT3b se je pojavil recidiv.
Celotni SVR12 delež iz kliničnih študij pri še nezdravljenih in že zdravljenih odraslih preiskovancih s cirozo ali brez nje
Med preiskovanci, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali so bili zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja, in so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju, jih je skupno doseglo SVR12 97,5 % (1395/1431); pri 0,2 % (3/1431) je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha, pri 0,9 % (12/1407) pa se je pojavil recidiv po zdravljenju.
Med preiskovanci s kompenzirano cirozo, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali so bili zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja in so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju, jih je 97,1 % (431/444) doseglo SVR12 (med temi je SVR12 doseglo 97,7 % [335/343] preiskovancev, ki predhodno še niso bili zdravljeni); pri 0,2 % (1/444) je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha, pri 0,9 % (4/434) pa se je pojavil recidiv po zdravljenju.
Med preiskovanci brez ciroze, ki predhodno še niso bili zdravljeni in kateri so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju 8 tednov, jih je 97,5 % (749/768) doseglo SVR12; pri 0,1 % (1/768) je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha, pri 0,7 % (5/755) pa se je pojavil recidiv po zdravljenju.
Med preiskovanci brez ciroze, ki so bili predhodno zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja, ki so prejeli zdravljenje v priporočenem trajanju, jih je 98,2 % (215/219) doseglo SVR12; pri 0,5 % (1/219) je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha, pri 1,4 % (3/218) pa se je pojavil recidiv po zdravljenju.
Prisotnost sočasne okužbe s HIV-1 ni vplivala na učinkovitost. Delež SVR12, dosežen pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HIV-1, ki so bili še ne zdravljeni ali pa so bili predhodno zdravljeni s kombinacijo interferona, peginterferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja in so bili zdravljeni 8 tednov (brez ciroze) ali 12 tednov (s kompenzirano cirozo), je v študiji ENDURANCE-1 in EXPEDITION-2 znašal 98,2 % (165/168). Pri enem preiskovancu je med zdravljenjem prišlo do virološkega neuspeha (0,6 %, 1/168), pri nobenem preiskovancu pa ni prišlo do pojava recidiva (0 %, 0/166).
Klinične študije pri prejemnikih presajenih jeter ali ledvic
MAGELLAN-2 je bila študija brez primerjalne skupine z odprtim načrtom zdravljenja, izvedena na 100 odraslih preiskovancih po presaditvi jeter ali ledvic z HCV GT1-6 okužbo brez ciroze, ki so prejemali Maviret 12 tednov. Študija je vključevala preiskovance, ki predhodno še niso bili zdravljeni ali so bili zdravljeni s kombinacijo (peg) interferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja, z izjemo preiskovancev z GT3 okužbo, ki so vsi bili predhodno nezdravljeni.
Mediana starost pri 100 preiskovancih, ki so bili zdravljeni, je bila 60 let (razpon starosti: 39 do 78); 57 % jih je imelo HCV genotipa 1, 13 % jih je imelo HCV genotipa 2, 24 % jih je imelo HCV genotipa 3, 4 % jih je imelo HCV genotipa 4, 2 % jih je imelo HCV genotipa 6; 75 % jih je bilo moških; 8 % jih je bilo črne rase; 66 % jih še ni bilo zdravljenih; noben ni imel ciroze in 80 % je ob izhodišču imelo stanje fibroze F0 ali F1; 80 % preiskovancev je imelo presajena jetra, 20 % pa presajene ledvice. Imunosupresivi, ki so bili dovoljeni za sočasno uporabo, so bili ciklosporin
≤100 mg/dan, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, mikofenolna kislina, prednizon in prednizolon.
Skupna stopnja SVR12 pri preiskovancih po presaditvi je bila 98,0 % (98/100). Pojavil se je en recidiv, med zdravljenjem pa ni prišlo do virološkega neuspeha.
Klinične študije pri preiskovancih z okvaro ledvic
Študija EXPEDITION-5 je bila odprta študija, izvedena na 101 odraslih preiskovancih s HCV GT1-6 okužbo brez ciroze ali s kompenzirano cirozo in kronično boleznijo ledvic 3b, 4. ali 5. stopnje.
Preiskovanci so bili bodisi predhodno še nezdravljeni bodisi zdravljeni s kombinacijo (peg)interferona, ribavirina in/ali sofosbuvirja in so zdravilo Maviret prejemali 8,12 ali 16 tednov glede na odobreno trajanje zdravljenja.
Mediana starost pri 101 preiskovancih, ki so bili zdravljeni, je bila 58 let (razpon starosti: 32 do 87); 53 % jih je imelo HCV genotipa 1, 27 % jih je imelo HCV genotipa 2, 15 % jih je imelo HCV genotipa 3, 4 % jih je imelo HCV genotipa 4; 59 % jih je bilo moških; 73 % jih je bilo belcev; 80 % jih še ni bilo zdravljenih; 13 % jih je imelo cirozo in 65 % je ob izhodišču imelo stanje fibroze F0 ali F1; 7 % je imelo kronično okvaro ledvic stopnje 3b, 17 % kronično okvaro ledvic 4. stopnje in 76 % je imelo kronično okvaro ledvic 5. stopnje (vsi na dializi); 84 preiskovancev je bilo zdravljenih 8 tednov, 13 preiskovancev je bilo zdravljenih 12 tednov in 4 preiskovanci so bili zdravljeni 16 tednov.
Skupna stopnja SVR12 je bila 97% (98/101). Med zdravljenjem ni prišlo do virološkega neuspeha. Trajanje trajnega virusnega odziva
V dolgoročni spremljevalni študiji (M13-576) je 99,5 % (374/376) odraslih bolnikov, ki so v predhodnih kliničnih študijah zdravila Maviret dosegli trajen virusni odziv (SVR12), ohranilo SVR do zadnjega obiska spremljanja (mediana trajanja spremljanja: 35,5 meseca): od tega 100 % bolnikov, ki so zdravljenje z zdravilom Maviret prejemali 8 tednov, 99,6 % bolnikov, ki so zdravljenje z zdravilom Maviret prejemali 12 tednov in 95,8 % bolnikov, ki so zdravljenje z zdravilom Maviret prejemali
16 tednov. Od 2 bolnikov, ki nista ohranila SVR, je 1 bolnik imel pozen recidiv 390 dni po zdravljenju z zdravilom Maviret, pri drugem bolniku pa se je okužba ponovila z drugačnim genotipom HCV.
Starejši
Klinične študije zdravila Maviret so vključevale 328 preiskovancev, starih 65 let ali več (13,8 % celotnega števila preiskovancev). Deleži odziva, ugotovljeni pri preiskovancih, starih ≥ 65 let, so bili v vseh terapevtskih skupinah podobni kot pri preiskovancih, starih < 65 let.
Akutna okužba s HCV
Varnost in učinkovitost zdravila Maviret pri preiskovancih z dokumentirano akutno okužbo s HCV sta bili ocenjeni v odprti študiji z eno skupino M20-350, v katero je bilo vključenih 286 odraslih, ki še niso bili zdravljeni za trenutno okužbo in so 8 tednov prejemali zdravilo Maviret (glejte
preglednico 11).
Mediana starost je bila 43 let (razpon starosti: od 20 do 78); 82 % preiskovancev je bilo brez anamneze predhodne okužbe s HCV; 64 % jih je imelo HCV genotipa 1, 4 % HCV genotipa 2, 13 % HCV genotipa 3, 19 % pa HCV genotipa 4; 6 % jih je bilo starih ≥ 65 let; 89 % jih je bilo moških;
11 % je bilo črne rase; 2 % je imelo cirozo; 50 % jih je bilo sočasno okuženih z virusom HIV; 9 % jih je imelo indeks telesne mase vsaj 30 kg/m2 in mediana izhodiščna koncentracija HCV RNA je bila 5,4 log10 i.e./ml. Skupna stopnja SVR12 je bila 96,2 % (275/286), pri nobenem preiskovancu pa ni prišlo do virološkega neuspeha.
Stopnja SVR12 pri preiskovancih, sočasno okuženih s HCV/HCV-1, je znašala 97,2 % (138/142), pri preiskovancih, okuženih samo s HCV, pa 95,1 % (137/144).
Preglednica 11: Klinična študija z zdravilom Maviret pri preiskovancih z akutno okužbo s HCV genotipa 1, 2, 3 ali 4
| Genotip (GT) | Klinična študija | Povzetek načrta študije |
| GT1-4 | M20-350a | Zdravilo Maviret 8 tednov (n = 286) |
a. V študijo M20-350 je bilo vključenih 142 preiskovancev, sočasno okuženih s HIV-1.
Vrednosti HCV RNA v serumu so v klinični študiji merili z Rochevim testom COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (različica 2.0) ali Rochevim testom Cobas 6800, pri čemer oba testa zagotavljata spodnjo mejo kvantifikacije 15 i.e./ml. SVR12, opredeljen kot HCV RNA pod spodnjo mejo kvantifikacije 12 tednov po koncu zdravljenja, je bil primarni opazovani dogodek za ugotavljanje deleža ozdravitev HCV.
Starejši
V študijo je bilo vključenih 16 preiskovancev, starih 65 let in več (5,6 % celotnega števila preiskovancev). Delež odziva, ugotovljen pri preiskovancih, starih ≥ 65 let, je bil podoben kot pri preiskovancih, starih < 65 let.
Pediatrična populacija
Kronična okužba s HCV
DORA (1. del) je bila študija odprtega tipa z namenom ocenjevanja varnosti in učinkovitosti pri mladostnikih s kronično okužbo s HCV, starih od 12 do manj kot 18 let, ki so prejemali zdravilo Maviret 300 mg/120 mg (tri 100 mg/40 mg filmsko obložene tablete) 8 ali 16 tednov. V študiji DORA (1. del) je bilo vključenih 47 preiskovancev. Mediana starost je bila 14 let (razpon: od 12 do 17 let); 79 % jih je imelo HCV genotipa 1, 6 % jih je imelo HCV genotipa 2, 9 % jih je imelo HCV genotipa 3, 6 % pa HCV genotipa 4; 55 % je bilo žensk; 11 % je bilo črne rase; 77 % je bilo predhodno nezdravljenih; 23 % je bilo predhodno zdravljenih z interferonom; 4 % je bilo sočasno okuženih z virusom HIV; noben preiskovanec ni imel ciroze; povprečna telesna masa je bila 59 kg (razpon: od 32 do 109 kg).
Skupna stopnja SVR12 je bila 100 % (47/47). Pri nobenemu preiskovancu se ni pojavil virološki neuspeh.
Glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Maviret zrnca za podatke kliničnih preskušanj iz 2. dela študije DORA, ki so ocenili varnost in učinkovitost odmerjanja zdravila Maviret zrnca na osnovi telesne mase pri 80 otrocih, starih od 3 let do manj kot 12 let, v obdobju 8, 12 ali 16 tednov.
Farmakokinetične lastnosti učinkovin v zdravilu Maviret so prikazane v preglednici 12.
Preglednica 12: Farmakokinetične lastnosti sestavin zdravila Maviret pri zdravih odraslih preiskovancih
| glekaprevir | pibrentasvir | |
| Absorpcija | ||
| tmax (ure)a | 5,0 | 5,0 |
| Vpliv obroka (glede na stanje na tešče)b | ↑ 83-163 % | ↑ 40-53 % |
| Porazdelitev | ||
| % vezave na beljakovine v humani plazmi | 97,5 | > 99,9 |
| Razmerje med krvjo in plazmo | 0,57 | 0,62 |
| Biotransformacija | ||
| Biotransformacija | sekundarni | jih ni |
| Izločanje | ||
| Glavna pot odstranjevanja | izločanje z žolčem | izločanje z žolčem |
| t1/2 (ure) v stanju dinamičnega ravnovesja | 6–9 | 23–29 |
| % odmerka, izločen v urinuc | 0,7 | 0 |
| % odmerka, izločen v blatuc | 92,1d | 96,6 |
| Transport | ||
| Substrat prenašalca | P-gp, BCRP in OATP1B1/3 | P-gp in BCRP ni izključen |
-
Mediani tmax po enkratnem odmerku glekaprevirja in pibrentasvirja pri zdravih preiskovancih.
-
Povprečna sistemska izpostavljenost z zmerno do zelo mastnimi obroki.
-
Uporaba enega odmerka [14C]glekaprevirja ali [14C]pibrentasvirja v študijah masnega ravnovesja.
-
Na račun drugih oksidativnih presnovkov ali njihovih stranskih produktov je šlo 26 % radioaktivnega odmerka. V plazmi niso odkrili presnovkov glekaprevirja.
Pri bolnikih s kronično okužbo s hepatitisom C brez ciroze je bila po 3 dneh monoterapije s 300 mg glekaprevirja na dan (N = 6) ali 120 mg pibrentasvirja na dan (N = 8) geometrična sredina AUC24 glekaprevirja 13600 ng•h/ml in pibrentasvirja 459 ng•h/ml. Ocena farmakokinetičnih parametrov z uporabo populacijskih farmakokinetičnih modelov ima zaradi nelinearnosti odmerka in medsebojnih interakcij med glekaprevirjem in pibrentasvirjem inherentno negotovost. Na podlagi populacijskih farmakokinetičnih modelov za zdravilo Maviret pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C je bila pri bolnikih brez ciroze (N = 1804) v stanju dinamičnega ravnovesja AUC24 glekaprevirja 4800 ng•h/ml in pibrentasvirja 1430 ng•h/ml, pri bolnikih s cirozo (N = 280) pa 10500 ng•h/ml (glekaprevir) in 1530 ng•h/ml (pibrentasvir). Bolniki, okuženi s HCV in brez ciroze, so imeli v primerjavi z zdravimi preiskovanci (N = 230) populacijsko oceno AUC24, ss podobno (10-odstotna razlika) za glekaprevir in 34 % nižjo za pibrentasvir.
Linearnost/nelinearnost
AUC glekaprevirja se je povečevala več kot sorazmerno odmerku (izpostavljenost po odmerku
1200 mg na dan je bila 516-krat večja kot po odmerku 200 mg enkrat na dan); to je morda povezano z zasičenjem sprejema in izločevalnih prenašalcev.
AUC pibrentasvirja se je ob odmerkih do 120 mg povečevala več kot sorazmerno odmerku (več kot
10-krat večja izpostavljenost po odmerku 120 mg na dan kot po 30 mg na dan), ob odmerkih ≥ 120 mg pa je bila njena farmakokinetika linearna. Nelinearno povečanje izpostavljenosti < 120 mg je morda povezano z zasičenjem izločevalnih prenašalcev.
Biološka uporabnost pibrentasvirja je med sočasno uporabo z glekaprevirjem 3-krat večja od biološke uporabnosti pibrentasvirja samega. Sočasna uporaba pibrentasvirja vpliva na glekaprevir v manjšem obsegu.
Farmakokinetika v posebnih populacijah
Rasa/etnična pripadnost
Odmerka zdravila Maviret ni treba prilagoditi glede na raso ali etnično pripadnost.
Spol/telesna masa
Odmerka zdravila Maviret ni treba prilagoditi glede na spol ali telesno maso≥ 45 kg.
Starejši
Prilagoditev odmerka zdravila Maviret pri starejših bolnikih ni potrebna. Populacijska farmakokinetična analiza pri preiskovancih s kronično okužbo s HCV je pokazala, da v analiziranem razponu starosti (od 12 do 88 let) starost ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost glekaprevirju ali pibrentasvirju.
Pediatrična populacija
Pri otrocih, starih 12 let in več ali tehtajo najmanj 45 kg, prilagajanje odmerka zdravila Maviret ni potrebno. Izpostavljenost glekaprevirju in pibrentasvirju pri mladostnikih, starih od 12 do <18 let, je bila primerljiva s tistimi pri odraslih s kronično okužbo s HCV iz študij 2/3 faze.
Zdravilo Maviret je na voljo v obliki zrnc za otroke, stare od 3 let do manj kot 12 let in tehtajo od 12 kg do manj kot 45 kg, ter se odmerja na osnovi telesne mase. Otroci, ki tehtajo 45 kg ali več, naj uporabljajo tablete. Ker imajo farmacevtske oblike različne farmakokinetične profile, tablete in obložena zrnca niso medsebojno zamenljivi.
Med pediatričnimi bolniki z akutno okužbo s HCV in pediatričnimi bolniki s kronično okužbo s HCV ni pričakovati klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti zdravilu Maviret.
Farmakokinetika glekaprevirja in pibrentasvirja pri otrocih, mlajših od 3 let ali otrocih, ki tehtajo manj kot 12 kg, ni bila ugotovljena.
Okvara ledvic
Preiskovanci, ki niso bili okuženi s HCV, ki so imeli blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic ali končno odpoved ledvic, ki niso bili na dializi, so imeli AUC glekaprevirja in pibrentasvirja ≤ 56 % večjo kot preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic. Pri preiskovancih, odvisnih od dialize in ki niso bili okuženi s HCV, sta bili AUC glekaprevirja in pibrentasvirja z dializo in brez dialize podobni (≤ 18 % razlika). V populacijski farmakokinetični analizi preiskovancev s kronično okužbo s HCV je bila pri tistih s končno odpovedjo ledvic (z dializo ali brez nje) AUC glekaprevirja 86 % večja in AUC pibrentasvirja 54 % večja kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic. Ob upoštevanju nevezane koncentracije je mogoče pričakovati večja povečanja.
Na splošno spremembe izpostavljenosti zdravilu Maviret pri preiskovancih, ki so imeli kronično okužbo s HCV in okvaro ledvic (z dializo ali brez nje), ni bila klinično pomembna.
Okvara jeter
Med uporabo kliničnih odmerkov je bila v primerjavi s preiskovanci, ki niso bili okuženi s HCV in z normalnim delovanjem jeter, AUC glekaprevirja pri preiskovancih v razredu Child-Pugh A 33 % večja, v razredu Child-Pugh B 100 % večja in v razredu Child-Pugh C 11-krat večja. AUC pibrentasvirja je bila pri preiskovancih v razredu Child-Pugh A podobna, v razredu Child-Pugh B
26 % večja in v razredu Child-Pugh C 114 % večja. Ob upoštevanju nevezane koncentracije je mogoče pričakovati večja povečanja.
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je bila po uporabi zdravila Maviret pri preiskovancih, ki so imeli kronično okužbo s HCV in kompenzirano cirozo, izpostavljenost glekaprevirju približno 2-krat tolikšna in izpostavljenost pibrentasvirju podobna kot pri preiskovancih, ki so imeli kronično okužbo s HCV in niso imeli ciroze. Mehanizem razlike v izpostavljenosti glekaprevirju pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C s cirozo in brez nje ni znan.
Farmacevtski podatki - Maviret 100 mg/40 mg
Jedro tablete
kopovidon (tip K 28)
polietilenglikolsukcinat vitamina E (tokoferola) koloidni brezvodni silicijev dioksid propilenglikol monokaprilat (tip II)
premreženi natrijev karmelozat natrijev stearilfumarat
Filmska obloga
hipromeloza 2910 (E464) laktoza monohidrat titanov dioksid
makrogol 3350
rdeči železov oksid (E172)
Pretisni omoti iz PVC/PE/PCTFE aluminijaste folije.
Pakiranje s 84 (4 škatle z 21 tabletami) filmsko obloženimi tabletami.