Trimbow 88 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov prašek za inhaliranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
formoterolijev fumarat dihidrat 5 µg / 1 odmerek
glikopironij 9 µg / 1 odmerek
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Trimbow 88 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov
Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB)
Vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih z zmerno do hudo obliko kronične obstruktivne pljučne bolezni (KOPB), ki ni ustrezno zdravljena s kombinacijo inhalacijskega kortikosteroida in dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 ali s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev (za učinke na obvladovanje simptomov in preprečevanje poslabšanja glejte poglavje 5.1).
Astma
Vzdrževalno zdravljenje astme pri odraslih, pri katerih astma ni ustrezno nadzorovana z vzdrževalnim zdravljenjem s kombinacijo dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 ter srednjih odmerkov inhalacijskega kortikosteroida in ki so imeli v preteklem letu eno ali več poslabšanj astme.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek sta dve inhalaciji dvakrat na dan.
Največji odmerek sta dve inhalaciji dvakrat na dan.
Posebne populacije
Starejši
Pri starejših bolnikih (starih 65 let ali več) odmerka ni treba prilagajati.
Okvara ledvic
Zdravilo Trimbow se lahko uporablja v priporočenem odmerku pri bolnikih z blago (stopnjo glomerularne filtracije [GFR] od ≥ 50 do < 80 ml/min/1,73 m2) do zmerno (GFR od ≥ 30 do < 50 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic. Uporaba pri bolnikih s hudo (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo (GFR < 15 ml/min/1,73 m2), ki zahteva dializno zdravljenje, zlasti v povezavi s pomembnim zmanjšanjem telesne mase, je možna le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Relevantnih podatkov o uporabi zdravila Trimbow pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) ni, zato je treba zdravilo pri teh bolnikih uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Zdravilo Trimbow ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji (pri otrocih, starih do 18 let) za indikacijo KOPB.
Način uporabe
Za inhaliranje.
Inhalator se aktivira z vdihom. Za zagotovitev pravilne uporabe zdravila mora zdravnik ali drug zdravstveni delavec bolniku pokazati, kako se inhalator pravilno uporablja, nato pa redno preverjati ustreznost bolnikove tehnike inhaliranja (glejte spodnja "Navodila za uporabo").
Bolniku je treba svetovati, da natančno prebere Navodilo za uporabo in sledi napotkom v navodilu.
Po vsakem inhaliranju naj si bolnik izpere usta ali grgra vodo, a naj je ne pogoltne, ali pa si umije zobe (glejte poglavje 4.2).
Navodila za uporabo
Okence števca odmerkov
Pokrovček
Reže za zrak
Ustnik
Bolnika seznanite z napotki za uporabo inhalatorja
- Če mošnjiček ni zapečaten ali je poškodovan oziroma če je inhalator videti počen ali poškodovan, ga mora bolnik vrniti farmacevtu, ki ga je izdal, in dobiti novega.
- Bolnik mora zapisati datum odprtja mošnjička na nalepko na škatli.
- Okence števca odmerkov mora kazati "120". Če je prikazana številka manjša od "120", mora bolnik inhalator vrniti osebi, ki ga je izdala, in dobiti novega.
Uporaba inhalatorja
Bolnik naj med inhaliranjem iz inhalatorja stoji ali vzravnano sedi. Upoštevati je treba spodnje korake.
- Bolnik naj inhalator drži v pokončnem položaju, preveri število odmerkov (katera koli številka med "1" in "120" pomeni, da so še na voljo odmerki) in povsem odpre pokrovček.
- Bolnik naj počasi izdihnej kolikor zmore brez neprijetnega občutka, da izprazni pljuča.
- Bolnik naj z ustnicami objame ustnik, tako da so reže za zrak proste oziroma da ne inhalira v reže za zrak.
- Bolnik naj močno in globoko vdihne skozi usta. Med jemanjem odmerka bo lahko zaznal okus ali zaslišal oziroma začutil klik.
- Nato naj bolnik vzame inhalator iz ust, zadrži sapo tako dolgo, kolikor zmore, da mu še ni neprijetno (5-10 sekund) in potem počasi izdihne. Bolnik naj ne izdihne v inhalator.
- Po uporabi naj bolnik inhalator znova postavi v pokončni položaj, do konca zapre pokrovček in preveri števec odmerkov, da se prepriča, da se številka pomakne za eno navzdol.
- Če mora bolnik vzeti dodatni odmerek, naj ponovi korake 1–6.
OPOMBA: Če bolnik ni inhaliral skozi inhalator, se število inhalacij, prikazano v okencu na ohišju, po zaprtju pokrovčka ne zmanjša. Bolniku je treba povedati, naj pokrovček inhalatorja odpre le, ko je to potrebno. Če bolnik odpre inhalator, ne da bi inhaliral, nato pa zapre pokrovček, se odmerek premakne nazaj v posodo za prašek v inhalatorju; naslednji odmerek se lahko varno inhalira.
Čiščenje
Redno čiščenje inhalatorja običajno ni potrebno. Bolnik lahko inhalator po uporabi očisti s suho krpo ali robčkom, vendar ne z vodo ali drugimi tekočinami.
Preobčutljivost na učinkovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ni za akutno uporabo
To zdravilo ni indicirano za zdravljenje akutnih epizod bronhospazmov ali za zdravljenje akutnega poslabšanja bolezni (tj. kot rešilno zdravljenje).
Preobčutljivost
Po jemanju zdravila so poročali o takojšnjih preobčutljivostnih reakcijah. Če se pojavijo znaki, ki kažejo na alergijsko reakcijo, zlasti angioedem (vključno s težavami pri dihanju ali požiranju, oteklostjo jezika, ustnic in obraza), urtikarijo ali kožni izpuščaj, je treba zdravljenje takoj prekiniti in uvesti drugo zdravljenje.
Paradoksni bronhospazem
Paradoksni bronhospazem se lahko pojavi s takojšnjim poslabšanjem piskajočega dihanja in kratke sape po odmerjanju. To je treba takoj zdraviti s hitrodelujočim inhalacijskim bronhodilatatorjem (olajševalcem). Zdravljenje je treba takoj prekiniti, bolnika pregledati in uvesti drugo zdravljenje, če je to potrebno.
Poslabšanje bolezni
Priporoča se, da se zdravljenje ne prekine nenadoma. Če bolniki menijo, da zdravljenje ni učinkovito, naj zdravljenje nadaljujejo, vendar naj poiščejo medicinski nasvet. Povečana uporaba olajševalnih bronhodilatatorjev kaže na slabšanje osnovne bolezni, zato je treba zdravljenje ponovno oceniti.
Nenadno ali napredujoče slabšanje simptomov je lahko življenjsko ogrožajoče, zato mora bolnika
nujno pregledati zdravnik.
Kardiovaskularni učinki
Zaradi prisotnosti dolgodelujočegega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 in dolgodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev je treba zdravilo Trimbow uporabljati previdno pri bolnikih s srčnimi aritmijami, zlasti z atrioventrikularnim blokom tretje stopnje in tahiaritmijami (pospešeno in/ali nepravilno bitje srca, vključno z atrijsko fibrilacijo), idiopatsko subvalvularno aortno stenozo, hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo, hudo boleznijo srca (zlasti akutni miokardni infarkt, ishemična bolezen srca, kongestivno srčno popuščanje), okluzivnimi boleznimi žilja (zlasti arterioskleroza), arterijsko hipertenzijo in anevrizmo.
Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov z znanim podaljšanjem intervala QTc ali sumom nanj (QTc > 450 milisekund za moške ali > 470 milisekund za ženske), bodisi prirojenim ali povzročenim z zdravili. Bolniki z diagnozo opisanih kardiovaskularnih bolezni so bili izključeni iz kliničnih študij z zdravilom Trimbow. Omejeni podatki pri astmatičnih bolnikih s sočasnimi kardiovaskularnimi boleznimi ali dejavniki tveganja kažejo, da je pri teh bolnikih tudi večje tveganje za neželene učinke, kot so lokalne glivične okužbe ali disfonija (glejte poglavje 4.8).
Če je načrtovana anestezija s halogeniranimi anestetiki, je treba zagotoviti, da se zdravilo Trimbow ne
uporabi vsaj 12 ur pred začetkom anestezije, saj obstaja tveganje srčnih aritmij.
Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov s tirotoksikozo, sladkorno boleznijo, feokromocitomom in nezdravljeno hipokaliemijo.
Pljučnica pri bolnikih s KOPB
Pri bolnikih s KOPB, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, so opažali večjo pojavnost pljučnice, tudi pljučnice, ki je zahtevala sprejem v bolnišnico. Obstajajo določeni dokazi, da se tveganje za pljučnico povečuje s povečevanjem odmerka steroida, vendar to ni bilo dokončno dokazano v vseh študijah.
Ni dokončnih kliničnih dokazov, da se stopnja tveganja za pljučnico znotraj skupine inhalacijskih
kortikosteroidnih zdravil razlikuje.
Zdravniki morajo biti pri bolnikih s KOPB pozorni na morebiten pojav pljučnice, kajti klinične značilnosti takšne okužbe se prekrivajo s simptomi poslabšanj KOPB.
Med dejavniki tveganja za pljučnico pri bolnikih s KOPB so trenutno kajenje, višja starost, nizek
indeks telesne mase (ITM) in huda oblika KOPB.
Sistemski učinki kortikosteroidov
Pri vseh inhalacijskih kortikosteroidih se lahko pojavijo sistemski učinki, zlasti ob velikih odmerkih, ki se jih jemlje dolgo časa. Dnevni odmerek zdravila Trimbow ustreza srednjemu odmerku inhalacijskega kortikosteroida; poleg tega so ti učinki bistveno manj verjetni med uporabo inhalacijskih kortikosteroidov kot med uporabo peroralnih kortikosteroidov. Možni sistemski učinki vključujejo: Cushingov sindrom, z njim povezane značilnosti, supresija delovanja nadledvičnih žlez, upočasnitev rasti, zmanjšanje mineralne gostote kosti in redkeje vrsto psiholoških ali vedenjskih učinkov, vključno s psihomotorično hiperaktivnostjo, motnjami spanja, anksioznostjo, depresijo ali agresijo (zlasti pri otrocih). Zato so redni pregledi bolnikov pomembni, odmerek inhalacijskih kortikosteroidov pa je treba zmanjšati na najmanjši odmerek, ki še zagotavlja učinkovit nadzor nad astmo (glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Trimbow je treba pri bolnikih z aktivno ali mirujočo pljučno tuberkulozo ter pri bolnikih z glivično in virusno okužbo dihal uporabljati previdno.
Hipokaliemija
Zdravljenje z agonistom adrenergičnih receptorjev beta2 lahko povzroči potencialno resno hipokaliemijo. To lahko povzroči neželene kardiovaskularne učinke. Posebna pozornost se svetuje pri bolnikih s hudo boleznijo, ker lahko hipoksija stopnjuje ta učinek. Hipokaliemijo lahko okrepi tudi sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, ki lahko inducirajo hipokaliemijo, kot so derivati ksantina, steroidi in diuretiki (glejte poglavje 4.5).
Previdnost se priporoča tudi pri uporabi številnih olajševalnih bronhodilatatorjev. V takih situacijah se priporoča nadziranje serumske koncentracije kalija.
Hiperglikemija
Inhaliranje formoterola lahko povzroči povišanje ravni glukoze v krvi. Zato je treba med zdravljenjem
spremljati ravni glukoze v krvi po uveljavljenih smernicah za bolnike s sladkorno boleznijo.
Antiholinergični učinek
Glikopironij je treba pri bolnikih z glavkomom z zaprtim zakotjem, prostatično hiperplazijo ali zastajanjem urina uporabljati previdno. Bolnike je treba obvestiti o znakih in simptomih akutnega glavkoma z zaprtim zakotjem in jim naročiti, naj prenehajo zdravljenje in se takoj posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo ti znaki ali simptomi.
Prav tako se zaradi antiholinergičnega učinka glikopironija dolgotrajnega sočasnega dajanja z drugimi zdravili, ki vsebujejo antiholinergike, ne priporoča (glejte poglavje 4.5).
Bolniki s hudo okvaro ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, vključno s tistimi s končno ledvično odpovedjo, ki zahteva dializno zdravljenje, zlasti če je povezana s pomembnim zmanjšanjem telesne mase, se lahko zdravilo Trimbow uporablja le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj (glejte poglavje 5.2). Te bolnike je treba spremljati zaradi možnih neželenih učinkov.
Bolniki s hudo okvaro jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se lahko zdravilo Trimbow uporablja le, če so pričakovane koristi večje od možnih tveganj (glejte poglavje 5.2). Te bolnike je treba spremljati zaradi možnih neželenih učinkov.
Preprečevanje orofaringealnih okužb
Z namenom zmanjšanja orofaringealnih okužb s kandido je treba bolnikom svetovati, da si usta izperejo z vodo ali jo grgrajo, a naj je ne pogoltnejo, ali da si po inhaliranju predpisanega odmerka umijejo zobe.
Motnje vida
Pri sistemski in topični uporabi kortikosteroidov lahko poročajo o motnjah vida. Če se pri bolniku pojavijo simptomi, kot so zamegljen vid ali druge motnje vida, ga je potrebno upoštevati za napotitev k oftalmologu zaradi ovrednotenja možnih vzrokov, ki lahko vključujejo katarakto, glavkom ali redke bolezni, kot je centralna serozna horioretinopatija, o katerih so poročali po sistemski in topični uporabi kortikosteroidov.
Postopno prilagajanje zdravljenja
Bolnike mora redno ponovno ocenjevati zdravnik, da se zagotovi, da odmerki beklometazona/formoterola/glikopironija ostanejo optimalni in se spremenijo samo po nasvetu zdravnika.
Vsebnost laktoze
Zdravilo vsebuje laktozo.
Laktoza vsebuje majhne količine mlečnih beljakovin, ki lahko povzročijo alergijske reakcije.
Farmakokinetično medsebojno delovanje
Ker se glikopironij izloča v glavnem skozi ledvice, se lahko pojavijo interakcije z zdravili, ki vplivajo na mehanizem ledvičnega izločanja (glejte poglavje 5.2). Učinek zaviranja organskega kationskega prenašalca (z uporabo cimetidina kot primarnega zaviralca prenašalcev OCT2 in MATE1) v ledvicah na dispozicijo inhaliranega glikopironija je pokazal omejeno povečanje skupne sistemske izpostavljenosti (AUC0-t) za 16 % in majhno zmanjšanje ledvičnega izločanja za 20 % zaradi sočasnega dajanja cimetidina.
Beklometazon je manj odvisen od presnove s pomočjo encimov CYP3A kot nekateri drugi kortikosteroidi in na splošno medsebojno delovanje ni verjetno, vendar ni mogoče izključiti možnosti sistemskih učinkov pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A (npr. ritonavirja, kobicistata), zato se pri uporabi tovrstnih zdravil priporočata previdnost in ustrezno spremljanje.
Farmakodinamično medsebojno delovanje
V povezavi s formoterolom
Nekardioselektivnim zaviralcem beta-adrenergičnih receptorjev (vključno s kapljicami za oko) se je treba pri bolnikih, ki uporabljajo inhalacijski formoterol, izogniti. Če se dajejo zaradi nujnih razlogov, se učinek formoterola zmanjša ali izniči.
Sočasna uporaba drugih beta-adrenergičnih zdravil ima lahko aditivni učinek, zato je pri
predpisovanju drugih beta-adrenergičnih zdravil sočasno s formoterolom potrebna previdnost.
Sočasno zdravljenje s kinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminiki, zaviralci monoaminooksidaze, tricikličnimi antidepresivi in fenotiazini lahko podaljša interval QT in poveča tveganje ventrikularnih aritmij. Poleg tega lahko L-dopa, L-tiroksin, oksitocin in alkohol zmanjšajo toleranco srca za simpatikomimetike beta2.
Sočasno zdravljenje z zaviralci monoaminooksidaze, vključno z zdravili, ki imajo podobne lastnosti
kot furazolidon in prokarbazin, lahko pri bolnikih sproži hipertenzivno reakcijo.
Pri tistih bolnikih, ki sočasno dobijo anestetik iz skupine halogeniranih ogljikovodikov, je večja
nevarnost pojava aritmij.
Sočasno zdravljenje z derivati ksantina, steroidi ali diuretiki lahko še okrepi morebitno hipokaliemično delovanje agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, zdravljenih z digitalisovimi glikozidi, lahko hipokaliemija poveča nagnjenost k motnjam srčnega ritma.
V povezavi z glikopironijem
Dolgotrajnega sočasnega dajanja zdravila Trimbow z drugimi zdravili, ki vsebujejo antiholinergike, niso preučili in se zato ne priporoča (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi zdravila Trimbow pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Znano je, da
glukokortikoidi povzročajo učinke v zgodnji gestacijski fazi, medtem ko imajo beta2-simpatomimetiki,
kot je formoterol, tokolitične učinke. Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo in med porodom
uporabi zdravila Trimbow bolje izogibati.
Zdravilo Trimbow se lahko med nosečnostjo uporablja le, če so pričakovane koristi za mater večje od možnega tveganja za zarodek. Pri dojenčkih in novorojenčkih, rojenim materam, ki so prejele večje odmerke, je treba zato spremljati pojav zaviranja nadledvičnih žlez.
Dojenje
Ni relevantnih kliničnih podatkov o uporabi zdravila Trimbow med dojenjem pri ljudeh.
Glukokortikoidi se izločajo v materino mleko. Razumno je predvidevati, da se tudi beklometazondipropionat in njegovi presnovki izločajo v materino mleko.
Ni znano, ali se formoterol ali glikopironij (vključno z njunimi presnovki) izločata v materino mleko, a so ju zaznali v mleku živali v laktaciji. Antiholinergiki kot glikopironij lahko zavrejo laktacijo.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Trimbow, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Specifičnih študij varnosti zdravila Trimbow glede plodnosti pri ljudeh niso izvedli. Študije na živalih
so pokazale vpliv na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Trimbow nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V 4-tedenski študiji je bil varnostni profil zdravila Trimbow v obliki praška za inhaliranje podoben, kot so ga opazili pri zdravilu Trimbow v obliki raztopine pod tlakom.
Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih s KOPB oz. astmo z zdravilom Trimbow v obliki raztopine pod tlakom so bili disfonija (0,3 % oz. 1,5 %) in oralna kandidiaza (0,8 % oz. 0,3 %), ki sta normalno povezani z inhalacijskimi kortikosteroidi; mišični spazmi (0,4 % oz. 0,2 %), ki se lahko pripišejo sestavini dolgodelujočega agonista adrenergičnih receptorjev beta2 in suha usta (0,4 % oz. 0,5 %), kar je običajni antiholinergični učinek. Podobno so tudi pri zdravilu Trimbow v obliki praška za inhaliranje poročali o suhih ustih pri dveh bolnikih (0,6 %). Pri bolnikih z astmo neželeni učinki običajno prevladujejo v prvih 3 mesecih po začetku zdravljenja in postanejo manj pogosti pri dolgoročni uporabi (po 6 mesecih zdravljenja).
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, ki so se pojavili v kliničnih študijah in izkušnjah v obdobju trženja zdravila, in so povezani z beklometazondipropionatom/formoterolom/glikopironijem, in seznam neželenih učinkov za posamezne sestavine na trgu so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Pogostnost neželenih učinkov |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnica (pri bolnikih s KOPB), faringitis, oralna kandidiaza, okužba sečil1, nazofaringitis1 | pogosti |
| gripa1, oralna glivična okužba, orofaringealna kandidiaza, ezofagealna kandidiaza, glivični (oro)faringitis, sinusitis1, rinitis1, gastroenteritis1,vulvovaginalna kandidiaza1 | občasni | |
| okužbe spodnjih dihal (glivične) | redki | |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | granulocitopenija1 | občasni |
| trombocitopenija1 | zelo redki | |
| Bolezni imunskega sistema | alergijski dermatitis1 | občasni |
| preobčutljivostne reakcije, vključno z eritemom, edemom ustnic, obraza, oči in faringealnim edemom | redki | |
| Bolezni endokrinegasistema | supresija nadledvične žleze1 | zelo redki |
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija, hiperglikemija | občasni |
| zmanjšan apetit | redki | |
| Psihiatrične motnje | nemir1 | občasni |
| psihomotorična hiperaktivnost1, motnje spanja1, anksioznost, depresija1, agresija1, spremenjeno vedenje(predvsem pri otrocih)1 | neznana pogostnost | |
| nespečnost | redki | |
| Bolezni živčevja | glavobol | pogosti |
| tremor, omotica, disgevzija1, hipoestezija1 | občasni | |
| hipersomnija | redki | |
| Očesne bolezni | zamegljen vid1 (glejte tudi poglavje 4.4) | neznana pogostnost |
| glavkom1, katarakta1 | zelo redki | |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | otosalpingitis1 | občasni |
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, tahikardija, tahiaritmija1,palpitacije | občasni |
| angina pektoris (stabilna1 in nestabilna), ekstrasistole(ventrikularne1 ali supraventrikularne), nodalni ritem, sinusna bradikardija | redki | |
| Žilne bolezni | hiperemija1, vročinski oblivi1, hipertenzija | občasni |
| ekstravazacija krvi | redki | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | disfonija | pogosti |
| astmatična kriza1, kašelj, produktivni kašelj1, draženje žrela, epistaksa1, faringealni eritem | občasni | |
| paradoksni bronhospazem1, poslabšanje astme,orofaringealna bolečina, faringealno vnetje, suho žrelo | redki | |
| dispneja1 | zelo redki | |
| Bolezni prebavil | driska1, suha usta, disfagija1, navzea1, dispepsija1,skeleč občutek na ustnicah1, zobni karies1, (aftozni) stomatitis | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj1, urtikarija, pruritus, hiperhidroza1 | občasni |
| angioedem1 | redki | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | mišični spazem, mialgija, bolečine v okončinah1, mišično-skeletna bolečina v prsnem košu1 | občasni |
| zaostanek v rasti1 | zelo redki | |
| Bolezni sečil | disurija, retencija urina, nefritis1 | redki |
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Pogostnost neželenih učinkov |
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | utrujenost1 | občasni |
| astenija | redki | |
| periferni edem1 | zelo redki | |
| Preiskave | zvečanje ravni C-reaktivnega proteina1, počano število trombocitov1, zvečanje vrednosti prostih maščobnih kislin1, zvečanje ravni insulina v krvi1, zvečanje vrednosti ketonskih teles v krvi1, zmanjšanje ravnikortizola1 | občasni |
| zvišanje krvnega tlaka1, znižanje krvnega tlaka1 | redki | |
| zmanjšanje kostne gostote1 | zelo redki |
1 Neželeni učinki, poročani v povzetku glavnih značilnosti zdravila za vsaj eno od posamičnih sestavin, ki pa jih niso opazili med neželenimi učinki v kliničnem razvoju zdravila Trimbow
Med neželenimi učinki, ki so jih opazili, so naslednji običajno povezani z:
Beklometazondipropionatom
Pljučnica, oralna glivična okužba, glivična okužba spodnjih dihal, disfonija, draženje žrela, hiperglikemija, psihiatrične motnje, zmanjšanje ravni kortizola, zamegljen vid;
Formoterolom
Hipokaliemija, hiperglikemija, tremor, palpitacije, mišični spazmi, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, zvišanje krvnega tlaka, znižanje krvnega tlaka, atrijska fibrilacija, tahikardija, tahiaritmija, angina pektoris (stabilna in nestabilna), ventrikularne ekstrasistole, nodalni ritem;
Glikopironijem
Glavkom, atrijska fibrilacija, tahikardija, palpitacije, suha usta, zobni karies, disurija, retencija urina,
okužba sečil.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Preveliko odmerjanje zdravila Trimbow lahko povzroči znake in simptome zaradi farmakološkega delovanja posamičnih sestavin, vključno s tistimi, ki se pojavijo pri prevelikem odmerjanju drugih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 ali antiholinergikov in so skladni z znanimi učinki razreda inhalacijskih kortikosteroidov (glejte poglavje 4.4). Če pride do prevelikega odmerjanja je treba bolnikove simptome zdraviti podporno in bolnika ustrezno spremljati, kot je potrebno.
Farmakološke lastnosti - Trimbow 88 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, adrenergiki v kombinaciji z antiholinergiki, vključno s kortikosteroidi v trojnih kombinacijah, oznaka ATC: R03AL09.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Zdravilo Trimbow vsebuje beklometazondipropionat, formoterol in glikopironij
(kombinacija BDP/FF/G) v obliki suhega praška, iz katerega nastane izredno fini aerosol z izredno majhnimi delci in kodepozicijo treh učinkovin. Aerosolni delci zdravila Trimbow so povprečno veliko manjši kot delci v formulacijah, ki niso v obliki izredno majhnih delcev. Beklometazondipropionat v obliki izredno majhnih delcev ima veliko močnejši učinek kot formulacije, kjer porazdelitev ni v obliki izredno majhnih delcev (100 mikrogramov beklometazondipropionata v obliki izredno majhnih delcev v zdravilu Trimbow ustreza 250 mikrogramom beklometazondipropionata v formulacijah, ki niso v obliki izredno majhnih delcev).
Beklometazondipropionat
V priporočenih odmerkih inhalirani beklometazondipropionat deluje v pljučih glukokortikoidno protivnetno. Glukokortikoidi se obsežno uporabljajo za zaviranje vnetij pri kroničnih vnetnih boleznih dihalnih poti. Njihovo delovanje poteka z vezavo na glukokortikoidne receptorje v citoplazmi, kar poveča transkripcijo genov, ki kodirajo protivnetne proteine.
Formoterol
Formoterol je selektivni agonist adrenergičnih receptorjev beta2, ki pri bolnikih z reverzibilno obstrukcijo dihal povzroči sprostitev gladkih mišic v bronhijih. Bronhodilatacijski učinek se pojavi hitro, od 1 do 3 minut po inhalaciji, in traja 12 ur po uporabi odmerka.
Glikopironij
Glikopironij je dolgodelujoči antagonist muskarinskih receptorjev (antiholinergik) z visoko afiniteto, ki se uporablja za inhaliranje pri bronhodilatatornem zdravljenju. Glikopironij deluje tako, da zavira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na gladke mišične celice v dihalnih poteh, s čimer omogoči dilatacijo dihalnih poti. Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptorjev z visoko afiniteto in dokazali so, da je za humane receptorje M3 več kot 4-krat bolj selektiven kot za humane receptorje M2.
Klinična učinkovitost in varnost
Zdravilo Trimbow v obliki praška za inhaliranje
Razvojni program zdravila Trimbow v obliki praška za inhaliranje, izveden s kombinacijo BDP/FF/G 88/5/9, je vključeval eno 4-tedensko študijo neinferiornosti. Študija TRI-D je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, dvojno zakrita, z aktivno kontrolo nadzorovana, 3-smerna navzkrižna študija, v kateri so primerjali 3 obdobja po 4 tedne trajajočega zdravljenja z kombinacijo BDP/FF/G v obliki praška za inhaliranje, kombinacijo BDP/FF/G v obliki inhalacijske raztopine pod tlakom ali s fiksnim odmerkom kombinacije beklometazondipropionata in formoterola 100/6 mikrogramov v obliki inhalacijske raztopine pod tlakom, pri čemer so v vseh primerih zdravilo dali v obliki 2 inhalacij dvakrat na dan, obdobja pa so bila ločena z 2-tedenskimi obdobji izločanja zdravila pri bolnikih s stabilno, zmerno do hudo obliko KOPB. Soprimarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila sprememba od izhodišča v vrednosti FEV1 AUC0-12h, normalizirani s časom, in v najnižji vrednosti FEV1 v obdobju 24 ur na 28. dan.
Vpliv na pljučno funkcijo
Randomiziranih je bilo 366 bolnikov. Neinferiornost kombinacije BDP/FF/G v obliki praška za inhaliranje v primerjavi z kombinacijo BDP/FF/G v obliki inhalacijske raztopine pod tlakom je bila dokazana za oba soprimarna opazovana dogodka, pri čemer so bile spodnje meje intervala zaupanja prilagojenih povprečnih razlik nad mejo neinferiornosti –50 ml: v obdobju 24 ur na 28. dan so bile prilagojene povprečne razlike (95-% IZ) za FEV1 AUC0-12h –20 ml (–35; –6), za najnižjo vrednost FEV1 pa 3 ml (–15; 20).
Kombinacija BDP/FF/G je tako v obliki praška za inhaliranje kot tudi inhalacijske raztopine pod tlakom bistveno izboljšala vrednosti FEV1 AUC0-12h v primerjavi s fiksnim odmerkom kombinacije beklometazondipropionata in formoterola v obliki inhalacijske raztopine pod tlakom, in sicer za 85 ml (95-% IZ: 70; 99) oziroma 105 ml (95-% IZ: 90; 120) (p < 0,001 pri obeh).
Inspiratorni pretok
Izvedli so odprto študijo s placebom, z namenom potrditve, da na inspiratorni pretok, ki bi ga lahko ustvarili skozi inhalator, ne vplivajo bolnikova starost, bolezen in resnost bolezni ter bi zato lahko dosegli aktivacijo in zagotovili prejem učinkovin iz pripomočka pri vseh bolnikih. Primarni opazovani dogodek je bil odstotek bolnikov v posamezni starostni skupini in skupini bolezni, ki so bili sposobni aktivirati inhalator. V študiji je sodelovalo devetinosemdest bolnikov v starostnem razponu 5 - 84 let, vključno z bolniki z zmerno in hudo astmo (predvideni FEV1 > 60 % oziroma ≤ 60 %) in bolniki z zmerno in hudo KOPB (predvideni FEV1 ≥ 50 % oziroma < 50 %). Vsi bolniki, ne glede na starost, bolezen in resnost bolezni so zmogli ustvariti zadosten inspiratorni pretok za aktiviranje inhalatorja. V dodatni odprti študiji s placebom so bolniki z blago do hudo KOPB, ne glede na njihovo funkcionalno omejitev, zmogli učinkovito aktivirati in uporabljati inhalator.
Zdravilo Trimbow v obliki raztopine pod tlakom KOPB
Razvojni program zdravila Trimbow v obliki raztopine pod tlakom pri KOPB, izvedena s kombinacijo BDP/FF/G 87/5/9, je vključevala dve 52-tedenski študiji z aktivno kontrolo. V študiji TRILOGY so primerjali kombinacijo BDP/FF/G s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola 100/6 mikrogramov, dve inhalaciji dvakrat na dan (1368 randomiziranih bolnikov). V študiji TRINITY so primerjali kombinacijo BDP/FF/G s tiotropijem 18 mikrogramov praška za inhaliranje, trda kapsula, ena inhalacija enkrat na dan; poleg tega so učinke primerjali s trojno kombinacijo, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola 100/6 mikrogramov (kar ustreza danemu odmerku 84,6/5,0 mikrograma), dve inhalaciji dvakrat na dan, plus tiotropij 18 mikrogramov prašek za inhaliranje, trda kapsula, ena inhalacija enkrat na dan (2691 randomiziranih bolnikov). V študiji TRIBUTE so primerjali kombinacijo BDP/FF/G s fiksno kombinacijo indakaterola/glikopironija 85/43 mikrogramov prašek za inhaliranje, trda kapsula, ena inhalacija enkrat na dan (1532 randomiziranih bolnikov).
Zmanjšanje poslabšanj KOPB
BDP/FF/G je v 52 tednih zmanjšala stopnjo zmernih/hudih poslabšanj za 23 % v primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola (razmerje: 0,41 v primerjavi z 0,53 dogodka na bolnika/leto; p = 0,005), za 20 % v primerjavi s tiotropijem (razmerje: 0,46 v primerjavi z
0,57 dogodka na bolnika/leto; p = 0,003) in za 15 % v primerjavi s fiksno kombinacijo indakaterola in glikopironija (razmerje: 0,50 v primerjavi z 0,59 dogodka na bolnika/leto; p = 0,043). V primerjavi kombinacije BDP/FF/G s trojno kombinacijo, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus tiotropija, niso opazili razlik (razmerje zmernih/hudih poslabšanj: 0,46 v primerjavi z 0,45 dogodka na bolnika/leto).
Vpliv na pljučno funkcijo
V primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola je
kombinacija BDP/FF/G izboljšala FEV1 pred odmerkom za 71 ml po 28 dneh, za 81 ml po 26-tedenskem zdravljenju in za 63 ml po 52-tedenskem zdravljenju. V primerjavi s tiotropijem je kombinacija BDP/FF/G izboljšala FEV1 pred odmerkom za 51 ml po 26-tedenskem zdravljenju in za 61 ml po 52-tedenskem zdravljenju. Ta izboljšanja so bila statistično značilna (p < 0,001). V primerjavi s fiksno kombinacijo indakaterola in glikopironija je kombinacija BDP/FF/G izboljšala povprečni FEV1 pred odmerkom po 52-tedenskem zdravljenju za 22 ml (p = 0,018). Podobna izboljšanja so opazili v 26. in 52. tednu, čeprav niso bila statistično pomembna.
V primerjavi kombinacije BDP/FF/G in trojne kombinacije, ki je bila sestavljena iz fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola plus tiotropija, niso opazili razlik (razlika 3 ml v FEV1 pred odmerkom po 52 tednih zdravljenja).
Simptomatski izidi
Kombinacija BDP/FF/G je bila statistično značilno boljša od fiksne kombinacije beklometazondipropionata in formoterola, od tiotropija in fiksne kombinacije indakaterola in glikopironija v smislu izboljšanja kakovosti življenja (izmerjeno kot skupni seštevek po vprašalniku SGRQ – Saint George Respiratory Questionnaire).
Astma
Klinični razvojni program 3. faze pri odraslih z astmo je vključeval dve randomizirani, dvojno slepi 52-tedenski študiji z aktivno kontrolo, od katerih se je ena izvajala z odmerkom ICS srednje jakosti (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN), druga pa z odmerkom ICS velike jakosti (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER).
V študiji TRIMARAN so primerjali dva odmerka kombinacije BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) dvakrat na dan z dvema odmerkoma fiksne kombinacije beklometazondipropionata (BDP) in formoterola (FF) 100/6 mikrogramov (dostavljeni odmerek 84,6/5,0) dvakrat na dan (N = 576). V študiji TRIGGER so primerjali dva odmerka kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) dvakrat na dan z dvema odmerkoma samo fiksne kombinacije BDP in FF 200/6 mikrogramov (dostavljeni odmerek 177,7/5,1) dvakrat na dan (N = 576) ali te kombinacije kot dodatka k dvema odmerkoma 2,5 mikrograma tiotropija (N = 288) enkrat na dan v odprtem kraku s trenutno pripravljeno trojno kombinacijo.
Primarni cilj študij je bilo dokazati superiornost kombinacije BDP/FF/G 87/5/9 ali kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 (dve inhalaciji dvakrat na dan) glede na zadevno fiksno dvojno kombinirano zdravilo (srednji ali velik odmerek ICS/LABA) na podlagi soprimarnih opazovanih dogodkov (sprememba vrednosti FEV1 pred odmerkom od izhodišča do 26. tedna in delež zmernega in hudega poslabšanja v 52 tednih).
Študija TRIGGER se ni izvajala za oceno komparativne učinkovitosti kombinacije BDP/FF/G 172/5/9 v primerjavi z BDP/FF + 2,5 μg tiotropija.
Zmanjšanje poslabšanj astme
V študiji TRIMARAN je kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 značilno zmanjšala delež zmernih/hudih poslabšanj v primerjavi s fiksno kombinacijo BDP/FF 100/6 mikrogramov (prilagojeno razmerje deleža 0,846; 95-% IZ [0,725; 0,987]).
V študiji TRIGGER je kombinacija BDP/FF/G 172/5/9 zmanjšala tudi delež zmernih/hudih poslabšanj bolj kot fiksna kombinacija BDP/FF 200/6 mikrogramov, vendar ta učinek ni dosegel statistične značilnosti (prilagojeno razmerje deleža 0,880; 95-% IZ [0,751; 1,030], p = 0,11). Zaradi hierarhičnega testiranja so imeli vsi opazovani dogodki za oceno učinkovitosti v študiji TRIGGER in vnaprej določene analize hudih poslabšanj (združeni podatki iz študij TRIMARAN in TRIGGER) le rezultate za nominalne vrednosti p.
Podatki študij TRIMARAN in TRIGGER kažejo, da je bil čas do prvega zmernega/hudega poslabšanja (sekundarni opazovani dogodek) v kraku s trojno kombinacijo podaljšan v primerjavi z ustreznim krakom z dvojno kombinacijo (razmerje ogroženosti v primerjavi s kombinacijo BDP/FF: 0,84, p = 0,022 v študiji TRIMARAN in 0,80, p = 0,003 v študiji TRIGGER).
Združena analiza stopnje hudih poslabšanj v obdobju 52 tednov (ključni sekundarni opazovani dogodek) je pokazala prilagojeno stopnjo na bolnika/leto 0,24 pri kombinaciji BDP/FF/GB v primerjavi z 0,31 pri kombinaciji BDP/FF, kar pomeni, da se je stopnja v kraku s trojno kombinacijo znižala za 23,0 % (p = 0,008).
Učinki na pljučno funkcijo
V obeh študijah, TRIMARAN in TRIGGER, je kombinacija BDP/FF/G 87/5/9 oziroma BDP/FF/G 172/5/9 po 26 tednih zdravljenja izboljšala parametre pljučne funkcije v primerjavi s
kombinacijo BDP/FF: FEV1 pred odmerkom (soprimarni opazovani dogodek) +57 ml (p = 0,008) v študiji TRIMARAN in +73 ml (p = 0,003) v študiji TRIGGER, peak0-3h FEV1 +84 ml (p < 0,001) v študiji TRIMARAN in +105 ml (p < 0,001) v študiji TRIGGER ter jutranji največji pretok zraka med izdihom (ključna sekundarna opazovana dogodka) +8 l/min (p < 0,001) v študiji TRIMARAN in
+8 l/min (p < 0,001) v študiji TRIGGER v primerjavi s fiksno kombinacijo beklometazondipropionata in formoterola 100/6 mikrogramov oz. 200/6 mikrogramov. Vsa izboljšanja so bila statistično značilna, pri čemer so bile vrednosti p v študiji TRIGGER zaradi hierarhičnega testiranja nominalne.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Trimbow 88/5/9 µg prašek za inhaliranje za vse podskupine pediatrične populacije s KOPB in astmo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Trimbow – fiksna kombinacija
Farmakokinetiko beklometazondipropionata, beklometazon 17-monopropionata, formoterolijevega fumarata in glikopironijevega bromida so ocenili v dveh farmakokinetičnih študijah pri zdravih prostovoljcih po uporabi zdravila Trimbow v obliki praška za inhaliranje in inhalacijske raztopine pod tlakom jakosti 100/6/12,5 µg na inhalacijo.
V prvi študiji so preiskovanci prejeli 8 inhalacij vsake oblike (skupni odmerek 800/48/100 µg). Skupna sistemska izpostavljenost je bila ocenjena brez uporabe aktivnega oglja, medtem ko so biološko uporabnost v pljučih ocenili z uporabo aktivnega oglja.
Kar zadeva skupno sistemsko izpostavljenost, je bila pri uporabi praška za inhaliranje izpostavljenost beklometazondipropionatu večja (1,2-krat višja vrednost Cmax; 2,4-krat višja vrednost AUC0–t), izpostavljenost beklometazon 17-monopropionatu pa nekoliko manjša (Cmax -17 %; AUC0–t -16 %). Izpostavljenost formoterolijevemu fumaratu je bila pri uporabi praška za inhaliranje večja (1,6-krat višja vrednost Cmax; 1,2-krat višja vrednost AUC0–t), medtem ko je bila skupna izpostavljenost glikopironijevemu bromidu pri uporabi praška za inhaliranje podobna, čeprav je bila vrednost Cmax višja (2,2-krat višja vrednost Cmax).
Kar zadeva biološko uporabnost v pljučih, je bila pri uporabi praška za inhaliranje biološka uporabnost beklometazondipropionata v pljučih večja (1,3-krat višja vrednost Cmax; 2,5-krat višja vrednost
AUC0-t), medtem ko so bile vrednosti AUC0–t beklometazon 17-monopropionata podobne, vrednost Cmax pa nekoliko nižja (-13 %). Biološka uporabnost formoterolijevega fumarata oziroma glikopironijevega bromida je bila pri uporabi praška za inhaliranje večja (1,8-krat višja vrednost Cmax in 1,9-krat višja vrednost AUC0–t pri formoterolu; 2,9-krat višja vrednost Cmax in 1,2-krat višja vrednost AUC0-t pri glikopironijevem bromidu).
V drugi študiji so preiskovanci prejeli 4 inhalacije zdravila Trimbow v obliki praška za inhaliranje in inhalacijske raztopine pod tlakom (skupni odmerek 400/24/50 µg). Inhalacijsko raztopino pod tlakom so dajali z uporabo nastavka AeroChamber Plus ali brez.
Skupna sistemska izpostavljenost beklometazon 17-monopropionatu, formoterolijevemu fumaratu in glikopironijevemu bromidu je bila ocenjena na podlagi njihovih vrednosti Cmax in AUC0–t, pri čemer je bilo za referenco uporabljeno zdravljenje z inhalacijsko raztopino pod tlakom (z uporabo nastavka ali brez), ki je povzročilo največjo sistemsko izpostavljenost. Biološka uporabnost formoterolijevega fumarata in glikopironijevega bromida v pljučih je bila ocenjena na podlagi vrednosti Cmax in
AUC0-30min, biološka uporabnost beklometazondipropionata v pljučih pa zaradi zanemarljive peroralne absorpcije na podlagi vrednosti Cmax in AUC0-t, pri čemer je bilo za referenco uporabljeno zdravljenje z inhalacijsko raztopino pod tlakom brez uporabe nastavka.
Kar zadeva skupno sistemsko izpostavljenost, je bila pri uporabi praška za inhaliranje izpostavljenost beklometazon 17-monopropionatu manjša (Cmax -59 %; AUC0-t -23 %). Vrednosti Cmax formoterolijevega fumarata so bile pri uporabi praška za inhaliranje podobne, ob rahlem zvišanju vrednosti AUC0-t (1,2-krat), medtem ko je bila izpostavljenost glikopironijevemu bromidu manjša (Cmax -24 %; AUC0-t -27 %).
Kar zadeva biološko uporabnost v pljučih, je bila pri uporabi praška za inhaliranje vrednost AUC0-t beklometazondipropionata višja (1,6-krat), vrednost Cmax pa nižja (približno -50 %). Biološka uporabnost formoterolijevega fumarata in glikopironijevega bromida v pljučih je bila večja (vrednosti Cmax in AUC0-30min formoterola sta se zvišali za približno 2-krat, vrednosti Cmax in AUC0-30min glikopironijevega bromida pa za približno 2-krat oziroma 1,8-krat).
Na splošno je bila pri uporabi praška za inhaliranje biološka uporabnost vseh učinkovin v pljučih dosledno večja, sistemska izpostavljenost pa primerljiva ali manjša kot pri uporabi inhalacijske
raztopine pod tlakom. Te ugotovitve kažejo, da pri uporabi praška za inhaliranje pride do učinkovite depozicije v pljuča, medtem ko sistemska izpostavljenost ostane v sprejemljivih mejah.
Učinek okvare ledvic
Blaga do huda okvara ledvic ni vplivala na sistemsko izpostavljenost (AUC0-t) beklometazondipropionatu, njegovemu presnovku beklometazon 17-monopropionatu in formoterolu. Pri glikopironiju ni bilo vpliva pri osebah z blago in zmerno okvaro ledvic. Vendar pa so opazili povečanje skupne sistemske izpostavljenosti za do 2,5-krat pri osebah s hudo okvaro ledvic (stopnja glomerularne filtracije pod 30 ml/min/1,73 m2) kot posledica močnega zmanjšanja količine, izločene v urin (približno 90-odstotno zmanjšanje ledvičnega očistka glikopironija). Simulacije, opravljene na farmakokinetičnem modelu, so pokazale, da je tudi v primeru izjemnih vrednosti sospremenljivk (telesna masa manj kot 40 kg in sočasno stopnja glomerularne filtracije pod 27 ml/min/1,73 m²) izpostavljenost učinkovinam v zdravilu Trimbow ostala v razponu približno 2,5-kratnika v primerjavi z izpostavljenostjo običajnega bolnika z mediano sospremenljivk.
Beklometazondipropionat
Beklometazondipropionat je predzdravilo s šibko afiniteto za vezavo na glukokortikoidne receptorje, ki se hidrolizira preko encimov esteraze v aktivni presnovek beklometazon 17-monopropionat, ki ima močnejšo topikalno protivnetno aktivnost v primerjavi s predzdravilom beklometazondipropionatom.
Absorpcija, porazdelitev in biotransformacija
Inhalirani beklometazondipropionat se hitro absorbira skozi pljuča; pred absorpcijo pride do znatne pretvorbe v beklometazon 17-monopropionat z encimi esteraze, ki so prisotni v večini tkiv. Sistemska razpoložljivost aktivnega presnovka izhaja iz pljuč (36 %) in absorpcije zaužitega odmerka v prebavilih. Biološka uporabnost zaužitega beklometazondipropionata je zanemarljiva; vendar predsistemska pretvorba v beklometazon 17-monopropionat povzroči, da se 41 % odmerka absorbira kot aktivni presnovek. Povečanje sistemske izpostavljenosti je približno linearno z večanjem inhaliranega odmerka. Absolutna biološka uporabnost po inhalaciji je približno 2 % nominalnega odmerka za nespremenjen beklometazondipropionat in 62 % za beklometazon 17-monopropionat. Po intravenskem odmerjanju je za odstranjevanje beklometazondipropionata in njegovega aktivnega presnovka značilen velik očistek v plazmi (150 oz. 120 l/h), z majhnim volumnom porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja za beklometazondipropionat (20 l) in večjo porazdelitvijo njegovega aktivnega presnovka v tkivu (424 l). Vezava na beljakovine v plazmi je zmerno velika.
Izločanje
Izločanje v blatu je glavna pot izločanja beklometazondipropionata, pretežno kot polarnih presnovkov. Izločanje beklometazondipropionata in njegovih presnovkov skozi ledvice je zanemarljivo. Končna razpolovna doba izločanja je 0,5 ure za beklometazondipropionat in 2,7 ure za beklometazon 17-monopropionat.
Bolniki z jetrno okvaro
Farmakokinetike beklometazondipropionata pri bolnikih z jetrno okvaro niso preučili, vendar pa se ne pričakuje, da bi jetrna okvara spremenila farmakokinetiko in profil varnosti beklometazondipropionata, saj se beklometazondipropionat zelo hitro presnovi z encimi esteraze, ki so prisotni v črevesnem soku, serumu, pljučih in jetrih, in tvori bolj polarne produkte, beklometazon 21-monopropionat, beklometazon 17-monopropionat in beklometazon.
Formoterol
Absorpcija in porazdelitev
Po inhalaciji se formoterol absorbira iz pljuč in prebavil. Delež inhaliranega odmerka, ki ga bolnik pogoltne po uporabi zdravila z odmernim inhalatorjem, je v razponu od 60 % do 90 %. Vsaj 65 % zaužitega deleža se absorbira iz prebavil. Največje koncentracije nespremenjene učinkovine v plazmi se pojavijo v 0,5 do 1 ure po peroralni uporabi. Vezava formoterola na beljakovine v plazmi od 61 % do 64 %, pri čemer se 34 % veže na albumin. Do nasičenja pri vezavi v razponu koncentracije, dosežene s terapevtskimi odmerki, ni prišlo. Razpolovni čas izločanja, ugotovljen po peroralnem dajanju, je 2 uri do 3 ure. Absorpcija formoterola je linearna po inhalaciji od 12 do 96 mikrogramov formoterola.
Biotransformacija
Formoterol se obsežno presnovi, pomembne poti zajemajo neposredno konjugacijo na fenolni hidroksilni skupini. Konjugat z glukuronsko kislino je neaktiven. Druga pomembna pot vključuje O-demetilacijo, ki ji sledi konjugacija na fenolni 2'-hidroksilni skupni. V O-demetilacijo formoterola so vključeni izoencimi CYP2D6, CYP2C19 in CYP2C9 citokroma P450. Kaže, da so jetra primarno mesto presnove. Formoterol v terapevtsko pomembnih koncentracijah ne zavira encimov CYP450.
Izločanje
Kumulativno izločanje formoterola v urinu po enkratni inhalaciji iz inhalatorja s suhim praškom se je povečevalo linearno v razponu odmerka od 12 do 96 mikrogramov. Povprečno se je 8 % oz. 25 % odmerka izločilo kot nespremenjen in skupni formoterol. Na podlagi koncentracij v plazmi, izmerjenih po tem, ko je 12 zdravih prostovoljcev inhaliralo en 120-mikrogramski odmerek, je bilo ugotovljeno, da je povprečni končni razpolovni čas izločanja 10 ur. Enantiomera (R,R) in (S,S) predstavljata približno 40 % oz. 60 % nespremenjene učinkovine, izločene z urinom. Relativni delež dveh enantiomerov je ostal konstanten v preučevanem razponu odmerka; znakov relativnega kopičenja enega enantiomera na račun drugega po večkratnem odmerjanju niso opazili. Po peroralnem dajanju (od 40 do 80 mikrogramov) so pri zdravih prostovoljcih od 6 % do 10 % odmerka potrdili v urinu v obliki nespremenjene učinkovine; do 8 % odmerka so potrdili v obliki glukuronida. Skupaj 67 % peroralnega odmerka formoterola se izloči z urinom (pretežno kot presnovki) in preostanek z blatom. Ledvični očistek formoterola je 150 ml/min.
Bolniki z jetrno okvaro
Farmakokinetike formoterola niso preučili pri bolnikih z jetrno okvaro; ker pa se formoterol pretežno izloča z jetrno presnovo, se lahko pri bolnikih s hudo jetrno okvaro pričakuje povečanje izpostavljenosti.
Glikopironij
Absorpcija in porazdelitev
Glikopironij ima strukturo kvarternega amonija, kar omejuje njegovo prehajanje skozi biološke membrane in povzroči počasno, spremenljivo in nepopolno absorpcijo v prebavilih. Po inhalaciji glikopironija je bila biološka uporabnost v pljučih 10,5 % (z zaužitjem aktivnega oglja), medtem ko je bila absolutna biološka uporabnost 12,8 % (brez zaužitja aktivnega oglja), kar potrjuje omejeno absorpcijo v prebavilih in kaže, da je več kot 80 % sistemske izpostavljenosti glikopironiju posledica absorpcije v pljučih. Po ponavljajočem inhaliranju dveh odmerkov na dan v razponu od 12,5 do
50 mikrogramov skozi odmerni inhalator pod tlakom pri bolnikih s KOPB je glikopironij pokazal linearno farmakokinetiko z majhnim sistemskim kopičenjem v stanju dinamičnega ravnovesja (mediana razmerja kopičenja 2,2 - 2,5).
Navidezni volumen porazdelitve (Vz) inhaliranega glikopironija se je povečal v primerjavi z intravenskim infundiranjem (6420 l v primerjavi s 323 l), kar kaže na počasnejše izločanje po inhalaciji.
Biotransformacija
Presnovni vzorec glikopironija in vitro (jetrni mikrosomi in hepatociti ljudi, psov, podgan, miši in kuncev) je bil med vrstami podoben, pri čemer je bila glavna presnovna reakcija hidroksilacija na fenilnih ali ciklopentilnih obročih. Ugotovili so, da je CYP2D6 edini encim, odgovoren za presnovo glikopironija.
Izločanje
Povprečni razpolovni čas izločanja glikopironija pri zdravih prostovoljcih je bil približno 6 ur po intravenskem injiciranju, medtem ko je bil po inhalaciji pri bolnikih s KOPB v razponu od 5 do 12 ur v stanju dinamičnega ravnovesja. Po enkratni intravenski injekciji glikopironija se je 40 % odmerka izločilo z urinom v 24 urah. Pri bolnikih s KOPB, ki so prejeli ponavljajoče odmerke inhalacijskega glikopironija dvakrat na dan, je bila frakcija odmerka, izločenega z urinom, v razponu od 13,0 % do 14,5 % v stanju dinamičnega ravnovesja. Povprečni ledvični očistek je bil podoben za vse testirane razpone odmerkov tako po enkratni in ponavljajoči inhalaciji (razpon 281 - 396 ml/min).
Farmacevtski podatki - Trimbow 88 mikrogramov/5 mikrogramov/9 mikrogramov
21 mesecev.
Po prvem odprtju mošnjička je treba zdravilo porabiti v 6 tednih in ga shranjevati na suhem mestu.
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Inhalator shranjujte v originalni ovojnini, za zagotovitev zaščite pred vlago, in ga vzemite iz
mošnjička šele tik pred prvo uporabo.
Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.
Inhalator je bel inhalator s sivim pokrovčkom ustnika in števcem za inhalacije. Vključuje ohišje, sestavljeno iz spodnjega dela z okencem, ki prikazuje preostalo število inhalacij, ter integriranega pokrovčka. Po odprtju pokrovčka, kar sproži mehanizem števca odmerkov, je izpostavljen ustnik, skozi katerega se inhalira zdravilo.
Spodnji del ohišja in ustnik sta izdelana iz akrilonitril butadien stirena, pokrovček pa je izdelan iz
polipropilena.
Inhalator je pakiran v toplotno zapečaten mošnjiček iz poliamida/aluminija/polietilena (PA/Al/PE) ali
polietilentereftalata/aluminija/polietilena (PET/Al/PE).
Velikosti pakiranj:
Pakiranje z 1 inhalatorjem, ki vsebuje 120 inhalacij.
Skupno pakiranje, ki vsebuje 240 inhalacij (2 inhalatorja po 120 inhalacij). Skupno pakiranje, ki vsebuje 360 inhalacij (3 inhalatorji po 120 inhalacij).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.