Voranigo 40 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Voranigo je v monoterapiji indicirano za zdravljenje 2. stopnje astrocitoma ali oligodendroglioma, ki pretežno ne kopiči kontrasta, z mutacijo IDH1 R132 ali IDH2 R172 pri odraslih bolnikih in mladostnikih, starejših od 12 let in težkih najmanj 40 kg, ki so imeli le kirurški poseg in nimajo takojšnje potrebe po radioterapiji ali kemoterapiji (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Voranigo mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje pri uporabi zdravil za zdravljenje raka.

Bolniki morajo imeti pred začetkom jemanja zdravila Voranigo z ustreznim diagnostičnim testom potrjeno mutacijo izocitrat dehidrogenaze-1 (IDH1) R132 ali izocitrat dehidrogenaze-2 (IDH2) R172. Prisotnost mutacije IDH1 R132 ali IDH2 R172 mora biti ocenjena z in vitro diagnostikom (IVD) z oznako CE z ustreznim predvidenim namenom. Če IVD z oznako CE ni na voljo, mora biti prisotnost mutacije IDH1 R132 ali IDH2 R172 ocenjena z alternativnim validiranim testom.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Voranigo pri odraslih in mladostnikih, starih 12 ali več let, je 40 mg enkrat na dan za bolnike, ki tehtajo 40 kg ali več. Za bolnike, ki tehtajo manj kot 40 kg, ni mogoče dati priporočil za odmerjanje zdravila zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov.

Zdravljenje je treba nadaljevati do napredovanja bolezni oziroma dokler bolnik prenaša zdravljenje.

Izpuščeni ali zakasnjeni odmerek

Če je odmerek izpuščen ali ga bolnik ne vzame ob običajnem času, mora tablete vzeti, takoj ko je mogoče, v roku 6 ur po izpuščenem odmerku. Naslednji odmerek mora vzeti ob redno predvidenem času.

Če je odmerek izpuščen za več kot 6 ur, ga je treba izpustiti in naslednjega vzeti ob redno predvidenem

času.

Če bolnik odmerek izbruha, ne sme vzeti nadomestnih tablet. Tablete mora vzeti kot običajno naslednji

dan.

Previdnostni ukrepi pred uvedbo zdravila in spremljanje

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Voranigo, vsaka dva tedna prva dva meseca zdravljenja, nato enkrat mesečno prvi dve leti zdravljenja in nato, kot je klinično indicirano, je treba oceniti celotno krvno sliko in biokemijske izvide krvi, vključno z jetrnimi encimi. Nekateri bolniki bodo morda potrebovali pogostejše in stalno spremljanje (glejte poglavje 4.4).

Prilagoditve odmerka za obvladovanje neželenih učinkov

Morda bo potrebna prekinitev odmerjanja ali zmanjšanje odmerka glede na individualno varnost in

prenašanje zdravljenja. Priporočene stopnje zmanjšanja odmerka so navedene v Preglednici 1.

Preglednica 1: Priporočene stopnje zmanjšanja odmerka

Priporočene spremembe odmerka zdravila Voranigo in obvladovanje neželenih učinkov so navedeni v Preglednici 2.

Preglednica 2: Priporočene spremembe odmerka zdravila Voranigo in obvladovanje neželenih učinkov

• Okrevanje v ≤ 28 dneh, nadaljujte zdravljenje z zdravilom Voranigo v enakem odmerku.

• Okrevanje v > 28 dneh, nadaljujte zdravljenje z zdravilom Voranigo z zmanjšanim odmerkom (glejte Preglednico 1).

• Okrevanje v ≤ 28 dneh, nadaljujte zdravljenje z zdravilom Voranigo z zmanjšanim odmerkom (glejte Preglednico 1).

• Če ni okrevanja v ≤ 28 dneh, trajno prekinite zdravljenje z zdravilom Voranigo.

• Nadaljujte zdravljenje z zdravilom Voranigo z zmanjšanim odmerkom (glejte Preglednico 1).

Okrajšave: ALT = alanin aminotransferaza, AST = aspartat aminotransferaza, ULN = zgornja meja

normale (Upper limit of normal).

a Neželeni učinki, ocenjeno po NCI CTCAE = Terminološko poenotena merila neželenih učinkov Nacionalnega onkološkega inštituta, različica 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

b Če je ugotovljena alternativna etiologija, razmislite o ponovnem začetku jemanja zdravila Voranigo v zmanjšanem odmerku (glejte Preglednico 1) po okrevanju do 1. stopnje ali izhodiščne vrednosti.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starih ≥ 65 let, prilagoditev odmerka ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Prilagoditev začetnega odmerka pri bolnikih z ledvično okvaro (ocena glomerulne filtracije [oGF]

> 40 ml/min/1,73 m²) ni priporočljiva. Farmakokinetike vorasideniba in presnovka AGI-69460 niso preučevali pri bolnikih z oGF ≤ 40 ml/min/1,73 m² ali pri bolnikih z ledvično okvaro, ki potrebujejo dializo. Vorasidenib se ne sme uporabljati pri bolnikih z oGF ≤ 40 ml/min/1,73 m² ali pri bolnikih, ki potrebujejo dializo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Jetrna okvara

Prilagoditev začetnega odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro ni priporočljiva (Child-Pugh razred A ali B). Farmakokinetike vorasideniba in AGI-69460 niso preučevali pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh razred C). Vorasidenib je treba uporabljati previdno pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, to populacijo bolnikov je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Klinični podatki pri otrocih, starih od 12 do 18 let, niso na voljo (glejte poglavje 5.1). Način uporabe

Zdravilo Voranigo je za peroralno uporabo.

Tablete se jemljejo enkrat na dan vsak dan ob približno istem času. Bolniki 2 uri pred in še 1 uro po jemanju tablet ne smejo uživati hrane (glejte poglavje 5.2). Tablete je treba pogoltniti cele z vodo. Tablet se ne sme deliti, zdrobiti ali žvečiti, saj podatkov, ki bi potrdili podobno biorazpoložljivost učinkovine pri spremenjenih tabletah, ni na voljo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Hepatotoksičnost

Pri zdravljenju z vorasidenibom v osrednjem kliničnem preskušanju ali v obdobju trženja so pri bolnikih poročali o hepatotoksičnosti, povzročeni z zdravili, vključno z resnimi primeri odpovedi jeter, jetrne nekroze in akutnega hepatitisa (glejte poglavje 4.8).

Jetrne encime (vključno z ALT, AST in gama glutamil transferazo (GGT)) in celokupni bilirubin je treba spremljati pred uvedbo zdravljenja, vsaka dva tedna v prvih dveh mesecih zdravljenja, nato enkrat mesečno prvi dve leti zdravljenja in nato, kot je klinično indicirano. Razmislite o tedenskem spremljanju zvišanih vrednosti ALT ali AST ≤ 3-kratno ULN. Prekinite zdravljenje, zmanjšajte odmerek ali trajno prekinite zdravljenje glede na resnost motenj jetrnih encimov (glejte poglavje 4.2).

Tveganje za rakotvornost

Ugotovitve testiranja na živalih lahko kažejo na potencialno rakotvorno tveganje (predvsem v jetrih, glejte poglavje 5.3). Študije rakotvornosti še niso bile izvedene, dolgoročni klinični podatki o varnosti pa so nezadostni, zato tveganja za rakotvornost pri ljudeh ne moremo izključiti.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Vorasidenib lahko škodi plodu, če ga dajemo nosečnici. Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja opraviti test nosečnosti. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 2 meseca po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo. Ženskam, ki nameravajo zanositi, je treba svetovati, naj poiščejo reproduktivno svetovanje.

Vorasidenib lahko zmanjša sistemske koncentracije hormonskih kontraceptivov, zato je med zdravljenjem in še vsaj 2 meseca po zadnjem odmerku priporočljiva sočasna uporaba pregradne kontracepcije (glejte poglavji 4.5 in 4.6).

Moški bolniki

Moški s partnerkami v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 2 meseca po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo. Moški naj se pred zdravljenjem posvetujejo o kriokonzervaciji sperme (glejte poglavje 4.6).

Jetrna okvara

Varnost in učinkovitost vorasideniba nista bili ugotovljeni pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (Child-Pugh razred C). Vorasidenib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z že obstoječo hudo jetrno okvaro (Child-Pugh razred C), to populacijo bolnikov je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Ledvična okvara

Farmakokinetike in varnosti vorasideniba niso preučevali pri bolnikih z ledvično okvaro z oGF

≤ 40 ml/min/1,73 m² ali pri bolnikih z ledvično okvaro, ki potrebujejo dializo. Vorasidenib se pri teh bolnikih ne sme uporabljati (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Laktoza

Zdravilo Voranigo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima

laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze se morajo izogibati temu zdravilu.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Na podlagi in vitro eksperimentov je vorasidenib močan induktor, saj aktivira pregnanski X receptor (PXR) in lahko vpliva na plazemsko izpostavljenost sočasno uporabljenih zdravil, ki jih presnavljajo ali prenašajo encimi ali prenašalci, katerih izražanje je posredovano s PXR.

Vpliv drugih zdravil na vorasidenib

Močni zaviralci encima CYP1A2

Sočasna uporaba vorasideniba z močnimi zaviralci encima CYP1A2 (fluvoksamin in ciprofloksacin) lahko poveča koncentracijo vorasideniba v plazmi. Med zdravljenjem z vorasidenibom se je treba izogibati sočasni uporabi močnih zaviralcev encima CYP1A2 in razmisliti o alternativnih zdravljenjih z zdravili, ki niso močni zaviralci tega encima.

V in vivo študiji medsebojnega delovanja zdravil je sočasna uporaba 20 mg vorasideniba z močnim zaviralcem encima CYP1A2 (500 mg ciprofloksacina dvakrat na dan dva tedna) povečala maksimalno ^{plazemsko koncentracijo vorasideniba (C}max^{) za 29 % in površino pod krivuljo, ki prikazuje odvisnost} plazemske koncentracije od časa (AUC), za 153 %.

Zmerni induktorji encima CYP1A2

Sočasna uporaba vorasideniba z zmernimi induktorji encima CYP1A2 (fenitoin in rifampicin) lahko zmanjša plazemske koncentracije vorasideniba. Med zdravljenjem z vorasidenibom je treba razmisliti o alternativnih zdravljenjih z zdravili, ki niso zmerni induktorji encima CYP1A2.

Zdravila, ki zavirajo izločanje želodčne kisline

Po sočasni uporabi vorasideniba in učinkovine za zaviranje izločanja želodčne kisline omeprazola niso opazili klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki vorasideniba.

Vpliv vorasideniba na druga zdravila

Substrati citokroma P450 (CYP) z ozkim terapevtskim indeksom

Sočasna uporaba vorasideniba s substrati encimov CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (vključno z, vendar ne omejeno na amitriptilin, alfentanil, ciklosporin, dosulepin, everolimus, fenitoin, fenobarbital, fentanil, fosfenitoin, ifosfamid, imipramin, karbamazepin, kinidin, pimozid, sirolimus, takrolimus, tamoksifen, trimipramin, valprojska kislina in varfarin) lahko zmanjša plazemske koncentracije teh učinkovin. Sočasni uporabi substratov teh encimov z ozkim terapevtskim indeksom z vorasidenibom se je treba izogibati.

Občutljivi substrati encimov CYP brez ozkega terapevtskega indeksa

Sočasna uporaba vorasideniba in občutljivih substratov encimov CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP3A4 brez ozkega terapevtskega indeksa (vključno z, vendar ne omejeno na bupropion, buspiron, celekoksib, darunavir, ibrutinib, midazolam, repaglinid, sakvinavir, tipranavir in

triazolam) lahko zmanjša plazemske koncentracije teh učinkovin. Med zdravljenjem z vorasidenibom je

treba razmisliti o alternativnih zdravljenjih z zdravili, ki niso občutljivi subtrati encima CYP3A4.

Medsebojno delovanje s prenašalci

Vorasidenib in vitro zavira prenašalec BCRP (BCRP – breast cancer resistance protein) (glejte poglavje 5.2).

Pri sočasnem dajanju vorasideniba s substrati BCRP (vključno z, vendar ne omejeno na rosuvastatin) je potrebna previdnost.

Hormonski kontraceptivi

Vorasidenib lahko zmanjša koncentracije hormonskih kontraceptivov, zato je med zdravljenjem in še vsaj 2 meseca po zadnjem odmerku priporočljiva sočasna uporaba pregradne kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Priporočljivo je, da ženske v rodni dobi pred začetkom zdravljenja z vorasidenibom opravijo test

nosečnosti (glejte poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi in moški s partnerkami v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj 2 meseca po zadnjem odmerku uporabljati učinkovito kontracepcijo. Ker vpliv vorasideniba na presnovo in učinkovitost sistemsko delujočih hormonskih kontraceptivov ni bil raziskan, je za preprečitev nosečnosti priporočljiva sočasna uporaba drugih načinov kontracepcije, na primer pregradne kontracepcije (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Nosečnost

Podatkov o uporabi vorasideniba pri nosečnicah ni ali pa so omejeni. Študije na živalih so pokazale toksičnost za razvoj zarodka in ploda (glejte poglavje 5.3).

Vorasideniba ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Bolnike je treba obvestiti o možnem tveganju za plod, če se zdravilo uporablja pri ženskah v rodni dobi ali pri moških s partnerkami v rodni dobi.

Dojenje

Ni znano, ali se vorasidenib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Med zdravljenjem z vorasidenibom in še vsaj 2 meseca po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu vorasideniba na plodnost pri človeku. V študiji toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih na živalskih samicah in samcih so opazili neželene učinke na reproduktivnih organih (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen teh učinkov ni znan. Bolnikom, ki načrtujejo nosečnost, je treba svetovati, naj poiščejo reproduktivno svetovanje, moški naj se pred zdravljenjem posvetujejo o krioprezervaciji sperme (glejte poglavje 4.4).

Vorasidenib nima vpliva ali ima zanemarjiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki, vključno z laboratorijskimi anomalijami, so bili zvišanje ravni ALT (59,3

%), zvišanje ravni AST (45,5 %), zvišanje ravni GGT (37,7 %), utrujenost (36,5 %) in driska (24,6 %).

Najpogostejši neželeni učinki ≥ 3. stopnje so bili zvišana raven ALT (9,6 %), zvišana raven AST (4,2

%) in zvišana raven GGT (3,0 %).

Resni neželeni učinki, kot so jetrna odpoved, avtoimunski hepatitis in zvišanje ravni ALT, so se pojavili vsak pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Voranigo.

O trajni prekinitvi zdravljenja z vorasidenibom zaradi zvišanja ravni ALT ≥ 3. stopnje oziroma avtoimunskega hepatitisa so poročali pri 3,0 % oziroma 0,6 % bolnikov.

Prekinitve odmerjanja zaradi neželenih učinkov so se pojavile pri 18,6 % bolnikov, zdravljenih z vorasidenibom. Najpogostejša neželena učinka, zaradi katerih je bila potrebna prekinitev odmerjanja, sta bila zvišanje ravni ALT (14,4 %) in AST (6,0 %).

Zmanjšanje odmerka vorasideniba zaradi neželenih učinkov se je pojavilo pri 9,6 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinek, zaradi katerega je bilo potrebno zmanjšanje odmerka, je bilo zvišanje ravni ALT (7,8 %).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki, opisani v tem poglavju, so pridobljeni iz podatkov klinične študije (klinična študija INDIGO, n = 167) in iz izkušenj z zdravilom Voranigo v obdobju trženja.

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z vorasidenibom, so prikazani v

Preglednici 3 in razdeljeni glede na MedDRA klasifikacijo organskih sistemov ter pogostnost.

Kategorije pogostnosti neželenih učinkov so naslednje: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). Znotraj vsake kategorije organskega sistema in pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z vorasidenibom

* Ugotovljeno med uporabo zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet.

a Laboratorijska anomalija je definirana kot nova anomalija ali poslabšanje obstoječe anomalije za vsaj eno stopnjo od izhodiščne ali pa izhodiščna stopnja ni znana.

Opis izbranih neželenih učinkov

Hepatotoksičnost

V klinični študiji INDIGOje 18,6 % bolnikov od 167, zdravljenih z vorasidenibom, doživelo zvišanje ravni ALT > 3x ULN, 8,4 % bolnikov pa je doživelo zvišanje ravni AST > 3x ULN. Med temi bolniki jih je 1,2 % imelo sočasno zvišanje ravni ALT ali AST > 3x ULN in celokupnega bilirubina > 2x ULN. Zvišanje ravni jetrnih encimov in bilirubina je bilo prehodno in se je izboljšalo ali odpravilo s prilagoditvijo odmerka ali trajno prekinitvijo zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Mediana časa do pojava prvega dogodka zvišanja ravni AST in ALT (katerekoli stopnje) je bila 85,0 dni (razpon: 14–451 dni) oziroma 57,0 dni (razpon: 1–506 dni). O vsakem od naslednjih neželenih učinkov – odpoved jeter, jetrna nekroza in avtoimunski hepatitis – so v študiji INDIGO pri vorasidenibu poročali po enkrat (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V primeru prevelikega odmerjanja se bo toksičnost verjetno pokazala kot poslabšanje neželenih učinkov, povezanih z vorasidenibom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba skrbno spremljati in jim nuditi ustrezno podporno oskrbo (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za preveliko odmerjanje vorasideniba ni specifičnega protistrupa.