Bosentan Norameda 125 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) pri bolnikih III. funkcijskega razreda po klasifikaciji Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) za izboljšanje fizične zmogljivosti in simptomov. Učinkovitost je bila ugotovljena pri:

• primarni (idiopatski in dedni) pljučni arterijski hipertenziji (PAH),

• pljučni arterijski hipertenziji (PAH), ki je posledica skleroderme brez resne intersticijske

  pljučne bolezni,

• pljučni arterijski hipertenziji (PAH), ki je povezana s kongenitalnimi sistemsko-pljučnimi šanti in Eisenmengerjevim sindromom.

  Določena izboljšanja so se pokazala tudi pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH)

  II. funkcijskega razreda po klasifikaciji SZO (glejte poglavje 5.1).

  Zdravilo Bosentan Norameda se uporablja tudi za zmanjševanje števila novih razjed prstov pri

  bolnikih s sistemsko sklerozo in nastajajočimi razjedami prstov (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje

Pljučna arterijska hipertenzija

Zdravljenje naj začne in vodi zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem pljučne arterijske hipertenzije. Opozorilna kartica za bolnika s pomembnimi varnostnimi informacijami, na katere mora biti bolnik pozoren pred in med zdravljenjem z zdravilom Bosentan Norameda, je priložena pakiranju zdravila.

Odrasli

Zdravljenje odraslih bolnikov z zdravilom Bosentan Norameda naj se začne z odmerkom 62,5 mg dvakrat dnevno štiri tedne, nato pa naj se odmerek poveča na vzdrževalni odmerek 125 mg dvakrat dnevno. Enaka priporočila veljajo za ponovno uvedbo zdravila Bosentan Norameda po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Podatki pediatrične farmakokinetike so pokazali, da so bile povprečne koncentracije bosentana v plazmi pri otrocih s PAH, starih od 1 do 15 let, nižje kot pri odraslih bolnikih in da se z zvišanjem odmerka zdravila Bosentan Norameda nad 2 mg/kg telesne mase ali s povečanjem pogostnosti odmerjanja z dvakrat dnevno na trikrat dnevno niso zvečale (glejte poglavje 5.2). Povečanje odmerka ali pogostnosti odmerjanja verjetno ne bo imelo za posledico dodatnih kliničnih koristi.

Na podlagi teh farmakokinetičnih rezultatov pri uporabi pri otrocih s PAH, starih 1 leto in več, je priporočeni začetni in vzdrževalni odmerek 2 mg/kg zjutraj in zvečer.

Pri novorojenčkih s trdovratno pljučno hipertenzijo novorojenčka (PPHN) korist bosentana pri zdravljenju s standardno terapijo ni bila dokazana. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati (glejte poglavji 5.1 in 5.2).

Zdravljenje v primeru poslabšanja kliničnega stanja PAH

V primeru poslabšanja kliničnega stanja (denimo zmanjšanje prehojene razdalje v

6-minutnem preizkusu s hojo za vsaj 10 % v primerjavi z rezultatom pred začetkom zdravljenja) kljub vsaj 8-tedenskemu zdravljenju z zdravilom Bosentan Norameda (ciljni odmerek uporabljan vsaj štiri tedne) je treba razmisliti o alternativnih možnostih zdravljenja. Nekateri bolniki, ki po osmih tednih zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda ne pokažejo nobenega odziva, se lahko ugodno odzovejo po dodatnih štirih so osmih tednih zdravljenja.

V primeru kasnejšega poslabšanja kliničnega stanja kljub zdravljenju z zdravilom Bosentan Norameda (tj. po nekaj mesecih zdravljenja) je treba zdravljenje znova oceniti. Pri nekaterih bolnikih, ki ne dosežejo dobrega odziva pri odmerku zdravila Bosentan Norameda 125 mg dvakrat dnevno, je morda mogoče nekoliko izboljšati njihovo fizično zmogljivost s povečanjem odmerka na 250 mg dvakrat dnevno. Skrbno je treba oceniti razmerje med koristjo in tveganjem, pri čemer je treba upoštevati, da odmerek vpliva na toksičnost za jetra (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Prekinitev zdravljenja

Izkušnje z nenadno prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo so omejene. Znakov ponovnega pojava akutnega bolezenskega stanja niso opazili. Za preprečitev morebitnega škodljivega poslabšanja kliničnega stanja zaradi možnega ponovnega pojava bolezenskega stanja odmerek znižujemo postopoma (razpolovitev odmerka v treh do sedmih dneh). V obdobju prekinjanja zdravljenja se priporoča skrbnejše spremljanje. Če se odločite za prenehanje zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda, to storite postopoma, s hkratnim uvajanjem alternativnega zdravljenja.

Sistemska skleroza z nastajajočimi razjedami prstov

Zdravljenje lahko uvede in nadzoruje le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem sistemske

skleroze.

Opozorilna kartica za bolnika s pomembnimi varnostnimi informacijami, na katere mora biti bolnik pozoren pred in med zdravljenjem z zdravilom Bosentan Norameda, je priložena pakiranju zdravila.

Odrasli

Zdravljenje z zdravilom Bosentan Norameda je treba začeti z odmerkom 62,5 mg dvakrat na dan štiri tedne, nato pa odmerek povečati na vzdrževalnega 125 mg dvakrat na dan. Enaka priporočila veljajo ob ponovni uvedbi zdravila Bosentan Norameda po prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Izkušnje iz nadzorovane klinične študije so pri tej indikaciji omejene na 6 mesecev (glejte

poglavje 5.1).

Odziv bolnika na zdravljenje in potrebo po nadaljnjem zdravljenju moramo redno ponovno ocenjevati. Skrbno je treba oceniti razmerje med koristjo in tveganjem, ob upoštevanju toksičnosti bosentana za jetra (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Podatkov o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni. Farmakokinetični

podatki za zdravilo Bosentan Norameda pri majhnih otrocih s to boleznijo niso na voljo. Posebne skupine bolnikov

Jetrna okvara

Zdravilo Bosentan Norameda je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno do hudo okvarjenim delovanjem jeter (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago okvarjenim jetrnim delovanjem (razred A po klasifikaciji Child-Pugh) ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagajati. Prilaganje odmerka pri dializno odvisnih bolnikih ni potrebno (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Prilagajanje odmerka pri bolnikih, starejših od 65 let, ni potrebno. Način uporabe

Tablete je treba zaužiti zjutraj in zvečer, s hrano ali brez nje. Filmsko obložene tablete je treba pogoltniti z vodo.

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• zmerna do huda jetrna okvara, tj. razred B ali C po klasifikaciji Child-Pugh (glejte poglavje 5.2)

• izhodiščne vrednosti jetrnih aminotransferaz, tj. aspartat-aminotransferaze (AST) in/ali alanin-aminotransferaze (ALT), ki so več kot 3x višje od zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN; glejte poglavje 4.4)

• sočasna uporaba ciklosporina A (glejte poglavje 4.5)

• nosečnost (glejte poglavji 4.4 in 4.6)

• ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljivih kontracepcijskih metod (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.6)

Učinkovitost zdravila Bosentan Norameda pri bolnikih s hudo pljučno arterijsko hipertenzijo ni bila ugotovljena. Če se klinično stanje poslabša, je treba preučiti možnosti prehoda na zdravljenje, ki je priporočeno za hudo obliko bolezni (npr. epoprostenol) (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih s funkcijskim stanjem pljučne arterijske hipertenzije razreda I po klasifikaciji SZO razmerje med koristjo in tveganjem za bosentan še ni bilo ugotovljeno.

Zdravljenje z zdravilom Bosentan Norameda je dovoljeno uvesti samo, če je sistolični krvni

tlak višji od 85 mmHg.

Ugodni učinki zdravila Bosentan Norameda pri zdravljenju obstoječih razjed prstov niso bili

ugotovljeni.

Delovanje jeter

Zvišane vrednosti jetrnih aminotransferaz, npr. aspartat-aminotransferaze in alanin-aminotransferaze (AST in/ali ALT), povezane z bosentanom, so odvisne od odmerka. Spremembe koncentracij jetrnih encimov se navadno pojavijo v prvih 26 tednih zdravljenja, lahko pa se pojavijo tudi pozneje med zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Ti porasti so lahko delno posledica kompetitivnega zaviranja izločanja žolčnih soli iz hepatocitov, vendar so v okvarjeno delovanje jeter verjetno vpleteni tudi drugi, še ne povsem opredeljeni mehanizmi. Kopičenje bosentana v hepatocitih, ki lahko povzroči citolizo z morebitnimi hudimi poškodbami jeter, ali imunološki mehanizem nista izključena. Poročali so o redkih primerih avtoimunskega hepatitisa z latenco nekaj mesecev do let. Tveganje za okvare delovanja jeter se lahko poveča tudi, kadar hkrati z bosentanom dajemo zdravila, ki so zaviralci črpalke žolčnih soli, npr. rifampicin, glibenklamid in ciklosporin A (glejte poglavji 4.3 in 4.5), vendar so o tem na voljo zgolj omejeni podatki.

Ravni jetrnih aminotransferaz je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja in nato redno enkrat mesečno ves čas zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda. Poleg tega je treba ravni jetrnih aminotransferaz izmeriti dva tedna po vsakem povečanju odmerka.

Priporočila v primeru povišanja vrednosti ALT/AST

Ravni ALT/AST Priporočila za zdravljenje in spremljanje

• 3 in ≤ 5 × ZMN Rezultate je treba potrditi z dodatno jetrno preiskavo; če so potrjeni, se morate za posamezni primer odločiti ali za nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda, če je mogoče z manjšim odmerkom, ali za prekinitev zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda (glejte poglavje 4.2). Ravni aminotransferaz je treba spremljati še vsaj na vsaka dva tedna. Če se ravni aminotransferaz vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem, je treba presoditi o nadaljevanju ali ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda skladno s spodaj opisanimi pogoji.

• 5 in ≤ 8 × ZMN Rezultate je treba potrditi z dodatno jetrno preiskavo; če so potrjeni, je treba prekiniti zdravljenje in spremljati ravni aminotransferaz vsaj na vsaka dva tedna. Če se ravni aminotransferaz vrnejo na vrednosti pred zdravljenjem, je treba presoditi o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda skladno s spodaj opisanimi pogoji.

• 8 × ZMN Zdravljenje je treba prekiniti in ponovna uvedba zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda ni dovoljena.

V primeru kliničnih simptomov, povezanih z okvarjenim delovanjem jeter ali avtoimunskim hepatitisom, npr. slabosti, bruhanja, zvišane telesne temperature, bolečin v trebuhu, zlatenice, nenavadne letargije ali utrujenosti, gripi podobnih simptomov (bolečin v sklepih, bolečin v mišicah, zvišane telesne temperature), je treba zdravljenje prekiniti, ponovna uvedba zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda pa ni dovoljena.

Ponovna uvedba zdravljenja

Ponovna uvedba zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda je dovoljena samo, če so potencialne koristi zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda večje od potencialnih tveganj in so ravni jetrnih aminotransferaz v okviru vrednosti pred zdravljenjem. Priporočljivo je pridobiti mnenje hepatologa. Ponovna uvedba zdravljenja mora biti skladna s smernicami, opisanimi v poglavju 4.2. Ravni aminotransferaz je treba preveriti v treh dneh po ponovni uvedbi zdravljenja, nato še enkrat po dveh tednih in nato skladno z zgornjimi priporočili.

ZMN = zgornja meja normalnih vrednosti

Koncentracije hemoglobina

Zdravljenje z bosentanom je povezano z znižanjem koncentracije hemoglobina v odvisnosti od odmerka (glejte poglavje 4.8). V s placebom nadzorovanimi študijami, z bosentanom povezana znižanja koncentracije hemoglobina niso napredovala in so se po prvih 4–12 tednih zdravljenja ustalila. Priporočamo, da koncentracije hemoglobina preverite pred začetkom zdravljenja, vsak mesec v prvih štirih mesecih, nato pa vsako četrtletje. Če se pojavi klinično pomembno znižanje koncentracije hemoglobina, je treba opraviti dodatna vrednotenja in preiskave z namenom ugotovitve vzroka in potrebe po specifičnem zdravljenju. V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih slabokrvnosti, zaradi katere je bila potrebna transfuzija rdečih krvničk (glejte poglavje 4.8).

Ženske v rodni dobi

Zdravilo Bosentan Norameda lahko povzroči neučinkovitost hormonske kontracepcije, in ob upoštevanju, da se tveganje za pljučno hipertenzijo z nosečnostjo poslabša, ter teratogenih učinkov, opaženih pri živalih:

• se zdravilo Bosentan Norameda ne sme uvesti pri ženskah v rodni dobi, razen če uporabljajo zanesljivo kontracepcijo in je rezultat testa nosečnosti pred zdravljenjem negativen,

• hormonski kontraceptivi ne smejo biti edina metoda kontracepcije med zdravljenjem z zdravilom Bosentan Norameda,

• se med zdravljenjem priporočajo mesečni testi nosečnosti za njeno zgodnje

odkrivanje.

Za dodatne informacije glejte poglavji 4.5 in 4.6.

Pljučna venookluzivna bolezen

Pri uporabi vazodilatatorjev (zlasti prostaciklinov) pri bolnikih s pljučno venookluzivno boleznijo so poročali o primerih pljučnega edema. Zato moramo v primeru, ko se pri bolnikih s PAH, ki prejemajo zdravilo Bosentan Norameda, pojavijo znaki pljučnega edema, pomisliti na možnost povezane venookluzivne bolezni. V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Bosentan Norameda, pri katerih so obstajali sumi na pljučno venookluzivno bolezen, redko poročali o pljučnem edemu.

Bolniki s pljučno arterijsko hipertenzijo in sočasnim popuščanjem levega prekata

Posebne študije pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo in sočasno okvaro levega srčnega prekata niso bile izvedene. Vendar pa je v s placebom nadzorovani študiji (študija AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2 ]) s povprečnim trajanjem zdravljenja 1,5 leta sodelovalo 1.611 bolnikov (804 bolniki so jemali bosentan, 807 bolnikov je prejemalo placebo) s hudim kroničnim srčnim popuščanjem (CHF – Chronic Hearth Failure). V tej študiji je bilo število primerov hospitalizacije zaradi CHF v prvih 4–8 tednih zdravljenja z bosentanom povečano, kar bi lahko bila posledica zadrževanja tekočine. V tej študiji se je zadrževanje tekočine pokazalo kot zgodnje zvečanje telesne mase, znižanje koncentracije hemoglobina in zvišanje števila primerov oteklin spodnjih okončin. Na koncu študije med bolniki, ki so jemali bosentan, in bolniki, ki so prejemali placebo, ni bilo razlike niti v skupnem številu hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja niti v umrljivosti. Zato se priporoča opazovanje bolnikov zaradi pojava zadrževanja tekočine (npr. zvečanje telesne mase), zlasti če je pri njih prisotna sočasna huda sistolična disfunkcija. V takšnem primeru je priporočena uvedba zdravljenja z diuretiki ali povečanja odmerka diuretika, ki ga bolnik že prejema. O zdravljenju z diuretiki je treba pri bolnikih z znaki zadrževanja tekočine razmisliti že pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda.

Pljučna arterijska hipertenzija, povezana z okužbo s HIV

O uporabi zdravila Bosentan Norameda pri bolnikih s PAH, povezano z okužbo s HIV, ki se zdravijo s protiretrovirusnimi zdravili, obstajajo zgolj omejene izkušnje iz kliničnih študij (glejte poglavje 5.1). Klinična študija medsebojnega delovanja bosentana in lopinavirja + ritonavirja pri zdravih osebah je pokazala zvišane plazemske koncentracije bosentana, najvišje vrednosti pa so bile zabeležene v prvih štirih dneh zdravljenja (glejte poglavje 4.5). V primeru

uvedbe zdravljenja bolnikov, ki jemljejo zaviralce proteaze, okrepljene z ritonavirjem, z zdravilom Bosentan Norameda je treba v začetni fazi zlasti pozorno spremljati bolnikovo prenašanje zdravila Bosentan Norameda, saj obstaja tveganje za pojav hipotenzije, prav tako pa je treba izvajati preiskave delovanja jeter. Pri kombinaciji bosentana s protiretrovirusnimi zdravili ni mogoče izključiti povečanega dolgoročnega tveganja za pojav jetrne toksičnosti in hematoloških neželenih učinkov. Zaradi možnosti medsebojnega delovanja v povezavi z indukcijskim učinkom bosentana na CYP450 (glejte poglavje 4.5), ki bi lahko vplival na učinkovitost protiretrovirusnega zdravljenja, je treba te bolnike pozorno spremljati glede okužbe s HIV.

Pljučna hipertenzija v povezavi s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB)

Varnost in prenašanje bosentana so ocenili v raziskovalni, nenadzorovani 12-tedenski študiji, v katero je bilo vključenih 11 bolnikov s sekundarno pljučno hipertenzijo v povezavi s hudo KOPD (III. stopnja po klasifikaciji GOLD). Zabeleženo je bilo povečanje frekvence vdihov in zmanjšanje nasičenosti s kisikom, najpogostejši neželeni učinek pa je bila dispneja, ki se je prenehala ob prekinitvi zdravljenja z bosentanom.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Sočasna uporaba zdravila Bosentan Norameda in ciklosporina A je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zdravila Bosentan Norameda z glibenklamidom, flukonazolom ali rifampicinom ni priporočljiva. Za dodatne informacije glejte poglavje 4.5.

Izogibati se je treba hkratni uporabi zaviralcev CYP3A4 in CYP2C9 z zdravilom Bosentan Norameda (glejte poglavje 4.5).

Tablete vsebujejo natrij. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Bosentan je induktor izoencimov CYP2C9 in CYP3A4 citokroma P450 (CYP). Podatki in vitro kažejo tudi na indukcijo CYP2C19. Zaradi tega se ob hkratni uporabi zdravila Bosentan Norameda znižajo plazemske koncentracije snovi, ki jih presnavljajo ti izoencimi. Upoštevati je treba možnost spremenjene učinkovitosti zdravil, ki jih presnavljajo ti izoencimi. Morda bo po uvedbi zdravljenja, spremembi odmerka ali prekinitvi zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda treba odmerke teh zdravil prilagoditi.

Bosentan presnavljata CYP2C9 in CYP3A4. Zaviranje teh izoencimov lahko zviša plazemsko koncentracijo bosentana (glejte ketokonazol). Vpliv zaviralcev CYP2C9 na koncentracijo bosentana ni bil raziskan. Pri uporabi te kombinacije bodite previdni.

Flukonazol in ostali inhibitorji CYP2C9 in CYP3A4: Hkratna uporaba s flukonazolom, ki zavira predvsem CYP2C9, do določene mere pa tudi CYP3A4, lahko povzroči močno zvišanje plazemskih koncentracij bosentana. Te kombinacije ne priporočamo. Iz istega razloga odsvetujemo hkratno uporabo zdravila Bosentan Norameda z močnim zaviralcem CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom in ritonavirjem) in z zaviralcem CYP2C9 (npr. vorikonazolom).

Ciklosporin A: sočasna uporaba zdravila Bosentan Norameda in ciklosporina A (kalcinevrinski zaviralec) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ob njuni hkratni uporabi so bile začetne najnižje koncentracije bosentana pred naslednjim odmerkom približno 30-krat višje kot koncentracije, izmerjene pri jemanju samega bosentana. V stanju dinamičnega ravnovesja so bile plazemske koncentracije bosentana 3- do 4-krat višje kot pri jemanju samega bosentana. Mehanizem tega medsebojnega delovanja je verjetno zaviranje vnosa bosentana s pomočjo transportne beljakovine v hepatocite zaradi ciklosporina. Koncentracije ciklosporina A (substrat CYP3A4) v krvi so se znižale za približno 50 %. To je verjetno posledica indukcije CYP3A4 s strani bosentana.

Takrolimus, sirolimus: sočasne uporabe zdravila Bosentan Norameda s takrolimusom in sirolimusom pri človeku sicer niso raziskali, lahko pa sočasno dajanje takrolimusa ali sirolimusa z zdravilom Bosentan Norameda povzroči zvišane plazemske koncentracije bosentana kot pri sočasni uporabi ciklosporina A. Sočasna uporaba zdravila Bosentan Norameda lahko zniža plazemske koncentracije takrolimusa in sirolimusa. Zato je sočasna uporaba zdravila Bosentan Norameda in takrolimusa ali sirolimusa odsvetovana. Bolnike, ki to kombinacijo potrebujejo, je treba pazljivo opazovati zaradi neželenih dogodkov, povezanih z zdravilom Bosentan Norameda, ter spremljati koncentracije takrolimusa in sirolimusa v krvi.

Glibenklamid: pri sočasni uporabi bosentana v odmerku 125 mg dvakrat dnevno pet dni se je plazemska koncentracija glibenklamida (substrat CYP3A4) znižala za 40 %, pri čemer se je morda pomembno zmanjšal hipoglikemični učinek. Tudi plazemske koncentracije bosentana so se znižale za 29 %. Poleg tega so pri bolnikih, ki so hkrati jemali obe zdravili, opazili povečanje pogostosti zvišanih koncentracij aminotransferaz. Glibenklamid in bosentan zavirata črpalko žolčnih soli, kar bi lahko pojasnilo zvišanje koncentracije aminotransferaz. Te kombinacije ni dovoljeno uporabljati. Za druge sulfonilsečnine podatkov o medsebojnem delovanju zdravil ni.

Rifampicin: 7-dnevno sočasno dajanje bosentana 125 mg dvakrat dnevno in rifampicina, močnega induktorja CYP2C9 in CYP3A4, devetim zdravim osebam je znižalo plazemske koncentracije bosentana za 58 %, v enem primeru pa je to znižanje doseglo skoraj 90 %. Posledično je ob sočasnem dajanju bosentana z rifampicinom pričakovati močno zmanjšan učinek bosentana. Sočasna uporaba rifampicina in zdravila Bosentan Norameda ni priporočljiva. Podatki o drugih induktorjih CYP3A4, npr. o karbamazepinu, fenobarbitalu, fenitoinu in šentjanževki, so pomanjkljivi, pričakujemo pa, da njihovo sočasno dajanje povzroči zmanjšano sistemsko izpostavljenost bosentanu. Klinično pomembnega zmanjšanja učinkovitosti ni mogoče izključiti.

Lopinavir + ritonavir (in drugi zaviralci proteaze, katerih učinek krepi ritonavir): sočasno dajanje bosentana 125 mg dvakrat dnevno in lopinavirja 400 mg + ritonavirja 100 mg dvakrat dnevno 9,5 dni zdravim prostovoljcem je na začetku odmerjanja povzročilo plazemske koncentracije bosentana pred naslednjim odmerkom, ki so bile približno 48-krat višje kot koncentracije, izmerjene pri uporabi zgolj bosentana. Deveti dan so bile plazemske koncentracije bosentana približno petkrat višje kot pri uporabi samo bosentana. Takšno medsebojno delovanje najverjetneje povzroči zaviranje privzema s transportnimi beljakovinami v hepatocite in zaviranje CYP3A4 zaradi ritonavirja, kar zmanjša očistek bosentana. Pri sočasni uporabi z lopinavirjem + ritonavirjem ali drugim zaviralcem proteaze, okrepljenim z ritonavirjem, je treba spremljati bolnikovo prenašanje zdravila Bosentan Norameda.

Po 9,5-dnevnem sočasnem dajanju bosentana se je plazemska izpostavljenost lopinavirju in

ritonavirju zmanjšala na klinično nepomembno raven (za približno 14 % oziroma 17 %). Vendar pa popolna indukcija z bosentanom morda ni bila dosežena, zato nadaljnjega znižanja zaviralcev proteaze ni mogoče izključiti. Priporočljivo je ustrezno spremljanje zdravljenja okužbe s HIV. Podobne učinke je mogoče pričakovati tudi pri uporabi drugih zaviralcev proteaze, okrepljenih z ritonavirjem (glejte poglavje 4.4).

Druga protiretrovirusna zdravila: zaradi pomanjkanja podatkov ni mogoče dati specifičnih priporočil glede uporabe drugih razpoložljivih protiretrovirusnih zdravil. Zaradi izrazite hepatotoksičnosti nevirapina, ki bi se lahko dodatno povečala zaradi toksičnosti za jetra, ki jo povzroča bosentan, ta kombinacija ni priporočljiva.

Hormonski kontraceptivi: pri sočasni uporabi bosentana v odmerku 125 mg dvakrat dnevno sedem dni in peroralnega kontraceptiva v enkratnem odmerku, ki vsebuje 1 mg noretisterona in 35 μg etinilestradiola, se je vrednost AUC noretisterona in etinilestradiola znižala za 14 % oziroma 31 %. Pri posameznicah pa so zmanjšanja pri izpostavljenosti znašala tudi do 56 % oziroma 66 %. Zato zgolj hormonska kontracepcija ni zanesljiv način kontracepcije ne glede na pot uporabe (npr. peroralno, z injiciranjem, transdermalno ali v obliki vsadka) (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Varfarin: pri sočasni uporabi bosentana v odmerku 500 mg dvakrat dnevno šest dni se je plazemska koncentracija S-varfarina (substrat CYP2C9) znižala za 29 % in plazemska koncentracija R-varfarina (substrat CYP3A4) za 38 %. Klinične izkušnje o sočasni uporabi bosentana in varfarina pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo niso pokazale klinično pomembnih sprememb v internacionalnem normaliziranem razmerju (INR) ali odmerku varfarina (izhodiščna vrednost v primerjavi z vrednostjo ob koncu kliničnih študij).

Poleg tega je bila med študijami pogostost sprememb odmerka varfarina zaradi sprememb INR ali zaradi neželenih učinkov podobna pri bolnikih, ki so prejemali bosentan, in pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Prilagajanje odmerka varfarina in podobnih peroralnih antikoagulantov ob začetku zdravljenja z bosentanom ni potrebno, priporoča pa se temeljitejše spremljanje INR, zlasti med uvajanjem zdravljenja z bosentanom in poviševanjem njegovega odmerka.

Simvastatin: pri sočasni uporabi bosentana v odmerku 125 mg dvakrat dnevno pet dni se je plazemska koncentracija simvastatina (substrat CYP3A4) znižala za 34 %, plazemska koncentracija njegovega aktivnega presnovka β-hidroksi kisline pa za 46 %. Sočasna uporaba simvastatina ni vplivala na plazemske koncentracije bosentana. Upoštevati je treba spremljanje ravni holesterola in posledično prilagoditev odmerka.

Ketokonazol: pri sočasni uporabi bosentana v odmerku 62,5 mg dvakrat dnevno šest dni s ketokonazolom, močnim zaviralcem CYP3A4, so se plazemske koncentracije bosentana zvišale za približno dvakrat. Prilagoditev odmerka zdravila Bosentan Norameda ni potrebna. Čeprav študije in vivo tega niso pokazale, lahko podobno zvišanje plazemske koncentracije bosentana pričakujemo tudi z drugimi močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. z itrakonazolom in ritonavirjem). V kombinaciji z zaviralcem CYP3A4 obstaja pri bolnikih, ki so počasni presnavljalci CYP2C9, tveganje za izrazitejše zvišanje plazemske koncentracije bosentana, kar lahko povzroči morebitne škodljive neželene učinke.

Epoprostenol: omejeni podatki, pridobljeni v študiji (AC-052-356, [BREATHE-3]), v kateri je 10 pediatričnih bolnikov prejemalo kombinacijo bosentana in epoprostenola, kažejo, da sta bili po enkratnem in večkratnem odmerjanju vrednosti Cmax in AUC za bosentan podobni pri bolnikih z neprekinjeno infuzijo epoprostenola ali brez nje (glejte poglavje 5.1).

Sildenafil: sočasno dajanje bosentana 125 mg dvakrat dnevno šest dni (stanje dinamičnega ravnovesja) s sildenafilom 80 mg trikrat dnevno (v stanju dinamičnega ravnovesja) zdravim prostovoljcem je povzročilo 63 % znižanje vrednosti AUC sildenafila in 50 % zvišanje vrednosti AUC bosentana. Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost.

Tadalafil: Bosentan (125 mg dvakrat na dan) je po sočasnem dajanju večkratnega odmerka zmanjšal sistemsko izpostavljenost tadalafilu (40 mg enkrat na dan) za 42 % in Cmax za

27 %. Tadalafil ni vplival na izpostavljenost (AUC in Cmax) bosentanu ali njegovim presnovkom.

Digoksin: pri sočasni uporabi bosentana 500 mg dvakrat dnevno sedem dni z digoksinom se je vrednost AUC digoksina znižala za 12 %, vrednost Cmax za 9 % in vrednost Cmin za 23 %. Mehanizem tega medsebojnega delovanja bi lahko bila indukcija P-glikoproteina. Malo je verjetno, da bi bilo to medsebojno delovanje klinično pomembno.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (teratogenost, embriotoksičnost; glejte poglavje 5.3). Ni zanesljivih podatkov o uporabi zdravila Bosentan Norameda pri nosečnicah. Možno tveganje za ljudi še ni znano. Zdravilo Bosentan Norameda je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda je treba pri ženskah v rodni dobi izključiti nosečnost, jim zagotoviti ustrezne nasvete v zvezi z zanesljivimi načini kontracepcije in začeti z zanesljivo kontracepcijo. Bolnice in zdravniki, ki zdravilo predpišejo, se morajo zavedati, da lahko zaradi možnih farmakokinetičnih interakcij zdravilo Bosentan Norameda povzroči neučinkovitost hormonske kontracepcije (glejte poglavje 4.5). Zato ženske v rodni dobi hormonske kontracepcije (vključno s peroralnimi in transdermalnimi oblikami ter oblikami za injiciranje ali vsadki) ne smejo uporabljati kot edini način kontracepcije, temveč morajo uporabljati dodatno ali drugo zanesljivo metodo kontracepcije. V primeru dvomov o nasvetih glede kontracepcije posamezni pacientki priporočamo posvet z ginekologom. Zaradi možnosti odpovedi hormonske kontracepcije v času zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda in ob upoštevanju tveganja močnega poslabšanja stanja pljučne hipertenzije v nosečnosti se v času zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda priporočajo mesečni testi nosečnosti za njeno zgodnje odkrivanje.

Dojenje

Podatki iz poročila o primeru opisujejo prisotnost bosentana v materinem mleku v nizkih

koncentracijah. O vplivu bosentana na dojenega otroka ni na voljo dovolj informacij. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. V času zdravljenja z zdravilom Bosentan Norameda dojenje ni priporočljivo.

Plodnost

Študije pri živalih so pokazale učinke na testise (glejte poglavje 5.3). V študiji, ki je preučevala učinke bosentana na funkcijo testisov pri moških bolnikih s PAH, so po 6 mesecih zdravljenja z bosentanom pri 6 od 24 bolnikov (25 %) ugotovili zmanjšano koncentracijo sperme za najmanj 50 % od izhodiščne vrednosti. Na podlagi teh ugotovitev in predkliničnih podatkov, ni mogoče izključiti možnosti, da ima lahko bosentan škodljiv učinek na spermatogenezo pri moških. Pri otrocih moškega spola dolgoročnega vpliva na plodnost po zdravljenju z bosentanom ni mogoče izključiti.

Specifičnih raziskav za ocenitev neposrednega vpliva zdravila Bosentan Norameda na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Zdravilo Bosentan Norameda lahko povzroči hipotenzijo s simptomi omotice, zamegljenega vida ali sinkope, ki bi lahko vplivali na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

V 20 s placebom nadzorovanih študijah, ki so jih izvedli pri različnih terapevtskih indikacijah, je bilo skupaj 2.486 bolnikov vključenih v zdravljenje z bosentanom z dnevnimi odmerki od 100 mg do 2.000 mg, 1.838 bolnikov pa je prejemalo placebo. Zdravljenje je v povprečju trajalo 45 tednov. Neželeni učinki so bili opredeljeni kot dogodki, ki so se pojavili pri vsaj

1. % bolnikov na bosentanu in z vsaj 0,5% večjo pogostnostjo kot pri bolnikih na placebu. Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol (11,5 %), edem/zadrževanje tekočine (13,2 %), nenormalni testi delovanja jeter (10,9 %) in slabokrvnost/znižanje hemoglobina (9,9 %).

   Zdravljenje z bosentanom je glede na odmerek vplivalo na zvišanje vrednosti jetrnih aminotransferaz in znižanje koncentracije hemoglobina (glejte poglavje 4.4).

   Neželeni učinki bosentana, ki so jih opazili v 20 s placebom nadzorovanih študijah in v izkušnjah v obdobju trženja z bosentanom so razvrščeni glede na pogostnost skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

   V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Med skupno podatkovno zbirko in odobrenimi indikacijami ni bilo opaziti klinično pomembnih razlik med neželenimi učinki.

   Organski sistem	Pogostnost	Neželeni učinek
   Bolezni krvi in limfatičnegasistema	pogosti	slabokrvnost, znižanje hemoglobina (glejte poglavje 4.4)

   	neznana	slabokrvnost ali znižanjehemoglobina, zaradi katere je potrebna transfuzija rdečih krvničk1
   	občasni	trombocitopenija
   	občasni	nevtropenija, levkopenija1
   Bolezni imunskega sistema	pogosti	preobčutljivostne reakcije (vključno z dermatitisom, pruritusom in izpuščaji)2
   	redki	anafilaksa in/ali angioedem1
   Bolezni živčevja	zelo pogosti	glavobol3
   	pogosti	sinkopa1,4
   Očesne bolezni	neznana	zamegljen vid1
   Srčne bolezni	pogosti	palpitacije1,4
   Žilne bolezni	pogosti	zardevanje
   	pogosti	hipotenzija1,4
   Bolezni dihal, prsnega košain mediastinalnega prostora	pogosti	zamašenost nosu1
   Bolezni prebavil	pogosti	gastroezofagealna refluksna bolezen,driska
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zelo pogosti	nenormalni testi delovanja jeter (glejte poglavje 4.4)
   	občasni	zvišane vrednosti aminostransferaz v povezavi s hepatitisom (vključno z možnim poslabšanjem osnovnega hepatitisa) in/ali zlatenico1 (glejte poglavje4.4)
   	redki	ciroza jeter, odpoved jeter, avtoimunski hepatitis1
   Bolezni kože in podkožja	pogosti	eritem
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zelo pogosti	edem, zadrževanje tekočine5

   1 Pogostnosti pri podatkih, pridobljenih iz izkušenj v obdobju trženja, temeljijo na statističnem modelu podatkov s placebom kontroliranega kliničnega preskušanja.

   2 O preobčutljivostnih reakcijah so poročali pri 9,9 % bolnikov, ki so prejemali bosentan, in 9,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

   3 O glavobolu so poročali pri 11,5 % bolnikov, ki so prejemali bosentan, in 9,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

   4 Takšne vrste reakcij je mogoče prav tako povezati z osnovno boleznijo.

   5O edemu in zadrževanju tekočine so poročali pri 13,2 % bolnikov, ki so prejemali bosentan, in 10,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

   V obdobju trženja so poročali o redkih primerih nepojasnjene jetrne ciroze po podaljšanem zdravljenju z zdravilom Bosentan Norameda pri bolnikih z več hkratnimi obolenji, ki so hkrati jemali več zdravil. Redko so poročali tudi o odpovedi jeter in avtoimunskem hepatitisu z latenco nekaj mesecev do let. Takšni primeri poudarjajo pomen doslednega upoštevanja mesečnega urnika spremljanja delovanja jeter med zdravljenjem z zdravilom Bosentan Norameda (glejte poglavje 4.4).

   Pediatrična populacija

   Nenadzorovane klinične študije pri pediatričnih bolnikih

   Varnostni profil v prvi nenadzorovani pediatrični študiji s filmsko obloženimi tabletami (BREATHE-3: n = 19, mediana starosti 10 let [razpon 3-15 let], odprta študija z bosentanom 2 mg/kg dvakrat na dan; trajanje zdravljenja 12 tednov) je bil podoben kot v ključnih študijah pri odraslih bolnikih s PAH. V študiji BREATHE-3 so bili najpogostejši neželeni učinki rdečica (21 %), glavobol in nenormalni testi delovanja jeter (po 16 %).

   Združena analiza nenadzorovanih pediatričnih študij pri PAH z bosentanom 32 mg v obliki disperzibilne tablete (FUTURE 1/2, FUTURE 3/podaljšanje) je zajela skupno 100 otrok, zdravljenih z bosentanom 2 mg/kg dvakrat dnevno (n = 33), 2 mg/kg trikrat dnevno (n = 31) ali 4 mg/kg dvakrat dnevno (n = 36). Ob vključitvi je bilo šest bolnikov starih od 3 mesecev do 1 leta, 15 otrok je bilo starih od 1 do manj kot 2 leti, 79 pa jih je bilo starih od 2 do 12 let. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 71,8 tednov (razpon 0,4 - 258 tednov).

   Varnostni profil v tej združeni analizi nenadzorovanih pediatričnih študij je bil podoben kot v ključnih preskušanjih pri odraslih bolnikih s PAH, z izjemo okužb, o katerih so poročali pogosteje kot pri odraslih (69.0 % v primerjavi z 41,3 %). To razliko v pogostnosti okužb bi lahko delno pripisali daljši mediani izpostavljenosti zdravljenju pri pediatričnih preiskovancih (mediana 71,8 tednov) v primerjavi z odraslimi preiskovanci (mediana 17,4 tedne). Med najpogostejšimi neželenimi učinki so bile okužbe zgornjih dihal (25 %), pljučna (arterijska) hipertenzija (20 %), nazofaringitis (17 %), pireksija (15 %), bruhanje (13 %), bronhitis (10

   %), bolečine v trebuhu (10 %) in driska (10 %). Ni bilo pomembne razlike v pogostnosti neželenih učinkov med bolniki, starejšimi in mlajšimi od 2 let, vendar ta ugotovitev temelji le na 21 bolnikih, mlajših od 2 let, vključno s 6 bolniki, starimi od 3 mesecev do 1 leta. Neželeni učinki v obliki nenormalnih jetrnih testov in anemije /znižane vrednosti hemoglobina so se pojavili pri 9 % oziroma 5 % bolnikov.

   V randomizirani, s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih s PPHN (FUTURE-4), je bilo skupno 13 novorojenčkov zdravljenih z bosentanom v obliki disperzibilnih tablet v odmerku 2 mg/kg dvakrat dnevno (8 bolnikov je dobivalo placebo). Mediana trajanja zdravljenja z bosentanom in placebom je bila 4,5 dni (razpon 0,5 - 10,0 dni) oziroma 4,0 dni (razpon 2,5 - 6,5 dni). Najpogostejši neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z bosentanom oziroma placebom, so bili v navedenem zaporedju: anemija ali znižanje vrednosti hemoglobina (7 oz. 2 bolnika), generalizirani edem (3 oz. 0 bolnikov) in bruhanje (2 oz. 0 bolnikov).

   Nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav

   Nenormalne vrednosti preiskav delovanja jeter

   V kliničnem programu se je zvišanje jetrnih aminotransferaz v odvisnosti od odmerka na splošno pojavilo v prvih 26 tednih zdravljenja. Zvišanje se je navadno pojavilo postopoma in brez simptomov. V obdobju trženja so poročali o redkih primerih jetrne ciroze in odpovedi jeter.

   Mehanizmi tega neželenega učinki niso znani. Te zvišane vrednosti aminotransferaz se lahko spontano znižajo z nadaljevanjem zdravljenja z vzdrževalnim odmerkom zdravila Bosentan Norameda ali po znižanju odmerka, vendar je zdravljenje morda treba tudi začasno prekiniti ali z njim prenehati (glejte poglavje 4.4).

   V 20 integriranih s placebom nadzorovanih študijah so opazili zvišanja vrednosti jetrnih aminotransferaz, ki so ≥ 3x ZMN, pri 11,2 % bolnikov, ki so prejemali bosentan, in 2,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Zvišanje do ≥ 8-kratnika vrednosti ZMN so zabeležili pri 3,6 % bolnikov, ki so prejemali bosentan, in 0,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Zvišanje aminotransferaz je bilo povezano z zvišanjem vrednosti bilirubina (≥ 2 × ZMN), vendar pri 0,2 % bolnikov (petih bolnikih), ki so jemali bosentan, in pri 0,3 % bolnikov (šestih bolnikih), ki so prejemali placebo, ni bilo dokazov o zapori žolčevoda.

   V skupni analizi 100 otrok s PAH iz nenadzorovanih pediatričnih študij FUTURE 1/2

   in FUTURE 3/podaljšanje, so povišane vrednosti jetrnih aminotransferaz ≥ 3 × ULN opazili

   pri 2% bolnikov.

   V študiji FUTURE-4, ki je vključevala 13 novorojenčkov s PPHN, zdravljenih z bosentanom 2 mg/kg dvakrat dnevno manj kot 10 dni (razpon 0,5 – 10,0 dni), ni bilo primerov povišanja jetrnih aminotransferaz ≥ 3 × ULN med zdravljenjem, vendar pa je prišlo do enega primera hepatitisa 3 dni po prenehanju zdravljenja z bosentanom.

   Hemoglobin

   V s placebom nadzorovani študiji pri odraslih so poročali o znižanju koncentracije hemoglobina na vrednost pod 10 g/dl v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pri 8,0 % bolnikov, ki so prejemali bosentan, in pri 3,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).

   V skupni analizi 100 otrok s PAH iz nenadzorovanih pediatričnih študij FUTURE 1/2

   in FUTURE 3/podaljšanje, so o znižanih koncentracijah hemoglobina od izhodiščne vrednosti do manj kot 10 g/dl poročali pri 10,0 % bolnikov. Znižanj pod vrednost 8 g/dl ni bilo.

   V študiji FUTURE-4 se je pri 6 od 13 novorojenčkov s PPHN, zdravljenih z bosentanom, hemoglobin znižal od vrednosti znotraj referenčnega razpona ob izhodišču do vrednosti pod spodnjo mejo normale med zdravljenjem.

   Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

   Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

   Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

   Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

   SI-1000 Ljubljana

   Tel: +386 (0)8 2000 500

   Faks: +386 (0)8 2000 510

   e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Bosentan so zdravim osebam dajali v enkratnem odmerku do 2.400 mg, bolnikom, ki trpijo za

boleznijo, ki ni pljučna hipertenzija, pa dva meseca v odmerku do 2,000 mg dnevno. Najpogostejši neželeni učinek je bil blag do srednje močan glavobol.

Občutno prevelik odmerek lahko povzroči izraženo hipotenzijo, ki zahteva aktivno kardiovaskularno podporo. V obdobju trženja so poročali o enem prevelikem odmerku zdravila Bosentan Norameda v velikosti 10.000 mg, ki ga je vzel mladoleten moški bolnik. Simptomi so pri tem vključevali slabost, bruhanje, hipotenzijo, omotico, potenje in zamegljen vid. V 24 urah si je ob uravnavanju krvnega tlaka povsem opomogel. Opomba: bosentana ni mogoče odstraniti z dializo.