Pradaxa 110 mg obložena zrnca
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pradaxa 110 mg
Zdravljenje venskih trombemboličnih dogodkov (VTE) in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih od časa, ko je otrok zmožen pogoltniti mehko hrano, do manj kot 18. leta starosti.
Za glede na starost prilagojene oblike odmerjanja glejte poglavje 4.2.
Odmerjanje
Obložena zrnca zdravila Pradaxa se lahko uporabljajo pri otrocih, mlajših od 12 let, takoj ko je otrok zmožen pogoltniti mehko hrano. Kapsule zdravila Pradaxa se lahko uporabljajo pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 8 let ali starejših, ki lahko pogoltnejo celo kapsulo.
Pri menjavanju oblike zdravila bo morda treba spremeniti predpisani odmerek. Odmerek, naveden v ustrezni preglednici za odmerjanje za določeno obliko zdravila, je treba predpisati glede na telesno maso in starost otroka.
Zdravljenje VTE je pri pediatričnih bolnikih treba uvesti po zdravljenju s parenteralnim antikoagulantom, ki je trajalo najmanj 5 dni. Za preprečevanje ponovitve VTE je treba zdravljenje uvesti po predhodnem zdravljenju.
Obložena zrnca dabigatraneteksilata je treba jemati dvakrat na dan, en odmerek zjutraj in en odmerek zvečer, vsak dan približno ob istem času. Odmerni interval mora biti čim bližje 12 uram.
Priporočeni odmerek obloženih zrnc dabigatraneteksilata temelji na telesni masi in starosti bolnika, kot je prikazano v preglednicah 1 in 2. Odmerek je treba v nadaljevanju zdravljenja prilagoditi glede na telesno maso in starost.
Za kombinacije telesne mase in starosti, ki niso navedene v preglednicah odmerjanja, ni mogoče podati priporočil o odmerjanju.
Preglednica 1: Enkratni in skupni dnevni odmerki dabigatraneteksilata v miligramih (mg) za bolnike, mlajše od 12 mesecev. Odmerki so odvisni od telesne mase bolnika v kilogramih (kg) in starosti bolnika v mesecih.
| Kombinacije telesne mase in starosti | Enkratni odmerek v mg | Skupni dnevni odmerek v mg | |
| Telesna masa v kg | Starost v MESECIH | ||
| od 2,5 do < 3 | od 4 do < 5 | 20 | 40 |
| od 3 do < 4 | od 3 do < 6 | 20 | 40 |
| od 4 do < 5 | od 1 do < 3 | 20 | 40 |
| od 3 do < 8 | 30 | 60 | |
| od 8 do < 10 | 40 | 80 | |
| od 5 do < 7 | od 0 do < 1 | 20 | 40 |
| od 1 do < 5 | 30 | 60 | |
| od 5 do < 8 | 40 | 80 | |
| od 8 do < 12 | 50 | 100 | |
| od 7 do < 9 | od 3 do < 4 | 40 | 80 |
| od 4 do < 9 | 50 | 100 | |
| od 9 do < 12 | 60 | 120 | |
| od 9 do < 11 | od 5 do < 6 | 50 | 100 |
| od 6 do < 11 | 60 | 120 | |
| od 11 do < 12 | 70 | 140 | |
| od 11 do < 13 | od 8 do < 10 | 70 | 140 |
| od 10 do < 12 | 80 | 160 | |
| od 13 do < 16 | od 10 do < 11 | 80 | 160 |
| od 11 do < 12 | 100 | 200 | |
Spodaj so navedene priročne kombinacije vrečic za doseganje enkratnih odmerkov, priporočenih v preglednici za odmerjanje. Možne so tudi druge kombinacije.
20 mg: ena 20-mg vrečica 60 mg: dve 30-mg vrečici
30 mg: ena 30-mg vrečica 70 mg: ena 30-mg in ena 40-mg vrečica
40 mg: ena 40-mg vrečica 80 mg: dve 40-mg vrečici
50 mg: ena 50-mg vrečica 100 mg: dve 50-mg vrečici
Preglednica 2: Enkratni in skupni dnevni odmerki dabigatraneteksilata v miligramih (mg) za bolnike, stare od 1 leta do manj kot 12 let. Odmerki so odvisni od telesne mase bolnika v kilogramih (kg) in starosti bolnika v letih.
| Kombinacije telesne mase in starosti | Enkratni odmerek v mg | Skupni dnevni odmerek v mg | |
| Telesna masa v kg | Starost v LETIH | ||
| od 5 do < 7 | od 1 do < 2 | 50 | 100 |
| od 7 do < 9 | od 1 do < 2 | 60 | 120 |
| od 2 do < 4 | 70 | 140 | |
| od 9 do < 11 | od 1 do < 1,5 | 70 | 140 |
| od 1,5 do < 7 | 80 | 160 | |
| od 11 do < 13 | od 1 do < 1,5 | 80 | 160 |
| od 1,5 do < 2,5 | 100 | 200 | |
| od 2,5 do < 9 | 110 | 220 | |
| od 13 do < 16 | od 1 do < 1,5 | 100 | 200 |
| od 1,5 do < 2 | 110 | 220 | |
| od 2 do < 12 | 140 | 280 | |
| od 16 do < 21 | od 1 do < 2 | 110 | 220 |
| od 2 do < 12 | 140 | 280 | |
| od 21 do < 26 | od 1,5 do < 2 | 140 | 280 |
| od 2 do < 12 | 180 | 360 | |
| od 26 do < 31 | od 2,5 do < 12 | 180 | 360 |
| od 31 do < 41 | od 2,5 do < 12 | 220 | 440 |
| od 41 do < 51 | od 4 do < 12 | 260 | 520 |
| od 51 do < 61 | od 5 do < 12 | 300 | 600 |
| od 61 do < 71 | od 6 do < 12 | 300 | 600 |
| od 71 do < 81 | od 7 do < 12 | 300 | 600 |
| > 81 | od 10 do < 12 | 300 | 600 |
Spodaj so navedene priročne kombinacije vrečic za doseganje enkratnih odmerkov, priporočenih v preglednici za odmerjanje. Možne so tudi druge kombinacije.
50 mg: ena 50-mg vrečica 140 mg: ena 30-mg in ena 110-mg vrečica
60 mg: dve 30-mg vrečici 180 mg: ena 30-mg in ena 150-mg vrečica
70 mg: ena 30-mg in ena 40-mg vrečica 220 mg: dve 110-mg vrečici
80 mg: dve 40-mg vrečici 260 mg: ena 110-mg in ena 150-mg vrečica
100 mg: dve 50-mg vrečici 300 mg: dve 150-mg vrečici
110 mg: ena 110-mg vrečica
Ocena delovanja ledvic pred in med zdravljenjem
Pred uvedbo zdravljenja je treba s Schwartzevo formulo oceniti hitrost glomerulne filtracije (eGFR) (metodo, uporabljeno za oceno kreatinina, je treba preveriti pri lokalnem laboratoriju).
Zdravljenje pediatričnih bolnikov z eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 z dabigatraneteksilatom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Bolnike z eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 je treba zdraviti z odmerkom v skladu s preglednicama 1 in 2.
V nekaterih kliničnih razmerah, ko obstaja sum, da bi se lahko delovanje ledvic zmanjšalo ali poslabšalo (na primer pri hipovolemiji, dehidraciji, v primeru sočasne uporabe nekaterih zdravil itd.), je med zdravljenjem treba ocenjevati delovanje ledvic.
Trajanje uporabe
Trajanje zdravljenja je treba po presoji med koristjo in tveganjem individualno prilagoditi.
Izpuščeni odmerek
Pozabljeni odmerek dabigatraneteksilata lahko bolnik vzame še do 6 ur pred naslednjim odmerkom. Ko manjka do naslednjega rednega odmerka 6 ur ali manj, je treba pozabljeni odmerek izpustiti.
Nikoli se za nadomestitev izpuščenega odmerka ne sme vzeti dvojnega odmerka. Če je bil odmerek vzet le deloma, se v istem trenutku ne sme poskusiti dati drugega odmerka, temveč je treba naslednji odmerek vzeti po urniku približno 12 ur pozneje.
Prenehanje jemanja dabigatraneteksilata
Dabigatraneteksilata se ne sme prenehati jemati brez posveta z zdravnikom. Skrbnikom je treba naročiti, naj se posvetujejo z lečečim zdravnikom, če se pri zdravljenem otroku razvijejo simptomi v prebavilih, kot je dispepsija (glejte poglavje 4.8).
Zamenjava zdravila
Zamenjava dabigatraneteksilata s parenteralnim antikoagulantom:
Priporočljivo je počakati 12 ur po zadnjem odmerku, preden boste zamenjali dabigatraneteksilat s parenteralnim antikoagulantom (glejte poglavje 4.5).
Zamenjava parenteralnega antikoagulanta z dabigatraneteksilatom:
Parenteralni antikoagulant je treba ukiniti in uvesti dabigatraneteksilat 0 do 2 uri pred naslednjim rednim odmerkom alternativnega zdravila ali ob njegovi ukinitvi, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (NFH)) (glejte poglavje 4.5).
Zamenjava dabigatraneteksilata z antagonisti vitamina K:
Pri bolnikih je treba zdravljenje z antagonisti vitamina K začeti 3 dni pred ukinitvijo dabigatraneteksilata.
Dabigatraneteksilat lahko vpliva na mednarodno umerjeno razmerje (INR), zato bo ocena učinka antagonista vitamina K z meritvijo INR merodajna šele 2 dni po ukinitvi dabigatraneteksilata. Do tedaj je treba vrednosti INR interpretirati previdno.
Zamenjava antagonistov vitamina K z dabigatraneteksilatom:
Antagoniste vitamina K je treba ukiniti. Dabigatraneteksilat lahko uvedemo, kakor hitro je INR < 2,0.
Način uporabe
To zdravilo je za peroralno uporabo.
Obložena zrnca je treba pred zaužitjem zmešati s hrano in se smejo jemati le z jabolčnim sokom ali mehko hrano, navedeno v navodilu za uporabo. Obložena zrnca je treba dati v 30 minutah po mešanju s hrano ali jabolčnim sokom. Obložena zrnca niso kompatibilna z mlekom ali mlečnimi izdelki.
To zdravilo ni kompatibilno s cevkami za hranjenje.
Podrobna navodila za uporabo tega zdravila so v poglavju »Navodila za uporabo« v priloženem navodilu.
-
preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 pri pediatričnih bolnikih,
-
aktivna, klinično pomembna krvavitev;
-
poškodba ali bolezensko stanje, ki se smatra kot večji dejavnik tveganja za večje krvavitve. To lahko vključuje obstoječo ali nedavno razjedo v prebavilih, maligne novotvorbe, pri katerih je velika verjetnost krvavitve; nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavno operacijo na možganih, hrbtenici ali očeh; nedavno intrakranialno krvavitev, znane varice požiralnika ali sum
nanje, arteriovenske malformacije, žilne anevrizme ali večje intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti;
-
sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, npr. nefrakcioniranim heparinom (NFH), nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), peroralnimi anitkoagulanti (varfarin, rivaroksabana, apiksaban itd.), razen v določenih primerih. Ti so zamenjava antikoagulantne terapije (glejte poglavje 4.2) ali kadar je NFH apliciran v odmerkih, potrebnih za vzdrževanje odprtega centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.5);
-
jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi predvidoma lahko vplivala na preživetje;
-
sočasno zdravljenje z naslednjimi močnimi zaviralci P-gp: sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom in fiksno kombinacijo glekaprevirja/pibrentasvirja (glejte poglavje 4.5);
-
umetne srčne zaklopke, ki zahtevajo antikoagulantno zdravljenje (glejte poglavje 5.1).
Tveganje za krvavitev
Dabigatraneteksilat je treba previdno uporabljati pri stanjih s povečanim tveganjem krvavitve ali sočasni uporabi zdravil, ki vplivajo na hemostazo z zaviranjem agregacije trombocitov. Med zdravljenjem se lahko krvavitev pojavi na katerem koli mestu. Pri nepojasnjenem padcu hemoglobina in/ali hematokrita ali znižanju krvnega tlaka je treba iskati mesto krvavitve.
Učinkovitost in varnost specifične protiučinkovine idarucizumaba za ukrepanje pri življenjsko nevarnih ali nenadzorovanih krvavitvah, ko je treba antikoagulacijski učinek dabigatrana hitro izničiti, pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko odstrani s hemodializo. Pri odraslih bolnikih so druge možnosti sveža polna kri ali sveža zamrznjena plazma, koncentriranje koagulacijskih faktorjev (aktivirano ali neaktivirano), rekombinantni faktor VIIa ali trombocitni koncentrati (glejte tudi poglavje 4.9).
Uporaba zaviralcev agregacije trombocitov, kot sta klopidogrel in acetilsalicilna kislina (ASK), ali nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAR), kot tudi prisotnost ezofagitisa, gastritisa ali gastroezofagealnega refluksa, povečujejo tveganje za krvavitev v prebavilih.
Dejavniki tveganja
V preglednici 3 so povzeti dejavniki, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev.
Preglednica 3: Dejavniki tveganja, ki lahko povečajo tveganje za krvavitev
| Dejavnik tveganja | |
| Dejavniki, ki povečajo raven dabigatrana v plazmi | Glavni:glejte poglavje 4.5) |
| Farmakodinamične interakcije (glejte poglavje 4.5) | |
| Bolezni/postopki, ki povečujejo tveganje za krvavitev |
-
sočasno jemanje blagih do zmernih zaviralcev P-gp (npr. amjodarona, verapamila, kinidina in ticagrelorja;
-
ASK in drugi zaviralci agregacije trombocitov, kot je klopidogrel
-
NSAR
-
SSRI ali SNRI
-
druga zdravila, ki lahko povzročijo motnje hemostaze
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi
-
trombocitopenija ali okvare delovanja trombocitov
-
nedavna biopsija, večja poškodba
-
bakterijski endokarditis
-
ezofagitis, gastritis ali gastroezofagealni refluks
Sočasne uporabe dabigatraneteksilata z zaviralci P-gp pri pediatričnih bolnikih niso raziskovali, vendar lahko poveča tveganje za krvavitev (glejte poglavje 4.5).
Previdnostni ukrepi in ravnanje pri zapletih zaradi krvavitve
Glede ravnanja pri zapletih zaradi krvavitve glejte tudi poglavje 4.9.
Ocena koristi in tveganj
Pri poškodbah, bolezenskih stanjih, postopkih in/ali zdravljenju z zdravili (kot so NSAR, antitrombotiki, SSRI in SNRI, glejte poglavje 4.5), ki pomembno povečajo nevarnost večje krvavitve, je treba natančno presoditi o koristi in tveganju. Dabigatraneteksilat uvedemo le, če je korist večja od tveganj krvavitev.
Za pediatrične bolnike z dejavniki tveganja, vključno z bolniki z aktivnim meningitisom, encefalitisom in znotrajlobanjskim abscesom (glejte poglavje 5.1), je na voljo malo kliničnih podatkov. Pri teh bolnikih dabigatraneteksilat uvedemo le, če je pričakovana korist večja od tveganj krvavitev.
Natančen kliničen nadzor
Za odkrivanje znakov krvavitev ali anemije priporočamo pozorno spremljanje ves čas zdravljenja, še zlasti pri kombinaciji dejavnikov tveganja (glejte zgornjo preglednico 3). Posebna previdnost je potrebna pri sočasni uporabi dabigatraneteksilata skupaj z verapamilom, amjodaronom, kinidinom ali klaritromicinom (zaviralci P-gp), predvsem ob pojavu krvavitve, še posebej pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem (glejte poglavje 4.5).
Za odkrivanje znakov krvavitev priporočamo pozorno spremljanje pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z NSAR (glejte poglavje 4.5).
Prenehanje jemanja dabigatraneteksilata
Bolniki, pri katerih se razvije akutna ledvična odpoved, morajo dabigatraneteksilat prenehati jemati.
V primeru hudih krvavitev je treba zdravljenje z zdravilom Pradaxa prekiniti in ugotoviti njihov izvor. Učinkovitost in varnost specifične protiučinkovine (idarucizumab) za dabigatran pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko odstrani s hemodializo.
Laboratorijski parametri za koagulacijo
Čeprav pri uporabi tega zdravila na splošno ni treba rutinsko spremljati antikoagulacije, je merjenje dabigatranovega antikoagulacijskega učinka lahko v pomoč pri odkrivanju prevelike izpostavljenosti dabigatranu, kadar so prisotni dodatni dejavniki tveganja.
Koristne podatke je možno pridobiti z razredčitvenim preskusom za določanje trombinskega časa (dTT – diluted thrombin time), ekarinskim časom koagulacije (EKT) in aktiviranim delnim tromboplastinskim časom (aPTČ), vendar je treba njihove rezultate razlagati previdno zaradi variabilnosti med testi (glejte poglavje 5.1).
Pri bolnikih, ki se zdravijo z dabigatraneteksilatom, je izid določanja mednarodnega normaliziranega razmerja (INR – international normalised ratio) nezanesljiv. Poročali so o lažno pozitivnem povečanju INR, zato tega preskusa ne priporočajo.
Najnižje mejne vrednosti koagulacijskih preskusov pri pediatričnih bolnikih, ki lahko kažejo na povečano tveganje krvavitve, niso znane.
Uporaba fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi
O uporabi fibrinolitičnih zdravil za zdravljenje akutne ishemične možganske kapi je treba presoditi, če bolnikove vrednosti dTT, EKT ali aPTČ niso večje od zgornje meje normalne vrednosti glede na lokalni razpon referenčnih vrednosti.
Kirurški in drugi medicinski posegi
Pri bolnikih, ki jemljejo dabigatraneteksilat, obstaja med kirurškimi posegi ali invazivnimi postopki povečano tveganje krvavitve. Zato je treba jemanje dabigatraneteksilata včasih zaradi kirurških posegov začasno prekiniti.
Če zdravljenje zaradi posega začasno prekinemo, sta potrebna previdnost in zagotovljeno spremljanje antikoagulacijskega učinka. Pri bolnikih z ledvično insuficienco se lahko podaljša dabigatranov očistek (glejte poglavje 5.2). To je treba upoštevati pred vsakim postopkom. V teh primerih lahko s koagulacijskim testom (glejte poglavji 4.4 in 5.1) preverimo, ali je hemostaza še neustrezna.
Nujna operacija ali nujni posegi
Dabigatraneteksilat je treba začasno ukiniti.
Učinkovitost in varnost specifične protiučinkovine (idarucizumab) za dabigatran pri pediatričnih bolnikih nista bili dokazani. Dabigatran se lahko odstrani s hemodializo.
Subakutna operacija ali subakutne intervencije
Dabigatraneteksilat je treba začasno ukiniti. Kadar je možno, je treba operacijo oziroma intervencijo odložiti, dokler od zadnjega odmerka ne poteče najmanj 12 ur. Če operacije ni mogoče odložiti, lahko obstaja povečano tveganje krvavitve. O tem tveganju krvavitve je treba presoditi glede na nujnost intervencije.
Načrtovana operacija
Kadar je možno, je treba dabigatraneteksilat ukiniti najmanj 24 ur pred invazivnim ali kirurškim posegom. Pri bolnikih s povečanim tveganjem krvavitve in pri velikih operacijah, pri katerih je lahko potrebna popolna hemostaza, je treba presoditi o ukinitvi dabigatraneteksilata 2 do 4 dni pred operacijo.
Postopek ukinjanja zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri pediatričnih bolnikih je povzet v preglednici 4.
Preglednica 4: Postopek ukinjanja zdravila pred invazivnimi ali kirurškimi posegi pri pediatričnih bolnikih
| Delovanje ledvic(eGFR v ml/min/1,73 m2) | Ukiniti dabigatran pred načrtovanim kirurškim posegom |
| > 80 | 24 ur pred |
| 50-80 | 2 dni pred |
| < 50 | Teh bolnikov niso preučevali (glejte poglavje 4.3). |
Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija
Pri postopkih, kot je spinalna anestezija, je potrebna popolna hemostazna funkcija.
Tveganje za spinalni ali epiduralni hematom je lahko povečano pri travmatski ali ponovljeni punkciji in daljši uporabi epiduralnih katetrov. Po odstranitvi katetra morata pred prvim odmerkom dabigatraneteksilata preteči najmanj 2 uri. Bolnike je treba pogosto spremljati, da bi odkrili nevrološke znake in simptome spinalnih ali epiduralnih hematomov.
Pooperativno obdobje
Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravljenje z dabigatraneteksilatom nadaljevati/uvesti takoj, ko nam klinične razmere omogočajo in je vzpostavljena primerna hemostaza.
Bolnike, ki jih ogroža krvavitev ali pri katerih obstaja nevarnost prevelike izpostavljenosti (glejte preglednico 3), je treba zdraviti previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Bolniki z velikim tveganjem umrljivosti med operacijo in intrinzičnimi dejavniki tveganja za trombembolične dogodke
O učinkovitosti in varnosti dabigatraneteksilata pri teh bolnikih je malo podatkov, zato jih je treba zdraviti previdno.
Jetrna okvara
Bolnike s povečanimi jetrnimi encimi na več kot 2-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN) so iz glavnih kliničnih preskušanj izključili. Za to podskupino bolnikov z zdravljenjem ni izkušenj, zato uporabe dabigatraneteksilata za to skupino bolnikov ne priporočamo. Jetrna okvara ali jetrna bolezen, ki bi lahko vplivala na preživetje, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Interakcija z induktorji P-gp
Pri sočasnem dajanju induktorjev P-gp je pričakovano zmanjšanje koncentracije dabigatrana v plazmi in se jih je treba izogibati (glejte poglavji 4.5 in 5.2)
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z dabigatraneteksilatom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Bolniki z aktivnim rakom
O učinkovitosti in varnosti pri pediatričnih bolnikih z aktivnim rakom je na voljo malo podatkov.
Zelo specifična pediatrična populacija
Pri nekaterih zelo specifičnih pediatričnih bolnikih, npr. bolnikih z boleznijo tankega črevesa, pri kateri je lahko prizadeta absorpcija, je treba razmisliti o uporabi antikoagulanta, ki se daje parenteralno.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. S prenašalcem povezane interakcije
Dabigatraneteksilat je substrat za efluksni prenašalec P-gp. Sočasno dajanje zaviralcev P-gp (glejte preglednico 5) predvidoma poveča koncentracijo dabigatrana v plazmi.
Če ni posebej opisano drugače, je treba sočasno dajanje dabigatrana in močnih zaviralcev P-gp natančno klinično spremljati (zaradi odkrivanja znakov krvavitve ali anemije). Glejte tudi poglavja 4.3, 4.4 in 5.1.
Preglednica 5: S prenašalcem povezane interakcije
| Zaviralci P-gp | |
| Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3) | |
| Ketokonazol | Enkratni peroralni odmerek ketokonazola po 400 mg je za 2,38-krat povečal skupni dabigatranov AUC0-∞ in za 2,35-krat Cmax. Po večkrat ponovljenemperoralnem odmerku po 400 mg enkrat na dan pa sta se vrednosti povečali za 2,53-krat oz. 2,49-krat. |
| Dronedaron | Ob sočasnem dajanju dabigatraneteksilata in dronedarona sta se AUC0-∞ in Cmax dabigatrana povečali približno 2,4-krat oziroma 2,3-krat, po večkratnem dajanju po 400 mg dronedarona dvakrat na dan in približno 2,1-krat oziroma 1,9-krat podajanju enkratnega odmerka po 400 mg. |
| Itrakonazol, ciklosporin | Na podlagi rezultatov in vitro se lahko pričakuje podoben učinek kot pri ketokonazolu. |
| Glekaprevir/ pibrentasvir | Pokazalo se je, da sočasno dajanje dabigatraneteksilata s fiksno kombinacijo zaviralcev P-gp, glekaprevirja/pibrentasvirja, poveča izpostavljenost dabigatranu in lahko poveča tveganje za krvavitev. |
| Sočasna uporaba ni priporočena | |
| Takrolimus | Ugotovljeno je bilo, da je imel takrolimus in vitro podoben zaviralni učinek na P-gp, kot je bil opažen pri itrakonazolu in ciklosporinu. Dabigatraneteksilat skupaj s takrolimusom ni bil klinično raziskan. Toda manjše število kliničnihpodatkov za drugi substrat P-gp (everolimus) kaže, da je zaviralni učinek na P-gp pri takrolimusu šibkejši od opaženega pri močnih zaviralcih P-gp. |
| V primeru sočasne uporabe je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4) | |
| Verapamil | Ob sočasnem dajanju dabigatraneteksilata (150 mg) in peroralnega verapamila sta se dabigatranovi vrednosti Cmax in AUC povečali, pri čemer je bilo to odvisno od časa dajanja in oblike verapamila (glejte poglavje 4.4).Izpostavljenost dabigatranu se je najbolj povečala po prvem odmerku verapamila s takojšnjim sproščanjem, apliciranega eno uro pred jemanjem |
| dabigatraneteksilata (Cmax se je povečala za približno 2,8-krat, AUC pa za približno 2,5-krat). Ta učinek se je progresivno manjšal, če so uporabili obliko s podaljšanim sproščanjem (povečanje Cmax za približno 1,9-krat in AUC za približno 1,7-krat) ali večkratne odmerke verapamila (povečanje Cmax za približno 1,6-krat in AUC za približno 1,5-krat).Če so verapamil dajali 2 uri po dabigatraneteksilatu, ni bilo opažene večjeinterakcije (Cmax se je povečala za približno 1,1-krat, AUC pa za približno 1,2-krat). To lahko pojasnimo z dokončano absorpcijo dabigatrana po 2 urah. | |
| Amjodaron | Pri sočasni uporabi dabigatraneteksilata in enkratnega peroralnega odmerka amjodarona po 600 mg se obseg in hitrost absorpcije amjodarona in njegovega aktivnega presnovka DEA nista bistveno spremenila. AUC dabigatrana se je povečala za približno 1,6-krat, Cmax pa za približno 1,5-krat. Zaradi amjodaronove dolge razpolovne dobe je interakcija možna še tedne po ukinitviamjodarona (glejte poglavje 4.4). |
| Kinidin | Kinidin so dajali v odmerkih po 200 mg vsako drugo uro do skupnega odmerka 1000 mg. Dabigatraneteksilat so dajali dvakrat na dan 3 zaporedne dni, tretji dan s kinidinom ali brez njega. Dabigatranovi AUCτ,ss in Cmax,ss sta se med sočasnim dajanjem kinidina povprečno povečali za 1,53-krat oziroma 1,56-krat (glejtepoglavje 4.4). |
| Klaritromicin | Ko so zdravim prostovoljcem dajali klaritromicin (500 mg 2-krat na dan) hkrati zdabigatraneteksilatom, se je AUC povečala za približno 1,19-krat, Cmax pa za približno 1,15-krat. |
| Ticagrelor | Ko so enkratni odmerek dabigatraneteksilata po 75 mg uporabili hkrati s polnilnim odmerkom ticagrelorja po 180 mg, sta se AUC in Cmax dabigatrana povečala za 1,73-krat oziroma 1,95-krat. Po večkratnih odmerkih ticagrelorja po 90 mg, dvakrat na dan, se izpostavljenost dabigatranu poveča za 1,56-krat, Cmax in AUC pa za 1,46-krat.Pri sočasnem dajanju polnilnega odmerka ticagrelorja po 180 mg in dabigatraneteksilata po 110 mg (v stanju dinamičnega ravnovesja) sta se AUCτ,ss in Cmax,ss dabigatrana v primerjavi z dajanjem samega dabigatraneteksilata povečali, in sicer za 1,49-krat oziroma 1,65-krat. Pri dajanju polnilnega odmerka ticagrelorja po 180 mg dve uri po dajanju odmerka dabigatraneteksilata po110 mg (v stanju dinamičnega ravnovesja) sta se AUCτ,ss in Cmax,ss dabigatrana v primerjavi z dajanjem samega dabigatrana povečali manj, in sicer za 1,27-krat oziroma 1,23-krat. Takšno jemanje z zamikom je priporočeni način uporabe pri uvajanju ticagrelorja s polnilnim odmerkom.Pri sočasnem dajanju odmerka ticagrelorja po 90 mg dvakrat na dan (vzdrževalni odmerek) in odmerka dabigatraneteksilata po 110 mg sta se prilagojeni AUCτ,ssin Cmax,ss v primerjavi z dajanjem samega dabigatrana povečali za 1,26-krat in 1,29-krat. |
| Posakonazol | Do določene mere zavira P-gp tudi posakonazol, vendar ta učinek ni klinično raziskan. Pri sočasnem dajanju dabigatraneteksilata in posakonazola je potrebnaprevidnost. |
| Induktorji P-gp | |
| Sočasni uporabi se je treba izogibati | |
| Na primer rifampicin, šentjanževka (Hypericumperforatum), | Sočasna uporaba predvidoma zmanjša dabigatranovo koncentracijo.Pri predhodnem dajanju preizkušanega induktorja rifampicina v odmerkih po 600 mg enkrat na dan, 7 dni, sta se skupna najvišja koncentracija dabigatrana inizpostavljenost zmanjšala za 65,5 % oziroma 67 %. Indukcijski učinek se je |
| karbamazepin ali fenitoin | zmanjšal, kar je povzročilo, da se je izpostavljenost dabigatranu do 7. dne po ukinitvi rifampicina približala referenčni izpostavljenosti. Po naslednjih sedmihdneh niso zasledili nadaljnjega povečanja biološke uporabnosti. |
| Zaviralci proteaze, kot je ritonavir | |
| Sočasna uporaba ni priporočena | |
| Na primer ritonavir in kombinacije ritonavirja z drugimi zaviralciproteaz | Ta zdravila vplivajo na P-gp (kot zaviralci ali induktorji). Ker jih niso raziskovali, sočasnega dajanja z dabigatraneteksilatom ne priporočajo. |
| Substrat P-gp | |
| Digoksin | V študiji na 24 zdravih osebah, kjer so dabigatraneteksilat dajali sočasno zdigoksinom, niso zasledili spremenjene izpostavljenosti digoksinu ali klinično pomembno spremenjene izpostavljenosti dabigatranu. |
Antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov
Ni izkušenj ali je malo izkušenj z jemanjem naslednjih zdravil, ki lahko povečajo tveganje krvavitve, če se jih uvede sočasno z dabigatraneteksilatom: antikoagulanti, kot so nefrakcionirani heparin (NFH), nizkomolekularni heparini (NMH) in derivati heparina (fondaparinuksa, desirudina); trombolitiki in antagonisti vitamina K, rivaroksaban ali drugi peroralni antikoagulanti (glejte poglavje 4.3) ter zaviralci agregacije trombocitov, kot so antagonisti receptorjev GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, ticagrelor, dekstran in sulfinpirazon (glejte poglavje 4.4).
NFH smemo dajati v odmerkih, ki so potrebni za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra (glejte poglavje 4.3).
Preglednica 6: Medsebojno delovanje z antikoagulanti in zaviralci agregacije trombocitov
| NSAR | Ugotovljeno je bilo, da dajanje NSAR za kratkotrajno analgezijo v povezavi z dabigatraneteksilatom ne poveča tveganja krvavitev. Pri kronični uporabi NSAR se je v kliničnem preskušanju faze III, v katerem so primerjali dabigatran z varfarinom za preprečevanje možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (RE-LY), tveganje krvavitev tako ob dajanju dabigatraneteksilata kot varfarina povečalo za približno50 %. |
| Klopidogrel | Pri mladih zdravih prostovoljcih se pri sočasnem dajanju dabigatraneteksilata in klopidogrela čas kapilarne krvavitve v primerjavi z monoterapijo s klopidogrelom ni dodatno podaljšal. Poleg tega so bili dabigatranova AUCτ,ss in Cmax,ss ter merila za določanje učinka dabigatrana na strjevanje krvi ali zaviranje agregacije trombocitov kot merilo za učinek klopidogrela v glavnem nespremenjeni, ko so primerjali kombinirano zdravljenje in ustrezne monoterapije. Pri polnilnem odmerkuklopidogrela po 300 ali 600 mg sta se dabigatranovi AUCτ,ss in Cmax,ss povečali za približno 30 do 40 % (glejte poglavje 4.4). |
| ASK | Sočasno jemanje ASK in 150 mg dabigatraneteksilata, dvakrat na dan, lahko poveča tveganje katere koli krvavitve z 12 % na 18 % pri odmerku po 81 mg ASK in na24 % pri odmerkih po 325 mg ASK (glejte poglavje 4.4). |
| NMH | Sočasne uporabe NMH, kot je enoksaparin, in dabigatraneteksilata, niso posebej raziskovali. Po prehodu s 3-dnevnega zdravljenja z enim odmerkom enoksaparina po 40 mg sc. na dan, je bila 24 ur po zadnjem odmerku enoksaparina izpostavljenost dabigatranu nekoliko manjša kot po dajanju samega dabigatraneteksilata (enkratnega odmerka po 220 mg). Aktivnost anti-FXa/FIIa je bila po dajanju dabigatraneteksilata ob predzdravljenju z enoksaparinom večja kot po zdravljenju s samim dabigatraneteksilatom. Menijo, da je bila to posledica prenosa učinka zdravljenja z enoksaparinom, ki velja za klinično nepomembno. Na druge antikoagulacijske teste, povezane z uporabo dabigatrana, pa predzdravljenje z enoksaparinom ni pomembnejevplivalo. |
Druga medsebojna delovanja
Preglednica 7: Druga medsebojna delovanja
| Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) ali selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) | |
| SSRI, SNRI | SSRI in SNRI so povečali tveganje krvavitve pri vseh zdravljenih skupinah vfazi III kliničnega preskušanja, v katerem so primerjali dabigatran z varfarinom glede preprečevanja možganske kapi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo (RE-LY). |
| Snovi, ki vplivajo na želodčni pH | |
| Pantoprazol | Pri sočasnem dajanju zdravila Pradaxa in pantoprazola se je vrednost AUC dabigatrana zmanjšala za približno 30 %. Pantoprazol in druge zaviralce protonske črpalke so dajali sočasno z zdravilom Pradaxa v kliničnih preskušanjih, ki niso pokazala, da bi sočasno zdravljenje z zaviralci protonske črpalke zmanjšaloučinkovitost zdravila Pradaxa. |
| Ranitidin | Sočasno dajanje ranitidina in dabigatraneteksilata ni klinično pomembno vplivalo na obseg absorpcije dabigatrana. |
Interakcije, povezane z dabigatraneteksilatom in presnovnimi lastnostmi dabigatrana
Dabigatraneteksilat in dabigatran se ne presnavljata prek sistema citokrom P450 ter in vitro ne vplivata na encime človeškega citokroma P450. Zato tovrstnih interakcij z drugimi zdravili pri dabigatranu ne pričakujemo.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi ne smejo zanositi med zdravljenjem z zdravilom Pradaxa. Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Pradaxa pri nosečnicah je malo.
Študije na živalih so pokazale škodljive vplive na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.
Zdravila Pradaxa ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Dojenje
Ni kliničnih podatkov o vplivu dabigatrana na dojenčke med dojenjem. Med zdravljenjem z zdravilom Pradaxa mora ženska prenehati dojiti.
Plodnost
Ni razpoložljivih podatkov pri ljudeh.
V študijah na živalih se je učinek na plodnost samic pokazal v obliki manjšega števila implantacij in večje predimplantacijske izgube po odmerku 70 mg/kg (5-krat več, kot je pri bolnikih izpostavljenost zdravilu v plazmi). Drugih učinkov na plodnost samic niso ugotovili. Ni bilo vpliva na plodnost samcev (glejte poglavje 5.3).
Dabigatraneteksilat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Dabigatraneteksilat so ocenjevali v kliničnih preskušanjih pri skupno približno 64 000 bolnikih, od tega se je približno 35 000 bolnikov zdravilo z dabigatraneteksilatom. Varnost dabigatraneteksilata pri zdravljenju VTE in preprečevanju ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih so raziskovali v dveh preskušanjih faze III (DIVERSITY in 1160.108). Skupno se je z dabigatraneteksilatom zdravilo
328 pediatričnih bolnikov. Bolniki so prejeli glede na starost in telesno maso prilagojene odmerke dabigatraneteksilata v obliki, primerni starosti.
Na splošno se pri otrocih pričakuje enak varnostni profil kot pri odraslih.
Skupno so se neželeni učinki pojavili pri 26 % pediatričnih bolnikov, ki so dabigatraneteksilat prejemali za zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE.
Seznam neželenih učinkov
V preglednici 8 so navedeni neželeni učinki iz študij zdravljenja VTE in preprečevanja ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih. Razvrščeni so po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 8: Neželeni učinki
| Pogostnost | |
| Organski sistem / prednostni izraz | zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| anemija | pogosti |
| znižana raven hemoglobina | občasni |
| trombocitopenija | pogosti |
| znižana raven hematokrita | občasni |
| nevtropenija | občasni |
| agranulocitoza | neznana pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | |
| preobčutljivost za zdravilo | občasni |
| izpuščaj | pogosti |
| pruritus | občasni |
| anafilaktična reakcija | neznana pogostnost |
| angioedem | neznana pogostnost |
| urtikarija | pogosti |
| bronhospazem | neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | |
| znotrajlobanjska krvavitev | občasni |
| Žilne bolezni | |
| hematom | pogosti |
| krvavitev | neznana pogostnost |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| epistaksa | pogosti |
| hemoptiza | občasni |
| Bolezni prebavil | |
| krvavitev iz prebavil | občasni |
| trebušna bolečina | občasni |
| driska | pogosti |
| dispepsija | pogosti |
| navzea | pogosti |
| krvavitev iz zadnjika | občasni |
| krvavitev iz hemoroidov | neznana pogostnost |
| razjeda v prebavilih, vključno z ezofagealno razjedo | neznana pogostnost |
| gastroezofagitis | občasni |
| gastroezofagealna refluksna bolezen | pogosti |
| bruhanje | pogosti |
| disfagija | občasni |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| nenormalno delovanje jeter/nenormalen izvid preiskave delovanja jeter | neznana pogostnost |
| povečanje alanin-aminotransferaze | občasni |
| povečanje aspartat-aminotransferaze | občasni |
| povečanje jetrnih encimov | pogosti |
| hiperbilirubinemija | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | |
| kožna krvavitev | občasni |
| alopecija | pogosti |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| hemartroza | neznana pogostnost |
| Bolezni sečil | |
| urogenitalna krvavitev, tudi hematurija | občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| krvavitev na mestu vboda | neznana pogostnost |
| krvavitev na mestu vstavitve katetra | neznana pogostnost |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| krvavitev pri poškodbi | občasni |
| krvavitev na mestu incizije | neznana pogostnost |
Opis izbranih neželenih učinkov
Krvavitve
Zaradi farmakološkega načina delovanja je lahko uporaba dabigatraneteksilata povezana s povečanim tveganjem prikrite ali odkrite krvavitve iz katerega koli tkiva ali organa. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta in stopnje ali obsega krvavitve in/ali anemije. V kliničnih preskušanjih so pogosteje opazili sluznične krvavitve (npr. iz prebavil, urogenitalnega sistema) med dolgotrajnim zdravljenjem z dabigatraneteksilatom, kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Zato je poleg ustreznega kliničnega nadzora koristno tudi laboratorijsko preverjanje ravni hemoglobina/hematokrita, da se zazna morebitne prikrite krvavitve. Tveganje za krvavitve se lahko poveča pri določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro in/ali pri sočasnem zdravljenju, ki vpliva na hemostazo, ali sočasnem zdravljenju z močnimi zaviralci P-gp (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve). Zapleti s krvavitvami se lahko pokažejo kot oslabelost, bledica, omotica, glavobol ali nepojasnjeno otekanje, dispneja in nepojasnjen šok.
Za dabigatraneteksilat so poročali o znanih zapletih zaradi krvavitve, kot sta utesnitveni sindrom in akutna ledvična odpoved zaradi hipoperfuzije, in z antikoagulantnim zdravljenjem povezana nefropatija pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki tveganja. Zato je možnost krvavitve treba upoštevati pri ocenjevanju stanja pri katerem koli bolniku, ki se zdravi z antikoagulanti.
V dveh preskušanjih faze III za indikacijo zdravljenje VTE in preprečevanje ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih se je pri skupno 7 bolnikih (2,1 %) pojavila velika krvavitev, pri 5 bolnikih (1,5 %) klinično pomembna ne-velika krvavitev in pri 75 bolnikih (22,9 %) manjša krvavitev.
Pogostnost krvavitev je bila na splošno večja v najstarejši skupini (od 12 do < 18 let: 28,6 %) v primerjavi z mlajšima skupinama (od rojstva do < 2 let: 23,3 %; od 2 do < 12 let: 16,2 %). Velika ali huda krvavitev lahko ne glede na mesto krvavitve povzroči invalidnost, življenjsko ogroženost ali je celo usodna.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Odmerki dabigatraneteksilata, ki so večji od priporočenega odmerka, povečajo nevarnost krvavitve.
Pri sumu na preveliko odmerjanje lahko s koagulacijskimi testi določimo tveganje krvavitve (glejte poglavji 4.4 in 5.1). S kalibriranim kvantitativnim testom dTT ali ponovljenimi meritvami dTT lahko napovemo čas, v katerem bo dosežena določena raven dabigatrana (glejte poglavje 5.1) tudi po uvajanju dodatnih ukrepov, na primer dialize.
Pri prekomerni antikoagulaciji je včasih treba zdravljenje z dabigatraneteksilatom prekiniti. Ker se dabigatran pretežno izloča preko ledvic, moramo vzdrževati ustrezno diurezo. Zaradi majhne vezave na beljakovine je dabigatran mogoče dializirati, vendar je le malo kliničnih izkušenj, ki bi kazale na tovrstno uporabnost v kliničnih študijah (glejte poglavje 5.2).
Ravnanje pri zapletih zaradi krvavitve
Pri zapletih zaradi krvavitve moramo zdravljenje z dabigatraneteksilatom prekiniti in ugotoviti njen izvor. Glede na klinično situacijo naj zdravnik, ki je zdravilo predpisal, uvede ustrezno podporno zdravljenje, kot je kirurška hemostaza in nadomeščanje krvnega volumna.
Uporabiti je možno koncentrate koagulacijskih faktorjev (aktivirane ali neaktivirane) ali rekombinantni faktor VIIa. Na voljo je nekaj eksperimentalnih podatkov, ki kažejo na možen pomen teh zdravil pri odpravi antikoagulacijskega učinka dabigatrana, zelo malo podatkov pa je o njihovi uporabnosti v klinični rabi in možnem tveganju povratne trombembolije. Po dajanju predlaganih koncentratov koagulacijskih faktorjev so lahko preskusi koagulacije nezanesljivi. Izvide preskusov je treba razlagati previdno. Kadar se pojavi trombocitopenija ali če je bolnik prejel dolgodelujoče antitromobotike, je treba presoditi tudi o uporabi trombocitnih koncentratov. Vse ukrepe simptomatičnega zdravljenja je treba uvajati po zdravnikovi presoji.
Glede na lokalne možnosti se je treba pri pojavu večje krvavitve posvetovati s specialistom za koagulacijo.
Farmakološke lastnosti - Pradaxa 110 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci trombina, oznaka ATC: B01AE07 Mehanizem delovanja
Dabigatraneteksilat je predzdravilo v obliki majhne molekule, ki je brez farmakološkega učinka. Po peroralnem jemanju se hitro absorbira in pretvori v dabigatran s hidrolizo v plazmi in jetrih, ki jo katalizira esteraza. Dabigatran je močen, kompetitiven, reverzibilen direktni zaviralec trombina in glavna učinkovina v plazmi.
Ker omogoča trombin (serinska proteaza) med koagulacijsko kaskado pretvorbo fibrinogena v fibrin, njegovo zaviranje prepreči razvoj tromba. Dabigatran zavira prosti trombin, na fibrin vezani trombin in agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin.
Farmakodinamični učinki
Študije na živalih in vivo ter ex vivo so na različnih živalskih modelih tromboze pokazale, da delujeta dabigatran po intravenskem in dabigatraneteksilat po peroralnem vnosu antitrombotično in antikoagulacijsko.
Študije faze II so pokazale, da je med plazemsko koncentracijo dabigatrana in stopnjo antikoagulacijskega učinka jasna korelacija. Dabigatran podaljša trombinski čas (TT – thrombin time), EKT in aPTČ.
Kalibrirani kvantitativni razredčitveni preskus za določanje trombinskega časa (dTT) daje oceno koncentracije dabigatrana v plazmi, ki jo lahko primerjamo s tovrstnimi pričakovanimi vrednostmi. Če je koncentracija dabigatrana pri kalibriranem preskusu dTT na meji ali pod mejo merljivosti, je treba presoditi o uporabi dodatnega koagulacijskega preskusa, na primer TT, EKT ali aPTČ.
EKT je lahko neposredno merilo aktivnosti neposrednih zaviralcev trombina.
Preskus za določanje aPTČ je zelo dostopen in daje približno oceno jakosti dabigatranovega antikoagulacijskega učinka. Toda občutljivost tega preskusa je omejena, zato zlasti pri velikih koncentracijah dabigatrana ni primeren za natančno količinsko določanje antikoagulacijskega učinka. Čeprav je treba visoke vrednosti aPTČ razlagati previdno, kaže visoka vrednost aPTČ pri bolniku na antikoagulacijo.
Na splošno lahko predvidevamo, da opisana merila antikoagulacijskega delovanja kažejo raven dabigatrana in da jih je možno uporabiti kot vodilo pri ocenjevanju tveganja krvavitve.
Klinična učinkovitost in varnost
Študijo DIVERSITY so izvedli, da bi dokazali učinkovitost in varnost dabigatraneteksilata v primerjavi s standardno nego (SN) za zdravljenje VTE pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot
18. leta starosti. Študija je bila zasnovana kot odprta, randomizirana študija neinferiornosti s paralelnimi skupinami. Vključene bolnike so randomizirali po shemi 2: 1, bodisi v skupino, ki je prejemala dabigatraneteksilat v obliki, primerni starosti (kapsule, obložena zrnca ali peroralna raztopina) (odmerki so bili prilagojeni glede na starost in telesno maso), bodisi SN z nizkomolekularnimi heparini (NMH) ali antagonisti vitamina K ali fondaparinuksom (1 bolnik, star 12 let). Primarni opazovani dogodek je bil sestavljen opazovani dogodek bolnikov s popolno raztopitvijo tromba, odsotnostjo ponovitve VTE in odsotnostjo umrljivosti, povezane z VTE. Merila za izključitev so vključevala aktivni meningitis, encefalitis in znotrajlobanjski absces.
Skupno so randomizirali 267 bolnikov. Od teh se je 176 bolnikov zdravilo z dabigatraneteksilatom in 90 bolnikov v skladu s SN (1 randomiziran bolnik se ni zdravil). 168 bolnikov je bilo starih od 12 do manj kot 18 let, 64 bolnikov od 2 do manj kot 12 let, 35 bolnikov pa je bilo mlajših od 2 let.
Od 267 randomiziranih bolnikov je 81 bolnikov (45,8 %) v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, in 38 bolnikov (42,2 %) v skupini, ki je prejemala SN, izpolnjevalo merila za sestavljeni primarni opazovani dogodek (popolna raztopitev tromba, odsotnost ponovitve VTE in odsotnost umrljivosti, povezane z VTE). Zadevna razlika v stopnjah je pokazala neinferiornost dabigatraneteksilata v primerjavi s SN. Skladne rezultate so na splošno opazili tudi v podskupinah: ni bilo pomembnih razlik pri učinku zdravljenja v podskupinah glede na starost, spol, regijo in prisotnost določenih dejavnikov tveganja. V 3 različnih starostnih podskupinah je bil delež bolnikov, ki so dosegli primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti, v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, 13/22 (59,1 %) pri bolnikih od rojstva do starosti < 2 leti, 21/43 (48,8 %) pri bolnikih, starih od 2 do < 12 let, in 47/112 (42,0 %) pri bolnikih, starih od 12 do < 18 let, v skupini, ki je prejemala SN, pa 7/13 (53,8 %) pri bolnikih od rojstva do starosti < 2 leti, 12/21 (57,1 %) pri bolnikih, starih od 2 do < 12 let, in 19/56 (33,9 %) pri bolnikih, starih od 12 do < 18 let.
O ocenjenih velikih krvavitvah so poročali pri 4 bolnikih (2,3 %) v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, in pri 2 bolnikih (2,2 %) v skupini, ki je prejemala SN. V časih do prve večje krvavitve ni bilo statistično pomembne razlike. Pri 38 bolnikih (21,6 %) v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, in 22 bolnikih (24,4 %) v skupini, ki je prejemala SN, se je pojavila ocenjena krvavitev katere koli kategorije, večina pa je bila kategorizirana kot manjša krvavitev. O sestavljenem opazovanem dogodku ocenjene večje krvavitve (VK) ali klinično pomembne ne-večje (KPNV) krvavitve (med zdravljenjem) so poročali pri 6 bolnikih (3,4 %) v skupini, ki je prejemala dabigatraneteksilat, in pri 3 bolnikih (3,3 %) v skupini, ki je prejemala SN.
Odprto, prospektivno, kohortno, multicentrično študijo faze III z eno skupino za oceno varnosti (1160.108) so izvedli, da bi ocenili varnost dabigatraneteksilata pri preprečevanju ponovitve VTE pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18. leta starosti. Vključitev v študijo je bila dovoljena bolnikom, ki so potrebovali nadaljnjo antikoagulacijo zaradi prisotnosti kliničnega dejavnika tveganja po dokončanju začetnega zdravljenja za potrjeno VTE (ki je trajalo vsaj 3 mesece) ali po zaključku študije DIVERSITY. Bolniki, ki so izpolnjevali merila za vključitev, so prejemali glede na starost in telesno maso prilagojene odmerke dabigatraneteksilata v obliki, primerni starosti (kapsule, obložena zrnca ali peroralna raztopina), dokler ni bil klinični dejavnik tveganja odpravljen ali do največ
12 mesecev. Primarni opazovani dogodki študije so vključevali ponovitev VTE, večje in manjše krvavitve ter umrljivost (skupno in povezano s trombotičnimi ali trombemboličnimi dogodki) po 6 in 12 mesecih. Izide je ocenila neodvisna zakrita komisija za vrednotenje.
Skupno je bilo v študijo vključenih 214 bolnikov; od teh je bilo 162 bolnikov v 1. starostni skupini (od 12 do manj kot 18 let), 43 bolnikov je bilo v 2. starostni skupini (od 2 do manj kot 12 let), 9 pa jih je bilo v 3. starostni skupini (od rojstva do manj kot 2 leti). Med zdravljenjem se je pri 3 bolnikih (1,4 %) v prvih 12 mesecih po začetku zdravljenja pojavila z oceno potrjena ponovitev VTE. O z oceno potrjenih krvavitvah med zdravljenjem so v prvih 12 mesecih poročali pri 48 bolnikih (22,5 %).
Večina krvavitev je bila manjših. Pri 3 bolnikih (1,4 %) se je v prvih 12 mesecih pojavila z oceno
potrjena velika krvavitev. Pri 3 bolnikih (1,4 %) so v prvih 12 mesecih poročali o z oceno potrjeni krvavitvi KPNV. Pojavila se ni nobena smrt med zdravljenjem. Med zdravljenjem se je pri 3 bolnikih (1,4 %) v prvih 12 mesecih pojavil potrombotični sindrom (PTS) ali poslabšanje PTS.
Pri peroralnem dajanju dabigatraneteksilata v skladu z algoritmom za odmerjanje, določenim s protokolom, je bila izpostavljenost v razponu, opaženem pri odraslih z GVT/PE. Na podlagi združene analize farmakokinetičnih podatkov iz študij DIVERSITY in 1160.108 je bila opažena geometrična sredina najmanjše izpostavljenosti pri pediatričnih bolnikih z VTE 53,9 ng/ml pri starosti od 0 do
< 2 let, 63,0 ng/ml pri starosti od 2 do < 12 let in 99,1 ng/ml pri starosti od 12 do < 18 let.
Izkušnje pri odraslih
Absorpcija
Absolutna biološka uporabnost dabigatrana je bila po peroralni uporabi kapsul zdravila Pradaxa približno 6,5 %.
Po peroralni uporabi zdravila Pradaxa pri zdravih prostovoljcih je za farmakokinetiko dabigatrana v plazmi značilno hitro povečanje njegove koncentracije v plazmi – Cmax doseže med 0,5 in 2,0 ure po aplikaciji.
Študija, v kateri so ocenjevali pooperativno absorpcijo dabigatraneteksilata, je 1 do 3 ure po operaciji pokazala razmeroma počasno absorpcijo v primerjavi s podatki za zdrave prostovoljce; profil koncentracije v plazmi v odvisnosti od časa pa je bil enakomeren in brez vrhov koncentracij v plazmi. Koncentracije v plazmi so največje 6 ur po aplikaciji v pooperativnem obdobju, kar je posledica pridruženih dejavnikov, kot so anestezija, pareza prebavil in kirurški učinki in ni povezano s peroralno obliko zdravila. Naslednja študija pa je pokazala, da je absorpcija običajno upočasnjena in zakasnjena le na dan operacije. Naslednje dni se dabigatran hitro absorbira in doseže največje koncentracije v plazmi 2 uri po aplikaciji zdravila.
Hrana ne vpliva na biološko uporabnost dabigatraneteksilata, toda za 2 uri podaljša čas do največje koncentracije v plazmi. Obložena zrnca zdravila Pradaxa niso kompatibilna z mlekom ali mlečnimi izdelki (glejte poglavje 4.5).
Vrednosti Cmax in AUC sta bili sorazmerni z velikostjo odmerka. Porazdelitev
Opazili so, da je pri odraslih vezava dabigatrana na beljakovine v človeški plazmi majhna (34 do
35 %) in neodvisna od koncentracije. Volumen porazdelitve dabigatrana, ki je 60 do 70 l, je bil večji od volumna skupne vode v telesu, kar kaže na zmerno porazdelitev dabigatrana v tkivih.
Biotransformacija
Po peroralni uporabi se dabigatraneteksilat hitro in povsem pretvori v dabigatran, ki je aktivna oblika zdravila v plazmi. Cepitev predzdravila dabigatraneteksilata s hidrolizo, ki jo katalizira esteraza, v aktivno učinkovino dabigatran je prevladujoča presnovna reakcija.
Presnavljanje in izločanje dabigatrana so raziskovali po enkratnem intravenskem odmerku radioaktivno označenega dabigatrana pri zdravih moških. Po intravenskem odmerku se je radioaktivno označen dabigatran pretežno izločal s sečem (85 %). Z blatom se je izločilo 6 % odmerka. Skupno se je 88 do 94 % radioaktivnega odmerka izločilo v 168 urah po odmerku.
Dabigatran se konjugira, pri čemer nastanejo farmakološko aktivni acilglukuronidi. Poznamo štiri pozicijske izomere: 1-O-, 2-O-, 3-O- in 4-O-acilglukuronid, od katerih je delež vsakega manjši od 10 % skupnega dabigatrana v plazmi. Sledi drugih presnovkov so odkrili le z visoko občutljivimi analitičnimi metodami. Dabigatran se pretežno izloča v nespremenjeni obliki s sečem, in sicer s
hitrostjo približno 100 ml/min, kar ustreza hitrosti glomerulne filtracije. Izločanje
Pri zdravih, starejših preizkušancih je plazemska koncentracija dabigatrana pokazala dvoeksponentno zmanjšanje s srednjo končno razpolovno dobo 11 ur. Po več odmerkih je bila končna razpolovna doba približno 12 do 14 ur. Razpolovna doba ni odvisna od velikosti odmerka. Pri okvarjenem ledvičnem delovanju je razpolovna doba podaljšana, kot je navedeno v preglednici 9.
Posebne skupine bolnikov
Ledvična insuficienca
V študijah faze I je izpostavljenost (AUC) dabigatranu po peroralni uporabi dabigatraneteksilata pri odraslih prostovoljcih z zmerno ledvično insuficienco (CrCl med 30 in 50 ml/min) približno 2,7-krat večja kot pri osebah brez ledvične insuficience.
Pri majhnem številu odraslih prostovoljcev s hudo ledvično insuficienco (CrCl 10 do 30 ml/min) je bila izpostavljenost (AUC) dabigatranu približno 6-krat večja in njegova razpolovna doba približno 2-krat daljša kot v populaciji brez ledvične insuficience (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Preglednica 9: Razpolovna doba skupnega dabigatrana pri zdravih preizkušancih in preizkušancih z okvarjenim ledvičnim delovanjem (odrasli)
| hitrost glomerulne filtracije (CrCl)[ml/min] | geometrična sredina (gCV%; razpon) razpolovna doba[h] |
| > 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) |
| > 50 - ≤ 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) |
| > 30 - ≤ 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| ≤ 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0) |
Poleg tega je bila izpostavljenost dabigatranu (pri najnižji in najvišji vrednosti) ocenjena v prospektivni, odprti, randomizirani, farmakokinetični študiji pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF) s hudo ledvično okvaro (opredeljeno kot očistek kreatinina [CrCl] 15-30 ml/min), ki so prejemali 75 mg dabigatraneteksilata dvakrat na dan.
Pri takšnem režimu zdravljenja je geometrična srednja vrednost najnižje koncentracije, ki je izmerjena tik pred dajanjem naslednjega odmerka, 155 ng/ml (gCV 76,9 %) in geometrična srednja vrednost najvišje koncentracije, ki je izmerjena dve uri po uporabi zadnjega odmerka, 202 ng/ml (gCV 70,6 %).
Očistek dabigatrana med hemodializo so proučevali pri 7 bolnikih s končnim stadijem ledvične bolezni in brez atrijske fibrilacije. Hitrost pretoka dializata je bila 700 ml/min, dializa je trajala štiri ure, hitrost pretoka krvi pa je bila 200 ml/min ali 350 do 390 ml/min. Dializa je odstranila 50 % do
60 % koncentracije dabigatrana. Količina snovi, ki se izloči med dializo, je sorazmerna hitrosti pretoka krvi vse do hitrosti pretoka krvi 300 ml/min. Antikoagulacijsko delovanje dabigatrana se je manjšalo z manjšanjem njegovih koncentracij v plazmi, na farmakokinetično/farmakodinamično razmerje pa postopek ni vplival.
Jetrna okvara
Pri 12 odraslih osebah z zmerno jetrno insuficienco (Child-Pugh B) niso zasledili spremembe pri izpostavljenosti dabigatranu v primerjavi z 12 kontrolnimi osebami (glejte poglavje 4.4).
Spol
Med bolniki z atrijsko fibrilacijo so imele ženske povprečno za 30 % večje koncentracije tik pred odmerkom in po odmerku. Prilagajanje odmerka ni priporočeno (glejte poglavje 4.2).
Etnični izvor
Pri belcih, Afroameričanih, hispanih, Japoncih in Kitajcih niso ugotovili medetničnih razlik v
dabigatranovi farmakokinetiki in farmakodinamiki. Farmakokinetične interakcije
Študije interakcij in vitro niso pokazale zaviranja ali indukcije glavnih izoencimov citokroma P450. To so potrdile študije in vivo pri zdravih prostovoljcih, pri katerih ni bilo nikakršnih interakcij zdravila z naslednjimi učinkovinami: atorvastatinom (CYP3A4), digoksinom (interakcija s prenašalcem P-gp) in diklofenakom (CYP2C9).
Farmacevtski podatki - Pradaxa 110 mg
vinska kislina arabski gumi hipromeloza dimetikon 350 smukec
hidroksipropilceluloza
3 leta
Po prvem odprtju aluminijaste vrečke
Po odprtju aluminijaste vrečke, ki vsebuje vrečice z obloženimi zrnci in sušilo, morate zdravilo porabiti v 6 mesecih.
Po prvem odprtju vrečice
Odprte vrečice ne smete shraniti in jo morate porabiti takoj po odprtju. Po pripravi
Zdravilo je treba dati v 30 minutah po mešanju z mehko hrano ali jabolčnim sokom.
Aluminijasto vrečko, ki vsebuje vrečice z obloženimi zrnci, je treba odpreti tik pred uporabo prve vrečice, da se zagotovi zaščita pred vlago.
Po odprtju aluminijaste vrečke je treba posamezne vrečice hraniti neodprte do tik pred uporabo, da se zagotovi zaščita pred vlago.
Aluminijasta vrečka s 60 vrečicami iz PET/Alu/LDPE srebrne barve z obloženimi zrnci in enim sušilom (z oznako »DO NOT EAT«, piktogramom in oznako »SILICA GEL«).