Jascayd 9 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Jascayd 9 mg
Zdravilo Jascayd je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z idiopatsko pljučno fibrozo (IPF). Zdravilo Jascayd je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s progresivno pljučno fibrozo (PPF).
Zdravljenje morajo uvesti zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem bolezni, za katere je zdravilo Jascayd odobreno.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 18 mg dvakrat na dan v razmaku približno 12 ur.
Glede na prenašanje neželenih učinkov driske ali zmanjšanja telesne mase (glejte poglavje 4.4 in poglavje 4.8) in glede na pričakovano korist zdravljenja z nerandomilastom (glejte poglavje 5.1) se lahko odmerek pri posameznem bolniku zmanjša na 9 mg dvakrat na dan (razen pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo pirfenidon ali močan ali zmerni induktor citokroma P450 3A (CYP3A); glejte poglavje 4.5). Ko neželeni učinek izzveni ali je ustrezno obvladan, je mogoče nadaljevati z zdravljenjem s priporočenim odmerkom 18 mg dvakrat na dan.
Sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A
Pri sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A je treba odmerek zmanjšati na 9 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A
Pri sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A je priporočeni odmerek 18 mg dvakrat na dan in se ne sme zmanjšati na 9 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba s pirfenidonom
Sočasna uporaba s pirfenidonom je zmanjšala izpostavljenost nerandomilastu za približno 50 % (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki uporabljajo pirfenidon, je priporočeni odmerek 18 mg dvakrat na dan in se ne sme zmanjšati na 9 mg dvakrat na dan.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, mora naslednji odmerek vzeti ob naslednjem načrtovanem času.
Bolnik ne sme vzeti dodatnega odmerka. Največjega priporočenega odmerka 18 mg dvakrat na dan se ne sme preseči.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo ledvično okvaro (oGF ≥ 15 in < 90 ml/min na podlagi formule CKD-EPI) ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Zdravljenje bolnikov s končno ledvično odpovedjo (oGF < 15 ml/min) ni priporočljivo. Farmakokinetike, varnosti in učinkovitosti nerandomilasta pri teh bolnikih niso raziskali.
Jetrna okvara
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) ali zmerno (razred B po klasifikaciji Child-Pugh) jetrno okvaro ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Zdravljenje bolnikov s hudo jetrno okvaro (razred C po klasifikaciji Child-Pugh) ni priporočljivo. Farmakokinetike, varnosti in učinkovitosti nerandomilasta pri teh bolnikih niso raziskali.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost pri pediatričnih bolnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Jascayd je namenjeno za peroralno uporabo. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo. Zdravilo Jascayd se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Drug način uporabe
Za bolnike, ki težko pogoltnejo celo tableto, se tableta lahko raztopi v kozarcu s približno 100 ml negazirane pitne vode sobne temperature. Druge tekočine se ne smejo uporabiti. Nezdrobljeno tableto je treba dati v vodo in redno mešati približno 15–20 minut, dokler tableta ne razpade na zelo majhne delce (tablete se ne raztopijo v celoti). Pripravljeno disperzijo je treba popiti v 2 urah po mešanju. Če bolniki disperzije ne popijejo takoj, jo morajo pred pitjem ponovno premešati. Kozarec je treba splakniti s približno 100 ml vode, ki jo je prav tako treba popiti, da se zagotovi zaužitje celotnega odmerka.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Driska, navzea in zmanjšanje apetita
V kliničnih preskušanjih so pogosto poročali o naslednjih neželenih učinkih: driska, navzea in zmanjšanje apetita (glejte poglavje 4.8), predvsem pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast v kombinaciji z nintedanibom ali pirfenidonom. Pri večini bolnikov so bili ti neželeni učinki blagi do zmerni. Bolnike je treba spremljati in neželene učinke obvladati z ustreznim simptomatskim zdravljenjem, kot so hidracija in zdravila proti driski ali bruhanju, kot je ustrezno. Pri zmanjšanju osnovnega zdravljenja z nintedanibom ali pirfenidonom je treba upoštevati navodila v ustreznem povzetku glavnih značilnosti zdravila. Pri bolnikih, ki so oslabljeni, imajo obstoječe prebavne simptome ali so že imeli pomembne prebavne neželene učinke zaradi nintedaniba ali pirfenidona, je potrebna previdnost. Če se bolniki s hudo ali vztrajno drisko, navzeo ali zmanjšanjem apetita ne odzivajo na simptomatsko zdravljenje, zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 4.2) ali prekinitev zdravljenja, je treba zdravljenje z nerandomilastom trajno ukiniti.
Zmanjšanje telesne mase
Zdravljenje z nerandomilastom je povezano z zmanjšanjem telesne mase, odvisnim od odmerka, predvsem pri sočasni uporabi nintedaniba. Med zdravljenjem je treba redno spremljati telesno maso. Če nepojasnjeno zmanjšanje telesne mase napreduje ali postane klinično zaskrbljujoče, je treba zdravljenje ponovno oceniti in razmisliti o zmanjšanju odmerka ali ukinitvi zdravljenja. Nerandomilast je treba uporabljati previdno pri bolnikih s premajhno telesno maso ali boleznimi, pri katerih je lahko dodatno zmanjšanje telesne mase medicinsko nezaželeno (glejte poglavje 4.8).
Psihiatrične motnje
Pri bolnikih z IPF in PPF se lahko pogosto sočasno pojavljajo psihiatrične motnje. V kliničnih študijah nerandomilasta so v vseh zdravljenih skupinah poročali o psihiatričnih dogodkih, vključno z zelo redkimi primeri samomorilnih misli in vedenja. Priporočljivo je redno spremljanje psihiatričnih motenj.
Pomožne snovi z znanim učinkom:
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Na podlagi ocene in vitro se nerandomilast v glavnem presnavlja s CYP3A in je substrat P-glikoproteina (P-gp).
Učinki drugih zdravil na nerandomilast
Močni zaviralci CYP3A
| Klinični vpliv: | Ko so zdravim prostovoljcem dali enkratni odmerek 6 mg nerandomilasta sočasno z večkratnimi odmerki itrakonazola (ki je močan dvojni zaviralec CYP3A in P-gp), se je izpostavljenost nerandomilastu na podlagi AUC povečala za 2,2-krat, izpostavljenost na podlagi Cmax pa za 1,3-krat. |
| Ukrep: | Pri sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A je treba odmerek zmanjšati na 9 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.2). |
| Primeri: | klaritromicin, itrakonazol, ritonavir |
Močni ali zmerni induktorji CYP3A
| Klinični vpliv: | Ko so zdravim prostovoljcem dali enkratni odmerek 18 mg nerandomilasta sočasno z večkratnimi odmerki karbamazepina (ki je močan induktor CYP3A), se je izpostavljenost nerandomilastu na podlagi AUC zmanjšala za 51 %, izpostavljenost na podlagi Cmax pa za 31 %.Ko so zdravim prostovoljcem dali enkratni odmerek 18 mg nerandomilasta sočasno z večkratnimi odmerki bosentana (ki je zmerni induktor CYP3A), se je izpostavljenost nerandomilastu na podlagi AUC zmanjšala za 41 %, izpostavljenost na podlagi Cmax pa za 15 %. |
| Ukrep: | Pri sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A je priporočeni odmerek 18 mg dvakrat na dan in se ne sme zmanjšati na 9 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.2). |
| Primeri: | karbamazepin, šentjanževka, rifampicin, fenitoin, bosentan, metamizol |
Pirfenidon
| Klinični vpliv: | V študiji 3. faze so pri bolnikih z IPF opazili, da je sočasna uporaba s pirfenidonom zmanjšala izpostavljenost nerandomilastu na podlagi Ctrough,ss za približno 50 %. Na podlagi podatkov in vitro lahko pirfenidon inducira aktivnost CYP3A, kar povzroči zmanjšano izpostavljenost nerandomilastu. Ko so nerandomilast v tem preskušanju3. faze dajali bolnikom z IPF sočasno s pirfenidonom, niso opazili učinkovitosti pri odmerku 9 mg, opazili pa so upočasnitev upada forsirane vitalne kapacitete (FVC – forced vital capacity) pri odmerku 18 mg (glejte poglavje 5.1). |
| Ukrep: | Pri bolnikih, ki uporabljajo pirfenidon, je priporočeni odmerek 18 mg dvakrat na dan in se ne sme zmanjšati na 9 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.2). |
Nintedanib
Sočasna uporaba z nintedanibom ni spremenila izpostavljenosti nerandomilastu na podlagi najnižjih koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja.
Učinki nerandomilasta na druga zdravila
Pri sočasni uporabi z nerandomilastom niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki naslednjih učinkovin: pirfenidona, nintedaniba in peroralnega midazolama (substrat CYP3A4). Glede na rezultate, zabeležene pri sočasni uporabi z midazolamom, ni pričakovati, da bi nerandomilast zmanjšal ali povečal sistemsko izpostavljenost drugim zdravilom, ki se v glavnem presnavljajo s CYP3A, kot so peroralni kontraceptivi.
Kontracepcija
Glede na ugotovitve iz študij na živalih lahko nerandomilast povzroči izgubo nosečnosti (glejte spodnje poglavje »Nosečnost« in poglavje 5.3).
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med zdravljenjem izogibajo zanositvi in uporabljajo učinkovita kontracepcijska sredstva.
Nosečnost
Podatkov o uporabi nerandomilasta pri nosečnicah ni. Glede na ugotovitve iz študij na živalih lahko nerandomilast povzroči izgubo nosečnosti (glejte poglavje 5.3).
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj se med jemanjem zdravila Jascayd izogibajo zanositvi. Zdravila Jascayd ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Bolnicam je treba naročiti, naj obvestijo zdravnika, če med zdravljenjem z zdravilom Jascayd zanosijo ali menijo, da bi lahko bile noseče. Nosečnice in ženske v rodni dobi je treba seznaniti z morebitnim tveganjem za izgubo ploda.
Dojenje
Podatkov o prisotnosti nerandomilasta v materinem mleku ali njegovih učinkih na dojenega otroka ali nastajanje mleka ni. V študijah pri podganah so dokazali, da se je nerandomilast izločal v mleko (glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Med zdravljenjem z zdravilom Jascayd je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Podatki o vplivu nerandomilasta na plodnost pri človeku niso na voljo. Pri podganjih samcih in samicah pri izpostavljenosti, ki je bila 4-krat večja od izpostavljenosti pri človeku, niso opazili neželenih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Jascayd nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša neželena učinka sta driska in zmanjšanje telesne mase. Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 1 so navedene pogostnosti neželenih učinkov, ki temeljijo na podatkih, zbranih v obdobju 52 tednov v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih 3. faze (FIBRONEER-IPF pri bolnikih z IPF in FIBRONEER-ILD pri bolnikih s PPF) z odmerki nerandomilasta 9 mg ali 18 mg dvakrat na dan. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih po MedDRA.
Pogostnosti so navedene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1. Neželeni učinki
| Organski sistem | Neželeni učinki | Kategorija pogostnosti | |
| IPFb | PPF | ||
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšanje apetita | pogosti | pogosti |
| Bolezni prebavil | driskaa | zelo pogosti | zelo pogosti |
| navzea | pogosti | pogosti | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v hrbtu | pogosti | pogosti |
| Preiskave | zmanjšanje telesne masea | pogosti | pogosti |
a Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov.
b Pogostnosti so bile izračunane brez upoštevanja bolnikov v skupini, ki je prejemala odmerek po 9 mg sočasno s pirfenidonom, ker ta kombinacija ni priporočljiva zaradi klinično pomembnega medsebojnega delovanja zdravil (glejte poglavje 4.2 in poglavje 4.5).
Opis izbranih neželenih učinkov
Driska
Pri večini bolnikov, zdravljenih z nerandomilastom, je bila driska blaga do zmerna in se je večinoma pojavila v prvih 3 mesecih zdravljenja.
Večino primerov so obvladali s simptomatskim zdravljenjem z zdravili proti driski in po potrebi z zmanjšanjem osnovnega zdravljenja z nintedanibom ali pirfenidonom.
O hudi driski so pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast v kombinaciji z nintedanibom.
Pogostnost driske je bila odvisna od prisotnosti in vrste osnovnega zdravljenja (glejte preglednico 2).
Preglednica 2. Pogostnosti driske glede na podskupine osnovnega zdravljenja v obdobju 52 tednov v preskušanju FIBRONEER-IPF (bolniki z IPF) in preskušanju FIBRONEER-ILD (bolniki s PPF).
| IPF (FIBRONEER-IPF) | PPF (FIBRONEER-ILD) | |||||
| Placebo | Nerandomilast 9 mg dvakrat na dan | Nerandomilast 18 mg dvakrat na dan | Placebo | Nerandomilast 9 mg dvakrat na dan | Nerandomilast 18 mg dvakrat na dan | |
| Brezosnovnega zdravljenja | 8 % | 17 % | 26 % | 16 % | 15 % | 27 % |
| Osnovno zdravljenje z nintedanibom | 27 % | 49 % | 62 % | 36 % | 48 % | 49 % |
| Osnovno zdravljenje spirfenidonom | 8 % | n. r.a | 23 % | n. r.b | n. r.b | n. r.b |
a Ni relevantno, ker 9 mg nerandomilasta dvakrat na dan ni priporočeni odmerek za bolnike, ki prejemajo pirfenidon.
b Ni relevantno, ker pirfenidon ni bil dovoljen kot osnovno zdravljenje v preskušanju FIBRONEER-ILD.
Idiopatska pljučna fibroza (IPF)
Pri bolnikih, zdravljenih v preskušanju FIBRONEER-IPF, ki niso prejemali osnovnega zdravljenja IPF, niso poročali o hudi driski; v skupini, ki je prejemala osnovno zdravljenje z nintedanibom, so o hudi driski poročali pri 5 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 18 mg, pri 2 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 9 mg, in pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo; pri bolnikih, ki so prejemali osnovno zdravljenje s pirfenidonom, niso poročali o hudi driski.
Driska je bila najpogostejši neželeni učinek, povezan s prekinitvijo zdravljenja, in se je najpogosteje pojavila pri bolnikih, ki so prejemali osnovno zdravljenje z nintedanibom. V skupini, ki ni prejemala osnovnega zdravljenja IPF, je do prekinitev prišlo pri 1 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 18 mg, medtem ko pri odmerku 9 mg ali placebu o njih niso poročali; v skupini, ki je prejemala osnovno zdravljenje z nintedanibom, je do prekinitev prišlo pri 13 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 18 mg, pri 2 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 9 mg, in pri 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo; pri bolnikih, ki so prejemali osnovno zdravljenje s pirfenidonom, pri odmerku 18 mg ali placebu niso poročali o prekinitvah zdravljenja.
Progresivna pljučna fibroza (PPF)
Pri bolnikih, zdravljenih v preskušanju FIBRONEER-ILD, ki niso prejemali osnovnega zdravljenja z nintedanibom, niso poročali o hudi driski; v skupini, ki je prejemala osnovno zdravljenje z nintedanibom, so o hudi driski poročali pri 2 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 18 mg, pri 1 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 9 mg, in pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Driska je bila najpogostejši neželeni učinek, povezan s prekinitvijo zdravljenja, in se je najpogosteje pojavila pri bolnikih, ki so prejemali osnovno zdravljenje z nintedanibom. V skupini, ki ni prejemala osnovnega zdravljenja z nintedanibom, je do prekinitev prišlo pri 1 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 18 mg, medtem ko pri odmerku 9 mg ali placebu o njih niso poročali; v skupini, ki je prejemala osnovno zdravljenje z nintedanibom, je do prekinitev prišlo pri 4 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 18 mg, pri 3 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 9 mg, in pri 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Zmanjšanje telesne mase
V kliničnih preskušanjih se je zmanjševanje telesne mase začelo po drugem tednu zdravljenja in stabiliziralo po 12 tednih zdravljenja.
Idiopatska pljučna fibroza (IPF)
V preskušanju FIBRONEER-IPF je bila povprečna absolutna sprememba telesne mase od izhodišča do 52. tedna –2,6 kg pri bolnikih, zdravljenih z nerandomilastom 18 mg, –2,4 kg pri bolnikih, zdravljenih z nerandomilastom 9 mg, in –1,8 kg pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Pogostnost zmanjšanja telesne mase je bila odvisna od prisotnosti in vrste osnovnega zdravljenja IPF: brez osnovnega zdravljenja IPF je bila 7 % pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 18 mg, 1 % pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 9 mg, in 6 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo; pri osnovnem zdravljenju z nintedanibom je bila 16 % pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 18 mg, 13 % pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 9 mg, in 11 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo; pri osnovnem zdravljenju s pirfenidonom je bila 5 % tako pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 18 mg, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Progresivna pljučna fibroza (PPF)
V preskušanju FIBRONEER-ILD je bila povprečna absolutna sprememba telesne mase od izhodišča do 52. tedna –3,2 kg pri bolnikih, zdravljenih z nerandomilastom 18 mg, –2,0 kg pri bolnikih, zdravljenih z nerandomilastom 9 mg, in –2,0 kg pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Pogostnost zmanjšanja telesne mase je bila odvisna od prisotnosti ali odsotnosti osnovnega zdravljenja z nintedanibom: brez osnovnega zdravljenja z nintedanibom je bila 10 % pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 18 mg, 5 % pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 9 mg, in 4 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo; pri osnovnem zdravljenju z nintedanibom je bila 11 % pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 18 mg, 9 % pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 9 mg, in 8 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
V kliničnih preskušanjih so pri zdravih prostovoljcih preučevali enkratne odmerke nerandomilasta do 48 mg, ki niso povzročili toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek. Poročali so o primerih nenamernega prevelikega odmerjanja pri bolnikih, ki so do 17 dni prejemali odmerke do 72 mg/dan.
Opaženi neželeni učinki so bili skladni z znanim varnostnim profilom nerandomilasta. Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da se bolnika spremlja glede morebitnih znakov ali simptomov neželenih učinkov in uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Jascayd 9 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za selektivno zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AA61
Mehanizem delovanja
Nerandomilast je selektivni zaviralec fosfodiesteraze 4 (PDE4 – phosphodiesterase 4), ki z večjo preferenco zavira izoencim PDE4B kot PDE4A, C in D. Glede na podatke in vitro je njegova selektivnost za ta izoencim 9-krat večja v primerjavi s PDE4D, 24-krat večja v primerjavi s PDE4A in 870-krat večja v primerjavi s PDE4C. Pri uporabi priporočenih odmerkov je mogoče pričakovati zaviranje PDE4B in šibkejše zaviranje PDE4D. PDE4 hidrolizira in inaktivira ciklični adenozinmonofosfat (cAMP – cyclic adenosine monophosphate). Nerandomilast ima tako antifibrotične kot imunomodualtorne učinke, saj močnejše zaviranje PDE4B zviša ravni znotrajceličnega cAMP in zmanjša izražanje profibrotičnih rastnih dejavnikov ter vnetnih citokinov, ki so pri fibrozni pljučni bolezni prekomerno izraženi.
Farmakodinamični učinki
Elektrofiziologija srca
Pri enkratnih odmerkih nerandomilasta do 48 mg (kar ustreza 2,2-kratni ocenjeni izpostavljenosti na podlagi Cmax,ss pri največjem priporočenem odmerku za človeka) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja intervala QTc.
Klinična učinkovitost in varnost
Idiopatska pljučna fibroza (IPF)
V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju (FIBRONEER-IPF) so ocenili klinično učinkovitost in varnost nerandomilasta pri odraslih bolnikih z IPF, ki so prejemali osnovno zdravljenje z nintedanibom ali pirfenidonom ali pa ga niso prejemali. Bolniki so morali imeti forsirano vitalno kapaciteto (FVC – forced vital capacity) 45 % predvidene vrednosti ali več in difuzijsko kapaciteto pljuč za ogljikov monoksid (DLCO – diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide) 25 % predvidene normalne vrednosti, popravljene glede na hemoglobin (Hb), ali več.
1177 bolnikov je bilo v razmerju 1 : 1 : 1 randomiziranih tako, da so najmanj 52 tednov prejemali nerandomilast 9 mg dvakrat na dan, nerandomilast 18 mg dvakrat na dan ali placebo dvakrat na dan. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost zdravljenja z nintedanibom ali pirfenidonom v primerjavi z odsotnostjo osnovnega zdravljenja s tema zdraviloma ob izhodišču. Primarni opazovani dogodek v preskušanju je bil absolutna sprememba FVC v ml od izhodišča do 52. tedna v primerjavi s placebom. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bil čas do prvega pojava katere koli od naslednjih komponent sestavljenega opazovanega dogodka: prvo akutno poslabšanje IPF, prva hospitalizacija zaradi respiratornega vzroka ali smrt v času trajanja preskušanja. V času glavne analize je bil mediani čas spremljanja bolnikov 14,6 meseca, v času analize ob koncu preskušanja pa 17,0 meseca.
Preiskovano populacijo je sestavljalo 83 % moških in 17 % žensk, povprečna starost pa je bila 70 let (razpon: od 42 do 90 let). 31 % bolnikov je bilo starih 75 let ali več. V preiskovani populaciji je bilo 68 % belcev, 32 % Azijcev in 0,5 % temnopoltih/Afroameričanov. Pri 3 % bolnikov so ob izhodišču poročali o pljučni hipertenziji. 78 % bolnikov je prejemalo stabilno zdravljenje z nintedanibom (46 %) ali pirfenidonom (32 %), 22 % bolnikov pa ni prejemalo nobenega od teh zdravil (15 % bolnikov se še ni zdravilo, 8 % bolnikov pa je predhodno prekinilo zdravljenje z nintedanibom ali pirfenidonom).
Povprečna vrednost FVC ob izhodišču je bila 2843 ml oziroma 78 % predvidene normalne vrednosti. Bolniki, ki so prejemali osnovno zdravljenje z nintedanibom ali pirfenidonom, so ob izhodišču imeli bolj napredovalo bolezen v primerjavi z bolniki, ki niso prejemali osnovnega zdravljenja, kar kaže nižji povprečni odstotek predvidene vrednosti FVC (77 % v primerjavi z 82 %), nižji povprečni odstotek predvidene vrednosti DLCO (50 % v primerjavi s 55 %), daljši povprečni čas od prve postavitve diagnoze (3,7 leta v primerjavi z 2,8 leti) in pogostejša uporaba dodatnega kisika (23 % v primerjavi s 16 %).
Sprememba FVC od izhodišča
Na splošno so pri primarnem opazovanem dogodku, absolutni spremembi FVC (v ml) od izhodišča do
52. tedna, pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast, zabeležili statistično pomembno izboljšanje v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Prilagojeno povprečno zmanjšanje pri bolnikih, ki so prejemali 18 mg oziroma 9 mg nerandomilasta dvakrat na dan, je bilo –115 ml oziroma –139 ml, medtem ko je opaženo prilagojeno povprečno zmanjšanje v skupini, ki je prejemala placebo, znašalo – 183 ml. Razlika med zdravljenima skupinama in skupino s placebom je bila 69 ml (95-% IZ: 30; 107; vrednost p: 0,0005) oziroma 45 ml (95-% IZ: 6; 83; vrednost p: 0,0222).
Pri bolnikih, ki so prejemali osnovno zdravljenje IPF s pirfenidonom, so opazili medsebojno delovanje zdravil (glejte poglavje 4.5). Pri teh bolnikih pri odmerku nerandomilasta 9 mg dvakrat na dan niso opazili učinka zdravila.
Rezultati za primarni opazovani dogodek v celotni populaciji in glede na osnovno zdravljenje IPF pri odmerkih nerandomilasta 18 mg in 9 mg v primerjavi z ujemajočimi odmerki placeba so prikazani na sliki 1 oziroma na sliki 2.
Slika 1. Absolutna sprememba FVC (ml) od izhodišča do 52. tedna v študiji FIBRONEER-IPF pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 18 mg, v primerjavi s placebom.
Bolnikom, ki so umrli pred 52. tednom, so pripisali spremembo od izhodišča, enako 10. percentilu.
Slika 2. Absolutna sprememba FVC (ml) od izhodišča do 52. tedna v študiji FIBRONEER-IPF pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 9 mg, v primerjavi s placebom.
Bolnikom, ki so umrli pred 52. tednom, so pripisali spremembo od izhodišča, enako 10. percentilu.
Slika 3 prikazuje spremembo FVC od izhodišča skozi čas pri bolnikih, ki so prejemali 18 mg nerandomilasta dvakrat na dan, v primerjavi z ujemajočim odmerkom placeba. Izrisani krivulji, ki prikazujeta povprečno prilagojeno spremembo FVC od izhodišča skozi čas, sta se v 2. tednu ločili in se še naprej oddaljevali do 52. tedna ter po njem. Ta pojav skozi čas so konsistentno opažali v vseh podskupinah glede na osnovno zdravljenje IPF.
Slika 3. Sprememba FVC (ml) od izhodišča skozi čas pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 18 mg, v primerjavi s placebom v študiji FIBRONEER-IPF.
Čas do prvega akutnega poslabšanja IPF, prve hospitalizacije zaradi respiratornega vzroka ali smrti
Ključni sekundarni sestavljeni opazovani dogodek je bil čas do prvega pojava akutnega poslabšanja IPF, hospitalizacije zaradi respiratornega vzroka ali smrti med celotnim preskušanjem. Akutno poslabšanje IPF je bilo opredeljeno kot akutno poslabšanje ali pojav dispneje, ki običajno traja manj kot 1 mesec, prisotnost nove obojestranske zgostitve mlečnega stekla in/ali konsolidacije poleg osnovnih sprememb, značilnih za IPF, na slikah, pridobljenih z računalniško tomografijo, in poslabšanje, ki ga ni mogoče v celoti pojasniti s srčnim popuščanjem ali preobremenitvijo s tekočinami. Akutnih poslabšanj IPF in hospitalizacij zaradi respiratornega vzroka niso presojali. Na splošno pri ključnem sekundarnem sestavljenem opazovanem dogodku niso opazili statistično pomembne razlike med skupinama, ki sta prejemali zdravljenje z nerandomilastom 18 mg ali 9 mg, in skupino, ki je prejemala placebo. V času glavne analize so se dogodki, ki so sestavljali ključni sekundarni opazovani dogodek, pojavili pri 85 bolnikih (22 %) v skupini z odmerkom 18 mg,
79 bolnikih (20 %) v skupini z odmerkom 9 mg in 80 bolnikih (20 %) v skupini s placebom. V primerjavi s placebom je bilo razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) za čas do prvega dogodka 1,17 (95-% IZ: 0,86; 1,59; p = 0,3102) pri odmerku 18 mg in 1,03 (95-% IZ: 0,75; 1,41; p = 0,8568) pri
odmerku 9 mg.
Za rezultate v zvezi s ključnim sekundarnim opazovanim dogodkom in njegovimi komponentami med celotno študijo FIBRONEER-IPF v času analize ob koncu preskušanja za nerandomilast 18 mg in
9 mg v primerjavi s placebom glejte sliko 4 in sliko 5.
Slika 4. Akutno poslabšanje IPF, hospitalizacija zaradi respiratornega vzroka ali smrt pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 18 mg, v primerjavi s placebom med celotno študijo FIBRONEER-IPF.
Slika 5. Akutno poslabšanje IPF, hospitalizacija zaradi respiratornega vzroka ali smrt pri bolnikih, ki so prejemali 9 mg nerandomilasta, v primerjavi s placebom med celotno študijo FIBRONEER-IPF.
Rezultati so prikazani za skupno populacijo, ki je prejemala nerandomilast 9 mg dvakrat na dan, v primerjavi z ujemajočim placebom.
V času analize ob koncu preskušanja so smrt zabeležili pri 26 bolnikih (7 %) v skupini z odmerkom 18 mg, 36 bolnikih (9 %) v skupini z odmerkom 9 mg in 42 bolnikih (11 %) v skupini s placebom. V primerjavi s placebom je bilo razmerje ogroženosti za smrt 0,66 (95-% IZ: 0,41; 1,08) pri odmerku 18 mg in 0,95 (95-% IZ: 0,61; 1,49) pri odmerku 9 mg.
Slika 6 in slika 7 prikazujeta analizo časa do smrti v skupini z nerandomilastom v odmerku 18 mg oz. 9 mg, v primerjavi z ujemajočim placebom pri podskupinah glede na osnovno zdravljenje med celotnim preskušanjem (analiza ob koncu preskušanja).
Slika 6. Čas do smrti pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 18 mg, v primerjavi s placebom med celotno študijo FIBRONEER-IPF.
Slika 7. Čas do smrti pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 9 mg, v primerjavi s placebom med celotno študijo FIBRONEER-IPF.
Rezultati so prikazani za skupno populacijo, ki je prejemala nerandomilast 9 mg dvakrat na dan, v primerjavi z ujemajočim placebom.
Progresivna pljučna fibroza (PPF)
V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju (FIBRONEER-ILD) so ocenili klinično učinkovitost in varnost nerandomilasta pri odraslih bolnikih s PPF. Bolniki s PPF so bili izbrani, če je visokoločljivostna računalniška tomografija (HRCT – high resolution computed tomography) pokazala dovolj izrazito fibrozo (več kot 10 % fibrozirajočih sprememb) in so imeli klinične znake napredovanja (opredeljene kot zmanjšanje forsirane vitalne kapacitete (FVC) za 10 % ali več, zmanjšanje FVC za 5 % do manj kot 10 % s poslabšanjem respiratornih simptomov ali izvidov slikanja ali poslabšanje respiratornih simptomov, in izvidov slikanja, vse v 24 mesecih pred presejanjem). Bolniki so morali imeti FVC 45 % predvidene vrednosti ali več in difuzijsko kapaciteto pljuč za ogljikov monoksid (DLCO) 25 % predvidene normalne vrednosti, popravljene glede na hemoglobin (Hb), ali več. Primerni bolniki so prejemali stabilno osnovno zdravljenje z nintedanibom ali pa ga niso prejemali. 1178 bolnikov je bilo v razmerju 1 : 1 : 1 randomiziranih tako, da so najmanj 52 tednov prejemali nerandomilast 9 mg dvakrat na dan, nerandomilast 18 mg dvakrat na dan ali placebo dvakrat na dan. Randomizacija je bila stratificirana glede na prisotnost ali odsotnost osnovnega zdravljenja z nintedanibom in glede na vzorec pridobljen z visokoločljivostno računalniško tomografijo (HRCT) (fibrozirajoč vzorec, značilen za običajno intersticijsko pljučnico (UIP – usual interstitial pneumonia) ali podoben UIP, v primerjavi z drugimi fibrozirajočimi spremembami) na centralno pregledanih slikah.
Primarni opazovani dogodek v preskušanju je bil absolutna sprememba FVC v ml od izhodišča do
52. tedna v primerjavi s placebom. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bil čas do prvega pojava katere koli od naslednjih komponent sestavljenega opazovanega dogodka: prvo akutno poslabšanje intersticijske pljučne bolezni (IPB), prva hospitalizacija zaradi respiratornega vzroka ali smrt med celotnim preskušanjem. V času glavne analize je bil mediani čas spremljanja bolnikov 15,4 meseca, v času analize ob koncu preskušanja pa 17,2 meseca.
Preiskovano populacijo je sestavljalo 56 % moških in 44 % žensk, povprečna starost pa je bila 66 let (razpon: od 26 do 88 let). 20 % bolnikov je bilo starih 75 let ali več. V preiskovani populaciji je bilo 58 % belcev, 39 % Azijcev in 1 % temnopoltih ali Afroameričanov. Pri 5 % bolnikov so ob izhodišču poročali o pljučni hipertenziji.
44 % bolnikov je prejemalo stabilno zdravljenje z nintedanibom, 56 % pa se ni zdravilo z nintedanibom (44 % bolnikov se še ni zdravilo, 12 % bolnikov pa je predhodno prekinilo zdravljenje z nintedanibom). Na izhodiščnih HRCT je 71 % bolnikov imelo fibrozirajoči vzorec, značilen za UIP ali podoben UIP, 29 % bolnikov pa druge fibrozirajoče vzorce. Osnovne klinične diagnoze IPB so bile avtoimunska IPB (28 %), hipersenzitivnostni pnevmonitis (20 %), neopredeljena idiopatska intersticijska pljučnica (20 %), idiopatska nespecifična intersticijska pljučnica (19 %) in druga IPB
(14 %). Povprečna vrednost FVC ob izhodišču je bila 2353 ml oziroma 70 % predvidene normalne vrednosti. Bolniki, ki so prejemali osnovno zdravljenje z nintedanibom, so ob izhodišču imeli bolj napredovalo bolezen v primerjavi z bolniki, ki niso prejemali osnovnega zdravljenja, kar kaže nekoliko nižji povprečni odstotek predvidene vrednosti FVC (69 % v primerjavi z 71 %), nižji
povprečni odstotek predvidene vrednosti DLCO (45 % v primerjavi z 52 %), nekoliko daljši povprečni čas od prve postavitve diagnoze IPB (4,4 leta v primerjavi s 4,0 leta) in pogostejša uporaba dodatnega kisika (38 % v primerjavi z 19 %).
Sprememba FVC od izhodišča
Na splošno so pri primarnem opazovanem dogodku, absolutni spremembi FVC (v ml) od izhodišča do
52. tedna, pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast, zabeležili statistično pomembno izboljšanje v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.
Prilagojeno povprečno zmanjšanje pri bolnikih, ki so prejemali 18 mg oziroma 9 mg nerandomilasta dvakrat na dan, je bilo –99 ml oziroma –85 ml, medtem ko je opaženo prilagojeno povprečno zmanjšanje pri bolnikih, ki so prejemali placebo, znašalo –166 ml. Razlika med zdravljenima skupinama in skupino s placebom je bila 67 ml (95-% IZ: 32; 102; vrednost p: 0,0002) oziroma 81 ml
(95-% IZ: 46; 116; vrednost p: < 0,0001).
Rezultati primarne analize so bili konsistentni v vseh predhodno opredeljenih podskupinah glede na prisotnost ali odsotnost osnovnega zdravljenja z nintedanibom, spremembe vzorca na HRCT in osnovno klinično diagnozo IPB. Glejte sliko 8 in sliko 9.
Slika 8. Absolutna sprememba FVC (ml) od izhodišča do 52. tedna v študiji FIBRONEER-ILD pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 18 mg, v primerjavi s placebom.
Bolnikom, ki so umrli pred 52. tednom, so pripisali spremembo od izhodišča, enako 10. percentilu.
Slika 9. Absolutna sprememba FVC (ml) od izhodišča do 52. tedna v študiji FIBRONEER-ILD pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 9 mg, v primerjavi s placebom.
Bolnikom, ki so umrli pred 52. tednom, so pripisali spremembo od izhodišča, enako 10. percentilu.
Slika 10 prikazuje spremembo FVC od izhodišča skozi čas pri bolnikih, ki so prejemali 18 mg nerandomilasta dvakrat na dan, v primerjavi z ujemajočim odmerkom placeba. Izrisani krivulji, ki prikazujeta povprečno prilagojeno spremembo FVC od izhodišča skozi čas, sta se v 2. tednu ločili in ostali ločeni do 52. tedna ter po njem. Ta pojav skozi čas so konsistentno opažali ne glede na osnovno zdravljenje z nintedanibom.
Slika 10. Sprememba FVC (ml) od izhodišča skozi čas pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 18 mg, v primerjavi s placebom v študiji FIBRONEER-ILD.
Čas do prvega akutnega poslabšanja IPB, prve hospitalizacije zaradi respiratornega vzroka ali smrti
Ključni sekundarni sestavljeni opazovani dogodek je bil čas do prvega pojava akutnega poslabšanja IPB, hospitalizacije zaradi respiratornega vzroka ali smrti med celotnim preskušanjem. Akutno poslabšanje IPB je bilo opredeljeno kot akutno poslabšanje ali pojav dispneje, ki običajno traja manj kot 1 mesec, prisotnost nove obojestranske zgostitve mlečnega stekla in/ali konsolidacije poleg osnovnih sprememb, značilnih za fibrozirajočo IPB, na slikah, pridobljenih z računalniško tomografijo, in poslabšanje, ki ga ni mogoče v celoti pojasniti s srčnim popuščanjem ali preobremenitvijo s tekočinami. Akutnih poslabšanj IPB in hospitalizacij zaradi respiratornega vzroka niso presojali.
Tveganje za ključni sekundarni opazovani dogodek je bilo v skupinah z obema odmerkoma nerandomilasta številčno manjše kot v skupini s placebom. V času glavne analize so se dogodki, ki so sestavljali ključni sekundarni opazovani dogodek, pojavili pri 95 bolnikih (24 %) v skupini z odmerkom 18 mg, 110 bolnikih (28 %) v skupini z odmerkom 9 mg in 122 bolnikih (31 %) v skupini s placebom. V primerjavi s placebom je bilo razmerje ogroženosti za čas do prvega dogodka 0,77
(95-% IZ: 0,59; 1,01; vrednost p: 0,0602) pri odmerku 18 mg in 0,88 (95-% IZ: 0,68; 1,14; vrednost p:
0,3398) pri odmerku 9 mg.
Za rezultate v zvezi s ključnim sekundarnim opazovanim dogodkom in njegovimi komponentami med celotno študijo FIBRONEER-ILD v času analize ob koncu preskušanja za nerandomilast 18 mg in
9 mg v primerjavi s placebom glejte sliko 11 in sliko 12.
Slika 11. Akutno poslabšanje IPB, hospitalizacija zaradi respiratornega vzroka ali smrt pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 18 mg, v primerjavi s placebom med celotno študijo FIBRONEER-ILD.
Slika 12. Akutno poslabšanje IPB, hospitalizacija zaradi respiratornega vzroka ali smrt pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 9 mg, v primerjavi s placebom med celotno študijo FIBRONEER-ILD.
Rezultati za ključni sekundarni opazovani dogodek so bili na splošno konsistentni ne glede na osnovno zdravljenje z nintedanibom ali spremembe vzorca na HRCT.
V času analize ob koncu preskušanja so smrt zabeležili pri 34 bolnikih (9 %) v skupini z odmerkom 18 mg, 36 bolnikih (9 %) v skupini z odmerkom 9 mg in 64 bolnikih (16 %) v skupini s placebom. V primerjavi s placebom je bilo razmerje ogroženosti za smrt 0,51 (95-% IZ: 0,34; 0,78) pri odmerku 18 mg in 0,51 (95-% IZ: 0,34; 0,78) pri odmerku 9 mg.
Slika 13 in slika 14 prikazujeta analizo časa do smrti v skupinah, ki sta prejemali nerandomilast v odmerku 18 mg oz. 9 mg, v primerjavi z ujemajočim placebom pri podskupinah glede na osnovno zdravljenje in spremembe vzorca na HRCT ter glede na osnovno klinično diagnozo IPB med celotnim preskušanjem (analiza ob koncu preskušanja).
Slika 13. Čas do smrti pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 18 mg, v primerjavi s placebom med celotno študijo FIBRONEER-ILD.
Slika 14. Čas do smrti pri bolnikih, ki so prejemali nerandomilast 9 mg, v primerjavi s placebom med celotno študijo FIBRONEER-ILD.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Jascayd za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri fibrozirajoči intersticijski pljučni bolezni (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko nerandomilasta so opredelili pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z IPF in bolnikih s PPF. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki nerandomilasta pri teh populacijah niso opazili.
Absorpcija
Po peroralni uporabi odmerkov 9 mg in 18 mg so bile največje plazemske koncentracije (Cmax) nerandomilasta dosežene v medianem času (Tmax) 1,00–1,25 h (razpon 0,5–4 ure). Absolutna biološka uporabnost nerandomilasta po peroralni uporabi je znašala 73 % (90-% IZ: 67–79 %).
Po uporabi 18-mg odmerka nerandomilasta z zelo mastnim in visokokaloričnim obrokom se izpostavljenosti nerandomilastu ni spremenila v klinično pomembnem obsegu (vrednost AUC se je zvišala za približno 15 %, vrednost Cmax pa se je znižala za približno 14 %).
Porazdelitev
Po enkratni intravenski uporabi nerandomilasta je bila geometrijska sredina volumna porazdelitve Vss približno 94 l (gCV 32,0 %). In vitro je bil nerandomilast substrat prenašalne beljakovine P-gp, ni pa bil substrat BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 in OCT2.
Vezava nerandomilasta na beljakovine v človeški plazmi in vitro je znašala 77 % in ni bila odvisna od koncentracije.
Pri zdravih prostovoljcih se je nerandomilast v večji meri porazdelil v plazmi, pri čemer je bilo razmerje med koncentracijo v krvi in plazmi 0,6–0,8.
Biotransformacija
Nerandomilast se v glavnem presnavlja z oksidacijo s CYP3A in glukuronidacijo z več encimi uridin 5′-difosfo-glukuronoziltransferaze.
Po enkratni peroralni uporabi je bil nerandomilast glavna oblika zdravila v obtoku, ki je predstavljala 50 % radioaktivnosti v obtoku.
Po večkratni peroralni uporabi 12 mg nerandomilasta dvakrat na dan je bil edini glavni presnovek, odkrit v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja, dioksidativni presnovek BI 764333/M480(4). Ta presnovek, ki ni farmakološko aktiven, je predstavljal 12 % vseh z zdravilom povezanih snovi v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja, ki so vključevale izhodno učinkovino in vse njene presnovke.
Nerandomilast ima kiralni žveplov atom in zdravilo Jascayd pretežno vsebuje kiralno čist nerandomilast (R-enantiomer). Po peroralni uporabi nerandomilasta pride pri presnovi do kiralne inverzije R-enantiomera v S-enantiomer. S-enantiomer je bil opredeljen kot manj pomemben (3 % skupne radioaktivnosti v obtoku) presnovek nerandomilasta in ni farmakološko aktiven. Prevladujoči enantiomer v obtoku je ostal farmakološko aktivni R-enantiomer.
Izločanje
Po večkratnih peroralnih odmerkih 18 mg nerandomilasta dvakrat na dan je bil končni razpolovni čas približno 10 do 17 ur, geometrijska sredina navideznega plazemskega očistka v stanju dinamičnega ravnovesja pa 274 ml/min, z variabilnostjo med posamezniki (gCV%) 23,6 %. Po peroralni uporabi enkratnega 18-mg odmerka radioaktivno označenega nerandomilasta se je v 9 dneh po odmerjanju izločilo približno 95 % odmerka, od tega 58 % z blatom (13 % v nespremenjeni obliki) in 36 % z urinom (12 % v nespremenjeni obliki).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika nerandomilasta je bila po peroralni uporabi tako enkratnih odmerkov (od
0,06 do 48 mg) kot večkratnih odmerkov (od 1 do 18 mg dvakrat na dan) sorazmerna z odmerkom. Po peroralni uporabi 18 mg nerandomilasta dvakrat na dan je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v 4 dneh, pri čemer je bilo razmerje kopičenja na podlagi vrednosti AUC in Cmax do 1,38.
Farmakokinetika pri posameznih skupinah bolnikov
Starost, spol, etnično poreklo, ledvična ali jetrna okvara
Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki nerandomilasta glede na starost (18–90 let), spol, etnično poreklo (hispansko/latinoameriško ali nič od tega), blago, zmerno in hudo ledvično okvaro (oGF ≥ 15 in < 90 ml/min na podlagi formule CKD-EPI) ali blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) jetrno okvaro niso opazili. Preskušancev s končno ledvično odpovedjo in preskušancev s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh C) niso preučevali.
Rasa
Pri bolnikih azijskega porekla so najmanjše koncentracije nerandomilasta do 47 % večje kot pri belcih. To najverjetneje ni klinično pomembno.
Telesna masa
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala večjo izpostavljenost nerandomilastu pri bolnikih z manjšo telesno maso in manjšo izpostavljenost pri bolnikih z večjo telesno maso. Vpliv telesne mase na plazemske koncentracije nerandomilasta najverjetneje ni klinično pomemben.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Povečanja najmanjših koncentracij nerandomilasta v stanju dinamičnega ravnovesja so bila povezana z večjo učinkovitostjo pri bolnikih z IPF in PPF, kar kaže manjše zmanjšanje absolutne forsirane vitalne kapacitete (FVC) od izhodišča do 52. tedna.
Farmacevtski podatki - Jascayd 9 mg
9-mg filmsko obložene tablete
laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat hipromeloza 2910
smukec manitol makrogol 8000
rumeni železov oksid (E172) 18-mg filmsko obložene tablete
laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza hidroksipropilceluloza premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat hipromeloza 2910
smukec manitol makrogol 8000
rdeči železov oksid (E172) črni železov oksid (E172)
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.
Perforirani deljivi pretisni omoti s posameznimi odmerki iz PVC/aluminija. Velikosti pakiranja 10 × 1, 30 × 1 ali 60 × 1 filmsko obložena tableta.
Plastenka iz HDPE z za otroke varno zaporko. Velikosti pakiranja 60 ali 180 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.